Pagkagumon: Isang Sakit ng Pag-aaral at Memorya (2005)

Ang pagkagumon ay tinukoy bilang mapilit na paggamit ng droga sa kabila ng mga negatibong kahihinatnan. Ang mga layunin ng gumon na tao ay nagiging makitid sa pagkuha, paggamit, at pagbawi mula sa mga gamot, sa kabila ng kabiguan sa mga tungkulin sa buhay, sakit sa medisina, panganib ng pagkabilanggo, at iba pang mga problema. Ang isang mahalagang katangian ng pagkagumon ay ang matigas ang ulo na pagtitiyaga (1, 2). Kahit na ang ilang mga indibidwal ay maaaring itigil ang mapilit na paggamit ng tabako, alkohol, o mga bawal na gamot sa kanilang sarili, para sa isang malaking bilang ng mga indibidwal na ibinigay na mahina sa pamamagitan ng parehong mga genetic at nongenetic factor (3-5), ang pagkagumon ay nagpapatunay na isang kundisyon ng kalupitan, talamak, at pag-aalala (2). Ang sentral na problema sa paggamot ng pagkagumon ay kahit na pagkatapos ng matagal na panahon ng droga, pagkatapos ng huling sintomas ng withdrawal, ang panganib ng pagbabalik ng dati, kadalasang pinipigil ng mga hudyat na kaugnay ng droga, ay nananatiling napakataas (6, 7). Kung hindi ito ang kaso, ang paggamot ay maaaring binubuo lamang ng pagla-lock ng mga gumalaw na tao sa isang protektadong kapaligiran hanggang ang mga sintomas ng withdrawal ay kumportable sa likod ng mga ito, na nagbigay ng mabigat na babala tungkol sa pag-uugali sa hinaharap, at sa paggawa nito.

Ang mga karamdaman sa memory ay madalas na naisip ng mga kondisyon na kinasasangkutan ng pagkawala ng memorya, ngunit paano kung naaalala ng utak ang labis o labis na malakas na talaan ng mga pathological asosasyon? Sa huling dekada, umuunlad ang pag-unawa sa papel ng dopamine sa pag-aaral na may kaugnayan sa gantimpala (8) gumawa ng isang nakakahimok na kaso para sa isang "pathological learning" na modelo ng pagkagumon na pare-pareho sa matagal na obserbasyon tungkol sa pag-uugali ng mga gumon na tao (6). Ang gawaing ito, kasama ang mas kamakailang computational analysis ng pagkilos ng dopamine (9, 10), ay nagmungkahi ng mga mekanismo kung saan maaaring makuha ng mga gamot at droga na kaugnay ng droga ang kanilang lakas ng pagganyak. Kasabay nito, ang mga pagsisiyasat ng cellular at molekular ay nagsiwalat ng pagkakatulad sa pagitan ng mga aksyon ng mga nakakahumaling na gamot at mga normal na anyo ng pag-aaral at memorya (11-14), kasama ang caveat na ang aming kasalukuyang kaalaman kung paano naka-encode ang memorya (15) at kung paano ito nagpapatuloy (15, 16) ay malayo sa kumpletong para sa anumang sistema ng memorya ng mammalian. Narito ako ay nagpapahayag na ang addiction ay kumakatawan sa isang pathological usurpation ng neural mekanismo ng pag-aaral at memory na sa ilalim ng normal na pangyayari maglingkod upang hugis kaligtasan ng buhay na pag-uugali na may kaugnayan sa pagtugis ng mga premyo at ang mga pahiwatig na mahulaan ang mga ito (11, 17-20).

Isang Pag-hijack ng mga Sistema ng Neural na May kaugnayan sa Pagpupunyagi ng Mga Gantimpala

Indibidwal at species kaligtasan ng buhay demand na ang mga organismo na makahanap at makakuha ng kinakailangang mga mapagkukunan (hal, pagkain at tirahan) at mga pagkakataon para sa isinangkot sa kabila ng mga gastos at peligro. Ang nasabing mga hangarin na nauugnay sa kaligtasan ng buhay ay kumikilos bilang "mga gantimpala," ibig sabihin, hinabol sila na may pag-asang ang kanilang pagkonsumo (o pagkumpleto) ay magbubunga ng mga nais na kinalabasan (ibig sabihin, "gagawing mas mahusay ang mga bagay"). Ang mga pag-uugali na may gantimpala na layunin ay may posibilidad na magpatuloy ng mariin sa isang konklusyon at tumaas sa paglipas ng panahon (ibig sabihin, positibo silang nagpapalakas) (21). Ang panloob na mga estado ng pagganyak, tulad ng kagutuman, pagkauhaw, at sekswal na pagpukaw, ay nagpapataas ng insentibo na halaga ng mga pahiwatig na may kinalaman sa layunin at ng layunin ang kanilang mga sarili at din dagdagan ang kasiyahan ng pagkonsumo (hal. Mas mabuti ang pagkain kapag ang isa ay gutom) (22). Ang panlabas na mga pahiwatig na may kaugnayan sa mga gantimpala (insentibo stimuli), tulad ng paningin o amoy ng pagkain o ang amoy ng estrous na babae, ay maaaring magpasimula o magpapalakas ng mga motivational na estado, pagdaragdag ng posibilidad na ang kumplikadong at madalas na mahirap na mga pagkakasunud-sunod ng pag-uugali, gaya ng paghahanap o pangangaso para sa pagkain, ay dadalhin sa isang matagumpay na konklusyon, kahit na sa harap ng mga hadlang. Ang mga pagkakasunud-sunod ng pag-uugali na kasangkot sa pagkuha ng mga nais na premyo (hal., Mga pagkakasunud-sunod na kasangkot sa pangangaso o paghahanap) ay naging overlearned. Bilang isang resulta, ang kumplikadong mga pagkakasunud-sunod ng pagkilos ay maaaring maayos at mahusay, tulad ng isang atleta na natututo ng mga gawain hanggang sa punto na awtomatiko sila ngunit sapat pa ring kakayahang umangkop upang tumugon sa maraming mga contingencies. Ang mga naturang prepotent, automatized na repertoire sa pag-uugali ay maaari ring maisaaktibo sa pamamagitan ng mga pahiwatig na predictive ng gantimpala (19, 23).

Ang mga nakakahumaling na gamot ay nagpapakita ng mga pattern ng pag-uugali na nakapagpapaalaala sa mga natamo ng natural na gantimpala, bagaman ang mga pattern ng pag-uugali na nauugnay sa mga droga ay nakikilala sa pamamagitan ng kanilang kapangyarihan upang palitan ang halos lahat ng iba pang mga layunin. Tulad ng mga likas na gantimpala, hinahanap ang mga gamot sa pag-asam ng mga positibong resulta (sa kabila ng nakakapinsalang katotohanan), ngunit habang ang mga indibidwal ay mas malalim sa pagkagumon, ang paghahanap ng droga ay tumatagal sa gayong kapangyarihan na maaari itong mag-udyok sa mga magulang na pabayaan ang mga bata, na dating mga masunurin sa batas na indibidwal na gumawa ng mga krimen , at mga indibidwal na may masakit na alkohol- o mga sakit na may kaugnayan sa tabako upang panatilihing umiinom at manigarilyo (24). Sa paulit-ulit na pag-inom ng droga, ang mga adaptation ng homeostatic na makapagdudulot ng pag-asa, na sa kaso ng alak at opioid ay maaaring humantong sa mga nakababahalang mga withdrawal syndrome na may pagtigil ng droga. Ang pag-withdraw, lalo na ang bahagi ng affective, ay maaaring isaalang-alang na bumubuo ng isang motivational estado (25) at maaaring samakatuwid ay maisama sa gutom o uhaw. Bagaman ang pag-iwas o pagwawakas ng mga sintomas sa withdrawal ay nagdaragdag ng insentibo upang makakuha ng mga gamot (26), ang pag-asa at pag-withdraw ay hindi nagpapaliwanag ng pagkagumon (7, 19). Sa mga modelo ng hayop, ang pagbabagong-tatag ng self-administration ng bawal na gamot pagkatapos ng pagtigil ng droga ay mas potensyal na motivated sa pamamagitan ng reexposure sa gamot kaysa sa pamamagitan ng withdrawal (27). Marahil higit na makabuluhan, hindi maaaring ipaliwanag ng pag-asa at pag-withdraw ang katangian ng pagkakaroon ng pagbabalik ng panganib pagkatapos ng detoxification (6, 7, 19).

Ang pagkawala ng droga pagkatapos ng detoxification ay kadalasang pinipigil ng mga pahiwatig, tulad ng mga tao, lugar, kagamitan, o mga damdamin sa katawan na nauugnay sa naunang paggamit ng droga (6, 7) at din sa pamamagitan ng stress (28). Ang stress at stress hormones tulad ng cortisol ay may physiological effect sa path ng gantimpala, ngunit ito ay kagiliw-giliw na tandaan na ang pagbabahagi ng stress sa nakakahumaling na gamot ang kakayahang mag-trigger ng paglabas ng dopamine (28) at upang madagdagan ang lakas ng excitatory synapses sa dopamine neurons sa ventral tegmental area (29). I-activate ang mga pahiwatig ng pagnanakaw ng droga (11, 30), naghahanap ng gamot (19, 31), at paggamit ng droga. Ang mga drug-seeking / foraging repertoires na pinalakas ng mga hudyat na may kaugnayan sa droga ay dapat sapat na kakayahang umangkop upang magtagumpay sa totoong mundo, ngunit sa parehong oras, dapat silang magkaroon ng makabuluhang overlearned at awtomatikong kalidad kung sila ay maging mabisa (19, 23, 31). Sa katunayan ang pag-activate ng cue na pagsasa-ayos ng paghahanap ng automatikong droga ay na-hypothesized upang maglaro ng isang pangunahing papel sa pagbabalik sa dati (18, 19, 23).

Ang mahahalagang pagnanasa ng droga ay ang kamalayang representasyon ng pagnanakaw ng droga; Ang mga pang-agham na pag-uudyok ay maaari lamang dumalo o masidhi na nakaranas kung ang mga gamot ay hindi madaling magagamit o kung ang gumon na tao ay nagsisikap na limitahan ang paggamit (19, 23, 31). Ito ay isang bukas na tanong kung ang subjective na labis na paghahangad ng droga, kumpara sa stimulus-bound, higit sa lahat na mga awtomatikong proseso, ay nagtatampok ng sentrong pang-sanhi sa paghahanap ng droga at pagkuha ng droga (32). Sa katunayan, ang mga indibidwal ay maaaring humingi at nagdadalubhasa sa sarili kahit na habang sinasadya ang paglutas ay hindi na muling gawin ito.

Sa mga setting ng laboratoryo, pangangasiwa ng droga (33, 34) at mga gamot na nauugnay sa droga (35-37) ay ipinapakita upang makabuo ng mga urges ng gamot at physiological tugon tulad ng activation ng sympathetic nervous system. Kahit na ang isang ganap na pinagkasunduan ay hindi pa lumilitaw, ang mga pag-aaral na neuroimaging sa pag-aaral ay karaniwang nag-uulat ng mga activation bilang tugon sa mga droga sa amygdala, anting cingulate, orbital prefrontal at dorsolateral prefrontal cortex, at nucleus accumbens.

Ang Dopamine Hypothesis

Ang isang malaking katawan ng trabaho, kabilang ang mga pharmacological, lesyon, transgenic, at microdialysis na pag-aaral, ay nagtataguyod na ang mga gantimpala ng mga katangian ng nakakahumaling na gamot ay nakasalalay sa kanilang kakayahang madagdagan ang dopamine sa mga synapses na ginawa ng midbrain ventral tegmental area neurons sa nucleus accumbens (38-40), na sumasakop sa ventral striatum, lalo na sa loob ng nucleus accumbens shell region (41). Ang ventral tegmental area dopamine projections sa iba pang mga lugar para sa forebrain tulad ng prefrontal cortex at amygdala ay naglalaro rin ng isang kritikal na papel sa paghubog ng mga pag-uugali ng pagkuha ng gamot (42).

Ang mga nakakahumaling na gamot ay kumakatawan sa magkakaibang mga pamilya ng kemikal, nagpapasigla o nag-block ng iba't ibang mga paunang target na molekular, at may maraming mga hindi kaugnay na aksyon sa labas ng ventral tegmental area / nucleus accumbens circuit, ngunit sa pamamagitan ng iba't ibang mga mekanismo (halimbawa, tingnan ang mga sanggunian 43, 44), lahat sila sa huli ay nagdaragdag ng synaptic dopamine sa loob ng accumbens ng nucleus. Sa kabila ng pangunahing papel nito, ang dopamine ay hindi ang buong kuwento para sa lahat ng mga nakakahumaling na droga, lalo na ang mga opioid. Bilang karagdagan sa pagdudulot ng dopamine release, ang mga opioid ay maaaring kumilos nang direkta sa mga accumbens ng nucleus upang makabuo ng gantimpala, at maaaring gumana ang norepinephrine sa paggalang ng mga epekto ng opioids pati na rin (45).

Ang kamakailang trabaho sa antas ng pag-asal, physiological, computational, at molekular ay nagsimula upang ipaliwanag ang mga mekanismo kung saan ang pagkilos ng dopamine sa nucleus accumbens, prefrontal cortex, at iba pang mga istraktura ng forebrain ay maaaring magtaas ng mga insentibo para sa pagkuha ng droga hanggang sa punto kung saan kontrolado ang pagkuha ng droga ay nawala. Dalawang mahalagang caveats sa pag-aaral ng pananaliksik na ito ay palaging mahalay upang pahabain ang natututuhan natin mula sa normal na mga hayop sa laboratoryo sa mga komplikadong sitwasyon ng tao tulad ng pagkagumon at walang modelong hayop ng pagkagumon ang ganap na nagre-reproduces ng human syndrome. Na sinabi, ang huling ilang taon ay nagdala ng mahalagang pag-unlad sa pag-imbestiga sa pathogenesis ng pagkagumon.

Dopamine Action: Ang Gantimpala sa Prediction-Error sa Hypothesis

Ang dopamine projection mula sa ventral tegmental area sa nucleus accumbens ay ang pangunahing sangkap ng brain circuit reward. Ang circuitry na ito ay nagbibigay ng isang pangkaraniwang pera para sa pagtatasa ng iba't ibang gantimpala ng utak (21, 46). Sa loob ng ventral tegmental area / nucleus accumbens circuit, ang dopamine ay kinakailangan para sa natural na stimuli, tulad ng pagkain at mga pagkakataon para sa isinangkot, upang maging kapakipakinabang; Gayundin, ang dopamine ay kinakailangan para sa mga nakakahumaling na droga upang makabuo ng gantimpala (22, 39, 40, 47). Ang pinaka-halata na pagkakaiba sa pagitan ng mga likas na layunin ng bagay, tulad ng pagkain, at mga nakakahumaling na gamot ay na ang huli ay walang tunay na kakayahang maglingkod sa isang biological na pangangailangan. Gayunpaman, dahil ang parehong mga nakakahumaling na droga at mga likas na gantimpala ay naglalabas ng dopamine sa mga nucleus accumbens at iba pang mga istraktura ng forebrain, ang mga nakakahumaling na gamot ay ginagaya ang mga epekto ng natural na mga gantimpala at kaya maaaring hugis ng pag-uugali (9, 22, 23). Sa katunayan, ito ay nagpapahiwatig na ang mga nakakahumaling na droga ay may mapagkumpetensyang kalamangan sa karamihan sa mga likas na panustos na maaari silang gumawa ng mas mataas na mga antas ng dopamine release at mas matagal na pagpapasigla.

Anong impormasyon ang naka-encode ng dopamine release? Ang isang maagang pagtingin sa pag-andar ng dopamine ay na ito ay kumilos bilang isang hedoniko signal (kasiya-siyang pagbibigay ng senyas), ngunit ang pananaw na ito ay tinawag na pinag-uusapan ng pharmacological blockade, lesion (48), at pag-aaral ng genetic (49) kung saan ang mga hayop ay nagpatuloy na ginusto ("tulad") ang mga gantimpala tulad ng sucrose sa kabila ng pag-ubos ng dopamine. Bukod dito, ang mga aksyon ng nikotina ay palaging nanatiling isang misteryo sa account na ito, dahil ang nikotina ay lubos na nakakahumaling at nagiging sanhi ng paglabas ng dopamine ngunit gumagawa ng kaunti kung anumang euphoria.

Sa halip na kumilos bilang hedoniko signal, lumilitaw ang dopamine upang itaguyod ang pag-aaral na may kaugnayan sa gantimpala, na umiiral ang mga hedonikong pag-aari ng isang layunin sa pagnanais at pagkilos, sa gayon ay humuhubog ng kasunod na pagkilos na may kaugnayan sa gantimpala (48). Sa isang mahalagang serye ng mga eksperimento na kinasasangkutan ng mga pag-record mula sa mga alert monkey, Schultz at mga kasamahan (8, 50-52) sinisiyasat ang mga pangyayari kung saan ang apektadong dami ng midbrain dopamine ay may kaugnayan sa mga gantimpala. Ang mga eksperimento na ito ay nagbibigay ng mahalagang pangkalahatang impormasyon tungkol sa mga dopamine input ngunit hindi tungkol sa iba't ibang mga pagkilos ng dopamine sa accumbens ng nucleus, ng dorsal striatum, amygdala, at prefrontal cortex. Schultz et al. Gumawa ng mga pag-record mula sa dopamine neurons habang ang mga unggoy ay inaasahang o natupok ang matamis na juice, isang kapaki-pakinabang na pampasigla. Ang mga unggoy ay sinanay upang asahan ang juice matapos ang isang takdang oras ng pagsunod sa isang visual o auditory cue. Ang lumitaw ay isang pagbabago ng mga pattern ng pagpapaputok ng dopamine neurons bilang ang mga monkeys natutunan ang mga pangyayari sa ilalim kung saan gantimpala mangyari. Sa paggising ng mga unggoy, ang dopamine neurons ay nagpapakita ng isang relatibong pare-pareho na basal (gamot na pampalakas) pattern ng pagpapaputok; na napapaloob sa basal na pattern na ito ay mga maikling phasic bursts ng spike na aktibidad, na ang oras ay tinutukoy ng naunang karanasan ng hayop na may gantimpala. Sa partikular, ang isang di-inaasahang gantimpala (paghahatid ng juice) ay lumilikha ng isang lumilipas na pagtaas sa pagpapaputok, ngunit habang natututo ang unggoy na ang mga tiyak na signal (isang tono o liwanag) ay hulaan ang gantimpala na ito, ang pagbabago ng oras ng phasic na aktibidad ay nagbabago. Ang dopamine neurons ay hindi na nagpapakita ng isang phasic pagsabog bilang tugon sa paghahatid ng juice, ngunit ginagawa nila ito mas maaga, bilang tugon sa predictive pampasigla. Kung ang isang pampasigla ay iniharap na karaniwan ay nauugnay sa isang gantimpala ngunit ang gantimpala ay pinigilan, may isang pag-pause sa tonik na pagpapaputok ng dopamine neurons sa oras na ang gantimpala ay inaasahan. Sa kaibahan, kung ang isang gantimpala ay dumating sa isang hindi inaasahang oras o lampas sa inaasahan, ang isang phasic burst sa pagpapaputok ay sinusunod. Ito ay na-hypothesized na ang mga phasic bursts at pause encode isang hula-error signal. Ang tonic na aktibidad ay nagpapahiwatig ng hindi paglihis mula sa inaasahan, ngunit ang signal ng pagsiklab ay nagpapahiwatig ng isang positibong error sa paghula ng hula (mas mabuti kaysa sa inaasahan), batay sa summed na kasaysayan ng paghahatid ng gantimpala, at i-pause ang signal ng negatibong prediksyon na error (mas masahol pa kaysa sa inaasahan) (9, 53). Bagaman pare-pareho sa maraming iba pang mga obserbasyon, ang mga natuklasan ng mga hinihingi na eksperimento na ito ay hindi pa ganap na kinopya sa iba pang mga laboratoryo o nagawa rin ito para sa mga gantimpala sa gamot; sa gayon, ang kanilang aplikasyon sa mga nakakahumaling na gamot ay nananatiling heuristic. Mahalagang tandaan na ang gawaing ito ay mahuhulaan ang isang karagdagang kalamangan para sa mga gamot kaysa sa natural na gantimpala. Dahil sa kanilang direktang mga pagkilos na gamot, ang kanilang kakayahang dagdagan ang mga antas ng dopamine sa pagkonsumo ay hindi mabulok sa paglipas ng panahon. Samakatuwid, ang utak ay paulit-ulit na makakakuha ng senyas na ang mga gamot ay "mas mahusay kaysa sa inaasahan."

Si Berridge at Robinson (48) ipinakita na ang dopamine ay hindi kinakailangan para sa kaaya-aya (hedonic) na mga katangian ng sucrose, na, sa kanilang pagsisiyasat, ay patuloy na "nagustuhan" ng mga daga na naubos ng dopamine. Sa halip ay iminungkahi nila na ang nukleus na accumbens ng paghahatid ng dopamine ay namamagitan sa pagtatalaga ng "insentibo ng kapansin-pansin" sa mga gantimpala at mga pahiwatig na nauugnay sa gantimpala, na sa gayon ang mga pahiwatig na ito ay maaaring magpalitaw ng isang estado ng "kinakapos" para sa layunin ng layunin na naiiba mula sa "kagustuhan." Sa kanilang pananaw, ang isang hayop ay maaari pa ring "magustuhan" ng isang bagay sa kawalan ng paghahatid ng dopamine, ngunit hindi maaaring gamitin ng hayop ang impormasyong ito upang maganyak ang mga pag-uugali na kinakailangan upang makuha ito. Sa pangkalahatan, mahihinuha na ang paglabas ng dopamine ay hindi ang panloob na representasyon ng mga katangian ng hedonic ng isang bagay; ang mga eksperimento ni Schultz et al. iminumungkahi sa halip na ang dopamine ay nagsisilbing isang hula-error signal na humuhubog sa pag-uugali upang mas mahusay makakuha ng mga gantimpala.

Ang pagtingin sa dopamine function na ito ay pare-pareho sa mga computational models ng reinforcement learning (9, 53, 54). Ang mga modelo ng pagpapatibay ng pagkatuto ay batay sa teorya na ang layunin ng isang organismo ay matutong kumilos sa isang paraan upang ma-maximize ang mga gantimpala sa hinaharap. Kapag ang mga naturang modelo ay inilalapat sa data ng pisyolohikal na inilarawan nang mas maaga, ang pag-pause at pag-spike ng mga dopamine neuron ay maaaring ma-konsepto bilang panloob na representasyon ng mga pagkakamali sa hula sa gantimpala kung saan ang pinlano o tunay na mga aksyon ng unggoy ("ahente") ay "pinintasan" ng mga signal ng pampalakas (ibig sabihin, mga gantimpala na magiging mas mahusay, mas masahol o tulad ng hinulaang). Ang paglabas ng Dopamine ay maaaring humubog sa pag-aaral ng pampasigla-gantimpala upang mapagbuti ang hula habang naghuhubog din ito ng pag-aaral ng stimulus-action, ibig sabihin, ang tugon sa pag-uugali sa mga stimulus na nauugnay sa gantimpala (8, 9). Dahil sa posibilidad na ang mga nakakahumaling na gamot ay lumalampas sa natural na stimuli sa pagiging maaasahan, dami, at pagtitiyaga ng mas mataas na mga antas ng synopic dopamine, ang hinulaang resulta ng mga hypotheses na ito ay magiging malalim na pag-aalinlangan sa motivational significance ng mga pahiwatig na hulaan ang paghahatid ng mga droga. Kasabay nito, marami pa rin ang hindi maliwanag. Halimbawa, sa mga monkey na pinag-aralan ni Schultz at mga kasamahan, ang mga maikling pagsabog at mga pag-pause sa pagpapaputok ng dopamine neuron ay nagsilbing isang hudyat ng error sa paghula. Gayunpaman, ang mga gamot tulad ng amphetamine ay maaaring kumilos sa maraming oras at sa gayo'y makagagambala sa lahat ng mga normal na pattern ng dopamine release, parehong tonic at phasic, upang makabuo ng isang napakalaking abnormal dopamine signal. Ang mga epekto ng dopamine kinetics na may kaugnayan sa droga ay nagsisimula lamang na pag-aralan (55).

Isang Papel para sa Prefrontal Cortex

Sa ilalim ng normal na kalagayan, ang mga organismo ay nagpapahalaga ng maraming mga layunin, na ginagawang kinakailangan upang pumili sa kanila. Ang isang mahalagang aspeto ng pagkagumon ay ang pathological pagpapakitang ng pagpili ng layunin sa mga na may kaugnayan sa droga. Ang representasyon ng mga layunin, pagtatalaga ng halaga sa kanila, at pagpili ng mga aksyon batay sa resultang paghahalaga ay depende sa prefrontal cortex (56-59). Ang matagumpay na pagkumpleto ng pag-uugali na nakatuon sa layunin, kung ang paghahanap (o sa modernong panahon, pamimili) para sa pagkain o paghahanap para sa heroin, ay nangangailangan ng isang kumplikado at pinalawig na pagkakasunud-sunod ng mga aksyon na dapat panatilihin sa kabila ng mga hadlang at mga distractions. Ang cognitive control na nagpapahintulot sa mga pag-uugali na nakatuon sa layunin upang magpatuloy sa isang matagumpay na konklusyon ay naisip na nakasalalay sa aktibong pagpapanatili ng mga representasyon ng layunin sa loob ng prefrontal cortex (56, 59). Dagdag dito, ito ay hypothesized na ang kakayahan upang i-update ang impormasyon sa loob ng prefrontal cortex tulad na ang mga bagong layunin ay maaaring napili at pag-iwas sa pag-iwas ay gated sa pamamagitan ng phasic dopamine release (8, 60).

Kung ang phasic dopamine release ay nagbibigay ng isang gating signal sa prefrontal cortex, ang mga nakakahumaling na droga ay makagawa ng isang makapangyarihang ngunit mataas na pangit na senyas na nakakagambala sa normal na pag-aaral na may kaugnayan sa dopamine sa prefrontal cortex, gayundin sa nucleus accumbens at dorsal striatum (9, 19). Bukod dito, sa isang tao na gumugol, ang mga adaptasyon ng neural sa paulit-ulit, labis na dopaminergic na pamamaril (61) maaaring mabawasan ang mga tugon sa mga likas na gantimpala o mga pahiwatig na may kaugnayan sa gantimpala na magtamo ng mahinang dopamine stimulation, kumpara sa mga gamot na direktang nagdudulot ng dopamine release; iyon ay, maaaring mabigo ang natural na stimuli na buksan ang hypothesized prefrontal gating na mekanismo sa isang gumon na tao at samakatuwid ay hindi nakakaimpluwensya sa pagpili ng layunin. Ang pagbagsak ng naturang sitwasyon ay magiging isang pinapanigang representasyon ng mundo, masyado nang sobrang timbang sa mga hudyat na may kaugnayan sa droga at malayo sa iba pang mga pagpipilian, sa gayon nag-aambag sa pagkawala ng kontrol sa paggamit ng droga na nagpapakilala sa pagkagumon. Ito ay kagiliw-giliw na tandaan na ang unang neuroimaging pag-aaral iniulat abnormal pattern ng activation sa cingulate cortex at orbital prefrontal cortex sa addicted paksa (62-64).

Bagaman malayo pa ang neurobiological investigation ay kailangan upang maunawaan ang mga epekto ng signal ng tonik at phasic na dopamine, ang mga paraan kung saan ang mga nakakahumaling na gamot ay nakakagambala sa kanila, at ang mga pagganap na kahihinatnan ng pagkagambala, ang kasalukuyang pag-unawa sa papel na ginagampanan ng dopamine sa parehong pag-aaral ng stimulus-reward at stimulus Ang pag-aaral ng pagkilos ay may ilang mahalagang implikasyon para sa pag-unlad ng pagkagumon sa droga. Ang mga pahiwatig na hulaan ang pagkakaroon ng droga ay magaganap sa napakalaking insentibo sa pamamagitan ng pagkilos, sa pamamagitan ng mga pagkilos ng dopamine sa mga accumbens at prefrontal cortex ng nucleus, at ang mga repertoir sa pag-uugali na may kinalaman sa droga ay magiging malakas na pinagtibay ng mga pagkilos ng dopamine sa prefrontal cortex at dorsal striatum (9, 18, 19, 23, 65).

Mga Implikasyon ng Pagtutukoy ng Mga Nauugnay na Gamot na Gamot

Ang stimulus-reward at stimulus-action na pag-aaral ay nag-uugnay ng mga tukoy na pahiwatig, na nagaganap sa loob ng mga tukoy na konteksto, na may mga partikular na epekto tulad ng "pagnanais" ng isang gantimpala, pagkilos upang makuha ang gantimpala, at pagkonsumo ng gantimpala. (Ang isang mahalagang aspeto ng konteksto ay kung ang cue ay naihatid ng higit pa o mas mababa malapit sa gantimpala [66]; halimbawa, nakakaranas ng isang cue na nauugnay sa droga sa isang laboratoryo ay may iba't ibang implikasyon para sa pagkilos kaysa sa nakakaranas ng parehong cue sa kalye.) Ang pag-aaral ng kahalagahan ng isang cue at pagkonekta sa impormasyong iyon sa isang naaangkop na tugon ay nangangailangan ng imbakan ng mga tiyak na mga pattern ng impormasyon sa utak. Ang nakaimbak na impormasyon ay dapat magbigay ng mga panloob na representasyon ng pampasigla na may kaugnayan sa gantimpala, ang pagtatasa nito, at isang serye ng mga pagkakasunud-sunod ng pagkilos upang ang cue ay maaaring magpalitaw ng isang epektibo at mahusay na tugon sa pag-uugali (19). Ang parehong ay dapat na totoo para sa aversive mga pahiwatig na signal ng panganib.

Kung ang hula ng error sa prediksyon ng dopamine action ay tama, ang phasic dopamine ay kinakailangan para sa utak na i-update ang predictive significance ng mga pahiwatig. Kung ang dopamine-gating hypothesis ng prefrontal cortex function ay tama, ang phasic dopamine ay kinakailangan upang i-update ang seleksyon ng layunin. Gayunpaman, sa alinmang kaso, ang dopamine ay nagbibigay ng pangkalahatang impormasyon tungkol sa motivational estado ng organismo; Ang dopamine neurons ay hindi tumutukoy sa detalyadong impormasyon tungkol sa mga pag-uunawa, plano, o aksyon na may kaugnayan sa gantimpala. Ang arkitektura ng dopamine system-isang medyo maliit na bilang ng mga cell body na matatagpuan sa midbrain na maaaring sunugin ang kolektibong at malawak na proyekto sa buong forebrain, na may iisang mga neuron na nagpapahintulot ng maramihang mga target-ay hindi kaaya-aya sa imbakan ng tumpak na impormasyon (67). Sa halip, ang arkitekturang "tulad ng spray" na ito ay mainam para sa pag-uugnay ng mga tugon sa mga salitang stimuli sa maraming mga circuit ng utak na sumusuporta sa tumpak na mga representasyon ng madaling makaramdam na impormasyon o ng mga pagkakasunud-sunod ng pagkilos. Ang tumpak na impormasyon tungkol sa isang pampasigla at kung ano ang hinuhulaan nito (hal. Na ang isang tiyak na eskina, isang tiyak na ritwal, o isang tiyak na amoy — ngunit hindi isang malapit na nauugnay na amoy — hinuhulaan ang paghahatid ng gamot) ay nakasalalay sa mga pandama at memorya ng mga system na nagtatala ng mga detalye ng karanasan na may mataas na katapatan. Ang tiyak na impormasyon tungkol sa mga pahiwatig, ang pagsusuri ng kanilang kahalagahan, at natutunan na mga tugon sa motor ay nakasalalay sa mga circuit na sumusuporta sa tumpak na point-to-point na neurotransmission at gumagamit ng mga nakakaganyak na neurotransmitter tulad ng glutamate. Kaya, ito ay ang ugnayan ng pakikipag-ugnay sa pagitan ng glutamate at dopamine neurons sa gayong magkakaibang mga istraktura tulad ng mga nucleus accumbens, prefrontal Cortex, amygdala, at dorsal striatum (68, 69) na pinagsasama ang tukoy na pandama na impormasyon o tukoy na mga pagkakasunud-sunod ng pagkilos na may impormasyon tungkol sa pampalakas ng estado ng organismo at ng insentibo na paninindigan ng mga pahiwatig sa kapaligiran. Ang mga functional na kinakailangan para sa pagtatala ng detalyadong impormasyon tungkol sa mga gantimpala na may kinalaman sa gantimpala at mga pagkilos ng pagkilos ay malamang na katulad ng mga pinagbabatayan ng iba pang mga anyo ng nag-uugnay na pang-matagalang memorya, mula sa kung saan sumusunod nang direkta ang teorya na ang addiction ay kumakatawan sa isang pathological hijacking ng mga memory system na may kaugnayan sa gantimpala (11, 19).

Robinson at Berridge (30, 70) ipinanukalang isang alternatibong pananaw-ang insentibo na sensitization ng teorya ng pagkagumon. Sa ganitong pagtingin, ang pang-araw-araw na pangangasiwa ng droga ay nagpapatunay ng pagpapahintulot sa ilang mga epekto sa droga ngunit progresibong pagpapahusay-o sensitization-ng iba (71). Halimbawa, sa mga daga, araw-araw na iniksyon ng kokaina o amphetamine ay gumagawa ng isang progresibong pagtaas sa aktibidad ng locomotor. Sensitization ay isang kaakit-akit na modelo para sa pagkagumon dahil sensitization ay pang-matagalang proseso at dahil ang ilang mga paraan ng sensitization ay maaaring ipinahayag sa isang context-umaasa na paraan (72). Kaya, halimbawa, kung ang mga daga ay tumatanggap ng pang-araw-araw na iniksyon ng amphetamine sa isang test cage kaysa sa kanilang mga cage sa bahay, nagpapakita sila ng sensitibong pag-uugali ng lokomotor kapag inilagay muli sa test cage. Ang teoryang pampasigla ng insentibo ay nagpapahiwatig na tulad ng pag-uugali ng lokomotor ay maaaring ma-sensitize, ang paulit-ulit na pangangasiwa ng gamot ay nakakaintindi ng isang neural system na nagtatalaga ng pagiging insentibo (taliwas sa hedonic na halaga o "kagustuhan") sa mga droga at mga pahiwatig na nauugnay sa droga. Ang pagiging pampasigla na ito ay hahantong sa matinding "kawalan" ng mga gamot na maaaring buhayin ng mga pahiwatig na nauugnay sa droga (30, 70). Higit sa lahat, ang view ng insensibo na sensitization ay pare-pareho sa pagtingin na ang mga dopamine ay gumaganap bilang isang pahiwatig-error na signal ng hula (9). Mukhang hindi rin mapag-aalinlanganan na ang insentibo sa pagsasaalang-alang ng mga hudyat na may kaugnayan sa droga ay pinahusay sa mga gumon na tao. Bukod dito, walang pagkakaiba na ang kakayahan ng mga pahiwatig na maisaaktibo ang pagnanakaw ng droga o paghahanap ng gamot ay nakasalalay sa mga nag-uugnay na mga mekanismo sa pag-aaral. Ang punto ng hindi pagkakaunawaan ay kung ang neural na mekanismo ng sensitization, tulad ng ito ay kasalukuyang nauunawaan mula sa mga modelo ng hayop, ay gumaganap ng isang kinakailangang papel sa pagkagumon ng tao. Sa mga modelo ng hayop, ang sensitized na pag-uugali ng locomotor ay pinasimulan sa ventral tegmental area at pagkatapos ay ipinapahayag sa nucleus accumbens (73, 74), siguro sa pamamagitan ng pagpapabuti ng mga tugon ng dopamine. Dahil sa relatibong homogeneity ng ventral tegmental area projections sa nucleus accumbens o sa prefrontal cortex at ang kakayahan ng mga projections na makipag-ugnayan sa maraming mga neurons, mahirap ipaliwanag kung paano maaaring ma-attach ang naturang enhanced (sensitized) dopamine na pagtugon sa partikular na drug- kaugnay na mga pahiwatig nang hindi tumatawag sa mga mekanismo ng nag-uugnay na memorya. Sa kabila ng nalilitong pamantayang panitikan, ang kamakailang katibayan mula sa pag-aaral ng mga gene-knockout mice na walang functional AMPA glutamate receptors ay natagpuan ang isang paghihiwalay sa pagitan ng cocaine-induced locomotor sensitization (na pinanatili sa knockout mice) at kaakibat na pag-aaral; ibig sabihin, ang mga daga ay hindi na nagpakita ng isang kondisyon na nakakondisyon ng lokomotor kapag inilagay sa isang konteksto na dati na nauugnay sa kokaina, (75). Sa pinakamaliit na mga eksperimentong ito, binibigyang diin ang kritikal na papel na ginagampanan ng mga mekanismo sa pag-aaral ng pag-aaral para sa pag-encode ng tiyak bawal na gamot at para sa pagkonekta ng mga pahiwatig na may tiyak kasagutan (19, 23). Kahit na ang sensitization ay ipinapakita sa mga tao (na kung saan ay hindi convincingly ay tapos na), ito ay hindi malinaw kung ano ang papel nito ay lampas sa pagpapabuti ng dopamine-umaasa sa mga mekanismo sa pag-aaral sa pamamagitan ng pagtaas ng dopamine release sa mga tiyak na konteksto. Sa huli ito ang mga mekanismo sa pag-aaral na may pananagutan sa pag-encode ng representasyon ng lubos na tukoy, napakahusay na halaga ng mga bawal na gamot at para sa pagkonekta sa mga ito sa partikular na mga pag-uugali sa paghahanap ng droga at mga emosyonal na tugon.

Sa wakas, ang isang paliwanag ng pagkagumon ay nangangailangan ng isang teorya ng pagpapatuloy nito. Maraming mga katanungan ang nananatiling tungkol sa mga mekanismo na kung saan ang mga pangmatagalang mga alaala ay nanatili sa maraming taon o kahit na isang buhay (15, 16, 76). Mula sa puntong ito, ang sensitibong dopamine na mga tugon sa mga droga at droga ay maaaring humantong sa pinahusay na pagpapatatag ng mga nauugnay na mga alaala na may kinalaman sa droga, ngunit ang pagtitiyaga ng pagkagumon ay tila batay sa remodeling ng mga synapses at circuits na naisip na katangian ng pangmatagalang pag-uugnay ng memorya (15, 16).

Cellular at Molecular Mechanisms ng Addiction at Long-Term Memory

Tulad ng ipinahiwatig ng naunang talakayan, ang mga kandidato na molekular at cellular na mekanismo ng pagkagumon sa antas ng pag-uugali at mga sistema ay dapat na ipaliwanag 1) kung paano pinagsama ang paulit-ulit na mga yugto ng dopamine na pagsama-samahin ang pag-uugali sa pagkuha ng gamot sa mapilit na paggamit, 2) kung paano ang panganib na magbalik mula sa gamot ang libreng estado ay maaaring manatili sa loob ng maraming taon, at 3) kung paano makontrol ng mga pahiwatig na nauugnay sa droga upang makontrol ang pag-uugali. Ang mga mekanismo ng intracellular signaling na gumagawa ng plasticity ng synaptic ay kaakit-akit na mga mekanismo ng kandidato para sa pagkagumon dahil maaari nilang baguhin ang mga signal na sapilitan ng gamot, tulad ng paglabas ng dopamine, sa mga pangmatagalang pagbabago sa neural function at sa huli ay sa pag-aayos ng mga neuronal circuit. Masalimuot ang plasticity ng synaptic, ngunit maaari itong nahati sa mga mekanismo na nagbabago ng lakas o "bigat" ng mga mayroon nang koneksyon at mga maaaring humantong sa pagbuo ng synaps o pag-aalis at pagbabago ng istraktura ng dendrites o axons (15).

Tulad ng inilarawan, ang tiyak na mga pahiwatig sa droga at ang kanilang kaugnayan sa mga partikular na pagkakasunud-sunod ng pag-uugali ay nagpapahiwatig na ang hindi bababa sa ilan sa mga mekanismo na nakabatay sa pagkagumon ay dapat na nakakaugnay at nagkakalat ng tiyak. Ang pinakamahusay na characterized na mga mekanismo ng kandidato para sa pagbabago ng synaptic lakas na parehong nag-uugnay at synapse tiyak ay pang-matagalang potentiation at pang-matagalang depression. Ang mga mekanismo na ito ay na-hypothesize upang i-play kritikal na mga tungkulin sa maraming mga paraan ng karanasan-dependent plasticity, kabilang ang iba't ibang mga paraan ng pag-aaral at memorya (77, 78). Ang ganitong mga mekanismo ng synaptic plasticity ay maaaring humantong kasunod na sa pagbabagong-tatag ng neural circuitry sa pamamagitan ng pagbago gene at protina expression sa neurons na tumatanggap ng pinahusay o pinaliit na signal bilang isang resulta ng pang-matagalang potentiation o pang-matagalang depresyon. Ang pangmatagalang potentiation at pang-matagalang depresyon ay kaya naging mahalagang mga mekanismo ng kandidato para sa mga pagbabago sa droga na sapilitan ng neural circuit function na posited na maganap sa pagkagumon (11). Mayroon nang mahusay na katibayan na ang parehong mga mekanismo ay nangyayari sa nucleus accumbens at iba pang mga target ng mesolimbic dopamine neurons bilang resulta ng administrasyon ng droga, at ang lumalaking ebidensiya ay nagpapahiwatig na maaari silang maglaro ng isang mahalagang papel sa pag-unlad ng pagkagumon. Ang isang detalyadong pagtalakay sa mga natuklasan na ito ay lumampas sa saklaw ng pagsusuri na ito (para sa mga review, tingnan ang mga sanggunian 11, 79-81). Ang mga mekanismo ng molekula na napapailalim sa pangmatagalang potentiation at pang-matagalang depresyon ay kinabibilangan ng regulasyon ng estado ng phosphorylation ng mga pangunahing protina, pagbabago sa pagkakaroon ng glutamate receptors sa synapse, at regulasyon ng gene expression (78, 82).

Ang tanong kung paano magpatuloy ang mga alaala (15, 16, 76) ay lubos na may kaugnayan sa pagkagumon at hindi pa nasagot ang kasiya-siya, ngunit ang pananatili sa huli ay naisip na kasangkot ang pisikal na reorganisasyon ng mga synapses at circuits. Nakapagpapatibay ang mga maagang resulta na nagpakita na ang amphetamine at cocaine ay maaaring makagawa ng mga pagbabago sa morphological sa mga dendrite sa loob ng mga accumbens at prefrontal cortex nucleus (83, 84).

Ang isang mahalagang mekanismo ng kandidato para sa pisikal na remodeling ng dendrites, axons, at mga synapses ay sapilitan na sapilitan sa pagpapahayag ng gene o sa pagsasalin ng protina. Sa labis na oras ng kurso, ang dalawang uri ng regulasyon ng gene ay maaaring mag-ambag sa pangmatagalang memorya, kabilang ang hypothesized na mga proseso ng memorya ng pathological na napapalapit na pagkagumon: 1) na may matagal na buhay na pataas o pababa-regulasyon ng pagpapahayag ng isang gene o protina at 2 ) isang maikling pagsabog ng ekspresyon ng gene (o pagsasalin ng protina) na humahantong sa pisikal na remodeling ng mga synapses (ibig sabihin, mga pagbabago sa morphological na humahantong sa mga pagbabago sa synaptic lakas, henerasyon ng mga bagong synapses, o pruning ng mga umiiral na synapses) at, sa gayon, sa muling pagbubuo ng circuits. Ang parehong mga uri ng mga pagbabago sa pagpapahayag ng gene ay naobserbahan bilang tugon sa dopamine stimulation at sa mga nakakahumaling na droga tulad ng cocaine (85, 86).

Ang pinakamahabang nabubuhay na molecular change na kasalukuyang kilala na nangyari bilang tugon sa mga nakakahumaling na droga (at iba pang stimuli) sa nucleus accumbens at dorsal striatum ay up-regulasyon ng matatag, posttranslationally na nabagong mga form ng transcription factor ΔFosB (85). Sa kabilang dulo ng temporal spectrum ay ang lumilipas (minuto hanggang oras) pagpapahayag ng isang malaking bilang ng mga genes na malamang nakasalalay sa pag-activate ng dopamine D₁ receptors at transcription factor CREB, ang cyclic AMP-response elementong nagbubuklod na protina (86). Ang CREB ay ginawang aktibo sa pamamagitan ng maraming kinase sa protina, kabilang ang paikot na AMP na umaasa sa kinase ng protina at ilang Ca²⁺-mga depende sa protina kinases tulad ng calcium / calmodulin umaasa protina kinase uri IV (87, 88). Dahil ang CREB ay maaaring tumugon sa parehong cyclic AMP at Ca²⁺ ang mga landas at maaaring kaya kumilos bilang isang detektor ng pagkakataon, ang pag-activate nito ay nakita bilang isang kandidato para sa paglahok sa pangmatagalang potentiation at sa nakikilalang memorya. Sa katunayan, ang isang malaking pananaliksik sa parehong invertebrates at sa mga daga ay sumusuporta sa isang mahalagang papel para sa CREB sa pangmatagalang memory (para sa mga review, tingnan ang mga sanggunian 87 at 88).

Dahil sa isang teorya ng pagkagumon bilang isang pathological usurpation ng pang-matagalang memorya, na ibinigay ang lalong mahusay na itinatag papel para sa CREB sa ilang mga paraan ng pang-matagalang memorya (87, 88), at binigyan ng kakayahang kokain at amphetamine upang maisaaktibo ang CREB (88-90), nagkaroon ng maraming interes sa posibleng papel ng CREB sa pagsasama ng mga alaala na may kaugnayan sa gantimpala (11, 19). Ang direktang katibayan para sa ganoong papel ay kulang pa rin. Gayunpaman, mayroong medyo malakas na katibayan na nag-uugnay sa cocaine at amphetamine stimulation ng dopamine D₁ receptor-CREB pathway sa pagpapaubaya at pagtitiwala. Ang pinakamahusay na-aral na CREB-regulated target gene na maaaring kasangkot sa pagpapaubaya at pagtitiwala ay ang prodynorphin gene (91-93), na naka-encode sa endogenous opioid dynorphin peptides na kappa opioid receptor agonist. Ang cocaine o amphetamine ay humahantong sa dopamine stimulation ng D₁ receptors sa neurons sa nucleus accumbens at dorsal striatum, na humahantong sa pagliko sa CREB phosphorylation at pag-activate ng prodynorphin gene expression (93). Ang nagresultang dynorphin peptides ay inihatid sa paulit-ulit na collateral axons ng mga striatal neurons, mula kung saan inhibit nito ang paglabas ng dopamine mula sa mga terminal ng midbrain dopamine neurons, kaya ang pagbaba ng kakayahang tumugon ng mga dopamine system (91, 94). D₁ Ang receptor mediated increases sa dynorphin ay maaaring sa gayon ay ipakahulugan bilang isang homeostatic adaptation sa labis na dopamine stimulation ng mga target neurons sa nucleus accumbens at dorsal striatum na kumain pabalik sa dampen karagdagang dopamine release (91). Pare-pareho sa ideyang ito, ang overexpression ng CREB sa nucleus accumbens na pinagsunod-sunod ng isang viral vector ay nagpapataas ng prodynorphin gene expression at binabawasan ang mga rewarding effect ng cocaine (95). Ang magagandang epekto ng cocaine ay maaaring maibalik sa modelong ito sa pamamagitan ng pangangasiwa ng kappa receptor na antagonist (95).

Ang mga adaptasyon ng homeostatic tulad ng pagtatalaga ng dynorphin, na bumababa sa kakayahang tumugon sa mga sistema ng dopamine, ay lilitaw upang maglaro ng isang papel sa pag-asa at pag-withdraw (26, 96). Dahil sa limitadong papel ng pagsalig sa pathogenesis ng pagkagumon (6, 11, 19, 27, 40), ang iba pang mga pag-aaral ay nakatutok sa mga potensyal na mekanismo ng molecular na maaaring mag-ambag sa pagpapahusay ng gantimpala sa droga (para sa mga review, tingnan ang mga sanggunian 12, 13). Ang pinakamahusay na pinag-aralan na kandidato sa petsa ay ang transcription factor ΔFosB. Ang pinalawak na overexpression ng ΔFosB sa isang inducible transgenic mouse model ay nadagdagan ang rewarding effect ng cocaine, at overexpression ng CREB at panandaliang ekspresyon ng ΔFosB ay may kabaligtaran na epekto ng pagbaba ng drug reward (97). Bilang karagdagan, ang isang natatanging iba't ibang profile ng ekspresyon ng gene sa utak ng mouse ay ginawa ng matagal na pagpapahayag ng ΔFosB, kumpara sa CREB o panandaliang pagpapahayag ng ΔFosB (97). Ang mga implikasyon ng mga natuklasan ay ang hindi bababa sa ilang mga genes na ipinahayag sa ibaba ng agos ng CREB, tulad ng pro-dynorphin gene (93), ay kasangkot sa pagpapaubaya at pagtitiwala at ang mga gene na ipinahayag sa ibaba ng agos ng ΔFosB ay maaaring maging mga kandidato para sa pagpapabuti ng mga tugon sa mga gantimpala at sa mga pahiwatig na may kaugnayan sa gantimpala. Ang pagtatasa ay kumplikado sa umiiral na mga pang-eksperimentong teknolohiya dahil ang lahat ng mga mekanismo sa artipisyal na overexpress CREB ay namumulang lumampas sa normal na oras ng kurso (minuto) ng CREB phosphorylation at dephosphorylation sa ilalim ng normal na kalagayan. Kaya, isang papel para sa CREB sa pagsasama ng mga alaala na kaugnay ng gantimpala ay hindi dapat itatapon batay sa umiiral na katibayan. Bagong mga pagsisikap upang bumuo ng mga modelo ng hayop ng pagkagumon (98, 99) ay maaaring patunayan na lubhang kapaki-pakinabang sa mga pagsisikap na nauugnay ang gamot na sapilitang gene expression sa synaptic plasticity, synaptic remodeling, at may-katuturang pag-uugali.

Konklusyon

abstract  |  Isang Pag-hijack ng mga Sistema ng Neural na May kaugnayan sa Pagpupunyagi ng Mga Gantimpala  |  Mga Implikasyon ng Pagtutukoy ng Mga Nauugnay na Gamot na Gamot  |  Cellular at Molecular Mechanisms ng Addiction at Long-Term Memory  |  Konklusyon  |  Mga sanggunian

Ang dopamine hypothesis ng pagkilos ng droga ay nakakuha ng pera na wala pang dalawang dekada ang nakalipas (38-40). Sa panahong iyon, ang dopamine ay higit sa lahat na conceptualized bilang isang hedonic signal, at ang pagkagumon ay naiintindihan ng higit sa lahat sa hedonic na mga termino, na may dependency at withdrawal na nakikita bilang mga pangunahing driver ng compulsive drug taking. Ang mas maraming mga kamakailang pagsisikap sa magkakaibang mga antas ng pag-aaral ay nagbibigay ng isang mas masagana at mas kumplikadong larawan ng pagkilos ng dopamine at kung paano ito makapagdudulot ng pagkagumon, ngunit ang mga bagong impormasyon at mga bagong teoretikal na constructs ay nagtataas ng maraming mga tanong na kanilang sinagot. Sa pagrerepaso na ito, nag-aral ako na ang alam natin tungkol sa pagkalulong hanggang sa petsa ay pinakamahusay na nakukuha ng pananaw na ito ay kumakatawan sa isang pathological usurpation ng mga mekanismo ng nauugnay na pag-aaral at memorya. Gayunpaman, dapat ding maging maliwanag na maraming mga piraso ng palaisipan ang nawawala, kabilang ang ilan sa mga malalaking bagay, tulad ng eksaktong paraan kung saan ang iba't ibang mga gamot ay nakakagambala sa tonic at phasic dopamine na nagbigay ng senyas sa iba't ibang mga circuits, ang pagganap na mga kahihinatnan ng pagkagambala, at ang cellular at molekular na mekanismo kung saan ang mga nakakahumaling na gamot ay nagreresulta sa mga synapses at circuits. Ang mga hamon na ito sa kabila, ang pangunahing at clinical neuroscience ay gumawa ng isang mas tumpak at matatag na larawan ng pagkagumon kaysa noong ilang maikling taon na ang nakalilipas.

Natanggap na Agosto 19, 2004; Ang rebisyon ay natanggap Nobyembre 15, 2004; tinanggap ang Disyembre 3, 2004. Mula sa Kagawaran ng Neurobiology, Harvard Medical School, Boston; at ang Opisina ng Provost, Harvard University. Address correspondence and reprint request sa Dr. Hyman, Office of the Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [protektado ng email] (e-mail).

Mga sanggunian

abstract  |  Isang Pag-hijack ng mga Sistema ng Neural na May kaugnayan sa Pagpupunyagi ng Mga Gantimpala  |  Mga Implikasyon ng Pagtutukoy ng Mga Nauugnay na Gamot na Gamot  |  Cellular at Molecular Mechanisms ng Addiction at Long-Term Memory  |  Konklusyon  |  Mga sanggunian