Mga Komento: Ito ay para sa pangkalahatang publiko, ngunit maaaring ito ay isang teknikal na bit. Gayunpaman, ito ay isa sa mga pinakamahusay at pinaka-kumpletong artikulo na nakasulat sa pagkagumon.
Ni Eric J. Nestler at Robert C. Malenka
Pebrero 09, 2004
Ang pang-aabuso sa droga ay gumagawa ng mga pangmatagalang pagbabago sa gantimpala ng paggalaw ng utak. Ang kaalaman sa mga selular at molekular na detalye ng mga adaptation na ito ay maaaring humantong sa mga bagong paggamot para sa mapilit na mga pag-uugali na nagsasangkot ng pagkagumon.
Mga puting linya sa isang salamin. Isang karayom at kutsara. Para sa maraming mga gumagamit, ang paningin ng isang gamot o mga kaugnay na gamit nito ay maaaring magtamo ng panginginig ng anticipatory kasiyahan. Pagkatapos, sa pag-aayos, dumating ang tunay na pagmamadali: ang init, ang kalinawan, ang pangitain, ang kaluwagan, ang pang-amoy na nasa gitna ng uniberso. Para sa isang maikling panahon, lahat nararamdaman ng tama. Ngunit may nangyayari pagkatapos ng paulit-ulit na pagkakalantad sa mga gamot ng pang-aabuso – maging heroin o cocaine, wiski o bilis.
Ang halaga na minsang gumawa ng euphoria ay hindi gagana rin, at ang mga gumagamit ay nangangailangan ng isang shot o isang snort lamang sa pakiramdam normal; nang wala ito, sila ay nalulumbay at, madalas, may sakit na pisikal. Pagkatapos ay sinisimulan nilang gamitin ang gamot nang mapilit. Sa puntong ito, sila ay gumon, nawalan ng kontrol sa kanilang paggamit at nagdurusa ng malakas na pagnanasa kahit na nawala ang kilig at ang kanilang ugali ay nagsisimulang saktan ang kanilang kalusugan, pananalapi at mga personal na relasyon.
Matagal nang nalalaman ng mga Neurobiologist na ang euphoria na sapilitan ng mga gamot ng pang-aabuso ay nagmumula sapagkat ang lahat ng mga kemikal na ito sa huli ay nagpapalakas ng aktibidad ng gantimpala ng utak: isang kumplikadong circuit ng mga nerve cell, o mga neuron, na nagbago upang makaramdam tayo ng pamumula pagkatapos kumain o mga bagay na pang-sex kailangan nating gawin upang makaligtas at maipasa ang ating mga gen. Hindi bababa sa una, ang pag-gansa sa sistemang ito ay nagpapabuti sa amin at hinihikayat kaming ulitin ang anumang aktibidad na nagdala sa amin ng nasabing kasiyahan.
Ngunit ang bagong pananaliksik ay nagpapahiwatig na ang talamak na paggamit ng gamot ay nagpapahiwatig ng mga pagbabago sa istraktura at pag-andar ng mga neuron ng system na tumatagal ng mga linggo, buwan o taon pagkatapos ng huling pag-aayos. Ang mga pagbagay na ito, perversely, dampen ang kasiya-siyang epekto ng isang matagal na inabuso na sangkap ngunit din taasan ang mga pagnanasa na bitag ang adik sa isang mapanirang spiral ng lumalaking paggamit at nadagdagan ang fallout sa trabaho at sa bahay. Ang pinabuting pag-unawa sa mga pagbabago sa neural na ito ay dapat makatulong na magbigay ng mas mahusay na mga interbensyon para sa pagkagumon, upang ang mga tao na nabiktima ng mga nakakagawang gamot na gamot ay maaaring makuha muli ang kanilang talino at kanilang buhay.
Gamot Upang Mamatay Para sa
Ang pagkaunawa na ang iba't ibang mga gamot ng pang-aabuso sa huli ay humantong sa pagkagumon sa pamamagitan ng isang karaniwang landas na lumilitaw sa kalakhan mula sa mga pag-aaral ng mga hayop sa laboratoryo na nagsimula tungkol sa 40 taon na ang nakakaraan. Dahil sa oportunidad, ang mga daga, mice at non-human primates ay magkakaroon ng sariling mga sangkap na inabuso ng mga tao. Sa mga eksperimentong ito, ang mga hayop ay nakakonekta sa isang intravenous line. Pagkatapos ay itinuro sa kanila na pindutin ang isang pingga upang makatanggap ng pagbubuhos ng gamot sa pamamagitan ng IV, isa pang pingga upang makakuha ng isang medyo hindi kawili-wili solusyon ng asin, at isang ikatlong pingga upang humiling ng isang pagkain na pellet. Sa loob ng ilang araw, ang mga hayop ay nalalapit: sila ay madaling kumokontrol ng cocaine, heroin, amphetamine at maraming iba pang karaniwang mga gamot na nakabubuo ng ugali.
Ano ang higit pa, sa kalaunan ay nagpakita sila ng iba't ibang mga pag-uugali ng pagkagumon. Ang mga indibidwal na hayop ay kukuha ng gamot nang walang gastos sa normal na mga gawain tulad ng pagkain at pagtulog – ang ilan kahit na sa punto na namatay sila sa pagod o kakulangan sa nutrisyon. Para sa mga pinaka nakakahumaling na sangkap, tulad ng cocaine, ang mga hayop ay gugugol ng karamihan sa kanilang mga oras ng paggising upang magtrabaho upang makakuha ng higit pa, kahit na nangangahulugan ito ng pagpindot sa isang pingga daan-daang beses para sa isang solong hit. At tulad ng mga adik sa tao na nakakaranas ng matinding pagnanasa kapag nakasalubong nila ang mga gamit sa droga o mga lugar kung saan sila nakapuntos, ang mga hayop, ay mas pinipili ang isang kapaligiran na naiugnay nila sa gamot - isang lugar sa hawla kung saan ang pagpindot ng pingga ay laging nagbibigay ng kompensasyong kemikal .
Kapag ang sangkap ay kinuha, ang mga hayop ay nagtigil sa pagtatrabaho para sa kasiyahan ng kemikal. Ngunit ang kasiyahan ay hindi nakakalimutan. Ang isang daga na nanatiling malinis – kahit na sa buwan – ay agad na babalik sa pag-uugali ng pagpindot sa bar kapag binigyan lamang ng lasa ng cocaine o inilagay sa isang hawla na iniuugnay nito sa isang mataas na gamot. At ang ilang mga sikolohikal na stress, tulad ng isang pana-panahon, hindi inaasahang pagkabigla sa paa, ay magpapadala ng mga daga na kumakalat pabalik sa mga gamot. Ang magkatulad na mga uri ng stimuli na ito - pagkakalantad sa mababang dosis ng gamot, mga pahiwatig na nauugnay sa droga o stress – na nagpapalit ng labis na pananabik at pagbabalik sa dati sa mga adik sa tao.
Gamit ang set-up na pangangasiwa sa sarili at mga kaugnay na diskarteng ito, nai-mapa ng mga mananaliksik ang mga rehiyon ng utak na namamagitan sa mga nakakahumaling na pag-uugali at natuklasan ang gitnang papel ng circuit ng gantimpala ng utak. Commandeer ng droga ang circuit na ito, na nagpapasigla ng aktibidad nito na may isang puwersa at pagtitiyaga na higit sa anumang natural na gantimpala.
Ang isang pangunahing bahagi ng gantimpala ng gantimpala ay ang mesolimbic dopamine system: isang hanay ng mga nerve cells na nagmula sa ventral tegmental area (VTA), malapit sa base ng utak, at nagpapadala ng mga paglalagay sa mga target na rehiyon sa harap ng utak – most kapansin-pansin sa isang istrakturang malalim sa ilalim ng frontal cortex na tinatawag na nucleus accumbens. Ang mga VTA neuron na iyon ay nakikipag-usap sa pamamagitan ng pagpapadala ng kemikal na messenger (neurotransmitter) na dopamine mula sa mga terminal, o mga tip, ng kanilang mahabang pagpapakita sa mga receptor sa mga nucleus accumbens neuron. Ang daanan ng dopamine mula sa VTA hanggang sa nucleus accumbens ay kritikal para sa pagkagumon: ang mga hayop na may sugat sa mga rehiyon ng utak na ito ay hindi na nagpapakita ng interes sa mga sangkap ng pang-aabuso.
Rheostat ng Gantimpala
Ang mga pathway ng gantimpala ay sinaunang evolutionary. Kahit na ang simple, nakatira sa lupa na worm na Caenorhabditis elegans ay nagtataglay ng isang panimulang bersyon. Sa mga worm na ito, ang hindi pag-aaktibo ng apat hanggang walong pangunahing mga neuron na naglalaman ng dopamine ay nagdudulot ng isang hayop na dumaro nang diretso sa isang bunton ng bakterya, ang paboritong pagkain. Sa mga mammal, ang circuit ng gantimpala ay mas kumplikado, at isinama ito sa maraming iba pang mga rehiyon ng utak na nagsisilbing kulay ng isang karanasan na may emosyon at ididirekta ang tugon ng indibidwal sa gantimpala na mga stimulus, kabilang ang pagkain, kasarian at pakikipag-ugnay sa lipunan. Halimbawa, ang amygdala, ay tumutulong upang masuri kung ang isang karanasan ay kaaya-aya o nakakaiwas – at kung dapat itong paulit-ulit o iwasan – at makakatulong upang makagawa ng mga koneksyon sa pagitan ng isang karanasan at iba pang mga pahiwatig; ang hippocampus ay nakikilahok sa pagtatala ng mga alaala ng isang karanasan, kabilang ang kung saan at kailan at kanino ito naganap; at ang mga frontal na rehiyon ng cerebral cortex coordinate at iproseso ang lahat ng impormasyong ito at matukoy ang panghuli na pag-uugali ng indibidwal. Pansamantala, ang landas ng VTA-accumbens, ay gumaganap bilang isang rheostat ng gantimpala: "sinasabi" nito sa iba pang mga sentro ng utak kung gaano kapakipakinabang ang isang aktibidad. Ang mas maraming gantimpala sa isang aktibidad ay itinuturing, mas malamang na maalala ito ng organismo nang mabuti at ulitin ito.
Bagaman ang karamihan sa kaalaman sa gantimpala ng utak na gantimpala ay nagmula sa mga hayop, ang mga pag-aaral sa pagguhit ng utak na isinagawa sa nakaraang 10 taon ay nagsiwalat na ang katumbas na mga landas ay kumokontrol sa natural at mga gantimpalang gamot sa mga tao. Gamit ang pag-scan ng functional magnetic resonance imaging (fMRI) o positron emission tomography (PET) (mga diskarte na sumusukat sa mga pagbabago sa daloy ng dugo na nauugnay sa aktibidad ng neuronal), napapanood ng mga mananaliksik ang mga nucleus accumbens sa mga adik sa cocaine na nag-iilaw kapag inalok sila ng isang paghilik. Kapag ang parehong mga adik ay ipinapakita ng isang video ng isang taong gumagamit ng cocaine o isang litrato ng mga puting linya sa isang salamin, ang mga accumbens ay tumutugon nang katulad, kasama ang amygdala at ilang mga lugar ng cortex. At ang parehong mga rehiyon ay tumutugon sa mapilit na mga sugarol na ipinakita ang mga imahe ng mga slot machine, na nagpapahiwatig na ang landas ng VTA-accumbens ay may katulad na kritikal na papel kahit na sa mga pagkagumon na hindi drug.
Dopamine, Mangyaring
Paano posible na ang magkakaibang mga nakakahumaling na sangkap – na walang karaniwang mga tampok sa istruktura at nagbibigay ng iba't ibang mga epekto sa katawan – lahat ay nagkakaroon ng katulad na mga tugon sa circuitry ng gantimpala ng utak? Paano ang cocaine, isang stimulant na sanhi ng lahi ng puso, at heroin, isang nakakainis na gamot na pampakalma, ay magkasalungat sa ilang mga paraan at magkapareho sa pag-target sa sistema ng gantimpala? Ang sagot ay ang lahat ng mga gamot ng pang-aabuso, bilang karagdagan sa anumang iba pang mga epekto, maging sanhi ng pagtamo ng nucleus accumbens ng isang pagbaha ng dopamine at kung minsan ay mga signal din ng paggaya ng dopamine.
Kapag ang isang cell ng nerve sa VTA ay nasasabik, nagpapadala ito ng isang karerang de-kuryenteng mensahe kasama ang axon nito – ang nagdadala ng signal na “highway” na umaabot hanggang sa mga nucleus accumbens. Ang senyas ay sanhi ng paglabas ng dopamine mula sa tip ng axon patungo sa maliit na puwang – ang synaptic cleft – na naghihiwalay sa axon terminal mula sa isang neuron sa mga nucleus accumbens. Mula doon, ang mga latamine latches papunta sa receptor nito sa accumbens neuron at inililipat ang signal nito sa cell. Upang ma-shut down ang signal, inaalis ng VTA neuron ang dopamine mula sa synaptic cleft at binabalik ito upang magamit muli kung kinakailangan.
Ang Cocaine at iba pang mga stimulant pansamantalang huwag paganahin ang transporter protein na nagbabalik ng neurotransmitter sa mga terminal ng neuron ng VTA, sa gayo'y iniiwan ang labis na dopamine upang kumilos sa accumbens ng nucleus.
Ang heroin at iba pang mga narkotiko, sa kabilang banda, ay nakagapos sa mga neuron sa VTA na karaniwang isinasara ang mga gumagawa ng dopamine na VTA neuron. Inilalabas ng mga opiates ang clamp ng cellular na ito, kung kaya't napalaya ang mga cell na nagtatago ng dopamine upang ibuhos ang labis na dopamine sa mga accumbens ng nucleus. Ang mga opiates ay maaari ring makabuo ng isang malakas na mensahe ng "gantimpala" sa pamamagitan ng direktang pag-arte sa mga nucleus accumbens.
Ngunit ang droga ay higit pa sa pagbibigay ng dopamine na nakapagpapalakas ng euphoria at namamagitan sa paunang gantimpala at reinforcement. Sa paglipas ng panahon at sa paulit-ulit na pagkakalantad, sinimulan nila ang unti-unting pagbagay sa circuitry ng gantimpala na nagdudulot ng pagkagumon.
Ipinanganak ang Pagkagumon
Ang mga maagang yugto ng pagkagumon ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagpapaubaya at pagtitiwala. Pagkatapos ng isang binge sa droga, ang isang adik ay nangangailangan ng higit na sangkap upang makuha ang parehong epekto sa kondisyon o konsentrasyon at iba pa. Ang pagpapaubaya na ito pagkatapos ay pumupukaw ng isang pagtaas ng paggamit ng gamot na nagbubunga ng pagtitiwala – isang pangangailangan na nagpapakita ng sarili bilang masakit na emosyonal at, kung minsan, mga pisikal na reaksyon kung ang pag-access sa gamot ay naputol. Ang parehong pagpapaubaya at pagtitiwala ay nagaganap dahil ang madalas na paggamit ng gamot ay maaaring, ironically, sugpuin ang mga bahagi ng reward circuit ng utak.
Sa gitna ng malupit na panunupil na ito ay isang molekula na kilala bilang CREB (cAMP na sagot na elemento na nagbubuklod na protina). Ang CREB ay isang transcription factor, isang protina na nag-uugnay sa pagpapahayag, o aktibidad, ng mga gene at sa gayon ang pangkalahatang pag-uugali ng mga cell nerve. Kapag ang mga gamot ng pang-aabuso ay pinangangasiwaan, ang dopamine concentrations sa nucleus accumbens ay tumaas, na nagpapahiwatig ng dopamine-responsive cells upang madagdagan ang produksyon ng isang maliit na molecular signaling, cyclic AMP (cAMP), na kung saan naman ay ginagawang aktibo ang CREB. Pagkatapos ng paglipat ng CREB, ito ay nagbubuklod sa isang partikular na hanay ng mga gene, na nagpapalitaw ng produksyon ng mga protina ng mga gene na naka-encode.
Ang paggamit ng talamak na droga ay nagiging sanhi ng pagpapasunod ng activation ng CREB, na nagpapalawak ng pagpapahayag ng mga target na gene nito, na ang ilan ay ang code para sa mga protina na pagkatapos ay dampen ang reward circuitry. Halimbawa, kinokontrol ng CREB ang produksyon ng dynorphin, isang likas na titing na may mga epekto tulad ng opyo.
Ang Dynorphin ay na-synthesize ng isang subset ng neurons sa nucleus accumbens na umuurong pabalik at pinipigilan ang mga neuron sa VTA. Ang induction ng dynorphin ng CREB sa gayon ay pinipigilan ang circuitry ng gantimpala ng utak, na hinihimok ang pagpapaubaya sa pamamagitan ng paggawa ng parehong dosis ng gamot na hindi gaanong nagbibigay ng gantimpala. Ang pagtaas ng dynorphin ay nag-aambag din sa pagpapakandili, dahil ang pagsugpo nito sa pathway ng gantimpala ay iniiwan ang indibidwal, sa kawalan ng gamot, nalulumbay at hindi nagawang kasiyahan ang dating kasiya-siyang aktibidad.
Ngunit ang CREB ay isang piraso lamang ng kuwento. Ang salik na salik na ito ay naka-patay sa loob ng mga araw pagkatapos tumigil ang paggamit ng gamot. Kaya't ang CREB ay hindi maaaring mag-account para sa mas matagal na mahigpit na pagkakahawak na mayroon ang mga inabuso na sangkap sa utak – para sa mga pagbabago sa utak na sanhi ng mga adik na bumalik sa isang sangkap kahit na pagkatapos ng mga taon o dekada ng hindi pagpapigil. Ang nasabing pagbabalik sa dati ay hinihimok sa isang malawak na lawak ng sensitization, isang kababalaghan kung saan ang mga epekto ng isang gamot ay nadagdagan.
Bagama't ito ay maaaring maging matigas ang ulo, ang parehong gamot ay maaaring magbunga ng kapwa tolerance at sensitization.
Sa ilang sandali lamang matapos ang isang hit, ang CREB aktibidad ay mataas at patakaran ng tolerance: para sa ilang mga araw, ang user ay nangangailangan ng pagtaas ng halaga ng gamot upang goma ang gantimpala ng circuit. Ngunit kung ang adik ay abstains, ang CREB ay tumatanggi. Sa puntong iyon, ang mga tolerance wanes at sensitization set sa, kicking off ang matinding labis na pananabik na underlies ang compulsive na pag-uugali ng paghahanap ng gamot ng addiction. Ang isang lamang lasa o isang memorya ay maaaring gumuhit ng addict likod. Ang patuloy na pagnanais na ito ay nagpapatuloy kahit na pagkatapos ng matagal na panahon ng abstention. Upang maunawaan ang mga ugat ng sensitization, kailangan nating hanapin ang mga pagbabago sa molekula na mas matagal kaysa ilang araw. Ang isang kandidato na may kandidato ay isa pang transcription factor: delta FosB.
Road to Relapse
Lumilitaw ang Delta FosB upang gumana nang ibang-iba sa pagkagumon kaysa sa CREB. Ang mga pag-aaral ng mga daga at rats ay nagpapahiwatig na bilang tugon sa hindi gumagaling na pang-aabuso sa droga, ang mga konsentrasyon ng delta FosB ay unti-unti at unti-unting umuunlad sa accumbens ng nucleus at iba pang mga rehiyon ng utak. Bukod pa rito, dahil ang protina ay sobrang matatag, ito ay nananatiling aktibo sa mga cell na ito ng nerve para sa mga linggo hanggang buwan pagkatapos ng administrasyon ng droga, isang pagtitiyagang na magpapahintulot na mapanatili ang mga pagbabago sa pagpapahayag ng gene pagkatapos mahinto ang pagkuha ng droga.
Ang mga pag-aaral ng mutant mouse na gumawa ng labis na dami ng delta FosB sa nucleus accumbens ay nagpapakita na ang matagal na induction ng Molekul na ito ay sanhi ng mga hayop na maging hypersensitive sa mga gamot. Ang mga daga na ito ay lubos na madaling kapitan ng sakit matapos na maatras ang mga gamot at magamit sa paglaon – isang paghahanap na nagpapahiwatig na ang mga konsentrasyon ng delta FosB ay maaaring magbigay ng kontribusyon sa pangmatagalang pagtaas ng pagkasensitibo sa mga pathway ng gantimpala ng mga tao. Kapansin-pansin, ang delta FosB ay ginawa din sa mga nucleus accumbens sa mga daga bilang tugon sa paulit-ulit na mga gantimpala na hindi gamot, tulad ng labis na pagtakbo ng gulong at pagkonsumo ng asukal. Samakatuwid, maaari itong magkaroon ng isang mas pangkalahatang papel sa pagbuo ng mapilit na pag-uugali patungo sa isang malawak na hanay ng mga rewarding stimuli.
Ang mga kamakailang ebidensya ay nagpapahiwatig ng isang mekanismo kung paano maaaring magpatuloy ang sensitization kahit na matapos na bumalik sa normal ang mga konsentrasyon ng delta FosB. Ang talamak na pagkakalantad sa cocaine at iba pang mga gamot ng pang-aabuso ay kilala upang mahimok ang mga tumatanggap ng signal na sangay ng mga nucleus accumbens neuron na sumibol ng karagdagang mga usbong, tinawag na dendritic spines, na nagpapalakas sa mga koneksyon ng mga cell sa iba pang mga neuron. Sa mga rodent, ang sprouting na ito ay maaaring magpatuloy ng ilang buwan matapos tumigil ang pag-inom ng gamot. Ang pagtuklas na ito ay nagpapahiwatig na ang delta FosB ay maaaring responsable para sa mga idinagdag na tinik.
Ang highly speculative extrapolation mula sa mga resultang ito ay nagpapataas ng posibilidad na ang dagdag na koneksyon na nalikha ng aktibidad ng delta FosB ay nagpapalawak ng pagbibigay ng senyas sa pagitan ng mga naka-link na mga cell para sa mga taon at ang naturang heightened signaling ay maaaring maging sanhi ng utak na mag overreact sa mga hudyat na may kaugnayan sa droga. Ang mga pagbabago sa dendritic ay maaaring, sa wakas, maging ang pangunahing pagbagay na tumutukoy sa kawalang-likha ng pagkagumon.
Pagkagumon sa Pag-aaral
Sa ngayon nakatuon kami sa mga pagbabago na sapilitan ng gamot na nauugnay sa dopamine sa sistema ng gantimpala ng utak. Alalahanin, gayunpaman, na ang iba pang mga rehiyon ng utak – namely, ang amygdala, hippocampus at frontal cortex – ay kasangkot sa pagkagumon at nakikipag-usap nang pabalik-balik sa VTA at mga nucleus accumbens. Ang lahat ng mga rehiyon na iyon ay nakikipag-usap sa pathway ng gantimpala sa pamamagitan ng paglabas ng neurotransmitter glutamate. Kapag ang mga gamot ng pang-aabuso ay nagdaragdag ng paglabas ng dopamine mula sa VTA patungo sa mga nucleus accumbens, binabago rin nila ang kakayahang tumugon ng VTA at mga nucleus accumbens na glutamate nang maraming araw.
Ipinakikita ng mga eksperimento sa hayop na ang mga pagbabago sa pagiging sensitibo sa glutamate sa pathway ng gantimpala ay nagpapabuti sa pagpapalabas ng dopamine mula sa VTA at pagtugon sa dopamine sa mga accumbens ng nucleus, sa ganyang paraan na nagtataguyod ng aktibidad ng CREB at delta FosB at ang malungkot na mga epekto ng mga molecule na ito.
Bukod pa rito, tila na ang nabago na sensitibong glutamate na ito ay nagpapatibay sa mga path ng neuronal na nag-uugnay sa mga alaala ng mga karanasan sa pagdadala ng droga na may mataas na gantimpala, sa ganyan nagpapakain sa pagnanais na humingi ng gamot.
Ang mekanismo kung saan binabago ng mga gamot ang pagiging sensitibo sa glutamate sa mga neuron ng daanan ng gantimpala ay hindi pa alam na may kasiguruhan, ngunit ang isang gumaganang teorya ay maaaring formulate batay sa kung paano nakakaapekto ang glutamate sa mga neuron sa hippocampus. Mayroong ilang mga uri ng panandaliang stimuli na maaaring mapahusay ang tugon ng isang cell sa glutamate sa loob ng maraming oras. Ang hindi pangkaraniwang bagay, na tinaguriang pangmatagalang potentiation, ay tumutulong sa mga alaala upang mabuo at lilitaw na mapagitan ng pagsasara ng ilang mga glutamate-binding receptor na protina mula sa mga intracellular na tindahan, kung saan hindi ito gumagana, sa lamad ng cell ng nerve, kung saan sila maaaring tumugon sa glutamate pinakawalan sa isang synaps. Ang mga gamot na pang-aabuso ay nakakaimpluwensya sa pagsasara ng mga glutamate receptor sa daanan ng gantimpala. Iminumungkahi ng ilang mga natuklasan na maaari rin nilang maimpluwensyahan ang pagbubuo ng ilang mga glutamate receptor.
Nakuha na magkasama, ang lahat ng mga pagbabago na sapil sa gamot sa circuit ng gantimpala na aming tinalakay ay nagtutulak sa pagtatapos ng pagpapaubaya, pagtitiwala, pagnanasa, pagbabalik sa dati at ang mga kumplikadong pag-uugali na nagsasama ng pagkalulong.
Maraming mga detalye ang mananatiling mahiwaga, ngunit maaari naming sabihin ang ilang mga bagay na may kasiguruhan. Sa panahon ng matagal na paggamit ng gamot, at ilang sandali lamang matapos ang paggamit ay tumigil, ang mga pagbabago sa konsentrasyon ng cyclic AMP at ang aktibidad ng CREB sa mga neuron sa gantimpala ng gantimpala ay nangingibabaw. Ang mga pagbabago na ito ay nagdudulot ng pagpapaubaya at pagpapakandili, binabawasan ang pagiging sensitibo sa gamot at pagbibigay ng adik na nalulumbay at kulang sa pagganyak. Sa mas matagal na pag-iingat, ang mga pagbabago sa aktibidad ng delta FosB at glutamate signaling ay namayani. Ang mga pagkilos na ito ay tila ang mga nagbabalik sa isang adik sa karagdagang – sa pamamagitan ng pagdaragdag ng pagiging sensitibo sa mga epekto ng gamot kung ito ay ginamit muli pagkatapos ng isang paglaho at sa pamamagitan ng pag-agaw ng mga malalakas na tugon sa mga alaala ng mga nagdaang kataasan at sa mga pahiwatig na naisip ang mga alaalang iyon.
Ang mga pagbabago sa CREB, delta FosB at glutamate signaling ay mahalaga sa pagkagumon, ngunit tiyak na hindi ito ang buong kuwento. Habang lumalaki ang pananaliksik, tiyak na matuklasan ng mga neuroscientist ang iba pang mahahalagang molekular at cellular adaptation sa circuit ng gantimpala at sa mga kaugnay na lugar ng utak na magpapaliwanag ng tunay na likas na katangian ng pagkagumon.
Isang Karaniwang Pagalingin?
Higit pa sa pagpapabuti ng pag-unawa sa batayang biyolohikal ng pagkagumon sa droga, ang pagtuklas ng mga pagbabagong molekular na ito ay nagbibigay ng mga nobela na target para sa paggamot ng biochemical ng karamdaman na ito. At ang pangangailangan para sa mga sariwang therapies ay napakalaking. Bilang karagdagan sa halatang pinsala sa pisikal at sikolohikal na pagkagumon, ang kundisyon ay nangungunang sanhi ng sakit na medikal. Ang mga alkoholiko ay madaling kapitan ng cirrhosis ng atay, ang mga naninigarilyo ay madaling kapitan ng cancer sa baga, at ang mga adik sa heroin ay kumakalat ng HIV kapag nagbabahagi sila ng mga karayom. Ang toll ng pagkagumon sa kalusugan at pagiging produktibo sa US ay tinatayang higit sa $ 300 bilyon sa isang taon, ginagawa itong isa sa pinakaseryosong problema na kinakaharap ng lipunan. Kung ang kahulugan ng pagkagumon ay pinalawak upang masakop ang iba pang mga paraan ng mapilit na pag-uugali na pathological, tulad ng labis na pagkain at pagsusugal, ang mga gastos ay mas mataas. Ang mga therapist na maaaring magtama ng aberrant, nakakahumaling na reaksyon sa mga rewarding stimulus – kung cocaine o cheesecake o ang pangingilig sa panalo sa blackjack – ay magbibigay ng isang napakalaking benepisyo sa lipunan.
Ang paggamot ngayon ay nabigo upang gamutin ang karamihan sa mga adik. Ang ilang mga gamot ay pumipigil sa gamot na makarating sa target nito. Ang mga hakbang na ito ay nag-iiwan sa mga gumagamit ng isang "gumon sa utak" at matinding pagnanasa sa droga. Ang iba pang mga interbensyong medikal ay gayahin ang mga epekto ng gamot at sa gayon ay babawasan ang labis na pananabik nang sapat para sa isang adik na masimulan ang ugali. Ang mga kapalit na kemikal na ito, gayunpaman, ay maaaring palitan ang isang ugali sa isa pa. At bagaman hindi pangkamot, rehabilitatibong paggagamot – tulad ng mga tanyag na 12-hakbang na programa – matulungan ang maraming tao na makipagtalo sa kanilang mga adiksyon, ang mga kalahok ay bumabalik pa rin sa mataas na rate.
Gamit ang pananaw sa biology ng pagkagumon, ang mga mananaliksik ay maaaring magdisenyo ng isang araw ng mga gamot na kontra o magbabayad para sa pangmatagalang epekto ng mga gamot ng pang-aabuso sa mga rehiyon ng gantimpala sa utak. Ang mga compound na partikular na nakikipag-ugnay sa mga receptor na nagbubuklod sa glutamate o dopamine sa mga nucleus accumbens, o mga kemikal na pumipigil sa CREB o delta FosB mula sa pag-arte sa kanilang mga target na gen sa lugar na iyon, ay maaaring maluwag ang pagkakahawak ng gamot sa isang adik.
Higit pa rito, kailangan nating matutuhan na kilalanin ang mga indibidwal na lalong nakararami sa pagkagumon. Kahit na ang mga sikolohikal, panlipunan at kapaligiran na mga bagay ay tiyak na mahalaga, ang mga pag-aaral sa mga pamilya na madaling kapitan ay nagpapahiwatig na sa mga tao tungkol sa 50 porsiyento ng panganib para sa pagkagumon sa droga ay genetiko. Ang mga partikular na mga gene na kasangkot ay hindi pa nakikilala, ngunit kung ang madaling kapitan ng mga indibidwal ay maaaring makilala nang maaga, ang mga pamamagitan ay maaaring ma-target sa populasyon na mahina.
Dahil ang mga kadahilanan ng emosyonal at panlipunan ay tumatakbo sa pagkagumon, hindi namin maaasahan ang mga gamot na ganap na magamot ang sindrom ng pagkagumon. Ngunit maaari nating asahan na ang mga therapies sa hinaharap ay makakapagpahina ng matinding lakas ng biyolohikal – ang pag-asa, ang pagnanasa – na humihimok ng pagkagumon at sa gayon ay magiging mas epektibo ang mga interbensyong psychosocial sa pagtulong na mabuo ulit ang katawan at isip ng isang adik.
ERIC J. NESTLER at ROBERT C. MALENKA pag-aralan ang molekular na batayan ng pagkagumon sa droga. Si Nestler, propesor sa at silya ng departamento ng saykayatrasy sa University of Texas Southwestern Medical Center sa Dallas, ay inihalal sa Institute of Medicine sa 1998. Si Malenka, propesor ng psychiatry at mga asal sa pag-uugali sa Stanford University School of Medicine, ay sumali sa mga guro doon pagkatapos magsilbi bilang direktor ng Center para sa Neurobiology of Addiction sa University of California, San Francisco. Sa Steven E. Hyman, ngayon sa Harvard University, sinulat ni Nestler at Malenka ang aklat na Molecular Basis ng Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
;