Pagkagumon: Nabawasan ang Sensitivity sa Gantimpala at Nadagdagan ang Sensitivity ng Inaasahan na Magsabwatan upang maapi ang Brain's Control Circuit (2010)

pagpapakilala

Ang huling 25 na taon ng pananaliksik sa neuroscience ay nagpakita ng katibayan na ang pagkagumon ay isang sakit ng utak, na nagbibigay ng isang malakas na argumento para sa pagtataguyod ng parehong mga pamantayan ng pangangalagang medikal sa gumon na indibidwal bilang mga karaniwan sa iba pang mga sakit na may malaking epekto sa publiko, tulad ng diyabetis. Sa katunayan, ang pananaliksik tungkol sa pagkagumon ay nagsimula upang matuklasan ang pagkakasunod-sunod ng mga kaganapan at pangmatagalang pagkakasunod-sunod na maaaring magresulta mula sa patuloy na pang-aabuso ng isang nakakahumaling na substansiya. Ang mga pag-aaral na ito ay nagpakita kung gaano katumbas ng paggamit ng droga ang mga susi ng mga molekula at mga circuits sa utak, at sa kalaunan ay makagambala sa mas mataas na mga proseso ng pag-order na nagpapahiwatig ng emosyon, katalusan at pag-uugali. Nalaman namin na ang pagkagumon ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang pagpapalawak ng pag-ikot ng dysfunction sa utak. Ang kapansanan ay karaniwang nagsisimula sa evolutionarily mas primitive na lugar ng utak na proseso ng gantimpala, at pagkatapos ay gumagalaw sa sa iba pang mga lugar na responsable para sa mas kumplikadong mga nagbibigay-malay na pag-andar. Kaya, bilang karagdagan sa gantimpala, ang mga gumon na indibidwal ay maaaring makaranas ng malubhang pagkagambala sa pag-aaral (memory, conditioning, habituation), ehekutibong function (pagpigil sa salpok, paggawa ng desisyon, naantalang pagbibigay-kasiyahan), kamalayan ng kamalayan (interoception) at kahit emosyonal (mood and stress reactivity) mga function.

Ang karamihan sa pagguhit mula sa mga resulta ng mga pag-aaral ng utak ng imaging na gumagamit ng positron emission tomography (PET), ipinakilala namin ang mga pangunahing sirkitong utak na naapektuhan ng malalang pag-abuso ng mga droga at pagkatapos ay nagpapakita ng isang magkakaugnay na modelo, ayon sa kung aling pagkagumon ang lumitaw bilang net resulta ng hindi balanseng pagpoproseso ng impormasyon sa at sa mga sirkitong ito. Ang isang ganap na pag-unawa sa mga unti-unti na agpang (neuroplastic) na mga proseso ng utak, at ng mga kadahilanan ng biological at pangkalikasan na nakaka-impluwensya sa kanilang posibilidad, ay mahalaga para sa pagpapaunlad ng mas epektibong paraan ng pag-iwas at paggamot upang labanan ang pagkagumon.

Mataas, ngunit maikling, ang pagsabog ng dopamine ay kinakailangan para sa pagkagumon

Ang pagkagumon ay, una sa lahat, isang sakit ng sistema ng gantimpala ng utak. Gumagamit ang sistemang ito ng neurotransmitter dopamine (DA) bilang pangunahing pera nito upang maipasa ang impormasyon. Ang Brain DA ay may mahalagang papel sa pagproseso ng impormasyon tungkol sa katalinuhan [1, 2], na kung saan ay nasa puso ng kakayahang umayos o maka-impluwensya ng gantimpala [3, 4], inaasahang gantimpala [5], pagganyak, damdamin, at ang damdamin ng kasiyahan. Ang pansamantalang paglabas ng DA sa ventral striatum ng utak ay kinakailangan, kahit na hindi sapat, na kaganapan sa mga kumplikadong proseso na nagdudulot ng pang-amoy na gantimpala: ang pagtaas sa DA ay tila positibong nauugnay sa tindi ng "mataas" na nararanasan ng mga paksa. Ang mga kondisyunal na mga tugon ay nakuha lamang kapag ang DA ay paulit-ulit na pinakawalan dahil ang mga ito ay matalim, pansamantala, mga pagtaas, bilang tugon sa mga gamot o mga pahiwatig na nauugnay sa gamot

Nang kawili-wili, direkta o hindi direkta, ang lahat ng mga nakakahumaling na gamot ay nagtatrabaho sa pamamagitan ng pagpapa-trigger ng pinalaking ngunit lumilipas na pagtaas sa ekstraselyular DA sa isang pangunahing rehiyon ng gantimpala (limbic) na sistema [6, 7], partikular, sa nucleus accumbens (Nac) na matatagpuan sa ventral striatum. Ang ganitong mga surge na DA ay katulad ng, at sa ilang mga pagkakataon ay higit na nakakaapekto, ang physiological pagtaas na pinasimunuan ng natural na kagustuhan na stimuli (karaniwang tinutukoy bilang natural reinforcers o gantimpala). Tulad ng inaasahan namin, ang mga pag-aaral ng utak ng tao na gumagamit ng positron emission tomography (PET) ay malinaw na nagpapakita na ang DA ay nagdaragdag sa sapilitan ng iba't ibang uri ng droga (hal. stimulants (Larawan 1A), [8, 9], nikotina [10], at alkohol [11]) sa loob ng ventral striatum, ay naka-link sa subjective karanasan ng makaramdam ng sobrang tuwa (o mataas) sa panahon ng pagkalasing [12, 13, 14]. Dahil ang PET pag-aaral ay maaaring gawin sa gising ng tao paksa posible rin upang i-plot ang kaugnayan sa pagitan ng mga subjective na ulat ng mga epekto ng gamot at ang mga kamag-anak na pagbabago sa mga antas ng DA. Karamihan sa mga pag-aaral ay nag-ulat na ang mga nagpapakita ng pinakadakilang DA ay nagtataas ng mga sumusunod na paggasta ng gamot [amphetamine, nikotina, alkohol, methylphenidate (MPH)] ay nag-uulat din ng pinakamatinding mataas o makaramdam ng sobrang tuwa (Larawan 1B).

Ipinakita ng mga pag-aaral ng hayop at tao na ang bilis kung saan ang isang gamot ay pumapasok, kumikilos, at umalis sa utak (ibig sabihin ang kanyang pharmacokinetic profile) ay may pangunahing papel na ginagampanan sa pagtukoy ng mga epekto nito. Sa katunayan, ang bawat bawal na gamot ng pang-aabuso na ang mga pharmacokinetics ng utak ay sinusukat sa PET (cocaine, MPH, methamphetamine, at nikotina) nagpapakita ng parehong profile kapag ang pangangasiwa ay intravenous, ibig sabihin, ang mga antas ng peak sa utak ng tao ay naabot sa loob ng 10 min (Larawan 2A) at ang mabilis na pagtaas na ito ay nauugnay sa "mataas" (Larawan 2B). Batay sa asosasyon na ito, sinusunod nito na tinitiyak na ang isang nakakahumaling na gamot na pumasok sa utak nang dahan-dahan hangga't maaari ay dapat na isang epektibong paraan upang mabawasan ang potensyal nito, samakatuwid ang pananagutan sa pang-aabuso nito. Nagdisenyo kami ng isang eksperimento upang eksaktong subukan ang teorya na ito gamit ang stimulant drug MPH, na, tulad ng kokaina, ay nagdaragdag ng DA sa pamamagitan ng pagbagal ng transportasyon pabalik sa presynaptic neuron (ibig sabihin sa pamamagitan ng pag-block sa mga transportant ng DA), kaya binibigyang-lakas ang DA signal. Sa katunayan, nalaman namin na, habang ang intravenous administration ng MPH ay kadalasang euphorigenic, binibigyang-pantay ang MPH, na nagdaragdag din ng DA sa striatum [15], ngunit sa 6- sa 12-fold na mas mabagal na pharmacokinetics, ay hindi karaniwang itinuturing bilang reinforcing [16, 17]. Kaya, ang kabiguan ng oral MPH - o amphetamine [18] para sa bagay na iyon - upang humimok ng isang mataas ay malamang na ang pagmuni-muni ng kanilang mabagal na katalinuhan sa utak [19]. Samakatuwid, makatwirang upang ipanukala ang pagkakaroon ng isang malapit na ugnayan sa pagitan ng rate na kung saan ang isang droga ng pang-aabuso ay pumapasok sa utak, na tumutukoy sa bilis kung saan ang DA ay nagdaragdag sa ventral striatum, at ang mga reinforcing effect [20, 21, 22]. Sa madaling salita, para sa isang gamot na magsisikap na mapalakas ang mga epekto nito ay bigla itong itinaas ng DA. Bakit kaya ito?

Batay sa magnitude at tagal ng neuronal firing, ang DA signaling ay maaaring tumagal ng isa sa dalawang basic forms: phasic o tonic. Ang phasic signaling ay nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na amplitude at maikling pagsabog, samantalang ang tonic signaling ay kadalasang mababa ang amplitude at isang mas pinahaba o matagal na kurso ng oras. Ang pagkakaiba ay mahalaga sapagkat ito ay lumalabas na ang phasic DA signaling ay kinakailangan para sa mga droga ng pang-aabuso upang ibuyo ang "nakakondisyon na tugon," na isa sa mga unang neuroadaptations na sumusunod sa pagkakalantad sa reinforcing stimuli (kabilang ang isang gamot). Ang isa sa mga tanging aspeto na tumutukoy sa phasic signaling sa conditioning ay ang paglahok ng D2R at glutamate n-methyl-d-aspartic acid (NMDA) receptor [23]. Sa kabilang banda, ang tonic DA signaling ay may papel sa modulasyon ng memory ng nagtatrabaho at iba pang mga proseso ng ehekutibo. Ang ilan sa mga katangian na makilala ang mode na ito ng pagbibigay ng senyas mula sa phasic type ay na ito ay nagpapatakbo ng karamihan sa pamamagitan ng mas mababang mga affinity receptors ng DA (DA D1 receptors). Gayunpaman, at sa kabila ng iba't ibang mga mekanismo na kasangkot, ang pinahaba na pagkalantad sa gamot (at mga pagbabago sa tonikang DA na nagbigay ng senyas sa pamamagitan ng mga receptor na ito) ay nasangkot din sa mga pagbabago sa neuroplastic na sa huli ay nagresulta sa conditioning [25] sa pamamagitan ng pagbabago ng mga receptor glutamate ng NMDA at at alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA)24].

Ipinakikita ng katibayan na ang biglaang pagtaas ng droga sa DA ay nagsasagisag ng phasic DA cell firing. Nakakatulong ito na ipaliwanag kung bakit ang malubhang paggamit ng isang nakakahumaling na substansiya ay maaaring makapagdulot ng gayong makapangyarihang mga tugon sa mga gamot mismo, sa inaasahan nito, at maraming mga pahiwatig (mga tao, mga bagay at lugar) na nauugnay sa paggamit nito. Gayunpaman, habang ang talamak na mga epekto ng mga droga ng pang-aabuso na umaasa sa mabilis na pagtaas ng DA ay malamang na "kinakailangan" para sa pagpapaunlad ng pagkagumon, maliwanag na hindi ito sapat. "Ang paulit-ulit na pagkalantad sa gamot ay nagbabago sa DA function na utak bumuo dahil nagresulta ito mula sa pangalawang neuroadaptations sa iba pang mga sistema ng neurotransmitter (hal glutamate [26] at marahil din γ-aminobutyiric acid (GABA)) na, sa kalaunan, nakakaapekto sa karagdagang mga circuits ng utak na pinapalitan ng DA. Ang mga sirkitong ito ay ang pokus ng mga susunod na seksyon.

Ang pag-abuso sa talamak na droga ay bumaba sa mga dopamine receptors at dopamine production: Ang "mataas" ay blunted

Ang katotohanan na ang paggamit ng droga ay dapat na talamak bago ang pagkagumon ay tumatagal ng ugat ay isang malinaw na indikasyon na ang sakit ay nakabatay, sa mga mahihirap na indibidwal, sa paulit-ulit na mga pag-uugali ng sistema ng gantimpala. Ang mga perturbations ay maaaring humantong sa mga neuroadaptations sa maraming iba pang mga circuits (pagganyak / drive, inhibitory control / executive function, at memorya / conditioning) na din modulated sa pamamagitan ng DA [27]. Kabilang sa mga neuro-adaptation na patuloy na inulat sa mga gumalaw na paksa ay ang mga makabuluhang pagbawas sa mga antas ng receptors ng D2R (high affinity) at sa halaga ng DA na inilabas ng mga selula ng DA [28] (Lar 3). Mahalaga, ang mga kakulangan na ito ay nauugnay sa mas mababang aktibidad sa rehiyon ng metabolic sa mga lugar ng prefrontal cortex (PFC) na kritikal para sa wastong pagganap ng ehekutibo (ibig sabihin anting cingulate gyrus (CG) at orbitofrontal cortex (OFC)) (Larawan 4A). Ang pagmamasid na ito ay humantong sa amin upang ipagpalagay na maaaring ito ay isa sa mga mekanismo na kumonekta sa paggagamot na sapilitan sa droga sa DA na nagbigay ng senyales sa mapilit na pangangasiwa ng droga at kawalan ng kontrol sa paggamit ng gamot na nagpapakilala sa pagkalulong [29] Gayundin, ang nagresultang estado ng hypodopaminergic ay magpapaliwanag ng pagbawas ng pagiging sensitibo ng isang gumon na indibidwal sa natural na gantimpala (hal. Pagkain, kasarian, atbp) at ang pagpapatuloy ng paggamit ng gamot bilang isang paraan upang pansamantalang mabayaran ang kakulangan na ito [30]. Ang isang mahalagang epekto ng kaalaman na ito ay ang pagtugon sa mga kakulangan na ito (sa pamamagitan ng pagdaragdag ng mga antas ng striatal na D2R at pagtaas ng DA release sa striatum at prefrontal regions) ay maaaring mag-alok ng isang klinikal na diskarte upang mapabuti ang epekto ng pagkagumon [31]. Mayroon bang anumang katibayan na ang pagbabalik ng estado ng hypodopaminergic ay maaaring magkaroon ng positibong epekto sa mga pag-uugaling may kaugnayan sa pang-aabuso sa pang-aabuso? Ang sagot ay oo. Ipinakikita ng aming pag-aaral na sa pamamagitan ng pagpwersa sa labis na produksyon ng D2R, malalim sa loob ng sistemang gantimpala ng kokaina-o mga daga na may alkohol na alkohol, maaari nating mabawasan nang malaki ang self-administration ng cocaine [31] o alkohol [32], ayon sa pagkakabanggit. Dagdag pa rito, sa rodents, gayundin sa mga mage ng methamphetamine ng tao [33], ang isang pinababang antas ng striatal ng D2R ay nauugnay din sa impulsivity, at sa mga rodent na hinuhulaan nito ang mga mapilit na mga pattern ng pangangasiwa sa sarili ng gamot (tingnan sa ibaba).

Ipinakita rin ng mga pag-aaral ng imaging na, sa mga tao, ang pagkagumon ay nauugnay sa pagbawas sa DA release sa ventral striatum at sa iba pang mga rehiyon ng striatum, at sa mga blunted na magagandang sagot sa gamot na aktibo at sa mga detoxified na gumagamit ng droga (Lar 5) [34]. Ito ay isang hindi inaasahang paghahanap dahil ito ay hypothesized na addiction na nakalarawan ng isang pinahusay na sensitivity sa rewarding (at samakatuwid ang dopaminergic) tugon sa mga bawal na gamot. Sa mga abusers ng droga, ang pagbaba sa DA release ay maaaring sumalamin sa alinman sa disrupted neurophysiology sa loob ng reward circuitry (ibig sabihin sa mga neuron ng DA na naglalabas ng DA sa striatum) o, bilang alternatibo, ang isang disrupted regulasyon ng feedback ng gantimpala ng circuit sa pamamagitan ng prefrontal (executive control) o amygdalar (emosyonal) na mga pathway (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal glutamatergic pathways). Dahil ang isang dalisay na dopaminergic dysfunction sa striatum, tulad ng nakikita sa talamak na nagpapawalang-bisa ng droga, ay hindi tumutukoy sa mga katangian na nagpapahiwatig ng adiksyon na pag-uugali, tulad ng impulsivity, cravings, at ang pagbalik ng sakit na dulot ng mga droga, malamang na ang mga prefrontal region pati na rin ang amygdala) ay nasasangkot din dito, dahil ang kanilang pagkagambala ay makapagbibigay-kakayahan o hindi bababa sa makakaimpluwensya sa mga katangiang ito ng pag-uugali.

Ibinaba ang dopamine receptor (DR2) na mga antas ng mapinsala ang kontrol ng impulsivity ng prefrontal cortex

Ito ay na-hypothesized na ang may kapansanan sa kontrol sa mga mapilit na pag-uugali ng pagkuha ng gamot na nagpapakilala sa pagkagumon ay maaaring dahil sa bahagi sa mga partikular na dysfunctions sa mga frontal na rehiyon ng utak [35]. Mayroon na ngayong isang malaking bilang ng katibayan na sumusuporta sa paniwala na ito, na nagsisimula sa mga pag-aaral ng hayop na nagsasaliksik sa koneksyon sa pagitan ng D2R at pag-uugali ng asal. Ang mga eksperimento na may mga daga ay malinaw na nagpapakita ng ugnayan sa pagitan ng mababang D2R at impulsivity [36], at sa pagitan ng impulsivity at drug self administration [37]. Ngunit ano ang koneksyon? Tulad ng naunang nabanggit, sa mga abusers ng droga, ang mas mababang striatal D2R ay makabuluhang nauugnay sa mas mababang utak ng pagsasakatuparan ng asukal sa utak sa mga pangunahing rehiyon ng PFC, tulad ng OFC (kasangkot sa pangangatwiran na pagpapalagay at ang pagkagambala ay nagreresulta sa mapilit na pag-uugali) at sa CG at pagmamanman ng error at ang pagkagambala ay nagreresulta sa impulsivity) (Larawan 4B) [38, 39]. Bukod pa rito, sa isang pag-aaral na ginanap namin sa mga indibidwal (ibig sabihin, SD ± edad, 24 ± 3 taon) isang kasaysayan ng pamilya ng alkoholismo, ngunit hindi kasama ang mga alkohol mismo, natuklasan din namin ang isang makabuluhang ugnayan sa pagitan ng striatal D2R at metabolismo sa mga frontal regions (CG , OFC, at dorsolateral PFC) at din sa anterior insula (kasangkot sa interoception, kamalayan sa sarili, at labis na pagnanasa) [40] (Lar 6). Kapansin-pansin, ang mga indibidwal na ito ay may mas mataas na striatal na D2R kaysa sa mga naitugma na kontrol na walang kasaysayan ng pamilya ng alkoholismo, bagaman hindi sila naiiba sa frontal metabolism. Gayundin, sa mga kontrol, ang striatal D2R ay hindi nauugnay sa frontal metabolism. Ito ay humantong sa amin upang isip-isip na ang mas mataas kaysa sa normal na striatal D2R sa mga paksa na may isang mataas na genetic panganib para sa alkoholismo ay pinoprotektahan ang mga ito laban sa alkoholismo sa bahagi sa pamamagitan ng pagpapatibay ng aktibidad sa prefrontal rehiyon. Kapag pinagsama, ang mga datos na ito ay nagpapahiwatig na ang mataas na antas ng D2R sa striatum ay maaaring maprotektahan laban sa pang-aabuso sa droga at pagkagumon sa pamamagitan ng pagpigil sa mga katangiang impulsivity, ibig sabihin, sa pamamagitan ng pagsasaayos ng mga circuits na kasangkot sa pagbabawal ng mga tugon sa pag-uugali at sa pagkontrol ng mga emosyon.

Sa katulad na paraan, kami ay nagpapahiwatig na ang mga prefrontal na rehiyon ay kasangkot din sa pagbabawas ng release ng striatal DA (at reinforcement) na nakikita sa mga adik na paksa dahil iniayos nila ang DA cell firing sa midbrain at DA release sa striatum. Upang subukan ang teorya na ito, tinasa natin ang kaugnayan sa pagitan ng baseline metabolism sa PFC at ang pagtaas sa striatal DA na sapilitan ng intravenous administration ng MPH sa mga kontrol at sa detoxified alcoholics. Pare-pareho sa teorya, sa alcoholics hindi namin nakita ang normal na kaugnayan sa pagitan ng baseline prefrontal metabolism at DA release sa striatum, na nagmumungkahi na ang minarkahang pagbawas sa DA release sa striatum na nakikita sa alcoholics ay nagpapakita sa bahagi ng hindi wastong regulasyon ng utak na aktibidad sa pamamagitan ng prefrontal brain regions [34].

Kaya, natagpuan namin ang isang pagkakaugnay sa pagitan ng pinababang aktibidad ng baseline sa PFC at pinababang striatal D2R sa mga paksa ng droga na droga, at sa pagitan ng baseline PFC activity at DA release sa mga kontrol na wala sa mga gumon na indibidwal. Ang mga asosasyon na ito ay nagpapakita ng malakas na koneksyon sa pagitan ng mga neuroadaptasyon sa mga landas ng PFC at sa ibaba ng agos na dysfunctions sa DA na gantimpala at motivational system, malamang dahil sa impluwensya ng PFC sa impulsivity at compulsivity. Gayunpaman, nabigo ang mga ito para sa karagdagang mga pangyayari sa pag-uugali, tulad ng mga epekto ng mga gamot na nauugnay sa droga sa pag-trigger ng labis na pananabik, na kung saan ay maaaring implicate memory at pag-aaral ng mga circuits.

Ang mga nakagugulo na alaala at stereotypic na pag-uugali ay pinapalitan ang "mataas" bilang drayber

Ang sobrang pagpapasigla ng mga selula ng DA sa ventral striatum sa kalaunan ay nagtatatag ng mga bagong functional na koneksyon sa utak sa pagitan ng pagkilos na nagbibigay-kasiyahan sa paghihimok, at ang mga sitwasyon na nakapalibot dito (hal., Kapaligiran, gawain ng paghahanda ng gamot, atbp.), Pagtatalaga ng bagong , makapangyarihang natutunan na mga asosasyon na maaaring mag-trigger ng pag-uugali Sa huli, ang lamang memorya o pag-asa ng gamot ay maaaring mag-trigger ng pabigla-bigla na pag-uugali na makilala ang mga gumalaw na indibidwal. Sa pamamagitan ng paulit-ulit na paggamit ng droga, ang pagpapaputok ng mga selula ng DA sa striatum ay nagsisimulang baguhin ang neurochemistry na nakabatay sa pag-aaral. Pinapadali nito ang pagpapatatag ng maladaptive memory traces na konektado sa gamot, na tumutulong na ipaliwanag ang kakayahan ng lahat ng uri ng stimuli na kaugnay ng droga (sa natutunan na pag-asa ng pagtanggap ng gantimpala sa gamot kapag nakalantad sa mga stimuli na ito) [41] upang madaling maipasok ang mga selula ng DA. At dahil sa papel na ginagampanan ng DA sa pagganyak, ang mga DA na ito ay nagdaragdag sa pag-trigger ng pagganyak na kinakailangan upang ma-secure ang gantimpala [42]. Sa katunayan, kapag ang mga daga ay paulit-ulit na nakalantad sa isang neutral na pampasigla na ipinares sa gamot (nakakondisyon), maaari itong makakuha ng DA na tataas at ibalik ang droga na self-administration [43]. Ang mga ganitong mga kundisyon ng kundisyon ay may kaugnayan sa klinikal na paggamit sa mga karamdaman sa paggamit ng sangkap dahil responsable sila sa mataas na posibilidad ng isang taong gumagaling na mabawi kahit na pagkatapos ng matagalang panahon ng detoxification. Ngayon, ang mga pamamaraan sa pag-iisip ng utak ay nagpapahintulot sa amin na subukan kung ang pagkakalantad ng mga tao sa mga droga na kaugnay ng droga ay maaaring magpalitaw ng labis na gamot na tulad ng ipinakita sa mga hayop sa laboratoryo.

Sa pamamagitan ng paulit-ulit na paggamit ng droga, ang pagpapaputok ng mga selula ng DA sa striatum ay nagsisimulang baguhin ang neurochemistry na nakabatay sa pag-aaral. Pinapadali nito ang pagpapatatag ng maladaptive memory traces na konektado sa gamot, na tumutulong na ipaliwanag ang kakayahan ng lahat ng uri ng stimuli na kaugnay ng droga (sa natutunan na pag-asa ng pagtanggap ng gantimpala sa gamot kapag nakalantad sa mga stimuli na ito) [41] upang madaling maipasok ang mga selula ng DA. At dahil sa papel na ginagampanan ng DA sa pagganyak, ang mga DA na ito ay nagdaragdag sa pag-trigger ng pagganyak na kinakailangan upang ma-secure ang gantimpala [42]. Sa katunayan, kapag ang mga daga ay paulit-ulit na nakalantad sa isang neutral na pampasigla na ipinares sa gamot (nakakondisyon), maaari itong makakuha ng DA na tataas at ibalik ang droga na self-administration [43]. Ang mga ganitong mga kundisyon ng kundisyon ay may kaugnayan sa klinikal na paggamit sa mga karamdaman sa paggamit ng sangkap dahil responsable sila sa mataas na posibilidad ng isang taong gumagaling na mabawi kahit na pagkatapos ng matagalang panahon ng detoxification. Ngayon, ang mga pamamaraan sa pag-iisip ng utak ay nagpapahintulot sa amin na subukan kung ang pagkakalantad ng mga tao sa mga droga na kaugnay ng droga ay maaaring magpalitaw ng labis na gamot na tulad ng ipinakita sa mga hayop sa laboratoryo.

Ang tanong na ito ay sinisiyasat sa aktibong cocaine abusers. Paggamit ng Alagang Hayop at [¹¹C] raclopride, dalawang independiyenteng pag-aaral ay nagpakita na ang pagkakalantad sa isang cocaine-cues na video (ng mga paksa na naninigarilyo ng kokaina) ngunit hindi sa isang neutral na video (ng mga tanawin ng kalikasan) ay nadagdagan ang striatal DA sa mga paksang tao na gumon sa cocaine (Lar 7) at ang pagtaas ng DA ay nauugnay sa mga pansamantalang ulat ng labis na pagnanasa ng droga [44, 45]. Ang mas mataas na pagtaas ng DA na nag-trigger sa pagkakalantad sa video ng cocaine-cues, ang mas matinding pagnanasa ng droga. Bukod dito, ang magnitude ng pagtaas ng DA ay nauugnay din sa mga marka ng pagkasira ng pagkalulong, na nagpapakita ng kaugnayan ng mga kinalabasan na sagot sa clinical syndrome ng pagkagumon.

Mahalaga na bigyang-diin, sa kabila ng pinaninindigan ng lakas ng mga maladaptong asosasyon na ito, kamakailan lamang ay nakukuha namin ang mga bagong ebidensiya na nagmumungkahi na ang mga nag-abuso sa cocaine ay may pananagutan na mapipigilan ang labis na paghahangad. Samakatuwid, ang mga diskarte upang palakasin ang fronto-striatal regulasyon ay maaaring mag-alok ng mga potensyal na benepisyo sa paggamot [46].

Pinagsama ang lahat

Ang ilan sa mga pinaka-nakapipinsalang katangian ng pagkagumon sa droga ay ang labis na labis na paghahangad na kumuha ng mga gamot na maaaring muling makita kahit na matapos ang mga taon ng pag-iwas, at ang malubhang nakompromiso na kakayahan ng mga gumalaw na indibidwal upang pagbawalan ang paghahanap ng gamot sa sandaling ang labis na pananabik ay lumalabas sa kabila ng mga kilalang negatibong kahihinatnan.

Nagpromote kami ng isang modelo ng pagkagumon [47] na nagpapaliwanag sa multidimensional na katangian ng sakit na ito sa pamamagitan ng pagpapanukala ng isang network ng apat na magkakaugnay na circuits, na ang pinagsamang output na dyip na pagganap ay maaaring ipaliwanag ang marami sa mga katangiang pang-asal ng stereotypic ng pagkagumon: (a) gantimpala, kabilang ang ilang nuclei sa basal ganglia, lalo na ang ang ventral striatum, na ang Nac ay tumatanggap ng input mula sa ventral tegmental area at relays ang impormasyon sa ventral pallidum (VP); (b) pagganyak / biyahe, na matatagpuan sa OFC, subcallosal cortex, dorsal striatum at motor cortex; (c) memorya at pag-aaral, na matatagpuan sa amygdala at ang hippocampus; at (d) pagpaplano at kontrol, na matatagpuan sa dorsolateral prefrontal cortex, nauuna na CG at inferior frontal cortex. Ang apat na circuits ay tumatanggap ng direktang innervations mula sa neurons ng DA ngunit ay konektado rin sa isa't isa sa pamamagitan ng direkta o hindi direktang projections (karamihan glutamatergic).

Ang apat na circuits sa modelong ito ay nagtatrabaho nang sama-sama at ang kanilang mga operasyon ay nagbago na may karanasan. Ang bawat isa ay nakaugnay sa isang mahalagang konsepto, ayon sa pagkakasunud-sunod: saliency (gantimpala), panloob na estado (pagganyak / biyahe), natutunan ng mga asosasyon (memory, conditioning), at conflict resolution (control). Bilang karagdagan, ang mga circuit na ito ay nakikipag-ugnayan din sa mga circuits na may kaugnayan sa mood (kabilang ang reaktibiti ng stress) [48] at may interoception (na nagreresulta sa kamalayan ng labis na pagnanasa ng droga at mood) [49]. Iminungkahi namin na ang pattern ng aktibidad sa apat na circuit network na nakabalangkas dito ay nakakaimpluwensya kung paano ang isang normal na indibidwal ay gumagawa ng mga pagpipilian sa mga nakikipagkumpitensya na alternatibo. Ang mga pagpipiliang ito ay naiimpluwensiyahan nang sistematiko sa pamamagitan ng gantimpala, memorya / conditioning, pagganyak, at kontrol sa mga circuits at ang mga ito naman ay binabago ng mga circuits na nagpapahiwatig ng mood at kamalayan (Larawan 8A).

Ang tugon sa isang pampasigla ay apektado ng panandaliang pagkahilig nito, ie ang inaasahang gantimpala. Ang pag-asa ng gantimpala ay pinoproseso ng bahagi ng mga neuron ng DA na nagpapalabas sa ventral striatum at naimpluwensyahan ng glutamatergic projection mula sa OFC (na nagtatakda ng kahalagahan ng kahalagahan bilang isang function ng konteksto) at amygdala / hippocampus (na nagpapabilis sa mga sagot sa nakakondisyon at memory recollection). Ang halaga ng pampasigla ay tinimbang (kumpara) laban sa iba pang mga alternatibong stimuli, ngunit din ang mga pagbabago bilang isang function ng mga panloob na pangangailangan ng mga indibidwal, na kung saan ay modulated sa pamamagitan ng mood (kabilang ang reaktibo ng stress) at kamalayan ng interoceptive. Sa partikular, ang pagkakalantad ng stress ay nagpapalaki ng kahalagahan ng mga bawal na gamot habang sa parehong oras nababawasan nito ang prefrontal regulasyon ng amygdala [50]. Bukod pa rito, dahil ang pagkalantad sa talamak na gamot ay nakaugnay sa pinahusay na sensitization sa mga tugon sa stress na nagpapaliwanag kung bakit ang stress ay maaaring magpalitaw ng droga na dulot ng madalas sa mga klinikal na sitwasyon. Ang mas malakas na kahalagahan ng pampasigla, sa bahagi na hugis ng mga naunang memoryado na karanasan, ay mas malaki ang pagsasaaktibo ng motivational circuit at mas malakas ang biyahe upang makuha ito. Ang pangkaisipang desisyon na kumilos (o hindi) upang kunin ang pampasigla ay pinoproseso sa bahagi ng PFC at ng CG, na timbangin ang balanse sa pagitan ng agarang positibo kumpara sa naantalang negatibong resulta, at ng mas mababang frontal cortex (Broadmann Area 44) na gumagana upang pagbawalan ang naghihintay na tugon upang kumilos [51].

Ayon sa modelong ito, sa subject na gumon (Larawan 8B), ang kahalagahan ng droga ng pang-aabuso at ang mga nauugnay na mga pahiwatig nito ay pinahusay sa gastos ng iba pang mga (natural) na gantimpala, na ang kabantugan ay nabawasan nang husto. Ipinapaliwanag nito ang nadagdag na pagganyak upang humingi ng gamot. Gayunpaman, ang pagkalantad sa acute na gamot ay nagbabalik din sa mga sukdulang gantimpala, na nagreresulta sa nabawasan ang pagiging sensitibo ng circuit ng gantimpala sa mga reinforcer [52], na tumutulong din na ipaliwanag ang nagpapababa ng halaga ng mga reinforcer ng di-bawal na gamot sa gumon na tao. Ang isa pang dahilan para sa pinahusay na kadakilaan ng isang gamot ay ang kakulangan ng habituation ng mga tugon ng DA sa mga droga ng pang-aabuso (tolerance) kumpara sa normal na habituation na umiiral para sa mga natural na gantimpala at nagreresulta sa pagkabusog [53].

Bukod dito, ang pagkakalantad sa nakakondisyon na stimuli ay sapat upang madagdagan ang mga sukdulang gantimpala [54]; sa gayon, mahuhulaan natin na sa isang taong gumalaw, ang pagkakalantad sa isang kapaligiran na may mga nakakondisyon na mga pahiwatig ay lalong magpapalala sa kanilang nabawasan na pagiging sensitibo sa mga likas na gantimpala. Sa kawalan ng kumpetisyon sa pamamagitan ng iba pang mga reinforcers, ang nakakapag-aral na pag-aaral ay nagtataas ng pagkuha ng bawal na gamot sa antas ng isang pangunahing motivational drive para sa indibidwal. Pinagpapalagay namin na ang mga bawal na gamot sa cues (o stress) ay nagreresulta sa mabilis na pagtaas ng DA sa Nac sa ventral striatum at sa dorsal striatum na nagpapalakas ng pagganyak upang makuha ang gamot at hindi maaaring maayos na tutol ng isang dysfunctional PFC. Sa gayon, sa pagkonsumo ng droga at pagkalasing ang pagpapahusay ng mga senyas ng DA ay magreresulta sa nararapat na overactivation ng motivational / drive at memory circuits, na i-deactivate ang PFC (prefrontal inhibition ay nangyayari sa matinding amygdala activation) [50], na humahadlang sa kapangyarihan ng PFC upang kontrolin ang pagganyak / biyahe circuit. Kung wala ang pagbabawal na kontrol na ito, isang positibong feedback loop ay itinatag, na nagreresulta sa mapilit na paggamit ng droga. Dahil ang mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga circuits ay bidirectional, ang activation ng network sa panahon ng pagkalasing naglilingkod upang higit pang palakasin ang kahalagahan ng halaga ng bawal na gamot at ang conditioning sa mga cues ng bawal na gamot.

Konklusyon

Sa maikli, ipinapanukala namin ang isang modelo na nagsasaad ng pagkagumon tulad ng sumusunod: Sa panahon ng pagkagumon, ang pinahusay na halaga ng mga pahiwatig ng droga sa memory circuit ay nagdudulot ng gantimpala sa pag-asa at pinahuhusay ang pagganyak upang ubusin ang droga, labanan ang kawalan ng kontrol na ipinapataw ng isang dysfunctional PFC. Bagaman ang pagtaas ng DA na dulot ng droga ay napakapansin sa mga paksa ng droga, ang mga gamot na gamot ng gamot ay naging mga kundisyon na nakakondisyon sa kanilang sarili, na higit pang nagtutulak sa pagganyak na kunin ang gamot at pinapaboran ang isang positibong feedback loop na walang katapat, dahil sa pagtatanggal ng prefrontal control circuit. Kasabay nito, ang pagkagumon ay malamang na muling i-recalibrate ang mga sirkito na nagpapahayag ng mood at kamalayan na kamalayan (na kinakatawan ng mas matingkad na kulay ng kulay abo) (Larawan 8B) sa mga paraan na, kung pinatutunayan ng eksperimento, ay lalong ikiling ang balanse mula sa pagbabawal na kontrol at patungo sa labis na pananabik at mapilit na pagkuha ng droga.

Malugod naming tinatanggap na ito ay isang pinasimple na modelo: napagtanto namin na ang iba pang mga rehiyon ng utak ay dapat ding maging kasangkot sa mga sirkitong ito, na ang isang rehiyon ay maaaring mag-ambag sa maraming mga circuits, at ang ibang mga circuits ay malamang na maging kasangkot din sa pagkagumon. Bilang karagdagan, kahit na ang modelong ito ay nakatuon sa DA, maliwanag ito mula sa mga pasulong na pag-aaral na ang mga pagbabago sa glutamatergic projection ay pinapamagitan ang marami sa mga adaptation na naobserbahan sa pagkagumon at tinalakay namin dito. Ito ay maliwanag din mula sa mga pag-aaral na pangunahin na ang iba pang mga neurotransmitter ay kasangkot sa reinforcing effect ng mga droga kabilang ang cannabinoids at opioids. Sa kasamaang palad, hanggang sa kamakailan lamang, ang limitadong pag-access sa mga radio-tracer para sa PET imaging ay limitado ang kakayahang mag-imbestiga sa paglahok ng iba pang mga neurotransmitter sa gantimpala sa droga at sa pagkagumon.

Abbreviation