- BUONG PAG-AARAL
- scicurious paliwanag - Para sa Stress Resiliance, salamat sa DeltaFosB
Nat Neurosci. Hunyo 2010; 13 (6) : 745–752. Inilathala online noong Mayo 16, 2010. doi: 10.1038/nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 at Eric J. Nestler1
Impormasyon ng Awtor ► Impormasyon sa Karapatang-ari at Lisensya ►
Ang huling na-edit na bersyon ng artikulong ito ng tagapaglathala ay makukuha sa Nat Neurosci.
Tingnan ang iba pang mga artikulo sa PMC na binabanggit ang nailathalang artikulo.
abstract
Kabaligtaran ng malawak na literatura tungkol sa mga epekto ng stress sa utak, medyo kaunti ang nalalaman tungkol sa mga mekanismong molekular ng katatagan, ang kakayahan ng ilang indibidwal na makatakas sa mga nakapipinsalang epekto ng stress. Dito namin ipinapakita na ang transcription factor, ΔFosB, ay namamagitan sa isang mahalagang mekanismo ng katatagan sa mga daga. Ang induction ng ΔFosB sa nucleus accumbens, isang mahalagang rehiyon ng gantimpala sa utak, bilang tugon sa talamak na stress sa pagkatalo sa lipunan ay kapwa kinakailangan at sapat para sa katatagan. Kinakailangan din ang induction ng ΔFosB para sa kakayahan ng karaniwang antidepressant, fluoxetine, na baligtarin ang patolohiya ng pag-uugali na dulot ng pagkatalo sa lipunan. Ang ΔFosB ay lumilikha ng mga epektong ito sa pamamagitan ng induction ng GluR2 AMPA glutamate receptor subunit, na nagpapababa sa pagtugon ng mga neuron ng nucleus accumbens sa glutamate, at sa pamamagitan ng iba pang synaptic protein . Sama-sama, ang mga natuklasang ito ay nagtatatag ng isang nobelang molecular pathway na pinagbabatayan ng parehong katatagan at aksyon ng antidepressant.
PANIMULA
Ang mga taong dumaranas ng matinding stress ay nagpapakita ng magkakaibang tugon, kung saan ang ilan ay nakakayanan ang krisis habang ang iba ay nagkakaroon ng matinding psychopathology tulad ng depresyon o post-traumatic stress disorder (PTSD). Ang kakayahang makayanan ang mga nakababahalang sitwasyon, i.e., ang katatagan, ay nakasalalay sa pag-unlad ng sapat na pag-uugali at sikolohikal na adaptasyon sa talamak na stress 1 , 2. Ang mga sikolohikal na konstruksyon na nagtataguyod ng katatagan ay kinabibilangan ng pangako, pagtitiis, optimismo, at pagpapahalaga sa sarili, pati na rin ang kakayahang baguhin ang mga emosyon at bumuo ng adaptive na panlipunang pag-uugali. Ang mga katangiang ito ay nagpapahiwatig ng reward circuitry ng utak, na tila isang kritikal na determinant para sa paglitaw ng mga pathological vs. resilient phenotypes 3 , 4. Ang mga neurobiological correlates ng kahinaan o resistensya sa stress ay 2 natukoy sa mga tao, ngunit ang lawak kung saan ang mga ito ang sanhi o bunga ng pagkamaramdamin ay nananatiling hindi alam 5.
Sa mga kasalukuyang modelo ng depresyon at PTSD dahil sa mga daga, ang talamak na stress dahil sa pagkatalo sa lipunan ay isang etolohikal na balidong pamamaraan, na nagdudulot ng pangmatagalang pisyolohikal na 6-8 at mga pagbabago sa pag-uugali 9-11 , kabilang ang pag - iwas sa lipunan , anhedonia, at mga sintomas na parang pagkabalisa, na kinasasangkutan ng pag-activate ng ilang neural circuit at neurochemical system 12-15 . Ang normalisasyon ng pag - iwas sa lipunan sa pamamagitan ng talamak, ngunit hindi talamak, na paggamot sa antidepressant ay ginagawa itong isang mahalagang modelo para sa pagsusuri ng mga aspeto ng depresyon at PTSD sa mga tao 11 , 16. Isang makabuluhang proporsyon (~30%) ng mga daga na may talamak na pagkatalo ang umiiwas sa karamihan ng mga negatibong epekto sa pag-uugali ng pagkatalo 10 , sa gayon ay nagbibigay-daan para sa mga eksperimental na pagsisiyasat ng katatagan. Bagama't ang induction ng ilang protina sa loob ng nucleus accumbens (NAc), isang mahalagang rehiyon ng gantimpala sa utak, ay ipinakita na mahalaga para sa pagpapahayag ng mga pag-uugaling parang depresyon pagkatapos ng pagkatalo 10 , 11 , 17 , 18 , mas kaunti ang nalalaman tungkol sa molekular na batayan ng katatagan na namamagitan sa rehiyon ng utak na ito. Dito, tinugunan namin ang tanong na ito sa pamamagitan ng pagtuon sa ΔFosB, isang salik ng transkripsyon ng pamilya Fos na sapilitan sa NAc ng mga droga ng pang-aabuso, natural na gantimpala, at ilang uri ng stress 19-21.
MGA RESULTA
ΔFosB sa NAc ay nagtataguyod ng katatagan sa stress ng panlipunang pagkatalo
Ang mga lalaking daga na C57BL/6J ay isinailalim sa sampung magkakasunod na araw ng pagkatalo sa lipunan 10 , 11 , at pagkatapos ay pinaghiwalay sa mga populasyon na madaling kapitan at nababanat batay sa isang sukatan ng pag-iwas sa lipunan ( Larawan 1a ), na nauugnay sa ilang iba pang mga pag-uugaling tulad ng depresyon 10. Nakakita kami ng pagtaas sa ΔFosB, na sinukat ng immunohistochemistry, sa NAc pagkatapos ng talamak na pagkatalo sa lipunan ( Larawan 1b,c ), kung saan ang mga nababanat na daga ay nagpapakita ng pinakamalaking induction ng ΔFosB sa parehong core at shell NAc subregions ( Larawan 1b,c ). Bukod dito, naobserbahan namin ang isang malakas na (p<0.01) na ugnayan sa pagitan ng mga antas ng ΔFosB at pakikipag-ugnayan sa lipunan (r = 0.80, NAc shell; r = 0.85, NAc core; r = 0.86, buong NAc), na nagmumungkahi na ang antas ng induction ng ΔFosB sa NAc ay maaaring isang kritikal na determinant kung ang isang hayop ay nagpapakita ng isang susceptible vs. resilient phenotype. Ang pagsusuri ng Western blot ng mga NAc dissection na naglalaman ng mga core at shell subregions ay nakumpirma ang ΔFosB induction sa mga nababanat na daga lamang (tingnan ang Supplementary Fig. 1 ).
ΔFosB induction sa NAc ng social defeat mediates resilience
Upang masubukan ang mga functional na kahihinatnan ng ΔFosB induction, gumamit kami ng mga bitransgenic na daga na inducible na labis na nagpapahayag ng ΔFosB partikular sa adult NAc at dorsal striatum 22. Ang mga daga na ito ay nagpakita ng nabawasang posibilidad na magkaroon ng social avoidance pagkatapos ng apat o sampung araw ng social defeat ( Fig. 1d ), sa gayon ay nagmumungkahi na ang ΔFosB ay nagsasagawa ng proteksiyon laban sa social stress. Sa kabaligtaran, gumamit kami ng mga bitransgenic na daga na inducible na labis na nagpapahayag ng ΔcJun, isang transcriptionally inactive truncated cJun mutant na sumasalungat sa ΔFosB activity 23 , 24. Kabaligtaran sa mga daga na labis na nagpapahayag ng ΔFosB, ang mga daga na labis na nagpapahayag ng ΔcJun ay mas madaling kapitan ng talamak na social defeat kaysa sa mga control littermate at nagpapakita ng maximal avoidance behavior pagkatapos ng 4 na araw ng pagkatalo ( Fig. 1e ). Ang mga ΔcJun na daga ay nagpakita rin ng pagtaas ng immobility sa isang araw na forced swim test, pati na rin ang nabawasang sucrose preference, na parehong binibigyang-kahulugan bilang pagtaas ng depression-like behavior ( Supplementary Fig. 2a,b ). Gayunpaman, ang sobrang ekspresyon ng ΔFosB o ΔcJun ay hindi nagpabago sa ilang baseline na sukat ng aktibidad ng lokomotor o pag-uugaling parang pagkabalisa ( Karagdagang Larawan 2c–f ). Sama-sama, iminumungkahi ng mga natuklasang ito na ang nabawasang aktibidad ng ΔFosB sa NAc at dorsal striatum ay nagbabawas ng positibo at adaptibong mga tugon, na hinuha bilang "pagkaya 7 ", sa talamak na stress.
Nabawasan ang ΔFosB sa NAc ay nagtataguyod ng pagiging sensitibo ng stress
Upang makakuha ng karagdagang kaalaman sa mga kilos ng pag-uugali ng ΔFosB pagkatapos ng talamak na stress, gumamit kami ng matagal na panahon ng social isolation sa panahon ng pagtanda, na nagdudulot ng mga abnormalidad na parang depresyon sa mga daga 25 at isang pangunahing risk factor para sa clinical depression. Naobserbahan namin ang pagbaba ng mga antas ng ΔFosB sa NAc ng mga daga na nakahiwalay sa lipunan ( Fig. 2a,b ). Natuklasan din namin na ang isolation ay nagiging mas mahina sa pagkatalo sa lipunan ang mga daga, at ang kahinaang ito na dulot ng isolation ay ganap na nabaligtad sa pamamagitan ng viral overexpressing ng ΔFosB nang pili sa NAc ( Fig. 2c ). Sa kabaligtaran, ang pagharang sa ΔFosB function sa NAc, sa pamamagitan ng viral overexpression ng ΔJunD, sa mga group-housed control mice ay nagtaguyod ng susceptibility sa social defeat ( Fig. 2c ). Ang ΔJunD, tulad ng ΔcJun, ay isang N-terminal truncated mutant na gumaganap bilang isang dominant-negative antagonist ng ΔFosB ( Supplementary Fig. 3 ) 23. Ang mga natuklasang ito ay direktang nagpapahiwatig ng mga basal na antas ng ΔFosB sa NAc sa stress vulnerability.
Epekto ng panlipunang paghihiwalay sa ΔFosB at sa pagkamaramdamin sa sosyal na pagkatalo
Upang pag-aralan ang klinikal na kaugnayan ng mga natuklasang ito, ang mga antas ng ΔFosB ay sinukat sa mga postmortem na sample ng NAc ng tao na nakuha mula sa mga pasyenteng may depresyon at malawakang pinagtugmang mga kontrol. Natagpuan namin ang ~50% na pagbaba sa mga antas ng ΔFosB sa mga pasyenteng may depresyon ( Fig. 2d ), na sumusuporta sa isang papel para sa ΔFosB sa depresyon ng tao. Ang mga taong may depresyon na sinuri ay kinabibilangan ng mga indibidwal na umiinom o hindi umiinom ng antidepressant sa oras ng kanilang kamatayan ( Supplementary Table 1 ), at wala kaming nakitang ugnayan sa pagitan ng mga antas ng ΔFosB at pagkakalantad sa antidepressant. Dahil sa aming obserbasyon na ang paggamot sa antidepressant ay nagpapataas ng mga antas ng ΔFosB sa NAc ng daga (tingnan sa ibaba), ang mga natuklasang ito ay nagmumungkahi na ang pagkabigong magdulot ng ΔFosB sa NAc ay maaaring isang mahalagang determinant para sa kakulangan ng mga tugon sa antidepressant sa mga tao.
ΔFosB sa NAc mediates ang antidepressant action
Binabaligtad ng talamak na paggamot sa antidepressant ang pag-iwas sa lipunan na dulot ng pagkatalo na nakikita sa mga daga na madaling kapitan ng sakit 11. Samakatuwid, sinuri namin kung ang ΔFosB induction sa NAc ay maaaring isang mekanismo hindi lamang para sa katatagan kundi pati na rin para sa aksyon ng antidepressant. Ang mga daga na hindi natalo na kontrol na ginagamot ng fluoxetine sa loob ng 20 araw ay hindi nagpakita ng mga pagbabago sa pag-uugaling panlipunan, ngunit nagpakita ng akumulasyon ng ΔFosB sa NAc shell ( Fig. 3a,b ) at core ( Supplementary Fig. 4 ). Binaligtad ng paggamot sa Fluoxetine ng mga daga na madaling kapitan ng sakit ang kanilang pag-iwas sa lipunan ( Fig. 3a ), gaya ng naiulat noon, at higit pang pinahusay ang mga antas ng ΔFosB sa NAc ( Fig. 3b , Supplementary Fig. 4 ).
ΔFosB induction sa NAc mediates ang antidepressant effect ng fluoxetine
Upang direktang masubukan ang pagkakasangkot ng naturang ΔFosB induction sa mga epekto sa pag-uugali ng fluoxetine, viral naming in-overexpress ang ΔJunD o GFP nang mag-isa (bilang kontrol) sa NAc ng mga dati nang natalong daga. Kalahati ng mga daga sa bawat grupo ay ginamot sa loob ng tatlong karagdagang linggo gamit ang fluoxetine o vehicle. Gaya ng inaasahan, ang paggamot ng fluoxetine sa mga daga na overexpressing ang GFP sa NAc ay nagpakita ng isang pagbaligtad ng social avoidance na dulot ng talamak na social defeat. Sa kabaligtaran, ang overexpression ng ΔJunD ay humarang sa therapeutic effect na ito ng fluoxetine ( Fig. 3c ), na sumusuporta sa hypothesis na ang ΔFosB induction sa NAc ay kinakailangan para sa antidepressant action. Bilang karagdagan, ang viral-mediated overexpression ng ΔFosB sa daga NAc ay nagdulot ng isang makabuluhang antidepressant-like effect na sinusukat ng nabawasang oras ng immobility sa araw 2 ng forced swim test ( Supplementary Fig. 5a ). Ang karagdagang pagsusuri ng pag-uugali sa panahon ng pagsubok na ito ay nagsiwalat ng mga pagtaas na dulot ng ΔFosB sa parehong paglangoy at pag-akyat ( Supplementary Fig. 5b–d ), mga tampok na nauugnay sa mga pagbabago sa mga mekanismo ng serotonergic at noradrenergic 26 . Kapansin-pansin, ang mga daga na labis na nagpapahayag ng ΔFosB sa NAc ay nagpakita rin ng nabawasang oras ng immobility sa unang araw ng pagsubok, na binigyang-kahulugan bilang isang pro-motivational effect (tingnan ang Online Methods at Supplementary Fig. 5e–h ).
Ang regulasyon ng AMPA receptor sa NAc ay namamagitan sa katatagan
Kinokontrol ng ΔFosB ang transkripsyon ng maraming gene sa NAc 24 , 27. Ang isang naitatag na target gene ay ang AMPA glutamate receptor subunit na GluR2: ang mga daga na labis na nagpapahayag ng ΔFosB sa NAc ay may mataas na antas ng GluR2, na walang epekto sa iba pang mga glutamate receptor subunit 22. Ang pumipiling pagtaas ng GluR2 sa NAc ay naiugnay sa isang pagpapahusay ng gantimpala sa gamot at natural 22 , 28. Upang matugunan ang posibilidad na ang modulasyon ng GluR2 ay nakakatulong din sa pro-resilience action ng ΔFosB, pinag-aralan namin ang ekspresyon ng GluR2 sa NAc pagkatapos ng talamak na pagkatalo sa lipunan. Ang mga daga na madaling kapitan ay nagpakita ng isang makabuluhang pagbaba sa mga antas ng GluR2 sa rehiyon ng utak na ito kumpara sa mga kontrol, habang ang mga nababanat na daga ay nagpakita ng pagtaas ng mga antas ng GluR2 ( Fig. 4a ). Bagama't nananatiling hindi alam ang mekanismong pinagbabatayan ng pagsugpo sa ekspresyon ng GluR2 sa mga daga na madaling kapitan ng sakit, ang induction ng GluR2 na nakikita sa mga nababanat na daga ay tila sumasalamin sa direktang epekto ng ΔFosB sa gene ng GluR2, dahil natagpuan namin ang pagtaas ng pagbubuklod ng ΔFosB sa GluR2 promoter sa pamamagitan ng paggamit ng chromatin immunoprecipitation (ChIP) ( Fig. 4b ), at ang quantitative PCR (qPCR) ay nagpakita ng patuloy na induction ng mga antas ng GluR2 mRNA sa NAc ng mga nababanat na daga ( Fig. 4c ), na kahanay ng patuloy na induction ng ΔFosB. Kapansin-pansin, ang GluR1 ay kabaligtaran na kinokontrol pagkatapos ng pagkatalo sa lipunan: naobserbahan namin ang pagtaas ng ekspresyon sa mga daga na madaling kapitan ng sakit at pagbaba ng ekspresyon sa mga nababanat na daga ( Fig. 4a ). Gayunpaman, walang nakitang kaukulang pagbabago sa ekspresyon ng GluR1 mRNA, na nagmumungkahi ng mga mekanismo pagkatapos ng pagsasalin. Bilang karagdagan, ang talamak na paggamot ng fluoxetine sa mga daga na hindi natalo ay nagpataas ng mga antas ng GluR2 sa NAc ( Fig. 4d ), at ang pagsusuri ng tisyu ng NAc pagkatapos ng pagkamatay ng tao mula sa mga pasyenteng may depresyon ay nagpakita ng pagbaba ng mga antas ng GluR2 kumpara sa mga kontrol ( Fig. 4e ). Walang nakitang pagbabago sa mga antas ng GluR1 ( Larawan 4e ).
Pro-resilience, antidepressant-tulad ng epekto ng GluR2 sa NAc
Ang presensya ng GluR2 ay may malalim na epekto sa mga AMPA receptor: Ang mga AMPA receptor na kulang sa GluR2 ay natatagusan ng Ca2 + , at nagpapakita ng mas mataas na conductance ng receptor at malalakas na inwardly rectifying currents, kumpara sa mga receptor na naglalaman ng GluR2 29. Upang umakma sa aming mga resulta ng biochemical, samakatuwid ay nagsagawa kami ng mga whole-cell voltage-clamp recording ng mga medium spiny neuron sa NAc ng mga hindi natalo na daga at pagkatapos ng social defeat sa parehong resilient at susceptible na mga hayop. Ang mga current-voltage relationship ng AMPA-mediated evoked excitatory postsynaptic currents (EPSCs) ay nagpakita ng mas malaking inward rectification sa mga susceptible na daga ( Fig. 5a–c ) kumpara sa mga kontrol, na naaayon sa pagtaas ng ratio ng GluR1:GluR2 na nakita sa ilalim ng mga kundisyong ito. Bagama't ang antas ng rectification sa mga cell na naitala mula sa mga susceptible na daga ay pabagu-bago, naobserbahan namin ang isang lubos na makabuluhang pagbabago sa rectification kumpara sa parehong control at resilient na grupo. Ang pagkakapare-pareho ng natuklasang ito ay ipinahiwatig ng katotohanan na ang antas ng rectification ng lahat ng mga cell mula sa mga susceptible na daga ay lumampas sa mean value na nakita para sa mga control cell. Bukod pa rito, natuklasan namin na ang antas ng rektipikasyon ay hindi direktang nauugnay sa pag-iwas sa lipunan ( Larawan 5d ), na nagmumungkahi na ang mga pagbabago sa ratio ng GluR1:GluR2 ay maaaring bahagyang nagtutulak sa pag-uugaling ito. Upang kumpirmahin ang mas mataas na paglaganap ng mga receptor na kulang sa GluR2 sa mga daga na madaling kapitan, in-incubate namin ang mga hiwa mula sa mga kontrol at madaling kapitan na daga gamit ang 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), isang pumipiling blocker ng mga receptor ng AMPA na kulang sa GluR2. Ang mga na-evoke na EPSC sa mga neuron na naitala mula sa mga daga na madaling kapitan ( Larawan 5e–f ) ay makabuluhang nabawasan ng NASPM, na nagpapakita na ang mga receptor ng AMPA na kulang sa GluR2 ay mas malaki ang naiaambag sa glutamatergic transmission sa mga daga na madaling kapitan kaysa sa mga kontrol. Kapansin-pansin, ang epekto ng NASPM sa mga daga na madaling kapitan ay mas mababa kaysa sa hinulaang kung isasaalang-alang ang mas malaking pagbabagong naobserbahan sa rektipikasyon. Gayunpaman, ang pagkakaibang ito ay hindi pa naganap 30 at maaaring magresulta mula sa mga post-translational na pagbabago o mga interaksyon ng protina-protina na kinasasangkutan ng GluR2 (tingnan ang Talakayan), o ang lawak lamang ng pagkakalantad sa NASPM. Ang pagtaas ng inward rectification na dulot ng stress na naobserbahan sa mga susceptible na daga ay wala sa mga resilient na daga ( Fig. 5a–d ), na naaayon sa naobserbahang pagbaba sa GluR1 at pagtaas sa GluR2 sa ilalim ng mga kundisyong ito. Gayunpaman, hindi namin nakita ang pagbaba sa inward rectification sa mga resilient na daga kumpara sa mga kontrol (tingnan ang Talakayan).
Ang komposisyon ng receptor ng AMPA ay iba-iba sa mga madaling kapitan at nababanat na mga daga
Ang mga epekto ng antidepressant na tulad ng AMPA receptor blockade sa NAc
Ipinahihiwatig ng mga datos na ito na ang pagtaas ng tungkulin ng AMPA receptor (pagtaas ng ratio ng GluR1:GluR2) sa NAc ng mga daga na madaling kapitan ng sakit ay nagtataguyod ng pag-iwas sa lipunan, samantalang ang pagbaba ng tungkulin ng AMPA (pagbawas ng ratio ng GluR1:GluR2) ay nakakatulong sa katatagan. Upang masubukan ang hipotesis na ito, direktang inilapat namin ang AMPA receptor antagonist na NBQX sa NAc ng mga natalong daga bago ang pagsubok sa pag-iwas sa lipunan. Pinataas ng NBQX ang oras ng pakikipag-ugnayan sa lipunan ( Larawan 4f ), na nagpapakita na ang pagharang sa mabilis na excitatory input sa NAc ay sumasalungat sa pagpapahayag ng nakapipinsalang epektong ito ng talamak na stress sa lipunan. Hindi binago ng NBQX ang pangkalahatang aktibidad ng lokomotor ( Karagdagang Larawan 6 ). Bilang karagdagan, ang epektong parang antidepressant ng isang beses na pag-inom ng NBQX sa pag-iwas sa lipunan ay nagtagal dahil ang mga daga na muling sinuri isang linggo pagkatapos ay nagpakita ng karagdagang pagpapahusay ng pakikipag-ugnayan sa lipunan.
Sumunod, pinili naming i-overexpress ang GluR2 sa NAc ng mga daga na madaling kapitan ng virus. Ganap na binaliktad ng ekspresyon ng GluR2 ang pag-iwas sa lipunan na dulot ng talamak na pagkatalo sa lipunan ( Fig. 4g ), na sumusuporta sa pananaw na ang pagtaas ng GluR2 sa NAc ay isang mahalagang mekanismo ng katatagan. Kapansin-pansin, ang epekto ng labis na ekspresyon ng GluR2 ay nagpatuloy nang hindi bababa sa 10 araw pagkatapos ng operasyon ( Fig. 4g ) nang ganap na nawala ang ekspresyon ng GluR2 na dulot ng virus. Sa kabaligtaran, sa mga nababanat na daga, ang labis na ekspresyon ng hindi na-edit na bersyon ng GluR2, GluR2Q, na kahawig ng GluR1 sa mga functional studies, ay naging mas madaling kapitan ng pagkatalo sa lipunan ( Fig 4g ), na sumusuporta sa pananaw na ang pagtaas ng function ng AMPA receptor sa NAc ay nakakatulong sa pagiging madaling kapitan.
Ang SC1, isa pang target na ΔFosB, ay isa ring tagapamagitan ng katatagan
Upang matukoy ang mga karagdagang target gene ng ΔFosB na nakakatulong sa katatagan, inihambing namin ang mga dataset ng gene expression array na nakuha mula sa NAc ng mga bitransgenic na daga na labis na nagpapahayag ng ΔFosB at mula sa mga daga na C57Bl/6J 48 oras pagkatapos ng talamak na pagkatalo sa lipunan na nagpakita ng isang matatag vs. madaling kapitan na phenotype 10 , 24. Ipinapakita ng Fig. 6a ang malaking (>75%) na overlap sa pagitan ng mga gene na na-induce sa NAc kapwa ng ΔFosB at ng katatagan. Sa mga gene na ito (nakalista sa Supplementary Table 2 ), pinili namin para sa karagdagang pagsusuri ang SC1, batay sa magnitude ng induction nito sa parehong katatagan at sa labis na pagpapahayag ng ΔFosB. Ang SC1, na kilala rin bilang Sparc (secreted protein, acidic, mayaman sa cysteine)-like 1 o hevin, ay isang anti-adhesive matrix molecule na lubos na naipahayag sa utak ng nasa hustong gulang, kung saan ito ay matatagpuan sa postsynaptic density at nasasangkot sa synaptic plasticity 31. Upang direktang masuri ang potensyal na papel ng SC1 sa katatagan, virally namin na-overexpress ang SC1 sa NAc ng mga daga na madaling kapitan. Malaking nabaligtad ng SC1 ang pag-iwas sa lipunan na dulot ng talamak na pagkatalo sa lipunan ( Larawan 6b ). Ang sobrang ekspresyon ng SC1 ay nagdulot din ng epektong parang antidepressant sa ika-2 araw ng rat forced swim test ( Larawan 6c at Supplementary Fig. 7a–c ), ngunit walang epekto sa basal locomotor activity at mga pag-uugaling nauugnay sa pagkabalisa ( Supplementary Fig. 7d–g ). Bukod pa rito, nakakita kami ng isang malakas na trend para sa pagbaba ng antas ng SC1 sa postmortem NAc tissue ng tao mula sa mga pasyenteng may depresyon ( Larawan 6d ).
Pro-resilience, tulad ng antidepressant effect ng SC1 sa NAc
Pagtalakay
Ang mga resulta ng kasalukuyang pag-aaral ay nagbibigay ng unang ebidensya ng mga molecular adaptation na nagaganap sa mga medium spiny neuron ng NAc na siyang pinagbabatayan ng mga resilient na tugon sa chronic stress at nakakatulong sa mga therapeutic effect ng chronic antidepressant treatment. Ipinapakita namin na ang mga basal na antas ng ΔFosB sa NAc ang tumutukoy sa unang kahinaan ng isang indibidwal sa social defeat stress, at ang antas ng ΔFosB induction bilang tugon sa chronic stress ay tumutukoy sa susceptible vs. resilient na tugon sa stress na iyon. Ipinapakita pa namin na ang matagumpay na pagbaligtad ng mga abnormalidad sa pag-uugali na dulot ng mga susceptible na hayop sa pamamagitan ng chronic fluoxetine administration ay nangangailangan ng induction ng gamot ng ΔFosB sa rehiyon ng utak na ito. Ipinapakita ng mga natuklasang ito na ang ΔFosB induction sa NAc ay parehong kinakailangan at sapat na mekanismo ng resiliency at ng mga tugon sa antidepressant. Ang natuklasang mas mababang antas ng ΔFosB sa NAc ng mga taong may depresyon ay sumusuporta sa kaugnayan ng mga obserbasyong ito sa mga modelo ng daga sa clinical depression. Kinokontrol ng ΔFosB ang NAc function sa pamamagitan ng pag-induce o pagsugpo sa maraming target genes 24 , 27. Tinutukoy namin ang dalawa sa mga target genes nito, ang AMPA receptor subunit na GluR2 at SC1, isang extracellular matrix protein, at direktang idinadawit ang mga ito sa pamamagitan ng resilience sa social defeat stress.
Ang ganitong papel na pro-resiliency para sa ΔFosB sa konteksto ng talamak na stress ay kawili-wili dahil sa maraming ebidensya para sa pagkakasangkot ng ΔFosB sa pag-regulate ng mga tugon sa mga drogang pang-aabuso at mga natural na gantimpala tulad ng pagkain, pakikipagtalik, at ehersisyo 19. Ang ΔFosB ay na-induce sa NAc ng mga gantimpala sa droga at natural, at pinapataas ang mga kapaki-pakinabang na tugon sa mga stimuli na ito. Kaya naman, ito ay isinasangkot bilang isang tagapamagitan ng ilang aspeto ng pagkalulong sa droga. Ang kasalukuyang mga natuklasan sa mga modelo ng stress ay nagbibigay ng panimulang bagong pananaw sa papel ng protina na ito sa regulasyon ng kumplikadong emosyonal na pag-uugali. Sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ang ΔFosB ay ipinapahayag sa pinakamataas na antas sa NAc kumpara sa lahat ng iba pang mga rehiyon ng utak 19. Ipinapalagay namin na ang mga antas ng ΔFosB sa NAc ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagtatakda ng antas ng motibasyon ng isang indibidwal at sa pag-oorden ng mga motibadong pag-uugali patungo sa kitang-kitang kapaki-pakinabang na stimuli. Ang pag-alis ng environmental stimulation sa panahon ng matagal na paghihiwalay ay binabawasan ang mga basal na antas ng ΔFosB sa mouse NAc, na nagpapahina sa kanilang motibasyon at nagpapataas ng kanilang kahinaan sa talamak na stress sa lipunan, tulad ng ipinapakita namin dito. Ang naobserbahang pagbaba sa mga antas ng ΔFosB sa postmortem NAc ng mga pasyenteng may depresyon ay naaayon sa hipotesis na ito, at nagmumungkahi ng papel ng ΔFosB sa kapansanan sa motibasyon at gantimpala na nakikita sa maraming taong may depresyon. Sa kabaligtaran, ang kakayahang magdulot ng ΔFosB sa NAc bilang tugon sa talamak na stress ay nagbibigay-daan sa isang indibidwal na mapahusay ang motibasyon at natural na gantimpala sa kabila ng patuloy na stress, isang hipotesis na naaayon sa kasalukuyang pananaw ng katatagan sa mga tao 1 , 2. Ipinapalagay pa namin na ang induction ng ΔFosB sa NAc sa pamamagitan ng talamak na pagkakalantad sa mga drogang pang-aabuso, na mas malaki ang magnitude kaysa sa nakikita sa stress o natural na gantimpala 19 , ay nagreresulta sa isang pathological na antas ng pinahusay na motibasyon sa isang paraan na sumisira sa reward circuitry patungo sa mas malakas na drug stimuli.
Maliwanag, ang mga partikular na katangian ng hypothesis na ito ay nangangailangan ng karagdagang pagsisiyasat. Ang induction ng ΔFosB sa NAc sa pamamagitan ng talamak na stress o ng fluoxetine ay maaaring inaasahan na magpapataas ng gantimpala sa droga. Sa katunayan, ang comorbidity ng depresyon at adiksyon ay mahusay na naitatag sa mga tao, at ang cross-sensitization sa pagitan ng mga droga ng pang-aabuso at stress ay naipakita sa mga daga 32-34 . Sa kabilang banda, ang depresyon at adiksyon ay parehong lubos na kumplikado, heterogeneous syndromes at karamihan sa mga taong may depresyon ay walang adiksyon at vice versa . Bukod dito, ang fluoxetine ay hindi nagpapakita ng malinaw na epekto sa mga tugon sa droga sa mga hayop, ni hindi ito isang epektibong paggamot sa adiksyon sa mga adik na hindi rin nalulumbay. Kasabay ng pagiging kumplikado na ito, natuklasan namin na ang mga daga na madaling kapitan, hindi ang mga nababanat na daga, sa social defeat paradigm ay nagpapakita ng pinahusay na mga tugon sa mga droga ng pang-aabuso 10. Ipinahihiwatig nito na ang pinahusay na kahinaan ng mga daga na madaling kapitan sa mga droga ng pang-aabuso ay namamagitan sa pamamagitan ng maraming iba pang mga adaptasyon na sapilitan sa NAc at sa iba pang lugar, bilang isang halimbawa lamang, ang BDNF, na sapilitan sa mga daga na madaling kapitan, hindi nababanat, sa NAc at nagpapahusay sa mga mekanismo ng gantimpala sa droga tingnan ang 10.
Ang interpretasyon na ang ΔFosB ay nagtataguyod ng mga aspeto ng adiksyon, habang nagtataguyod ng katatagan sa stress, ay hindi nakakagulat dahil sa masalimuot na ugnayan na naobserbahan sa pagitan ng papel ng isang partikular na protina sa NAc sa mga modelo ng adiksyon kumpara sa depresyon. Ang ilang protina (hal., BDNF) ay nagtataguyod ng mga tugon sa mga drogang pang-aabuso at sa stress, habang maraming iba pang protina ang nagdudulot ng magkasalungat na epekto sa ilalim ng dalawang kundisyong ito: hal., ang CREB sa NAc ay lumilikha ng pro-depression phenotype, ngunit pinapahina ang mga tugon sa mga drogang pang-aabuso tingnan ang 4 , 10.
Binibigyang-diin ng mga natuklasang ito ang pangangailangan para sa karagdagang pananaliksik sa paglalarawan ng mga molekular na saligan ng kumplikadong emosyonal na pag-uugali, at ang kahalagahan ng paggamit ng pinakamalawak na posibleng hanay ng mga pagsubok sa pag-uugali sa mga naturang imbestigasyon. Ipinapahiwatig din ng mga resulta na, gaya ng inaasahan, ang ΔFosB lamang ay hindi maaaring ipaliwanag ang buong phenomena ng depresyon at adiksyon, sa halip, ito ay isang pangunahing regulator ng mga mekanismo ng gantimpala na umaasa sa NAc at sa gayon ay mahalaga sa pamamagitan ng ilang aspeto ng parehong kondisyon.
Gayunpaman, isang pangunahing caveat sa talakayang ito ay ang iba't ibang uri ng cell sa NAc kung saan ang ΔFosB ay na-induce sa mga modelo ng stress at addiction. Ang mga droga ng pang-aabuso at natural na gantimpala ay nagdudulot ng ΔFosB pangunahin sa subclass ng mga medium spiny neuron sa NAc na nagpapahayag ng mga D1 dopamine receptor 19 , 22 , habang ang stress ay nagdudulot ng ΔFosB na halos pantay sa loob ng mga medium spiny neuron na naglalaman ng D1 at D2 receptor 20. Ang differential induction na ito ay maaaring magkaroon ng mga dramatikong functional na kahihinatnan, dahil ang kakayahan ng ΔFosB na mapahusay ang gantimpala ay ipinakita lamang para sa mga neuron ng klase ng D1 19.
Ang pagtukoy sa GluR2 bilang isang target gene na kasangkot sa pagpapamagitan sa pro-resilience effect ng ΔFosB ay nagbibigay-liwanag sa mga konsiderasyong ito. Ipinapakita namin na ang susceptibility sa mga daga, at depresyon ng tao, ay nauugnay sa pagtaas ng GluR1:GluR2 ratio sa NAc, na nagmumungkahi ng pagtaas ng medium spiny neuron excitability bilang tugon sa glutamate.
Ang NAc ay tumatanggap ng mga glutamatergic input mula sa ilang mga rehiyon ng utak, partikular na, ang prefrontal cortex, amygdala, at hippocampus 35. Ang ganitong glutamatergic input ay nagmo-modulate sa valence at saliency ng rewarding at aversive stimuli at sa gayon ay kinokontrol ang motivated behavior 36-38 . Ang mga kamakailang pag-aaral ay naaayon sa aming hypothesis na ang pinahusay na NAc excitability ay maaaring magsulong ng stress vulnerability. Ang forced swim stress ay nagpapataas ng synaptic strength at AMPA receptor function sa NAc 39 , habang ang glutamate infusion sa NAc ay binabawasan ang swimming behavior sa forced swim test, isang pro-depression-like effect 40. Sa pangkalahatan, ang pagtaas ng NAc firing ay nagko-code ng mga aversive states sa ilang mga modelo ng hayop 41. Ang mga pagbabago sa aktibidad ng NAc ay naobserbahan sa mga pasyenteng may major depression 42 at sa mga sundalo ng special forces na paunang napili at sinanay upang maging matatag sa harap ng matinding trauma 43 . Gayundin, ang malalim na pagpapasigla sa utak ng subgenual cingulate cortex o ng NAc (isang pangunahing target ng subgenual cingulate cortex), isang interbensyon na naisip na bawasan ang excitability ng stimulated brain region, ay nagpapagaan ng mga sintomas ng depresyon sa mga pasyenteng hindi tinatanggap ang paggamot 3 , 44.
Tulad ng mga modelo ng stress, ang pagtaas ng glutamatergic responsiveness sa NAc ay naiugnay din sa adiksyon sa droga 30 , 45-47 . Kabilang dito ang pagtaas ng mga GluR2-lacking AMPA receptor sa rehiyon ng utak na ito 30 , 47 , katulad ng aming iniuulat dito para sa stress susceptibility. Sama - sama , ang mga obserbasyong ito ay nagpapakita ng kawili-wiling posibilidad na ang pinahusay na glutamatergic transmission sa NAc ay nagtataguyod ng kahinaan sa parehong adiksyon at depresyon. Ang kabaligtaran na pagbabago, iyon ay, ang pinababang GluR1:GluR2 ratio, na ipinapakita dito sa NAc ng mga nababanat na daga, ay nagmumungkahi na ang pinababang glutamatergic function ay maaaring maging proteksiyon laban sa mga nakapipinsalang epekto ng talamak na stress. Ito ay naaayon sa mga obserbasyon na ang pagtaas ng aktibidad ng GluR2, o pinababang aktibidad ng GluR1, sa NAc ay nagpapahusay ng gantimpala at motibasyon 28 , 37 , 48. Ang kakayahan ng fluoxetine na katulad na mag-udyok ng ekspresyon ng GluR2 sa NAc ay nagpapataas ng posibilidad na ang pinababang glutamate innervation ng rehiyon ng utak na ito ay maaari ring mag-ambag sa mga tugon ng antidepressant. Sa katunayan, ipinapakita namin dito na ang pagsugpo sa function ng AMPA receptor sa loob ng NAc ay nagdudulot ng isang malakas at pangmatagalang tugon na parang antidepressant.
Bagama't ang mga pagbabagong ipinapakita namin sa ekspresyon ng AMPA receptor sa NAc ng mga susceptible na daga ay naaayon sa aming mga electrophysiological na obserbasyon, ang mga pagbabagong naobserbahan sa resiliency ay mas kumplikado. Hindi kami nakakuha ng electrophysiological na ebidensya para sa nabawasang GluR2-lacking AMPA receptors sa NAc ng mga resilient na daga kumpara sa mga kontrol. Ipinapalagay namin na ang ΔFosB-mediated induction ng GluR2 sa resilience ay isa lamang sa maraming adaptasyon na nangyayari sa NAc na nakakaapekto sa glutamatergic transmission at, habang ang adaptasyong ito ay sapat na upang baligtarin ang labis na function ng AMPA receptor na nakikita sa susceptibility, hindi ito nagdudulot ng mga netong pagbabago sa kabaligtaran na direksyon. Sa katunayan, ipinapakita ng aming datos ang kumplikadong regulasyon ng glutamatergic transmission sa NAc pagkatapos ng talamak na stress sa social defeat. Ang mga kabaligtaran na pagbabago sa ekspresyon ng GluR1 sa rehiyon ng utak na ito sa susceptibility vs. resilience ay hindi nakikita sa antas ng mRNA, ni ang pagbaba ng antas ng GluR2 sa susceptibility ay nakikita sa antas ng mRNA. Ito ay naaayon sa mga post-translational na pagbabago, kabilang ang mga pagbabago sa AMPA receptor trafficking, na gumaganap din ng mahalagang papel, tulad ng naobserbahan sa mga modelo ng pag-abuso sa droga 30 , 47.
Ang masalimuot na regulasyon ng glutamatergic transmission sa NAc sa pamamagitan ng chronic stress ay itinatampok ng aming pagtuklas sa SC1 bilang isa pang target gene para sa ΔFosB, na, tulad ng induction ng GluR2, ay namamagitan sa resiliency. Ang SC1 ay kilalang nagreregula sa synaptic plasticity 31. Bilang resulta ng mga anti-adhesive properties nito, ang SC1 induction sa NAc ay maaaring magresulta sa isang mas permissive na kapaligiran para sa mga pagbabago sa istruktura na kasama ng plasticity sa glutamatergic synapses na tila mahalaga para sa resilience. Halimbawa, ipinapakita ng mga kamakailang ebidensya na ang pag-alis ng extracellular matrix ay nagbibigay-daan para sa diffusion ng mga AMPA receptor at sa gayon ay nagtataguyod ng synaptic plasticity 49.
Sa buod, sinusuportahan ng aming mga resulta ang isang pamamaraan kung saan ang ΔFosB sa NAc ay namamagitan sa katatagan sa harap ng talamak na stress sa pamamagitan ng bahagyang pag-udyok ng isang uri ng synaptic plasticity na sumasalungat sa malakas na negatibong associative learning na nangyayari sa mga susceptible na daga. Halimbawa, ang pagtaas ng GluR2-lacking AMPA receptors sa NAc, na nakikita natin sa mga susceptible na daga, ay naipakita na nagpapalala sa mga tugon sa mga cues na nauugnay sa cocaine na nagtataguyod ng craving at relapse sa mga modelo ng adiksyon 30 , 47. Sa kabaligtaran, ang paghina ng glutamatergic tone sa mga resilient na daga, sa pamamagitan ng pagpapahusay ng GluR2 at marahil ay induction ng SC1, ay maaaring magdulot ng isang kapansin-pansing stimulus, tulad ng isang nobelang daga sa social defeat paradigm, na hindi gaanong nakakapag-activate ng mga NAc neuron, at sa gayon ay nagbibigay-daan sa pag-uugaling nakatuon sa layunin na magpatuloy sa kabila ng stress. Ang aming mga gene array ay nagmumungkahi ng malamang na pagkakasangkot ng maraming karagdagang target ng ΔFosB na nag-aambag din sa katatagan. Ang nangingibabaw na papel na ginagampanan ng ΔFosB at ng mga target nito sa kakayahan ng isang indibidwal na positibong umangkop sa talamak na stress ay nagtataas ng mga panimulang bagong paraan para sa pag-unlad ng mga nobelang antidepressant treatment.
PARAAN
Ang mga pamamaraan at mga kaugnay na sanggunian ay makukuha sa online na bersyon ng papel sa http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Karagdagang materyal
Suppl
Pindutin dito para tingnan. (1024K, dokumento)
Pindutin dito para tingnan. (136K, pdf)
Pagkilala
Ang gawaing ito ay sinusuportahan ng mga pamigay mula sa National Institute of Mental Health at ng isang alyansang pananaliksik sa AstraZeneca. Nagpapasalamat kami kay Drs. P. McKinnon at H. Russell para sa mapagbigay na regalo ng SC1 cDNA. Nagpapasalamat din kami sa I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron at D. Vialou para sa kapaki-pakinabang na talakayan at mga komento sa manuskrito.
Mga talababa
Mga Kontribusyon ng Awtor Sina VV at EJN ang responsable para sa pangkalahatang disenyo ng pag-aaral. Sina QL at VV ang nagdisenyo, nagsagawa, at nagsuri ng mga eksperimento sa RNA at ChIP. Sina AJ Robison ang nagdisenyo, nagsagawa, at nagsuri ng mga pag-aaral sa electrophysiological. Sina HEC at VV ang nagdisenyo at nagsagawa ng mga eksperimento sa pharmacological ng NBQX. Sina QL, DMD, ELW, at VV ang nagsagawa ng mga stereotaxic surgery. Kinlon ng YNO ang SC1 cDNA sa HSV vector. Sina YHO ang nagsagawa ng AP1 luciferase assay. Sina QL, DMD, DW, at VV ang nagdisenyo at nagsagawa ng mga eksperimento sa social isolation. Sina VV, ELW, at AJ Rush ang nagsagawa ng mga social defeat test at immunohistochemical quantification. Sina SI, QL, BW, at VV ang nagsagawa at nagsuri ng rat surgery at forced swim test. Sina EM at RN ang nagbigay ng mga viral vector para sa viral-transgenesis. Sinanay nina MAS, VK, at OB si VV sa social defeat at biochemical analysis at nagbigay ng quality control sa datos ng social defeat. Sina SG at CAT ang nagbigay ng post-mortem brain tissue ng tao. Isinulat nina VV at EJN ang papel sa tulong ng iba pang mga may-akda.
Impormasyon ng Awtor Ang mga muling pag-print at impormasyon sa mga pahintulot ay makukuha sa www.nature.com/reprints.
Ang Karagdagang Impormasyon ay naka-link sa online na bersyon ng papel sa www.nature.com/natureneuroscience/.
Mga sanggunian
1. McEwen BS. Pisyolohiya at neurobiyolohiya ng stress at adaptasyon: pangunahing papel ng utak. Physiol Rev. 2007;87:873–904. [ PubMed ]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Sikobiyolohiya at molekular na henetika ng katatagan. Nat Rev Neurosci. 2009;10:446–457. [ PMC free article ] [ PubMed ]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Pag-target sa mga abnormal na neural circuit sa mga mood at anxiety disorder: mula sa laboratoryo hanggang sa klinika. Nat Neurosci. 2007;10:1116–1124. [ PMC free article ] [ PubMed ]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Ang molekular na neurobiyolohiya ng depresyon. Kalikasan. 2008;455:894–902. [ PMC free article ] [ PubMed ]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Pagbuo ng isang adyenda para sa mga pag-aaral sa pagsasalin ng katatagan at kahinaan kasunod ng pagkakalantad sa trauma. Ann NY Acad Sci. 2006;1071:379–396. [ PubMed ]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Pangmatagalang kapansanan ng autonomic circadian rhythms pagkatapos ng panandaliang paulit-ulit na social stress. Physiol Behav. 1993;53:983–993. [ PubMed ]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Ang dinamikong temporal ng tugon sa stress. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21:775–782. [ PubMed ]
8. De Kloet ER. Mga Hormone at ang Utak na Na-stress. Ann NY Acad Sci. 2004;1018:1–15. [ PubMed ]
9. Rygula R, et al. Anhedonia at mga kakulangan sa motibasyon sa mga daga: epekto ng talamak na stress sa lipunan. Behav Brain Res. 2005;162:127–134. [ PubMed ]
10. Krishnan V, et al. Mga adaptasyong molekular na pinagbabatayan ng pagkamaramdamin at paglaban sa pagkatalo sa lipunan sa mga rehiyon ng gantimpala ng utak. Cell. 2007;131:391–404. [ PubMed ]
11. Berton O, et al. Mahalagang papel ng BDNF sa mesolimbic dopamine pathway sa stress ng social defeat. Science. 2006;311:864–868. [ PubMed ]
12. Tidey JW, Miczek KA. Pagkuha ng cocaine sa sarili pagkatapos ng stress sa lipunan: papel ng accumbens dopamine. Psychopharmacology (Berl) 1997;130:203–212. [ PubMed ]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Pagmamapa ng tugon ng utak sa stress sa lipunan sa mga daga gamit ang ekspresyon ng c-fos: isang pagsusuri. Stress. 2002;5:3–13. [ PubMed ]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Differential expression ng c-fos mRNA sa loob ng mga neurocircuits ng mga lalaking hamster na nalantad sa talamak o talamak na pagkatalo. J Neuroendocrinol. 1999;11:547–559. [ PubMed ]
15. Becker C, et al. Pinahusay na cortical extracellular levels ng cholecystokinin-like material sa isang modelo ng pag-asam ng social defeat sa daga. J Neurosci. 2001;21:262–269. [ PubMed ]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Mga epekto ng fluoxetine sa mga kakulangan sa pag-uugali na dulot ng talamak na stress sa lipunan sa mga daga. Behav Brain Res. 2006;174:188–192. [ PubMed ]
17. Wilkinson MB, et al. Ang paggamot at katatagan ng Imipramine ay nagpapakita ng magkatulad na regulasyon ng chromatin sa nucleus accumbens ng daga sa mga modelo ng depresyon. J Neurosci. 2009;29:7820–7832. [ PMC free article ] [ PubMed ]
18. Covington HE, 3rd, et al. Mga aksyon ng antidepressant ng mga histone deacetylase inhibitor. J Neurosci. 2009;22:11451–11460. [ PMC free article ] [ PubMed ]
19. Nestler EJ. Pagsusuri. Mga mekanismo ng transkripsyon ng adiksyon: papel ng DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3245–3255. [ PMC free article ] [ PubMed ]
20. Perrotti LI, et al. Pagtataguyod ng deltaFosB sa mga istruktura ng utak na may kaugnayan sa gantimpala pagkatapos ng talamak na stress. J Neurosci. 2004;24:10594–10602. [ PubMed ]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Pangmatagalang pagbabago sa mga istrukturang mesocorticolimbic pagkatapos ng paulit-ulit na stress sa social defeat sa mga daga: tagal ng mu-opioid receptor mRNA at ΔFosB/DeltaΔFosB immunoreactivity. Eur J Neurosci. 2008;27:2272–2284. [ PMC free article ] [ PubMed ]
22. Kelz MB, et al. Ang ekspresyon ng transcription factor na deltaFosB sa utak ay kumokontrol sa sensitivity sa cocaine. Nature. 1999;401:272–276. [ PubMed ]
23. Peakman MC, et al. Ang inducible, brain region-specific expression ng isang dominanteng negatibong mutant ng c-Jun sa mga transgenic na daga ay nagpapababa ng sensitivity sa cocaine. Brain Res. 2003;970:73–86. [ PubMed ]
24. McClung CA, Nestler EJ. Regulasyon ng ekspresyon ng gene at gantimpala ng cocaine ng CREB at DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6:1208–1215. [ PubMed ]
25. Wallace DL, et al. Ang regulasyon ng CREB ng excitability ng nucleus accumbens ay namamagitan sa mga kakulangan sa pag-uugali na dulot ng social isolation. Nat Neurosci. 2009;12:200–209. [ PMC free article ] [ PubMed ]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Mga aktibong pag-uugali sa pagsubok ng sapilitang paglangoy ng daga na naiiba ang ginawa ng mga serotonergic at noradrenergic antidepressants. Psychopharmacology (Berl) 1995;121:66–72. [ PubMed ]
27. Renthal W, et al. Ang pagsusuri sa buong genome ng regulasyon ng chromatin ng cocaine ay nagpapakita ng papel para sa mga sirtuin. Neuron. 2009;62:335–348. [ PMC free article ] [ PubMed ]
28. Todtenkopf MS, et al. Gantimpala sa utak na kinokontrol ng mga subunit ng AMPA receptor sa nucleus accumbens shell. J Neurosci. 2006;26:11665–11669. [ PubMed ]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Pagdadala ng AMPA receptor sa mga excitatory synapses. Neuron. 2003;40:361–379. [ PubMed ]
30. Conrad KL, et al. Ang pagbuo ng mga accumbens na kulang sa GluR2 na mga AMPA receptor ay namamagitan sa pagpapapisa ng cocaine craving. Nature. 2008;454:118–121. [ PMC free article ] [ PubMed ]
31. Lively S, Brown IR. Ang extracellular matrix protein na SC1/hevin ay naglo-localize sa mga excitatory synapses kasunod ng status epilepticus sa modelo ng lithium-pilocarpine seizure ng daga. J Neurosci Res. 2008;86:2895–2905. [ PubMed ]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Pangmatagalang behavioral at neuronal cross-sensitization sa amphetamine na dulot ng paulit-ulit na panandaliang stress sa social defeat: Fos sa ventral tegmental area at amygdala. Neuroscience. 2004;123:857–865. [ PubMed ]
33. Koob GF. Isang papel para sa mga sistema ng stress sa utak sa adiksyon. Neuron. 2008;59:11–34. [ PMC free article ] [ PubMed ]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Pinapataas ng stress sa lipunan ang pagkuha ng cocaine sa sarili nitong pangangasiwa sa mga lalaki at babaeng daga. Brain Res. 1995;698:46–52. [ PubMed ]
35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia reward network: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010;35:27–47. [ PMC free article ] [ PubMed ]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Hindi mapigilang motibasyon sa adiksyon: isang patolohiya sa prefrontal-accumbens glutamate transmission. Neuron. 2005;45:647–650. [ PubMed ]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Mga glutamate motivational ensembles sa nucleus accumbens: rostrocaudal shell gradients ng takot at pagpapakain. Eur J Neurosci. 2003;17:2187–2200. [ PubMed ]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulasyon ng pagpapagana ng mga dopaminergic neuron at pagkontrol ng mga pag-uugaling nakatuon sa layunin. Trends Neurosci. 2007;30:220–227. [ PubMed ]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Mga Pagbabago na Sapilitan ng Stress sa Nucleus Accumbens Glutamate Synaptic Plasticity. J Neurophysiol. 2009 [ PubMed ]
40. Rada P, et al. Ang paglabas ng glutamate sa nucleus accumbens ay sangkot sa depresyon sa pag-uugali habang isinasagawa ang PORSOLT swim test. Neuroscience. 2003;119:557–565. [ PubMed ]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Ang mga neuron ng nucleus accumbens ay likas na nakatutok para sa kapakipakinabang at nakakasuklam na stimuli sa panlasa, nagko-code ng kanilang mga predictor, at nakaugnay sa motor output. Neuron. 2005;45:587–597. [ PubMed ]
42. Tremblay LK, et al. Mga functional neuroanatomical substrates ng binagong reward processing sa major depressive disorder na isiniwalat ng isang dopaminergic probe. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:1228–1236. [ PubMed ]
43. Vythilingam M, et al. Reward circuitry sa katatagan sa matinding trauma: Isang imbestigasyon ng fMRI sa mga matatag na sundalo ng special forces. Psychiatry Res. 2009;172:75–77. [ PMC free article ] [ PubMed ]
44. Schlaepfer TE, et al. Ang malalim na pagpapasigla ng utak upang gantimpalaan ang circuitry ay nagpapagaan ng anhedonia sa refractory major depression. Neuropsychopharmacology. 2008;33:368–377. [ PubMed ]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Binabago ng paulit-ulit na cocaine ang mga antas ng glutamate receptor subunit sa nucleus accumbens at ventral tegmental area ng mga daga na nagkakaroon ng behavioral sensitization. J Neurochem. 1999;72:2397–2403. [ PubMed ]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Ang mga receptor ng AMPA sa ibabaw ng selula sa nucleus accumbens ng daga ay tumataas habang umiiwas sa cocaine ngunit nabubuo pagkatapos ng hamon sa cocaine kaugnay ng binagong pag-activate ng mga mitogen-activated protein kinase. J Neurosci. 2007;27:10621–10635. [ PMC free article ] [ PubMed ]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: isang biochemical bridge na nag-uugnay sa mga accumbens dopamine at glutamate system sa paghahanap ng cocaine. Nat Neurosci. 2008;11:344–353. [ PubMed ]
48. Taha SA, Fields HL. Ang mga pagpigil sa mga neuron ng nucleus accumbens ay nagko-code ng isang gating signal para sa pag-uugaling nakadirekta sa gantimpala. J Neurosci. 2006;26:217–222. [ PubMed ]
49. Frischknecht R, et al. Ang extracellular matrix ng utak ay nakakaapekto sa lateral mobility ng AMPA receptor at panandaliang synaptic plasticity. Nat Neurosci. 2009;12:897–904. [ PubMed ]
50. Chen J, et al. Mga transgenic na hayop na may inducible, targeted gene expression sa utak. Mol Pharmacol. 1998;54:495–503. [ PubMed ]