Drug-evoked potentiation sa excitatory synapses sa VTA

Ang isang pag-aaral sa pangunguna sa pamamagitan ng Ungless at kasamahan sa 2001 nagpakita na ang isang pagkakalantad sa kokaina ay nagdulot ng pagpapabuti ng synaptic strength sa excitatory synapses sa VTA DA neurons kapag sinusukat 24 h mamaya sa mga hiwa ng utak (Ungless et al., 2001). Ito ay sinusukat bilang isang pagtaas sa ratio ng AMPA-mediated excitatory postsynaptic alon (EPSCs) sa NMDA-mediated EPSCs (tinatawag na AMPA / NMDA ratio). Ang kasunod na electrically-evoked LTP ay ipinapakita na nahihirapan sa excitatory syntax ng VTA sa cocaine-treated mice habang ang INC ay pinahusay. Ang mga obserbasyon na ito pati na rin ang isang bilang ng iba pang mga electrophysiological hakbang na ipinahiwatig na ang pagbabago sa plasticity sinusunod potensyal na ibinahagi katulad na mga mekanismo sa synaptically-evoked LTP (Ungless et al., 2001). Dahil dito ay ipinakita na ang pangangasiwa ng iba pang mga droga ng pang-aabuso kabilang ang amphetamine, morpina, ethanol, nikotina, at benzodiazepines ay maaari ring magbunga ng mga pagtaas sa synaptic strength sa VTA, isang epekto na hindi nakikita sa mga psychoactive na gamot na walang mga posibleng pang-aabuso (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). Ang pagmamasid na ito ay nagpapakita ng isang tagpo ng mga tugon sa cellular sa loob ng VTA ng lahat ng mga inabuso na gamot at nagbibigay ng isang posibleng mekanismo ng neural kung saan maaaring ma-trigger ang paunang neuroadaptations na nakabatay sa pagkagumon.

Ang epekto ng non-contingent drug administration sa VTA synaptic plasticity ay transiently na ipinahayag, na tumatagal ng hindi bababa sa 5 ngunit mas mababa sa 10 na araw at ito ay ipinapakita sa positibong kaugnayan sa paunang pag-unlad ng pag-uugaling sensitization ngunit hindi sa pagpapahayag nito (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Kung ang cocaine ay self-administered ang kinalabasan ay sa halip ng iba't ibang bilang plasticity sa VTA ay nagiging paulit-ulit at maaaring napansin kahit 90 araw sa withdrawal (Chen et al., 2008).

Ang potentiation ng glutamatergic synapses sa VTA DA cells ay marahil ay nauugnay sa kakayahan ng mga droga ng pang-aabuso upang mapahusay ang ekstraselyular DA sa NAc (Di Chiara at Imperato, 1988) Angmaaaring potensyal na kumakatawan sa pagsisimula ng "pathological" na gantimpala sa pag-aaral kung saan ang isang "panlililak sa" ng mga asosasyon ng cue-cue ay nangyayari. Sa katunayan, ang pagtaas ng receptor na nakadepende sa NMDA sa glutamatergic synaptic strength ay iniulat sa mga neuron ng VTA sa panahon ng pagkuha ng isang cue-reward association (Stuber et al., 2008) at kamakailan lamang ay nakumpirma na ang cocaine ay piliing pinatataas ang AMPA / NMDA ratio ng mga neuron ng VTA na proyekto sa NAc bilang kabaligtaran sa PFC (Lammel et al., 2011); ito ay itinatag na ang dopamine transmission sa loob ng NAc ay kritikal para sa pagkuha ng isang Pavlovian association (Kelley, 2004). Kaya maaaring ang potentiation na ito ng VTA DA neurons ay maaaring kumakatawan sa neural coding na katulad ng LTP, posibleng isang kaakibat na proseso sa pag-aaral, na maaaring mahalaga para sa maagang mga cocaine-induced na mga tugon sa pag-uugali at may kakayahang mag-trigger ng pangmatagalang mga adaptasyon na nakapagpapalaki sa pagkagumon, bagaman hindi kumakatawan sa mismo gumon na estado. Tulad ng ipinanukala ng iba, maaaring ang mga nakakahumaling na gamot na co-opt brain-rewire ng utak sa "overlearn" ang halaga ng isang gamot sa organismo (Kauer at Malenka, 2007).

Ang mga pinagmulan ng may kinalaman sa glutamatergic na projection sa VTA na kasangkot sa plasticity sapilitan na gamot ay mananatiling ganap na natukoy. Ang isang pag-aaral ay nagsiwalat na ang VTA glutamatergic synapses na naka-target sa pamamagitan ng mga pagpapakitang mula sa parehong VTA mismo at ang pedunculopontine nucleus (PPN) ay nagpapakita pinahusay na potentiation mula sa cocaine ngunit ang mga synapses lamang na nakakatanggap ng input mula sa PPN afferents ay potentiated na Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) (Mabuti at Lupica, 2010). Kaya, lumilitaw na ang partikular na glutamatergic afferents na kasangkot sa paggamot na sapilitan sa droga ay maaaring mag-iba ayon sa gamot na pinag-uusapan at maaaring ito rin ang kaso na ang isang partikular na projection ay pangkaraniwan sa lahat ng dulot ng droga na nagpapalaya sa VTA; ang huli ay hindi pa natutukoy. Tsiya ay tumatanggap ng malawak na pagpapakita mula sa maraming rehiyon ng utak kabilang ang PFC, amygdala at subthalamic nucleus (Geisler and Wise, 2008), marami sa mga ito ang naipakita na nakakaimpluwensya sa pagsabog ng pagsabog ng mga neuron ng VTA (Grillner at Mercuri, 2002). Ang mga eksperimento sa hinaharap na gamit ang mga diskarte sa optogenetic ay maaaring tumulong sa pagtukoy sa partikular na mga pagpapakita na may pananagutan sa pagbibigay-sa-gamot na potentiation sa mga syntax ng VTA na sinusunod bilang tugon sa iba't ibang mga droga ng pang-aabuso, sa gayon nagbubuhos ng liwanag sa eksaktong katangian ng neuroadaptasyon na ito.

Ang mga mekanismo na nakasalalay sa bawal na gamot ay nagpapatuloy sa synaptic plasticity sa excitatory synapse sa VTA

Tulad ng electrically-induced LTP sa midbrain DA neurons ang pagtaas sa synaptic lakas sa VTA sapilitan sa pamamagitan ng parehong cocaine at nikotina ay ipinapakita na depende sa activation ng NMDA receptor (Bonci at Malenka, 1999; Ungless et al., 2001; Mao et al., 2011). Sa kaibahan, ang pagpapanatili ng cocaine-evoked potentiation ay kamakailan ipinapakita na nangangailangan ng aktibidad ng protina kinase Mζ (Ho et al., 2012), isang autonomously aktibong protina kinase C (PKC) na isoform, samantalang ang spike na depende sa timing na LTP sa mga neuron ng VTA DA ng mga dice-naif na mice ay depende sa mga konvensional na isoform ng PKC (Luu at Malenka, 2008). Sa kaso ng nikotina ang VTA synaptic potentiation ay nangangailangan ng paggulo ng DA neurons na pinangasiwaan ng somatodendritic α4β2 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) (Mao et al., 2011). Ang pagtaas ng nikotina na sapilitan ng presynaptic glutamate release ay tumutulong din sa induksiyon ng partikular na synaptic plasticity na ito, malamang sa pamamagitan ng nadagdagang activation ng NMDA receptors (Mao et al., 2011).

Ang mas relatibong nalalaman ay tungkol sa mga mekanismo na nakapaloob sa kokaina-ang nagbangong synaptic plasticity kaysa sa nauugnay na plasticity na sapilitan ng iba pang mga droga ng pang-aabuso. Ang paggamit ng cocaine sa mga hiwa ng midbrain ay nagreresulta sa potentiation ng paghahatid ng receptor ng NMDA sa loob ng ilang minuto at ipinanukalang maging sa pamamagitan ng pagpapasok ng NRDNUMXB na naglalaman ng NMDARs sa synapses sa pamamagitan ng isang mekanismo na nangangailangan ng pag-activate ng D₅ receptors at bagong synthesis ng protina (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). Ipinakita din ang Orexin A para sa parehong mabilis na pagsasala ng sapilitang cocaine ng mga receptor na naglalaman ng NR2B at nadagdagan ang mga ratio ng AMPA / NMDA; nang naaayon ang orexin₁ Ang reseptor antagonist SB334867 ay ipinapakita upang pigilan ang pagbuo ng sensitization sa cocaine (Borgland et al., 2006). Bilang karagdagan sa mga pagbabago sa NMDA receptor subunit expression, nadagdagan na antas ng GluR1 na naglalaman (GluR2-kulang) AMPA receptors sa synapses ay na-obserbahan sa lalong madaling 3 h pagkatapos ng cocaine exposure (Argilli et al., 2008). Ang pagmamasid na ito na sinamahan ng iba pang mga kamakailang ebidensiya ay humantong sa teorya na ang synaptic pagpapasok ng mataas na pagsasagawa GluR2-kulang receptors magbigay ng kontribusyon sa pagpapahayag ng kokaina-sapilitan synaptic potentiation sa VTA (Dong et al., 2004; Bellone at Luscher, 2006; Mameli et al., 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al., 2011), para sa mga review makita (Kauer at Malenka, 2007; Wolf at Tseng, 2012). Ang pagpapasok ng GluR2 na kulang sa AMPA receptors ay depende sa paghahatid ng receptor ng NMDA sa mga neuron ng VTA DA dahil wala ito sa mga mice na walang functional na receptor ng NMDA sa mga neuron ng DA (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009). angAng nsertion ng GluR2-kulang sa mga receptors ng AMPA ay mahalaga dahil mayroon silang mga natatanging katangian; ang mga ito ay kaltsyum na natatagusan, may mas malaking single conductance channel kaysa sa mga receptor na naglalaman ng GluR2, at samakatuwid ay may malaking kapasidad na baguhin ang synaptic transmission (Isaac et al., 2007). Samakatuwid, ang pagpapasok ng GluR2-kulang sa mga receptor ng AMPA sa VTA ay kumakatawan sa isang posibleng mekanismo kung saan ang mga droga ng pang-aabuso ay maaaring magbigay ng institusyon sa plastic adaptations na pinagbabatayan ng mga paunang yugto ng paggamit ng droga.

Ang pagpapasok ng GluR2 na kulang sa AMPA receptors sa VTA excitatory synapses ngayon ay ipinapakita na nangyari bilang tugon sa pangangasiwa ng mga gamot mula sa maraming klase tulad ng nikotina at morphine pati na rin sa optogenetic activation ng DA VTA neurons (Brown et al., 2010). Tang kanyang na humantong sa panukala na pagpapasok ng kaltsyum-permeable GluR2-kulang AMPA receptors ay kumakatawan sa isang unibersal na mekanismo na maaaring underlie gamot-evoked potentiation ng VTA synapses (Brown et al., 2010), kahit na ang data para sa amphetamine ay hindi kinakailangang pare-pareho sa teorya na ito (Faleiro et al., 2004). Dagdag pa rito, dahil ang GluR2-kulang sa mga receptor ng AMPA ay nasa panloob na pagwawasto at sa gayon ay nagsasagawa ng napakaliit na kasalukuyang sa + 40 mV, ang pagpapasok lamang ay hindi maaaring ipaliwanag ang mga pagtaas ng droga sa AMPA / NMDA ratios. Ang isang kamakailang pag-aaral na sinusukat ng mga nakapatong na mga tugon ng synaptic na inudyukan ng isang pinagmumulan ng glutamate (dalawang photon photolysis ng caged glutamate) ay nagpakita, kaysa sa nakakaapekto sa AMPS receptor-mediated na EPSCs, ang pagkakalantad ng cocaine ay bumaba din ng isang pinagmulang NMDA receptor-mediated EPSCs (Mameli et al., 2011), kaya nagbibigay ng isang posibleng mekanismo kung saan ang mga ratios ng AMPA / NMDA ay maaaring tumaas sa sitwasyong ito (sa pagbaba ng denamineytor ng ratio). Ito ay pa rin na sinisiyasat sa iba pang mga gamot ng pang-aabuso.

Ang palitan ng gamot na sapilitan ng GluR2 na may GluR2-kulang sa mga receptor ng AMPA ay maaaring mababaligtad sa pamamagitan ng pag-activate ng mga receptor ng mGluR1 sa VTA (Bellone at Luscher, 2006; Mameli et al., 2007). Kaya, ang mGluR1-mediated exchange ng AMPA receptors ay nagbibigay ng isang mekanismo na maaaring ipaliwanag kung bakit ang gamot na pinalaki potentiation ng mga synapses ng VTA ay lumilipas sa kalikasan, na namamalaging 5 ngunit hindi 10 na araw (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007). Sa katunayan, kung ang pag-andar ng mGluR1 sa VTA ay nabawasan 24 h bago ang pangangasiwa ng cocaine, ang cocaine-induced inward rectification ay nagpatuloy sa paglipas ng 7 days (Mameli et al., 2007, 2009). Kaya isang posibleng paliwanag kung bakit ang kokaina-pinalalakas ang pagpapalakas ng synaptic ay nagpatuloy sa VTA sumusunod na self-administrasyon ng kokaina (hindi katulad ng sumusunod na di-contingent na pangangasiwa) ay maaaring ang cocaine self-administration ay humantong sa depresyon ng mGluR1 signaling sa VTA.

Ang droga ay nagbunga ng synaptic plasticity sa mga inhibitory synapses sa VTA

EAng mga xcitatory synapses ay hindi lamang ang uri ng synapse sa VTA DA neurons na apektado ng di-contingent na pangangasiwa ng mga droga ng pang-aabuso. Ang mga inhibitor synapses sa VTA ay mayroon ding isang kritikal na papel sa pagkontrol sa pagpapaputok ng mga neuron ng DA, kaya ang plasticity sa GABAergic synapses ay may kapasidad na maimpluwensyang malaki ang paghahatid ng DA. Sa katunayan, ang cocaine, morphine at ethanol ay maaaring makakaimpluwensya ng nagbabantang synaptic plasticity sa VTA (Melis et al., 2002; Liu et al., 2005; Nugent et al., 2007). Naulit ang cocaine exposure sa Vivo para sa 5-7 araw nagiging sanhi ng isang pagbawas sa amplitudes ng GABA-mediated synaptic alon, sa gayon ay mapadali ang pagtatalaga sa LTP sa mga cell ng VTA sa pamamagitan ng pagbabawas ng lakas ng pagsugpo ng GABAergic (Liu et al., 2005). Ang mga susunod na pag-aaral ay nagpapakita ng mekanismo ng pagbabawal na ito endocannabinoid-dependent LTD sa GABAergic synapses na kinasasangkutan ng pag-activate ng ERK1 / 2 (Pan et al., 2008, 2011). GABA_A Ang mga receptor synapses sa VTA dopamine neurons ay nagpapakita rin ng matatag na nakadepende sa NMDA na LTP (tinatawag na LTP_GABA) bilang tugon sa pagpapasigla ng mataas na dalas (Nugent et al., 2007). Ito LTP_GABA ay wala sa XTA slices 2 at / o 24 h pagkatapos sa Vivo pangangasiwa ng morphine, nikotina, cocaine o ethanol (Nugent et al., 2007; Guan at Ye, 2010; Niehaus et al., 2010). Sa kaso ng ethanol ang pag-iwas sa LTP_GABA ay mediated sa pamamagitan ng μ-opioid receptor (Guan at Ye, 2010) Kasama ang synaptic potentiation sa excitatory synapses, ang pagkawala ng LTP_GABA dapat dagdagan ang pagpapaputok ng mga neuron ng VTA DA kasunod ng pagkalantad ng gamot.

Ang pagpapababa ng GABA ay kamakailan lamang ay ipinakita na apektado ng mga droga ng pang-aabuso. Kaya ang isang solong dosis ng methamphetamine o cocaine ay sapat na upang lubos na pahinain ang kakayahan ng GABA_B receptors upang makontrol ang pagsunog ng neuron ng VTA GABA kapag sinusukat ex Vivo 24 h mamaya (Padgett et al., 2012). Ang methamphetamine-sapilitan pagkawala ng mabagal na inhibitory postsynaptic potensyal (IPSC) arises mula sa isang pagbawas sa GABA_B ang reseptor-G na protina na isinama sa loob ng pag-aayos ng potassium channel (GIRK) na alon, dahil sa mga pagbabago sa trafficking ng protina, at sinamahan ng isang makabuluhang pagbaba sa sensitivity ng presynaptic GABA_B receptors sa GABA neurons ng VTA. Hindi tulad ng impluwensya ng droga sa GABA_A Sinasalamin ang depresyon na ito ng GABA_BAng R-GIRK signaling ay nagpapatuloy ng mga araw pagkatapos ng iniksyon (Padgett et al., 2012).

Ang pag-uugali ay nakakaugnay sa pinukaw na potensyal sa droga sa mga cell ng VTA DA

Tulad ng nabanggit mas maaga ang epekto ng hindi pang-contingent drug administration sa synaptic plasticity sa VTA DA neurons ay transiently na ipinahayag, na tumatagal ng hindi bababa sa 5 ngunit mas mababa sa 10 araw at ito ay ipinapakita sa positibong kaugnayan sa paunang pag-unlad ng pag-uugaling sensitization ngunit hindi sa pagpapahayag nito (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Sa pagsuporta sa teorya na ang pagbibigay-sa-gamot na potentiation ng mga synapses ng VTA ay kumakatawan sa induction ng sensitization ng pag-uugali, binabawasan ng pangangasiwa ng intra-VTA ng glutamate antagonists, at ang up-regulasyon ng virally-mediated na GluR1 ay nagpapahusay sa mga pag-aaring sensitibo ng mga locomotor ng mga droga (Carlezon et al., 1997; Carlezon at Nestler, 2002). Ang malakas na katibayan ng NR2A- at B-naglalaman ng NMDA receptor na paglahok ay ibinibigay sa pamamagitan ng pagmamasid na ang pagsugpo ng pharmacological ng alinman ay pumipigil sa parehong pag-unlad ng sensitization at nauugnay na cocaine-sapilitan pagtaas sa AMPA / NMDA ratios (Schumann et al., 2009). Gayunpaman, ang mga mice na may naka-target na pagtanggal ng NR1 o GluR1 (pumipili sa midbrain DA neurons) o global GluR1 pagtanggal ng eksaktong utak na sensitisasyon sa pag-uugali at nagpapakita pa ng kapansanan sa AMPA receptor na alon pagkatapos ng cocaine treatment (Dong et al., 2004; Engblom et al., 2008). Ang isang dagdag na twist ay ibinigay sa pamamagitan ng pagmamasid na CPP at nakakondisyon na pag-uugali locomotor ay absent sa GluR1 knockout mice (Dong et al., 2004) at pagkawala ng Cocaine CPP ay wala sa mga daga na may pagtanggal ng GluR1 na naka-target sa midbrain DA neurons (Engblom et al., 2008), samantalang sa NR1 na pag-uulit ng mice ng pag-iingat ng cocaine CPP at pagpapahayag ng pag-uugali ng pag-uugali ay pinaliit (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). Samakatuwid, kahit na may caveat ng potensyal na pag-unlad na kompensasyon sa mga mutant mice at / o posibleng hindi kumpleto na pagtanggal, posible na ang mga proseso ng neural na namamahala sa gamot na pinalaki ng potentiation ng mga neuron ng DA at pag-uugali ng pag-uugali ay natanggal. Sa halip ay maaaring ang potentiation ng mga synapses ng VTA ay maaaring mag-ambag sa pagpapalagay ng insentibo sa pagsasaalang-alang sa mga hudyat na nauugnay sa droga.

Ang pagsukat ng mga pagbabago sa synaptic pagkatapos ng hindi pang-konting bawal na gamot sa administrasyon ay limitado sa paggalang sa pagpapaalam sa aktwal na sakit na kalagayan ng pagkagumon. Higit na may kaugnayan sa kondisyon ng tao ang mga pag-aaral kung saan ang mga pagbabago sa synaptic plasticity ay sinusukat ng sumusunod na contingent na pangangasiwa ng bawal na gamot hal., Operant self-administration. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang synaptic strengthening ng VTA DA cells na sapilitan ng self-administration ng cocaine ay katangi-tangi na nagpapatuloy, na tumatagal ng 3 na mga buwan sa pag-iwas at ipinakita na lumalaban sa pagsasanay ng pagkalipol (Chen et al., 2008). Kaya, kahit na sa simula ay ipinanukalang maging isang lumilipas na pangyayari, lumilitaw na ang pagbibigay ng bawal na gamot na plasticity sa VTA ay may kakayahan na maging matagalan, na nagpapakita na ang pamamaraan ng pangangasiwa (contingent versus non-contingent) ay isang kritikal na determinant ng mahabang buhay nito . Ito ay sinusuportahan ng pagmamasid na ang mga kontrol ng yoked sa pag-aaral na ito ay hindi nagpapakita ng katulad na pagtaas sa AMPA / NMDA ratio; na nagpapahiwatig na ito ay ang pag-aaral ng cue-gantimpala o action-outcome association na nagmamaneho ng plasticity. Sa kaibahan, ang self-administrasyon ng pagkain o sucrose sa ilalim ng mga katulad na parameter ay nagbubunga ng mga pagtaas sa mga ratios ng AMPA / NMDA na nagpapatuloy sa 7 ngunit hindi 21 na araw sa pag-iwas, nagpapakita na lumilipas kumpara sa pinaninindigan ng cocaine (Chen et al., 2008). Ang kakulangan ng pagtitiyaga ng pagkain na sapilitan plasticity nagpapakita na ang pagbabago sa synaptic lakas sapilitan sa pamamagitan ng cocaine ay hindi lamang isang neural na representasyon ng nakatulong o cue-gantimpala sa pag-aaral na proseso na kasangkot sa operant paradahan self-administrasyon per se, sa halip na isang epekto ng partikular na gamot na potensyal na kumakatawan sa isang pathological pagpapalakas ng mga drug-cue asosasyon. Tulad ng nabanggit dati, ang mga pahiwatig na predicting gantimpala ay natagpuan na nagdudulot ng pagtaas sa mga ratios ng AMPA / NMDA sa VTA, bagaman hindi bilang persistent, na sumusuporta sa isang papel para sa pagbabagong ito ng excitatory synaptic function sa reward learning (Stuber et al., 2008).

Kapansin-pansin, ang magnitude ng pagtaas sa AMPA / NMDA ratio ay pareho anuman ang bilang ng mga injection (solong kumpara sa maramihang), pangangasiwa protocol (contingent vs. non-contingent), at haba ng access (limitadong access kumpara sa pinalawig na access) (Borgland et al., 2004; Chen et al., 2008; Mameli et al., 2009). Ito ay nagpapahiwatig na ang pagtaas sa AMPA / NMDA ratio na nakikita sa VTA DA cells ay potensyal na isang permisive na kaganapan, marahil ay nagbigay ng senyales ng "salience" bilang kabaligtaran sa kumakatawan sa isang pagsisimula ng pinagbabatayan na neuropathology na kung saan ay maaaring tumaas sa patuloy na pagkakalantad.

Drug-evoked plasticity sa excitatory synapses sa NAc

Hindi tulad ng VTA ang isang cocaine injection ay hindi nagdudulot ng pagtaas sa synaptic strength sa NAc kapag sinusukat 24 h mamaya (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). Ang pagmamasid na ito at ang bidirectional timescale na sumusunod sa paulit-ulit na pangangasiwa at withdrawal dnagbubunyag na ang plasticity na sapilitan ng bawal na gamot sa NAc ay kapansin-pansing naiiba mula sa naobserbahan sa VTA. Sa katunayan, kapag ang paulit-ulit na injections ng cocaine ay pinangangasiwaan (upang makapagdulot ng sensitization sa pag-uugali), ang pagbawas sa AMPA / NMDA ratio ay sinusunod sa NAc shell synapses kapag sinukat 24 pagkatapos ng huling administrasyonn (Kourrich et al., 2007). Ang synaptic depression mula sa paulit-ulit na cocaine ay mukhang naka-link sa plasticity sa VTA; sa pumipili na pagkagambala ng mGluR1 function sa VTA lamang ng isang solong pag-iniksyon ng cocaine ay kinakailangan upang maging sanhi ng parehong depresyon ng NAc synapses (Mameli et al., 2009). Tang mga may-akda ng pag-aaral na ito ay nagpapahiwatig na ang pinahusay na paggulo ng mga proyektong VTA ay maaaring mapadali ang magkakasabay na paglabas ng DA at glutamate sa NAc sa pamamagitan ng isang pinahusay na release ng DA. Ito ay maaaring pagkatapos ay ilipat ang threshold para sa induction ng mga lokal na plasticity sa NAc sa pamamagitan ng nakakaapekto sa circuit excitability o sa pamamagitan ng pagsasama intracellular signaling proseso (Mameli et al., 2009).

Ang functional significance ng depression ng NAc synapses sa panahon ng acute withdrawal ay hindi malinaw sa stage na ito. Ang isang posibleng paliwanag ay maaaring na ang depresyon ng NAc medium spiny neurons (MSNs) ay binabawasan ang kanilang pagtugon sa likas na rewarding stimuli, samakatuwid ang kontribusyon sa anhedonia ay nakaranas sa panahon ng matinding withdrawal. Ito ay maaaring maging ang pagbaba ng sinusunod sa AMPA / NMDA ratio ay maaaring resulta ng lamad pagpapasok ng NR2B na naglalaman ng NMDA receptors (kaya pagtaas ng denamineytor ng ratio) bilang bagong silent synapses ay natagpuan na nangyari sa NAc shell sa cocaine exposure (Huang et al., 2009). Ang tahimik na glutamatergic synapses, na nagpapahayag ng mga naka-operasyon na receptor na mediated na alon ng NMDA sa kawalan ng AMPA receptor na mediated currents, ay naisip na magkaroon ng mas mataas na kapasidad upang sumailalim sa pagpapalakas ng synaptic transmission (Isaac et al., 1995). Sa sandaling nakabuo, ang mga tahimik na synapses ay maaaring mapadali ang pangangalap ng mga receptor ng AMPA sa gayong paraan na pagpapabuti ng excitatory synaptic transmission. Nagbibigay ito ng isang posibleng mekanismo upang ipaliwanag ang mga pagtaas sa antas ng ibabaw ng mga receptor ng AMPA at kasunod na ratio ng AMPAR / NMDAR na napagmasdan sa NAc sa panahon ng matagalang withdrawal (Boudreau at Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008). Ang NR2B na naglalaman ng NMDA receptors sa NAc ay maaari ring kasangkot sa pagbuo ng mga asosasyon ng konteksto ng gamot bilang ang siRNA knockdown ng subunit na ito ay pinipigilan ang morphine CPP sa mga daga ngunit hindi sensitization sa pag-uugali (Kao et al., 2011).

Hindi tulad ng kokaina, ang isang paulit-ulit na pamumuhay ng paulit-ulit na pagkakalantad sa ethanol ay nagreresulta sa isang potentiation ng mga synapses bilang tugon sa isang dati na nagpapahiwatig ng stimulating protocol na TB kapag sinusukat ang 24 pagkatapos ng huling pagkakalantad (Jeanes et al., 2011). Ang nakadepende sa NMDA na potentiation ay lumilipas pagkatapos ng isang karagdagang 48 h ng withdrawal na ito ay nawala at alinman sa LTP o LTD ay maaaring sapilitan (Jeanes et al., 2011). Ang mga may-akda ay nagpapaliwanag ng mga magagaling na pagbabagong ito sa plasticity ng NAc bilang isang tagapagpahiwatig ng potensyal na kahalagahan ng prosesong ito sa ethanol-sapilitan neuroadaptations. Bukod pa rito, hindi katulad ng psychostimulants, ang ethanol ay maaaring kumilos sa mga receptor ng NMDA kaya sa gayon ay may kakayahang direktang impluwensiyahan ang glutamatergic signaling.

Sinagip na potensyal na nakikita sa NAc matapos ang isang panahon ng pag-withdraw

Kabaligtaran ng depression na sinusunod sa matinding withdrawal, ang potentiation ng NAc shell synapses ay sinusunod pagkatapos ng 10-14 araw ng pag-withdraw mula sa paulit-ulit na kokaina o morpina na pangangasiwa (Kourrich et al., 2007; Wu et al., 2012). Dagdag pa, pagkatapos ng withdrawal ng 7 araw mula sa isang administrasyon ng kokaina, ang pagtaas sa malawak na mEPSCs pati na rin ang pagkawala ng LTP na sapilitan ng mataas na dalas ng pagpapasigla (HFS) ay matatagpuan sa parehong core at shell NAc neurons na nagpapahayag ng dopamine D₁ receptor (Pascoli et al., 2012). Tang kanyang pagbabago sa kakayahang humikayat ng synaptic plasticity ay tinutukoy bilang metaplasticity. Ang metaplasticity na sapilitan ng cocaine ay sinusunod din matapos ang pag-withdraw mula sa cocaine self-administration. Kaya, ang mga daga na may sariling cocaine na sinusundan ng 3 na mga linggo ng alinman sa pagkalipol o pag-iwas ay nagpapakita ng isang marka sa Vivo kakulangan sa kakayahang bumuo ng LTP sa NAc core pagkatapos ng pagpapasigla ng PFC. Ang pagmamasid na ito ay sinamahan ng isang leftward shift sa input-output curve na nagmumungkahi ng potentiation ng fEPSP amplitude (Moussawi et al., 2009). Ang pagwawasto ng NAc synapses ay sinusunod din sa anyo ng mas mataas na AMPA-mediated currents kasunod ng isang pinalawig na panahon ng pangilin matapos ang self-administration (Conrad et al., 2008). Sa pangkalahatan, ang mga datos na ito ay nagpapahiwatig na ang synaptic potentiation sa NAc ay bumubuo ng alinman bilang isang function ng tagal ng withdrawal, o bilang isang function ng oras mula noong unang pangangasiwa ng kokaina. Ang isang kamakailan-lamang na pag-aaral ay sumusuporta sa huli na interpretasyon bilang katulad na pagtaas sa dalas ng mEPSCs ay sinusunod sa D₁ receptor-express MSNs sa mice sa kabila ng kawalan o pagkakaroon ng isang matagalang panahon ng withdrawal sumusunod na paulit-ulit na cocaine administration (Dobi et al., 2011). Samakatuwid, tila ang mga kaganapan na humahantong sa mga pagbabago sa glutamatergic transmission sa NAc ay may ilang oras upang bumuo.

Ang kontribusyon ng mga partikular na subunit ng receptor ng AMPA sa pagbabagong ito ay nag-iiba ayon sa yugto ng pag-withdraw at pamamaraan ng pangangasiwa; 10-21 araw sa withdrawal mula sa parehong passive at self-administration GluR2 na naglalaman ng mga receptor ng AMPA ay tila responsable para sa mga pagbabago sa paghahatid ng AMPA (Boudreau at Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) Na sa kabila ng 21 days GluR2-kulang sa AMPA receptors ay idinagdag sa synapses. Ang huling paghahanap ay tila ang kaso lamang kapag ang cocaine ay pinangangasiwaan ng sarili (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), kahit na makita (Mameli et al., 2009). Dahil sa nadagdagan na kondaktsyon ng GluR2-kulang sa mga receptor ng AMPA maaaring ang kanilang pagpasok ay nangyayari bilang tugon sa depresyon ng NAc synapses na dulot ng cocaine self-administration, at sa gayon ay nagreresulta sa nadagdagang pagsagot sa MSN sa mga excitatory input na nagpapalit ng cocaine-seeking sa hinaharap. Sa katunayan, ang pagharang sa GluR2-kulang sa mga receptor ng AMPA sa NAc ay pumipigil sa pagpapahayag ng inkubated cue-induced cocaine seeking (Conrad et al., 2008), at ang cocaine-seeking na sapilitan ng alinman sa AMPA o cocaine ay hinarangan din ng mga injection ng antisense oligonucleotides ng GluR1 mRNA sa NAc (Ping et al., 2008).

Ang hamon ng droga pagkatapos ng withdrawal ay nagbabalik ng synaptic potentiation sa depression

Ang pagtaas ng synaptic lakas at ibabaw na expression ng AMPA receptor subunits sapilitan sa pamamagitan ng kokaina sa NAc pagkatapos withdrawal mula sa non-contingent administrasyon ay pagkatapos ay mababaligtad sa pangangasiwa ng karagdagang cocaine injections (re-hamon) (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). Kaya, ang synaptic depression ay muling naobserbahan sa NAc shell kapag sinusukat 24 pagkatapos ng cocaine injection (Thomas et al., 2001), kahit na makita (Pascoli et al., 2012). Ang pag-uugali na ito ay lilitaw upang maiugnay sa pagpapahayag ng sensitization, at sa kaso ng amphetamine ng hindi bababa sa, ay ipinapakita na clathrin-mediated at umaasa sa GluR2-umaasa endocytosis ng postsynaptic AMPA receptors (Brebner et al., 2005). Ang pagbaba sa pagpapahayag ng ibabaw ng AMPA receptors sumusunod na cocaine hamon ay lumilipas na sa loob ng 7 araw ibabaw expression recovers sa mga antas na maihahambing sa unchallenged cocaine-pretreated daga (Ferrario et al., 2010). Kung gayon, lumilitaw na ang kasaysayan ng pagkalantad at pag-withdraw ng cocaine ay madaling mabago ang direksyon ng synaptic plasticity sa NAc.

Ang isang direktang link ay ginawa kamakailan sa pagitan ng potentiation ng cortico-accumbal synapses sa D₁ mga selulang positibo ng receptor kasunod ng paglabas ng 7 araw at pagpapahayag ng sensitization. Tulad ng nabanggit dati, pagkatapos ng 7 araw na withdrawal mula sa isang solong pangangasiwa ng kokaina, ang mga synapses ay natagpuan na potentiated sa parehong core at shell (tulad ng sinusukat sa isang pagtaas sa mEPSC amplitude) at LTP sapilitan sa pamamagitan ng HFS ay nabawasan. Ang parehong ay hindi nahanap para sa synapses sa D₂ Mga positibong cell ng receptor (Pascoli et al., 2012). Kapag nabaligtad optogenetically sa Vivo sa pamamagitan ng isang protocol na kilala upang ibuyo LTD, cortico-accumbal synapses sa D₁-Repeptor positibong mga cell ipinapakita nabawasan mEPSCs at ang pagpapahayag ng locomotor sensitization ay pumigil. Mahalaga, ang kakayahan ng HFS na humimok ng LTP ay naibalik sa mga neurons na ito (Pascoli et al., 2012), kaya nagpapakita ng isang direktang link sa pagitan ng partikular na synaptic pagbagay sa cortico-accumbal synapses at ang pagpapahayag ng sensitization sa cocaine.

Mga salik na transcription

Ang mga kadahilanan ng transcription ay mga protina na nagbubuklod sa mga partikular na pagkakasunud-sunod ng DNA upang kontrolin ang pagkasalin ng gene sa pamamagitan ng pakikipag-ugnay sa complex RNA polymerase II (Mitchell at Tjian, 1989). Ang mga kadahilanan ng transcription ay maaaring sapilitan o repressed bilang tugon sa kapaligiran stimuli, na nagreresulta sa mga pagbabago sa pagpapahayag ng gene at sa huli neuronal function. Ang ilang kadahilanan ng transcription ay nakilala para sa kanilang potensyal na papel sa pagkagumon dahil ang kanilang pagpapahayag at pagsasaaktibo ay kinokontrol sa mesocorticolimbic na landas sa pagkakalantad sa mga droga ng pang-aabuso. ΔFosB ay isa sa mga kadahilanan ng transcription na natanggap ang partikular na pansin dahil sa hindi pangkaraniwang katatagan nito. Ang ΔFosB ay isang pinipigilan na variant ng FosB gene, at nagbabahagi ito ng homology sa iba pang mga miyembro ng pamilya Fos kabilang ang c-Fos, FosB, Fra1, at Fra2 na lahat ng heterodimerise sa mga protina ng pamilya Jun (c-Jun, JunB, o JunD) upang bumuo activator protein-1 (AP-1) transcription factor (Morgan at Curran, 1995). Ang mga iba pang mga miyembro ng pamilya Fos ay sapilitan sapilitan sa striatum bilang tugon sa talamak na pangangasiwa ng mga psychostimulants, gayunpaman dahil sa kanilang kawalan ng katatagan ang expression na ito ay lumilipas at bumalik sa basal na antas sa loob ng oras (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991; Hope et al., 1992). Sa kabaligtaran, ang ΔFosB ay nakukuha sa striatum sumusunod na talamak na administrasyon ng droga, at ang pagpapahayag nito ay nagpatuloy sa ilang linggo pagkatapos ng huling pagkahantad sa gamot (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; Nye at Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller at Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). Ang data mula sa mga eksperimentong asal ay sumusuporta sa isang papel para sa ΔFosB sa ilan sa mga pangmatagalang epekto na ibinibigay ng mga droga ng pang-aabuso. Ang sobrang pagpapahayag ng ΔFosB sa striatum ay nagreresulta sa tumaas na mga sagot sa locomotor sa parehong talamak at talamak na cocaine, at pinatataas ang mga katangian ng reinforcing ng parehong cocaine at morphine (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006), samantalang ang pagbabawal ng ΔFosB ay gumagawa ng mga kabaligtarang epekto sa pag-uugali (Peakman et al., 2003). Dahil sa kakayahan nitong tumaas ang insentibo sa pag-aari ng mga droga ng pang-aabuso, ang transkripsiyon na ito ay iminungkahi na kumakatawan sa isang "molecular switch" na nagpapabilis sa paglipat sa addiction (Nestler, 2008).

Ang cAMP response element-binding protein (CREB) ay isa pang transcription factor na naging pokus ng isang malaking halaga ng pananaliksik dahil sa kanyang iminungkahing papel sa plasticity na sapilitan ng bawal na gamot (McPherson at Lawrence, 2007). Ang CREB ay ipinahayag sa lahat ng dako sa utak, at maaaring maisaaktibo ng maraming mga intracellular signaling pathways na humantong sa kanyang phosphorylation sa serine 133 (Mayr at Montminy, 2001). Ang Phosphorylated CREB (pCREB) ay nagpapalakas sa pangangalap ng CREB-binding protein (CBP) na nagpapadali sa pagkakasalin ng iba't ibang mga genre ng down-stream (Arias et al., 1994). Ang pCREB ay mabilis na sapilitan sa striatum sa pagkakalantad sa psychostimulants (Konradi et al., 1994; Kano et al., 1995; Walters at Blendy, 2001; Choe et al., 2002) at ito ay hypothesized upang kumatawan sa isang homeostatic mekanismo na counteracts mga tugon sa pag-uugali sa mga gamot ng pang-aabuso (McClung at Nestler, 2003; Dong et al., 2006). Pare-pareho ito, ang overexpression ng CREB sa NAc shell ay binabawasan ang mga magagandang katangian ng cocaine sa paradigm ng isang naka-condition na lugar (CPP), samantalang ang kabaligtaran ay sinusunod sa pagbabawal ng CREB sa rehiyong ito (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). Katulad din, ang genetic knockdown o pagsugpo ng CREB sa dorsal striatum ay nagpapahiwatig ng mas mataas na sensitivity sa locomotor activating properties ng psychostimulants, pagdaragdag ng karagdagang suporta sa hypothesis na ito (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

Habang sinusuportahan ng data mula sa mga eksperimento ng CPP ang ideya ng CREB na kumikilos bilang isang negatibong modulator ng gantimpala sa droga, hindi bababa sa paggalang sa cocaine, maaaring ito ay isang oversimplification. Ang isang bilang ng mga pag-aaral na gumagamit ng iba't ibang mga pamamaraan upang baguhin ang CREB function sa NAc shell ay nagsiwalat na ang pagsugpo ng CREB ay binabawasan ang cocaine reinforcement sa isang self-administration paradigm (Choi et al., 2006; Green et al., 2010; Larson et al., 2011), samantalang ang reinforcement ng cocaine ay pinahusay ng overexpression ng CREB sa rehiyong ito (Larson et al., 2011). Ang mga magkakaibang natuklasan ay marahil dahil sa mga pangunahing pagkakaiba sa pagitan ng instrumental at mga pamamaraan ng Pavlovian conditioning pati na rin ang kusang-loob vs. hindi sapilitan pangangasiwa ng gamot. Ang CPP ay nagsasangkot ng mga kaugnay na proseso sa pag-aaral, at naisip na isang di-tuwirang sukatan ng mga hedonikong katangian ng isang gamot kaysa sa pampalakas ng droga per se (Bardo at Bevins, 2000). Maaaring maimpluwensiyahan ang kusang-loob na pagbibigay ng sarili ng droga sa pamamagitan ng ilang mga emosyonal na kadahilanan, at ang kakayahan ng CREB na aktibidad sa NAc upang bawasan ang mga tugon sa anxiogenic stimuli (Barrot et al., 2002) at pag-alis ng depressive behavior (Pliakas et al., 2001) ay maaaring maka-impluwensya sa likas na hilig sa self-administer na gamot. Kapansin-pansin, ang pagtanggal ng CREB mula sa PFC ay nagreresulta sa nabawasan na pagganyak sa self-administer cocaine (McPherson et al., 2010), na nagpapakita na ang epekto ng pagmamanipula ng CREB sa pag-uugali ay nag-iiba din para sa iba't ibang mga rehiyon ng utak. Ito ay marahil hindi kagulat-gulat na ibinigay na ang CREB transcriptome ay naiibang naiiba ayon sa uri ng cell (Cha-Molstad et al., 2004) at magiging mahalaga na kilalanin ang mga pagbabago sa ekspresyon ng gene na nagaganap sa down stream ng CREB na nagbibigay ng kontribusyon sa mga phenotypes na ito. Ang mga komplikasyon ng mga karagdagang bagay ay ang pagmamasid na ang CREB sa NAc shell ay napakahalaga para sa nikotina CPP (Brunzell et al., 2009), na nagpapahiwatig na ang mga mekanismo na nakabatay sa naka-air condition na gantimpala sa nikotina ay naiiba sa mga nakapalibot na cocaine at morphine, na parehong pinahusay ng pagsugpo ng CREB sa NAc shell (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

Epigenetic mekanismo

Ang mga epigenetics ay may ilang mga kahulugan, ngunit sa neuroscience ito ay karaniwang tinutukoy bilang mga pagbabago sa pagpapahayag ng gene na nangyayari sa pamamagitan ng modulasyon ng chromatin na hindi dinala sa pamamagitan ng mga pagbabago sa pinagbabatayan ng pagkakasunud-sunod ng DNA (McQuown at Wood, 2010). Inilalarawan ng Chromatin ang estado ng DNA kapag nakabalot ito sa loob ng cell. Ang pangunahing paulit-ulit na yunit ng chromatin ay ang nucleosome, na binubuo ng 147 base pairs ng DNA na nakabalot sa isang octamer na binubuo ng mga pares ng apat na core histones (H2A, H2B, H3, at H4) (Luger et al., 1997). Ang mga amino terminal tails ng mga core histones ay maaaring sumailalim sa isang bilang ng mga post-translational modifications kabilang acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination, at sumoylation (Berger, 2007). Ang pagdaragdag at pag-aalis ng mga grupong ito mula sa histone tails ay isinasagawa ng isang malaking bilang ng mga histone modifying enzymes, kabilang ang acetyltransferases, deacetylases, methyltransferases, demethylases, at kinases (Kouzarides, 2007). Ang mga histone na pagbabago na ito ay nagsisilbing senyas sa pagrekluta ng mga salik na transkripsiyon at iba pang mga protina na kasangkot sa transcriptional regulation, at binago ang chromatin conformation upang gawing mas marami o hindi gaanong naa-access ang DNA sa transcriptional machinery (Strahl and Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). Samakatuwid ang mga mekanismo ng epigenetic ay kumakatawan sa isang mahalagang paraan kung saan ang kapaligiran stimuli ay maaaring umayos ang expression ng gene at sa huli pag-uugali.

Kamakailan lamang, ang pagbabago ng chromatin ay kinikilala bilang isang mahalagang mekanismo na nagpapailalim sa mga pagbabago sa sapilitang droga sa plasticity at pag-uugali (Renthal at Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; McQuown at Wood, 2010; Maze and Nestler, 2011; Robison at Nestler, 2011). Ang unang katibayan para dito ay nagmula sa mga eksperimento ni Kumar at mga kasamahan na gumagamit ng chromatin immunoprecipitation (Chip) upang ipakita na ang cocaine ay nagpapahiwatig ng mga pagbabago sa histone sa mga tiyak na promoter ng gene sa striatum (Kumar et al., 2005). Sa partikular, ang matinding pangangasiwa ng cocaine ay nagresulta sa H4 hyperacetylation ng cFos tagataguyod, samantalang ang talamak na pangangasiwa ay nagdulot ng H3 hyperacetylation ng BDNF at Cdk5 mga tagataguyod Ang histone acetylation ay nagsasangkot ng paglipat ng enzymatic ng isang acetyl group sa pangunahing buntot na N-terminal ng histone, na pinapag-neutralize ang pakikipag-ugnayan sa electrostatic sa pagitan ng histone at ng negatibong sisingilin na DNA, na ginagawang mas madaling ma-access sa transcriptional aparatus (Loidl, 1994). Ito ay pare-pareho sa kakayahang kokain upang madagdagan ang pagpapahayag ng Fos family transcription factors acutely (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991), samantalang ang BDNF at Cdk5 ay sapilitan lamang sa talamak na pagkakalantad (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

Ang isang histone hyperacetylated na estado ay maaari ring makamit sa pag-eksperimento sa pamamagitan ng pangangasiwa ng mga histone deacetylase (HDAC) inhibitors, at ang mga gamot na ito ay ginamit upang suriin ang mga epekto ng pandaigdigang pagtaas sa histone acetylation sa mga tugon sa asal sa mga droga ng pang-aabuso. Ang sistematikong pangangasiwa ng mga inhibitor ng HDAC ay nagpapatingkad sa synergistically pinatataas ang hyperacetylation na sinusunod bilang tugon sa cocaine sa loob ng striatum (Kumar et al., 2005), at ito ay nagbibigay-diin sa cocaine-sapilitan na pagnanakaw at cocaine reward (Kumar et al., 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). Ang pagpapawalang HDAC ay maaari ring madagdagan ang sensitivity ng locomotor sa ethanol at morphine, at mapadali ang morpina CPP (Sanchis-Segura et al., 2009), Gayunpaman, natagpuan din ang mga inhibitor ng HDAC upang maiwasan ang pagpapaunlad ng sensitization sa isang solong morpeng pagkakalantad (Jing et al., 2011), at bawasan ang pagganyak sa self-administer cocaine (Romieu et al., 2008). Ang mga magkakaibang natuklasan ay maaaring sumalamin sa mga pagkakaiba sa mga protocol ng pangangasiwa, at mahalaga na ipinakikita nila na ang mga inhibitor ng HDAC ay hindi pinipili ang mga tugon sa asal sa mga gamot sa lahat ng mga kondisyon.

Dahil sa kanilang permisive effect sa transcription ng gene, ang mga inhibitor ng HDAC ay maaari ring kumilos upang mapadali ang ilang mga uri ng pag-aaral (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007). Kamakailan lamang ay nagpakita na ang pangangasiwa ng isang HDAC inhibitor kasunod ng muling pagkakalantad sa isang nakaraang cocaine-naipares na kapaligiran ay maaaring mapabilis ang pagkawala ng cocaine na sapilitan CPP, at malamang na ito ay may kaugnayan sa mas mataas na histone H3 acetylation sa NAc (Malvaez et al., 2010). Pagbubuhos ng HDAC inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) nang direkta sa NAc sa panahon ng conditioning phase ng CPP ay nagdaragdag ng nakakondisyon na cocaine reward (Renthal et al., 2007), na nagpapahiwatig na ang pagpigil ng HDAC sa rehiyong ito ay maaaring mapadali ang parehong pag-aaral na may kaugnayan sa gantimpala at pagkawala ng pag-aaral, depende sa konteksto kung saan ang gamot ay pinangangasiwaan. Ang karagdagang mga eksperimento ay nagsiwalat ng isang papel para sa HDAC5, at ang endogenous HDAC ay nagpahayag ng mataas sa NAc sa modulasyon ng cocaine reward. Ang cocaine administration ay nagtataas ng function ng HDAC5 sa pamamagitan ng pagsasaayos ng dephosphorylation nito at kasunod na pag-import ng nuclear, at dephosphorylation ng HDAC5 sa NAc na nagpapahina sa pagpapaunlad ng Cocaine CPP (Taniguchi et al., 2012). Gayundin, ang over-expression ng HDAC5 sa NAc sa panahon ng conditioning phase ng CPP ay nagbibigay ng gantimpala ng cocaine, at ang epekto na ito ay nababaligtad sa pagpapahayag ng mutant form ng HDAC5 sa NAc (Renthal et al., 2007). Posible na ang HDAC5 ay nagsasagawa ng mga epekto na ito sa pamamagitan ng pagbawalan ng gamot na sapilitan na gene transcription na karaniwan ay nagdaragdag ng mga magagandang katangian ng kokaina.

Ang pagsusuri ng chromosome sa buong genome na nangyari sa NAc bilang isang resulta ng pagkalantad sa cocaine ay nagsiwalat ng maraming mga pagbabago ng chromatin sa mga rehiyon ng tagataguyod ng mga genes down-stream ng parehong CREB at ΔFosB (Renthal et al., 2009). Ang pagtatasa na ito ay nagsiwalat ng up-regulation ng dalawang sirtuins, SIRT1 at SIRT2, na mga protina na nagtataglay ng aktibidad ng HDAC at maaari ring deacetylate ng iba pang mga cellular proteins (Denu, 2005). Ang pagtatalaga sa tungkulin ng SIRT1 at SIRT2 ay nauugnay sa nadagdagan na asetilasyon ng H3 at nadagdagan ang pagbubuklod ng ΔFosB sa kanilang mga tagapagtaguyod ng gene, na nagpapahiwatig na sila ay mga down-stream na target ng ΔFosB (Renthal et al., 2009). Ang up-regulasyon ng SIRT1 at SIRT2 ay naisip na magkaroon ng kaugnayan sa pag-uugali; bawasan ng sirtuins ang excitability ng NAc MSNs sa vitro, at parmakolohiko pagbabawal ng sirtuins bumababa cocaine gantimpala, habang ang kanilang activation nagdaragdag rewarding tugon sa cocaine (Renthal et al., 2009).

Bilang karagdagan sa pagganap na papel para sa HDACs, ang mga pag-aaral ng genetiko ay nagsiwalat din ng papel para sa histone acetyltransferases (HATs) sa pamamagitan ng pagbibigay ng mga tugon sa asal sa mga droga ng pang-aabuso. Ang mapagkakatiwalang ang pinakamahalagang mekanismo kung saan ang CBP ay maaaring mapahusay ang transcription ng gene ay sa pamamagitan ng aktwal na aktibidad ng BATAS (Bannister at Kouzarides, 1996), at ang kamakailang mga natuklasan ay nakakaapekto sa HAT aktibidad ng CBP sa ilan sa mga epigenetic na pagbabago na nagreresulta sa pagkalantad sa gamot. Bilang tugon sa talamak na kokaina, ang CBP ay hinikayat sa FosB tagataguyod kung saan ito acetylates histone H4 at pagtaas ng pagpapahayag ng FosB (Levine et al., 2005). Sa mga mice na haploinsufficient para sa CBP, mas mababa CBP ay hinikayat na sa promoter na nagreresulta sa nabawasan histone asetilasyon at FosB expression. Ito ay tumutugma sa mas kaunting akumulasyon ng ΔFosB sa striatum, at hindi nakakagulat na ang mga mice exhibit na ito ay nabawasan ang sensitization bilang tugon sa isang cocaine challenge (Levine et al., 2005). Kamakailan lamang, ginamit ang sistema ng recombination ng crewlove na sinasaliksik ng Malvaez at mga kasamahan ang papel na ginagampanan ng aktibidad ng CBP na partikular na matatagpuan sa NAc sa pag-transcribe at pag-uugali ng cocaine na sapilitan ng cocaine (Malvaez et al., 2011). Iniulat na ang target na pagtanggal ng CBP sa NAc ay nagresulta sa pinababang histone acetylation at c-Fos expression, at may kapansanan sa pag-activate ng locomotor bilang tugon sa parehong talamak at talamak na cocaine (Malvaez et al., 2011). Ang nakaayos na cocaine reward ay inhibited din sa mga mice na ito, na nagbibigay ng unang katibayan na ang aktibidad ng CBP sa NAc ay mahalaga para sa pagbuo ng mga alaala na may kaugnayan sa droga (Malvaez et al., 2011).

Kamakailan lamang, isiniwalat ng mga eksperimento mula sa lab ng Kandel na ang mga mekanismo ng epigenetic ay maaaring saligan ng kaseypheheisadong kakayahan ng nikotina na kumilos bilang isang "gateway drug". Ang mga daga ay sunud-sunod na naranasan ng nikotina bago ang pagkakalantad ng cocaine ay ipinakita ang pinahusay na lokomotor sensitization at gantimpala ng cocaine kumpara sa mga nikotina na walang mice (Levine et al., 2011). Bukod pa rito, ang pretreatment ng nikotin ay nagresulta sa pinahusay na depresyon ng cocaine na sapilitan ng LTP sa excitatory synapses sa NAc core, isang epekto na hindi nakita sa nikotina nang nag-iisa. Ang pagsusuri ng mga pagbabago sa histone na sapilitan ng 7-araw na exposure sa nikotina ay nagsiwalat ng mas mataas na H3 at H4 acetylation sa FosB tagataguyod sa striatum, isang epekto na hindi kasing binibigkas bilang tugon sa 7-araw na pangangasiwa ng cocaine. Ang aktibidad ng HDAC ay nabawasan sa striatum ng mga daga na ginagamot ng nikotina, ngunit hindi nagbago sa mga daga na ginagamot sa cocaine. Kapansin-pansin, ang pagbubuhos ng isang inhibitor ng HDAC na direkta sa NAc ay nakaya ang mga epekto ng nikotina na paggamot sa nagpapatibay sa mga epekto ng cocaine. Wala sa mga pagbabagong ito ang naobserbahan nang ang mga daga ay nagamot ng cocaine bago ang nikotina, na nagkukumpirma sa temporal na pagtitiyak ng mga epektong ito. Ang matikas na hanay ng mga eksperimentong ito ay nagbigay ng isang posibleng paliwanag sa epigenetic kung bakit halos laging nauuna ang paninigarilyo sa paggamit ng cocaine sa populasyon ng tao (Kandel, 1975; Kandel et al., 1992).

Bilang karagdagan sa histone acetylation, ang histone methylation ay kamakailan lamang ay kinikilala bilang isang pag-uugaling may-katuturang chromatin pagbabago na sapilitan sa pamamagitan ng mga droga ng pang-aabuso (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). Ang histone methylation ay kinabibilangan ng enzymatic addition ng isa, dalawa, o tatlong methyl group sa lysine o arginine residues sa N-terminal ng histone tails, at nauugnay sa transcriptional activation o repression, depende sa likas na katangian ng pagbabago (Rice and Allis , 2001). Ang unang pag-aaral upang suriin ang histone methylation na sapilitan ng kokaina ay humantong sa pagkakakilanlan ng dalawang histone methyltransferases, G9a at G9a-tulad ng protina (GLP), na patuloy na down-regulated sa NAc 24 h kasunod ang hindi pagkakalantad sa cocaine exposure at cocaine self -administration (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). Ang down-regulation na ito ay naka-link sa mga katulad na pagbaba sa histone H3 lysine 9 (H3K9) at 27 (H3K27) methylation. Sa dakong huli, ang G9a overexpression sa NAc ay ipinakita upang bawasan ang cocaine-sapilitan pagpapahayag ng mga napiling mga gene, bawasan ang cocaine reward na sinusukat ng CPP, at pagbawalan ang pagtaas ng dendritic spine density na normal na sinusunod bilang tugon sa paulit-ulit na cocaine (Maze et al., 2010). Ang kabaligtaran ay nangyari kapag ang ekspresyon ng G9a sa NAc ay inhibited, na nagreresulta sa mas mataas na dendritic spine density at pinahusay na cocaine reward. May katibayan na ang mga pagbabago na ito ng kokaina sa ekspresyon ng G9a at kasunod na pagbaba sa H3K9 at H3K27 ay kinokontrol ng ΔFosB (Maze et al., 2010). Sa pangkalahatan, ang mga eksperimentong ito ay nakilala ang isang mahalagang papel para sa histone methylation ng G9a sa ilang mga pangmatagalang pag-uugali at biochemical na kahihinatnan ng paulit-ulit na pagkakalantad sa cocaine.

Kamakailan lamang, ang trimethylation ng histone H3 lysine 9 (H3K9me3) na dating naisip na isang relatibong matatag na heterochromatic mark, ay ipinapakita na dynamic na kinokontrol sa NAc sa pamamagitan ng acute at chronic cocaine exposure (Maze et al., 2011). Ang paulit-ulit na cocaine ay nagresulta sa patuloy na pagbaba sa mapaniil na H3K9me3 na may partikular na enriched sa mga di-coding na mga rehiyon ng genomic (Maze et al., 2011). Ang mga paunang natuklasan na ito ay nagpapahiwatig na ang paulit-ulit na pag-expire ng cocaine ay maaaring humantong sa pag-unsilencing ng ilang mga retrotransposable elemento sa neurons NAc, at magiging mahusay na interes upang matukoy ang mga epekto ng pag-uugali ng mga nobelang epigenetic adaptations.

Dahil sa pangmatagalang likas na katangian ng pagkagumon, pinalabas din ng bagong pananaliksik ang papel na ginagampanan ng DNA methylation, na isang mas matatag na epigenetic na pagbagay kumpara sa histone modification. Ang methylation ng DNA ay nagsasangkot ng pagdaragdag ng mga grupong methyl sa mga cysteine ​​base sa DNA, at karaniwang iniuugnay sa transcriptional repression (Stolzenberg et al., 2011). Ang pagsusuri ng mga talino ng mga daga na tumanggap ng mga iniksyon na cocaine sa loob ng 7 na araw, o ang self-administered cocaine sa 13 na araw ay nagsiwalat ng down-regulation ng DNA methyltransferase DNMT3a sa NAc 24 pagkatapos ng huling cocaine exposure (Laplant et al, 2010). Sa kabaligtaran, ang pagsunod sa higit pang mga talamak na cocaine exposure (parehong passive at self-administered para sa 3 linggo o higit pa) at isang 28 araw na withdrawal period, dnmt3a Ang mRNA ay natagpuan na makabuluhang pinahusay sa NAc (Laplant et al., 2010). Ang pagsugpo ng DNA methylation / DNMT3a partikular na sa NAc ay ipinakita sa lalong madaling panahon upang mapahusay ang parehong CPP at locomotor sensitization sa cocaine, habang ang kabaligtaran ay sinusunod sumusunod na overexpression ng DNMT3a sa rehiyon na ito. Bukod dito, ang pagsugpo ng DNMT3a sa NAc ay pumipigil din sa pagtaas ng cocaine na sapilitan sa dendritic spine density (Laplant et al., 2010). Ang pag-uugali ng pag-uugali ng pag-alis ng kokaina sa NAc spine density ay hindi pa rin nauunawaan. Ang mga manipulasyon na nagpipigil sa pagguhit ng dulot ng gamot na dulot ng droga ay ipinapakita upang mabawasan ang mga magagandang katangian ng kokaina (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); gayunpaman, natuklasan ng iba pang mga pag-aaral na ang pagsugpo ng spinogenesis ay nagpapalawak ng gantimpala ng cocaine (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al., 2010). Tulad ng cocaine ay lumilitaw upang manghimok ng isang lubos na kumplikadong regulasyon ng iba't ibang mga dendritic spines sa paglipas ng kurso at pag-withdraw (Shen et al., 2009), ito ay iminungkahi na ang mga pagkakaiba na ito ay maaaring depende sa uri ng dendritic spines na binago (Laplant et al., 2010).

Mula sa mga eksperimento na inilarawan dito, malinaw na ang regulasyon na dulot ng droga ng transcriptional potential of cells ay kumakatawan sa isang susi na mekanismo na nakakaimpluwensya sa mga tugon sa asal sa mga droga at pag-aaral na may kaugnayan sa gantimpala. Ang isang mahalagang susunod na hakbang ay upang matukoy kung aling mga epektibong pagbabagong ito ang pinaka-may-katuturan sa kalagayan ng tao na sakit ng pagkagumon. Dahil hindi sapat ang pagkakalantad sa droga upang makagawa ng "pagkagumon" sa parehong mga tao at hayop, ang pagsasama ng mga modelo na mas malapit na sukatin ang mga katangian ng pagkagumon ng pagkagumon, tulad ng mapilit na paggamit ng droga at pagbabalik sa dati ay may malaking halaga.