Ang basura na pagkain na sapilitang labis na katabaan ay nagdaragdag ng D2 receptor autoinhibition sa ventral tegmental area at binabawasan ang pag-inom ng ethanol (2017)

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Magluto ng JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Nakakatawang KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

abstract

Katulad sa mga gamot na pang-aabuso, ang hedonic na halaga ng pagkain ay pinagsama, kahit na sa bahagi, ng sistema ng mesostriatal dopamine (DA). Ang matagal na paggamit ng alinman sa mataas na calorie diets o mga gamot ng pang-aabuso ay parehong humantong sa isang blunting ng sistema ng DA. Karamihan sa mga pag-aaral ay nakatuon sa mga pagbabago sa DAergic sa striatum, ngunit kaunti ang nalalaman tungkol sa mga epekto ng mataas na calorie diets sa ventral tegmental area (VTA) DA neuron. Dahil ang mga mataas na calorie diets ay gumagawa ng mga nakakahumaling na tulad ng DAergic adaptations, posible ang mga diyeta na ito ay maaaring dagdagan ang pagkagumon sa pagkagumon. Gayunpaman, ang mga mataas na calorie diet ay patuloy na nagbabawas ng pag-inom ng psychostimulant at kinagigiliwan ang kagustuhan sa lugar sa mga rodents. Sa kaibahan, ang mga mataas na calorie diets ay maaaring dagdagan o bawasan ang pag-inom ng ethanol, ngunit hindi ito kilala kung paano nakakaapekto ang isang junk food diet (cafeteria diet) sa pag-inom ng ethanol. Sa kasalukuyang pag-aaral, pinangangasiwaan namin ang isang cafeteria diet na binubuo ng bacon, patatas chips, keso, cookies, cereal ng agahan, marshmallow, at tsokolate na tsokolate sa mga lalaki Wistar rats para sa 3-4 linggo, na gumagawa ng isang napakataba na phenotype. Bago ang pagkain ng cafeteria diet ay nabawasan ang pag-inom ng homanagano sa pag-inom ng higit sa 2 na linggo ng pagsubok, at palagiang nabawasan ang sucrose at chow intake. Mahalaga, ang diyeta ng cafeteria ay walang epekto sa rate ng metabolismo ng ethanol o mga konsentrasyon ng etanol ng dugo kasunod ng pangangasiwa ng ethanol ng 2g / kg. Akon Mga hiwa ng midbrain, ipinakita namin na ang pagpapakain ng cafeteria na pagkain ay nagpapaganda ng DA D2 receptor (D2R) autoinhibition sa mga VTA DA neuron. Ang mga resulta na ito ay nagpapakita na ang junk food diet-sapilitang labis na katabaan ay binabawasan ang pag-inom ng ethanol, at iminumungkahi na ang pagtaas ng D2R autoinhibition sa VTA ay maaaring mag-ambag sa mga kakulangan sa DAergic signaling at gantimpala na hypofunction na sinusunod nang labis na labis na katabaan.

PMID: 28859110

Doi: 10.1371 / journal.pone.0183685

Ang junk food diet-sapilitan labis na labis na katabaan ay nagdaragdag D2 receptor autoinhibition sa ventral tegmental area at binabawasan ang pag-inom ng ethanol.

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Magluto ng JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Nakakatawang KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

abstract

Katulad sa mga gamot na pang-aabuso, ang hedonic na halaga ng pagkain ay pinagsama, kahit na sa bahagi, ng sistema ng mesostriatal dopamine (DA). Ang matagal na paggamit ng alinman sa mataas na calorie diets o mga gamot ng pang-aabuso ay parehong humantong sa isang blunting ng sistema ng DA. Karamihan sa mga pag-aaral ay nakatuon sa mga pagbabago sa DAergic sa striatum, ngunit kaunti ang nalalaman tungkol sa mga epekto ng mataas na calorie diets sa ventral tegmental area (VTA) DA neuron. Dahil ang mga mataas na calorie diets ay gumagawa ng mga nakakahumaling na tulad ng DAergic adaptations, posible ang mga diyeta na ito ay maaaring dagdagan ang pagkagumon sa pagkagumon. Gayunpaman, ang mga mataas na calorie diet ay patuloy na nagbabawas ng pag-inom ng psychostimulant at kinagigiliwan ang kagustuhan sa lugar sa mga rodents. Sa kaibahan, ang mga mataas na calorie diets ay maaaring dagdagan o bawasan ang pag-inom ng ethanol, ngunit hindi ito kilala kung paano nakakaapekto ang isang junk food diet (cafeteria diet) sa pag-inom ng ethanol. Sa kasalukuyang pag-aaral, pinamamahalaan namin ang isang cafeteria diyeta na binubuo ng bacon, patatas chips, keso, cookies, cereal ng agahan, marshmallow, at tsokolate na tsokolate sa mga lalaki Wistar rats para sa 3-4 linggo, na gumagawa ng isang napakataba na phenotype. Bago ang pagkain ng cafeteria diet ay nabawasan ang pag-inom ng homanagano sa pag-inom ng higit sa 2 na linggo ng pagsubok, at palagiang nabawasan ang sucrose at chow intake. Mahalaga, ang diyeta ng cafeteria ay walang epekto sa rate ng metabolismo ng ethanol o mga konsentrasyon ng etanol ng dugo kasunod ng pangangasiwa ng ethanol ng 2g / kg. Sa mga hiwa ng midbrain, ipinakita namin na ang pagpapakain ng cafeteria na pagkain ay nagpapaganda ng DA D2 receptor (D2R) autoinhibition sa mga VTA DA neuron. Ang mga resulta na ito ay nagpapakita na ang junk food diet-sapilitang labis na katabaan ay binabawasan ang pag-inom ng ethanol, at iminumungkahi na ang pagtaas ng D2R autoinhibition sa VTA ay maaaring mag-ambag sa mga kakulangan sa DAergic signaling at gantimpala na hypofunction na sinusunod nang labis na labis na katabaan.

PMID: 28859110

Doi: 10.1371 / journal.pone.0183685

 

Pagsipi: Ang Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Ang junk food diet-sapilitang labis na katabaan ay nagdaragdag ng D2 receptor autoinhibition sa ventral penmental area at binabawasan ang pag-inom ng etanol. I-PLO ang ISANG 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Editor: James Edgar McCutcheon, Unibersidad ng Leicester, UNITED KINGDOM

Natanggap: Mayo 24, 2017; Tinanggap: Agosto 9, 2017; Nai-publish: Agosto 31, 2017

Copyright: © 2017 Cook et al. Ito ay isang bukas na artikulo ng pag-access na ipinamamahagi sa ilalim ng mga tuntunin ng Creative Commons Attribution License, na nagpapahintulot sa walang limitasyong paggamit, pamamahagi, at pagpaparami sa anumang daluyan, kung ang orihinal na may-akda at mapagkukunan ay kredito.

Availability ng Data: Ang lahat ng may-katuturang data ay nasa loob ng papel at ang mga file na Mga Suportadong Impormasyon nito.

Pagpopondo: Ang gawaing ito ay suportado ng RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH), at T32-AA007471 (University of Texas sa Austin, Dibisyon ng Pharmacology at Toxicology, College of Pharmacy). Ang mga gawad na ito ay o pinondohan ng National Institute on Al Abuse Abuse at Alkoholismo. https://www.niaaa.nih.gov/. Ang mga funder ay walang papel sa disenyo ng pag-aaral, pagkolekta ng data at pag-aaral, desisyon na i-publish, o paghahanda ng manuskrito.

Nakikipagkumpitensya interes: Ang mga may-akda ay nagpahayag na walang nakikipagkumpitensya na interes.

pagpapakilala

Ang pinalakas na katangian ng mga nakakahumaling na gamot at nakalulugod na pagkain ay pinagsama, sa bahagi, sa pamamagitan ng mesostriatal dopamine (DA) system [1]. Bukod dito, ang pinalawak na pagkakalantad sa mga gamot ng pang-aabuso, kabilang ang ethanol, o enerhiya na siksik na pagkain na gumagawa ng mga katulad na DAergic neuroadaptations. Halimbawa, ang talamak na pagkakalantad sa ethanol at iba pang mga gamot ng pang-aabuso ay binabawasan ang mga receptor ng D2 (D2Rs) at mga basal na antas ng DA sa striatum [2-4], na kung saan ay sinusunod din na may enerhiya na siksik na pagkonsumo ng pagkain [5-7]. Ang mga taong mahilig sa tao ay nabawasan din ang expression ng D2R sa striatum [8] at nabawasan ang striatal activation bilang tugon sa nakakalusot na pagkain [9]. Samakatuwid, dahil ang mga neuroadaptations na sumusunod sa enerhiya na siksik na pagkain o talamak na pagkakalantad ng gamot ay magkatulad, ang labis na pagkonsumo ng mga siksik na pagkain ng enerhiya ay maaaring dagdagan ang pagkagumon sa pagkagumon sa droga. Kapansin-pansin, ang mga pag-aaral ng rodent ay nagpakita na ang mataas na taba o pagkonsumo ng asukal ay binabawasan ang pag-inom ng psychostimulant at kinagiginhawang lugar10-13]. Sa kaibahan, bago ang mataas na taba o asukal / karbohidrat na pagkonsumo ay maaaring tumaas [14, 15] o pagbaba [16, 17] ang pag-inom ng ethanol sa mga rodents. Gayunpaman, hindi alam kung paano ang pagkonsumo ng mga item ng junk food na regular na natupok ng mga tao ay nakakaapekto sa pag-inom ng ethanol.

Sa US tinatayang 35% ng mga may sapat na gulang at 17% ng mga bata at kabataan ay napakataba [18]. Ang tumataas na paglaganap ng labis na katabaan ay nauugnay sa pagtaas ng kakayahang magamit sa "mga basurang pagkain" na mataas sa taba, asukal, at iba pang mga karbohidrat [19], at ang pagkonsumo ng mga diyeta na ito ay lalo na kilalang-kilala sa panahon ng pagbibinata [20-22]. Sa isang pagtatangka upang modelo ang ganitong uri ng enerhiya na siksik na diyeta na nag-aambag sa labis na katabaan, ang mga investigator ay nagbigay ng mga daga ng pag-access sa mga item ng basura, na tinatawag na isang cafeteria diet [5, 6, 23]. Ang pagpapakain ng pagkain sa cafeteria ay ipinakita upang mabawasan ang mga antas ng D2R at basal DA sa striatum, bawasan ang pagiging sensitibo ng gantimpala circuitry gamit ang intracranial self-stimulation, at makagawa ng compulsive-like food consumption [5, 6]. Gayunpaman, hindi alam kung ang cafeteria diyeta na nagpapakain ng mga pagbabago sa electrophysiological na mga katangian ng DA neuron sa ventral tegmental area (VTA) o nakakaimpluwensya sa pag-inom ng ethanol.

Ang paglabas ng Somatodendritic DA ay nagpapa-aktibo sa mga D2R sa somata at dendrites ng mga DA neuron na nagreresulta sa autoinhibition sa Vivo [24, 25] at sa vitro [26, 27] sa pamamagitan ng pag-activate ng G protein-gated papasok na pagwawasto ng mga channel ng potasa (GIRK) sa pamamagitan ng G_{i / o} senyales. Kaya, ang D2R activation ng GIRK ay nagreresulta sa hyperpolarization at nabawasan ang neuronal excitability [28]. Sa mga neuron ng VTA DA, ang paulit-ulit na pangangasiwa ng ethanol o talamak na pangangasiwa ng cocaine ay nagdaragdag ng D2R-mediated autoinhibition [29, 30]. Bukod dito, kasunod ng paulit-ulit na pamamahala sa etanol sa mga daga, ang pagtaas ng D2R autoinhibition ay nauugnay sa pagtaas ng homecage ethanol na pag-inom [29]. Bagaman malinaw na ang mga mataas na calorie diets ay gumagawa ng mga nakakahumaling na tulad ng DAergic adaptation sa striatum, ang mga epekto ng mga mataas na calorie diets sa D2R autoinhibition sa mga VTA DA neuron ay hindi nailalarawan.

Sa kasalukuyang pag-aaral, sinisiyasat namin ang mga epekto ng cafeteria diet sa homecage ethanol o pag-inom ng sucrose, VTA DA neuron basal firing frequency, at D2R-mediated autoinhibition ng VTA DA neuron. Ang pagpapakain ng cafeteria sa pagdadalaga sa kabataan ay nagdulot ng isang napakataba na tulad ng phenotype at isang pangmatagalang pagbawas sa pag-inom ng ethanol gamit ang isang 2 hr na umiinom sa madilim (DID) na pagtatanghal ng etanol na gumagawa ng katamtamang paggamit ng ethanol. Mahalaga, ang pagkain sa cafeteria na pagkain ay walang epekto sa mga konsentrasyon ng etanol ng dugo (BEC) o rate ng metabolismo ng etanol kasunod ng isang 2 g / kg intraperitoneal (ip) na iniksyon ng ethanol. Bukod dito, ang pagkain ng cafeteria diet ay nadagdagan ang D2R-mediated autoinhibition ng VTA DA neuron.

Paraan at mga materyales

Mga PaksaMale Wistar rats ay nakuha mula sa mga laboratoryo ng Harlan (Indianapolis, IN) sa 3 linggo gulang. Ang Rats ay single na nakalagay sa Plexiglass cages, na sa isang bahagi ng hawla ay may isang platform na Plexiglass na sumusukat sa 7 "x 4" x 1.25 "na naka-secure sa sahig para sa paglalagay ng cafeteria diyeta. Lahat ng mga daga ay mayroong magagamit na standard na chow ng laboratoryo ad libitum at tubig ay magagamit sa lahat ng oras maliban sa mga oras ng pag-inom ng ethanol o sucrose. Ang vivarium ay pinananatili sa isang reverse 12 hr light-dark cycle (light simula sa 0100 hr), pare-pareho ang temperatura ng 22 ± 2 ° C, at 65% na kamag-anak na kahalumigmigan. Ang mga pamamaraan sa pangangalaga ng hayop at paghawak ng mga hayop ay sumunod sa mga National Institutes of Health Guide sa ilalim ng The University of Texas sa Austin Institutional Animal Care and Use Committee na naaprubahan ang mga protocol.

Cafeteria diet feed

Minsan bawat araw (1 oras sa madilim na pag-ikot) isang diyeta sa cafeteria na binubuo ng mataas na calorie junk food item kabilang ang cheesecake (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), bacon (HEB, San Antonio, TX), cookies (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; sugar wafer, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), potato chips (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) mataas na asukal na mga cereal sa agahan (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Ang Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallow (Kraft, Northfield, IL), o mga candies ng tsokolate (M&M, MARS, McLean, VA) ay ibinigay sa cafeteria diet group. Apat sa mga item sa pagkain sa pagkain ng cafeteria ang ibinibigay bawat araw at ang pagkakaiba-iba ng diyeta ay pinananatili ng mga alternatibong item sa pagkain araw-araw. Ang pangkat ng chow only ang natanggap lamang sa laboratory chow (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), na magagamit din sa cafeteria diet group ad libitum. Ang nilalamang macronutrient (batay sa ibinigay na calorie) ng pagkain na chow lamang ay binubuo ng 14% na taba, 65% na karbohidrat, at 21% na protina, at sa average na pagkain ng cafeteria ay binubuo ng 42% na taba, 52% na karbohidrat, at 6% na protina. Ang diyeta ng cafeteria ay ibinibigay sa loob ng 3 linggo para sa paggamit ng caloriko at panlabas na kasalukuyang mga eksperimento sa D2R (simula sa humigit-kumulang na 3-4 na linggo ang edad) at sa loob ng 4 na linggo para sa lahat ng iba pang mga eksperimento (simula sa humigit-kumulang na 5 linggo ang edad). Para sa mga pagsukat ng caloric na paggamit, pagkain sa cafeteria at pagkain lamang ng chow ang timbangin araw-araw at ang caloric na paggamit ay kinakalkula gamit ang macronutrient na impormasyon na ibinigay mula sa tagagawa.

Ang homanage ethanol o sucrose na pag-inom

Isang linggo pagkatapos ng habituation, ang mga daga ay binigyan ng 2 oras at oras na limitadong pag-access sa isang ethanol (10% v / v) o sucrose (5% w / v) upang masuri ang baseline umiinom. Sa panahon ng lahat ng mga sesyon ng pag-inom ng ethanol o sucrose ang bote ng homecage water ay pinalitan ng isang bote na naglalaman ng ethanol o sucrose solution sa 1 hr sa madilim na pag-ikot. Kasunod ng baseline ethanol o sucrose na pag-inom (7 days), ang mga daga ay sapalarang itinalaga sa diyeta ng cafeteria o pangkat ng chow lamang. Susunod, ang mga daga ay pinakain ng cafeteria diyeta o chow lamang para sa 4 linggo. Dalawampu't-apat na oras pagkatapos ng huling administrasyon ng diyeta ng cafeteria, ang mga daga ay nagsimula araw-araw na ethanol o mga session ng pag-inom ng sucrose.

Ang konsentrasyon ng etanol ng dugo (BEC)

Kasunod ng 4 na linggo ng cafeteria diet o chow na pagpapakain lamang, ang mga daga ay pinangangasiwaan na ethanol (2g / kg, 15% v / v sa saline, ip) 24 hr kasunod ng huling pamamahala ng diyeta ng cafeteria. Buong mga sample ng dugo (10 L) ay nakolekta sa pamamagitan ng buntot na snip sa 30, 60, at 120 min kasunod ng pag-iniksyon ng ethanol at idinagdag sa mga glass gas chromatography (GC) na mga vial na naglalaman ng 90 L ng 5M sodium chloride. Ang mga sample na konsentrasyon ng ethanol ay nasuri sa parehong araw ng koleksyon ng dugo kasama ang GC gamit ang isang Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) na nilagyan ng isang apoy na detektor ng apoy at si Combi PAL autosampler. Sa madaling sabi, ang bawat sample ay pinainit sa 65 ° C para sa 3 min bago ang solid-phase microextraction fiber (SPME; 75 μm CAR / PDMS, fused silica; Supelco) ay hinihigop ang etanol singaw para sa 3 min. Ang hibla ng SPME pagkatapos ay inilarawan ang sample sa GC injection port para sa 1 min sa 220 ° C. Ang Helium (8.5 mL / min flow rate) ay ginamit bilang carrier gas at isang HP Innowax capillary column (30 mx 0.53 mm x 1 μm film kapal; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) ay ginamit para sa paghihiwalay. Ang mga panlabas na pamantayan sa ethanol (25, 50, 100, 200, 400, at 600 mg / dL) ay sinuri upang makalkula ang isang karaniwang curve. Nasuri ang mga Chromatograms gamit ang CompassCDS Workstation software (Bruker Corporation, Fremont, CA), at ang rurok ng taas para sa ethanol (~ 2 min retention time) ay ginamit upang makabuo ng isang karaniwang curve at magkahiwalay na mga sample ng etanol na konsentrasyon.

Electrophysiology

Ang Rats ay sinuri ng isoflurane at ang utak ay tinanggal at nahati sa malamig na solusyon sa pagputol na naglalaman ng (sa mM) 205 sucrose, 2.5 KCl, 1.25 NaH₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 glucose, at 25 NaHCO₃, puspos ng 95% O₂, at 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Ang horisontal na mga hiwa ng midbrain (200 μm) ay na-sectioned sa isang vibratome at pinapayagan na mabawi para sa 1 hr sa artipisyal na cerebrospinal fluid (aCSF) sa 34 ° C. Ang mga pag-record ay ginanap sa pag-ilid ng VTA 50-150 μm mula sa hangganan ng medial ng medial terminal nucleus ng accessory optic tract. Sa pag-record, ang mga hiwa ay pinahiran na may oxygenated, pinainitan (34 ° C) aCSF (sa mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 glucose, 21.4 NaHCO₃. Ang mga naka-nakadikit na malagkit na patch-patch (~ 20 MΩ seal) ay ginanap sa mga pipette na naglalaman ng 150mM NaCl. Ang mga pag-record ng buong cell ay isinagawa gamit ang mga pipette na naglalaman ng isang intracellular solution na binubuo ng (sa mM) 115 K-methylsulfate o K-gluconate, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP, at 10 Na₂-phosphocreatine (pH 7.2-7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). Ang putative DA neurons ay nakilala ng kanilang kusang pagbaril ng pacemaker na mababa ang dalas (1-5 Hz) at mga potensyal na malawak na pagkilos (> 1.2 ms) sa pagsasaayos ng naka-attach sa cell, at malaking I_h (> 200 pA) bilang tugon sa isang 1.5 sec na hakbang ng boltahe mula -62mV hanggang -112 mV sa mode ng buong-boltahe na clamp. Ang mga pag-record ng boltahe-clamp ay ginawa sa potensyal na may hawak na -62mV, naitama para sa isang likidong potensyal na kantong na -7 mV. Ang buong pag-record ng cell ay itinapon kung ang paglaban ng serye ay tumaas sa itaas ng 20 MΩ o paglaban ng input ay bumaba sa ibaba 200 MΩ. Ang data ay na-filter sa 1-5 kHz at na-digitize sa 2-10 kHz.

Pagsusuri sa datos

Ang data ay ipinahayag bilang ibig sabihin ± SEM. Ang kahulugan ng istatistika ay natutukoy ng t-test ng Estudyante o two-way ANOVA na sinusundan ng Bonferroni post hoc test.

Mga resulta

Ang mga resulta ng pag-access sa diyeta ng cafeteria sa mataas na caloric intake at isang napakataba na tulad ng phenotype

Ang paggamit ng caloric para sa diyeta ng cafeteria at mga grupo lamang ay pati na rin ang mapagkukunan ng mga calorie para sa cafeteria diet group ay nasuri sa loob ng 3 linggo. Ang pangkat ng diyeta ng cafeteria ay kumonsumo ng higit pang mga calories kaysa sa pangkat ng chow lamang sa 3 na linggo ng pagpapakain (pakikipag-ugnay: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; diyeta: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; oras F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Fig 1A). Ang pangkat ng diyeta ng cafeteria ay kumonsumo ng higit pang mga calorie mula sa cafeteria na mga item sa pagkain ng pagkain kaysa sa mga chow pellets sa buong 3 na linggo ng pagpapakain (pakikipag-ugnay: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; diyeta: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; oras F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Fig 1B). Ang mga calorie na nagmula sa chow pellets ay higit na malaki para sa pangkat ng chow lamang sa pagtatasa ng 3 linggo (pakikipag-ugnay: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; diyeta: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; oras F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Fig 1C). Sa huli, ang pangkat ng diyeta ng cafeteria ay nagpakita ng isang mas mataas na antas ng pagtaas ng timbang sa mga 3 na linggo ng pagpapakain (pakikipag-ugnay: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; diyeta: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; oras F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Fig 1D). Apat na linggo ng cafeteria diet feed ay nagresulta sa isang napakataba na tulad ng phenotype na may mga timbang ng katawan na makabuluhang mas mabigat kaysa sa grupo ng chow (interaksyon: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; diyeta: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; oras F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Fig 1E). Bukod dito, sa isang iba't ibang grupo ng mga hayop ipinakita namin na ang cafeteria diet group kumakain ng kaunting chow sa panahon ng 4 na linggo ng cafeteria diet feed kumpara sa mga kontrol (pakikipag-ugnay: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; diyeta: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; oras F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; Fig 1F). Ang mga resulta na ito ay nagpapakita na ang pag-access sa diyeta ng cafeteria ay nagresulta sa sobrang pagkain ng sobrang pagkain ng basura at ang kasunod na pagkawala ng balanse sa enerhiya ng homeostatic.

Ang paggamit ng caloric at ang mapagkukunan ng mga calorie ay sinuri sa loob ng 3 linggo. (A) Ang mga daga na may pang-araw-araw na pag-access sa cafeteria diet ay natupok nang higit na maraming mga calorie sa loob ng 3 linggo ng pagpapakain kaysa sa chow only group (n = 14-19 / group). (B) Ang pangkat ng diyeta sa cafeteria ay natupok nang higit na maraming mga calorie mula sa mga item sa pagkain ng pagkain sa cafeteria kaysa sa mga chow pellet (n = 19). (C) Ang pangkat ng chow lamang ang kumonsumo ng maraming mga calorie mula sa mga chow pellet kaysa sa cafeteria diet group (n = 14-19 / group). (D) Ang pag-access sa cafeteria diet ay nagresulta sa tumaas na pagtaas ng timbang sa loob ng 3 linggo ng pagpapakain (n = 14-19 / grupo). (E) Apat na linggo ng pagkain sa pagkain ng cafeteria ay makabuluhang tumaas ang timbang sa katawan, kumpara sa mga kontrol lamang ng chow (pangunahing epekto ng diet, p <0.001, two-way ANOVA, n = 44-46 / group). (F) Sa buong 4 na linggo ng pag-access sa cafeteria diet, ang pangkat ng diet sa cafeteria ay nakakonsumo ng mas kaunting chow kaysa sa chow only group (pangunahing epekto ng diet, p <0.0001, two-way ANOVA, n = 10-11 / group). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, Bonferroni post hoc test.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Ang naunang pagkain ng cafeteria na pagkain ay nabawasan ang pag-inom ng homecage ethanol na walang epekto sa rate ng metabolismo ng etanol o mga BEC

Upang matukoy ang mga epekto ng naunang pagkain ng cafeteria sa pag-inom ng ethanol ginamit namin ang isang DID 2hr limitadong pag-access ng homecage ethanol (isang bote, 10% v / v) na pamamaraan ng pag-inom na gumagawa ng katamtamang antas ng paggamit ng ethanol. Ang baseline ethanol na pag-inom (g / kg) na average sa 7 araw bago ang pag-access sa cafeteria ay magkatulad sa pagitan ng mga grupo (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Fig 2A). Gayunpaman, kasunod ng 4 na linggo ng cafeteria diet feed, ang kabuuang dami ng ethanol na natupok ay nabawasan sa panahon ng 2 linggo ng pagsubok (diyeta: F_(1,143) = 5.635, p <0.05; oras F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Fig 2B). Ang laki ng pagbawas sa pag-inom ng ethanol ay mas malaki kapag ang intanol intake ay naka-plot sa g / kg dahil ang mga timbang ng katawan para sa diyeta ng cafeteria at mga grupo ng mga chow lamang ang magkakaiba. Ang paggamit ng Ethanol sa g / kg na average sa 2 linggo ng pagsubok ay 0.67 ± 0.11 g / kg para sa pangkat na chow lamang at 0.25 ± 0.06 g / kg para sa pangkat ng pagkain ng cafeteria. Ang pagkonsumo ng tubig sa paglipas ng 2 na linggo ng pagsubok ay hindi naiiba sa pagitan ng mga pangkat (diyeta: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Fig 2C).

(A) Ang ibig sabihin ng baseline ethanol inom (g / kg) sa loob ng 7 araw bago ang cafeteria diet feeding ay pareho sa pagitan ng mga grupo (p = 0.7480, Student's t-test, n = 6-7 / group). (B) Naunang pagkain ng cafeteria diet (4 na linggo) ay binawasan ang kabuuang dami ng ethanol (10%, v / v, 2hr / araw) na natupok sa loob ng 2 linggo ng pagsubok (pangunahing epekto ng diyeta, p <0.05, two-way ANOVA , n = 6-7 / grupo), (C) na walang epekto sa kabuuang pagkonsumo ng tubig (n = 6-7 / pangkat). (D) Walang pagkakaiba sa mga slope ng BECs (30-120 min kasunod ng isang 2g / kg na pangangasiwa, ip) sa pagitan ng mga grupo (p = 0.6535, linear regression, n = 4-5 / group). Ang mga BEC ay magkatulad sa pagitan ng mga grupo sa 30, 60, at 120 min na pangangasiwa pagkatapos ng etanol. BEC, konsentrasyon ng dugo ng etanol; ip, intraperitoneal.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Dahil ang pagpapakain ng cafeteria diet ay maaaring magbago ng mga proseso ng metabolic, kabilang ang metabolismo ng etanol, pinamamahalaan namin ang ethanol (2g / kg, ip) at sinusukat ang mga BEC sa 30, 60, at 120 min post-injection kasunod ng cafeteria diet o chow lamang ang pagpapakain. Ang paggamit ng linear regression upang ihambing ang mga BEC slope (30-120 min post-injection) sa pagitan ng mga grupo, ang pagkain sa cafeteria ay walang epekto sa rate ng metabolismo ng etanol (p = 0.6535; Fig 2D). Bukod dito, walang pagkakaiba sa mga BEC sa pagitan ng mga pangkat (diyeta: F_(1,14) = 2.056). Samakatuwid, ang mga pagbabago sa rate ng metabolismo ng ethanol o pagsipsip ng ethanol sa daloy ng dugo ay hindi maipaliwanag ang nabawasan na pag-inom ng ethanol kasunod ng pagpapakain ng pagkain sa cafeteria.

Bago ang diyeta ng cafeteria na nagpapakain ng transiently binago homecage sucrose inuming at chow intake

Upang matukoy kung ang diyeta ng cafeteria ay nagbabago sa pagkonsumo ng iba pang mga nagpapatibay na solusyon nasubukan namin ang mga epekto ng naunang cafeteria diet na pagpapakain sa homecage sucrose na pag-inom. Ang paggamit ng isang katulad na DID 2hr limitadong pag-access ng sucrose (isang bote, 5% w / v) na pamamaraan ng pag-inom, ang baseline sucrose na pag-inom (mL / kg) ay magkatulad sa pagitan ng mga grupo₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Fig 3A). Bago ang pagkain ng cafeteria na nagpapakain ng transiently nabawasan ang pag-inom ng sucrose (diyeta x oras na pakikipag-ugnay: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; Fig 3B). Bagaman mayroong isang makabuluhang pakikipag-ugnayan sa diyeta, ang pag-aaral ng post hoc ay hindi nakarating sa kabuluhan sa anumang timepoint. Gayunpaman, batay sa data (Fig 3B), ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng pangkat ng diyeta at oras ay maaaring maipaliwanag sa pamamagitan ng isang lumilipas na pagbawas sa pag-inom ng sucrose kasunod ng pagpapakain ng cafeteria. Sa pangalawang linggo ng pagsubok, gayunpaman, ang pag-inom ng sucrose ay katulad ng grupo ng chow. Ang pagkonsumo ng tubig sa paglipas ng 2 na linggo ng pagsubok ay hindi naiiba sa pagitan ng mga pangkat (diyeta: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Fig 3C). Katulad sa isang nakaraang pag-aaral [31], cafeteria diyeta pagpapakain ng transiently nabawasan ang paggamit ng chow (pakikipag-ugnay: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; diyeta: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; oras F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Fig 3D) sa loob ng 2 araw kasunod sa pagpapakain sa cafeteria diet (Bonferroni posthoc test, p <0.001; Fig 3D). Samakatuwid, ang pagkakalantad sa diyeta ng cafeteria ay gumagawa ng isang pangmatagalang pagbawas sa pag-inom ng ethanol at mga lumilipas na pagbawas sa pag-inom ng sucrose at chow.

(A) Ang ibig sabihin ng baseline sucrose inom (mL / kg) sa loob ng 7 araw bago ang cafeteria diet feeding ay pareho sa pagitan ng mga grupo (p = 0.6489, Student's t-test, n = 15-16 / group). (B) Dating pagkain sa cafeteria diet (4 na linggo) pansamantalang binago ang sucrose (5%, w / v, 2hr / araw) pagkonsumo (diyeta x pakikipag-ugnayan sa oras, p <0.005, two-way ANOVA, n = 15-16 / grupo) . (C) Walang pagkakaiba sa pagkonsumo ng tubig sa pagitan ng mga pangkat (n = 15-16 / grupo). (D) Bago ang pagkain ng pagkain ng cafeteria ay pansamantalang binawasan ang paggamit ng chow (n = 10 / group). *** p <0.001, Bonferroni post hoc test.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Ang diyeta ng cafeteria ay nagdaragdag ng autoxinition ng D2R sa mga neuron ng VTA DA

Ginamit ang utak na electrophysiology upang suriin ang mga epekto ng cafeteria diet sa basal firing frequency at D2R-mediated autoinhibition ng VTA DA neuron. Ang pagpapakain ng cafeteria ay walang epekto sa basal tonic pacemaker na nagpapaputok ng dalas ng VTA DA neuron (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Ang Fig 4A at ​​4B). Susunod, sinubukan namin ang mga epekto ng cafeteria diet sa D2R-mediated na panlabas na mga alon gamit ang D2R agonist quinpirole. Ang pagpapakain ng cafeteria sa pagkain ay nadagdagan ang ibig sabihin ng rurok na bilis ng quinpirole-mediated (100nM) na pagbuga sa panlabas na mga alon (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Fig 5A) kumpara sa mga kontrol. Dagdag pa, ang diyeta ng cafeteria ay nadagdagan ang mga epekto ng inhibitory ng 10nM quinpirole sa pagpapaputok ng dalas ng mga neuron ng VTA DA sa panahon ng 10 min ng quinpirole administration (pakikipag-ugnay: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; diyeta: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; oras F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Fig 5B), at porsyento pagbawalan ng pagpapaputok dalas na ginawa ng quinpirole (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Fig 5C). Sa isang mas mataas na konsentrasyon ng quinpirole (30nM) walang pagkakaiba sa pagsugpo ng pagpapaputok ng dalas sa panahon ng 10 min ng quinpirole administration (diyeta: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Fig 5D) o porsyento na pagpigil sa pagpapaputok sa pagitan ng mga pangkat (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Fig 5E). Samakatuwid, ang pagkakalantad sa diyeta ng cafeteria ay nadagdagan ang quinpirole-mediated (100nM) palabas na mga alon at nadagdagan ang pagiging sensitibo ng quinpirole-mediated na pagbawalan ng pagpapaputok ng dalas.

(A) Ang basal tonic na pagpapaputok ng mga neuron ng VTA DA ay magkatulad sa pagitan ng mga pangkat (p = 0.4681, t-test ng Mag-aaral, n = 36-38 / pangkat). (B) Ang mga kinatawan ng kinatawan ng pagpapalabas ng neuron ng VTA DA kasunod ng 4 linggo ng chow lamang (asul) o pagkain ng cafeteria (pula). DA, dopamine; VTA; lugar ng ventralalmental.

(A) Ang diyeta ng Cafeteria ay nadagdagan ang ibig sabihin ng rurok na bilis ng quinpirole-mediated (100 nM) na paglabas sa labas na mga alon ng GIRK kumpara sa mga kontrol ng chow lamang. Ang Quinpirole ay naligo na inilapat para sa 10 min at sulpiride (1 M) mabilis na binawi ang quinpirole-mediated current. Mga halimbawa ng mga quinpirole-mediated na panlabas na alon (V_h = -62 mV) para sa chow lamang (asul) o cafeteria diet na pinakain (pula) na daga (n = 16-25 / grupo). (B) Ang pagpapakain ng diyeta sa cafeteria ay nadagdagan ang mga epekto ng pagbabawal ng 10 nM quinpirole sa dalas ng pagpapaputok ng neuron ng VTA DA na higit sa 10 minuto ng aplikasyon ng paliguan ng quinpirole (pangunahing epekto ng diyeta, p <0.0005, two-way ANOVA, n = 13-16 / grupo) at (C) quinpirole-mediated porsyento ng pagsugpo ng dalas ng pagpapaputok (p <0.001, Student's t-test). Mga bakas ng kinatawan ng dalas ng pagpapaputok ng neuron ng DA habang nasa baseline o 10 nM na aplikasyon ng quinpirole kasunod ng chow lamang (asul) o diet sa cafeteria (pula) na pagpapakain. (DE) Ang pagpigil sa dalas ng pagpapaputok ng DA neuron ng 30 nM quinpirole ay pareho sa pagitan ng mga grupo (n = 9 / grupo). Kasunod sa 10 min ng 30 nM quinpirole bath application, ang sulpiride (1 μM) ay inilapat sa paliguan upang mabilis na baligtarin ang quinpirole-mediated na pagsugpo ng dalas ng pagpapaputok. Mga bakas ng kinatawan ng dalas ng pagpapaputok ng neuron ng DA habang nasa baseline o 30 nM na aplikasyon ng quinpirole kasunod ng chow lamang (asul) o diet sa cafeteria (pula) na pagpapakain. *** p <0.001, t-test ng Mag-aaral. DA, dopamine; D2R, receptor ng dopamine D2; GIRK, G protina-gated sa loob ng pagwawasto ng mga potasa channel; VTA; lugar ng tegmental ng ventral.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Pagtalakay

Ang layunin ng kasalukuyang pag-aaral ay upang suriin ang mga epekto ng cafeteria diet na pagpapakain sa homecage ethanol inuming at VTA DA neuron physiology. Bago ang pagkain sa cafeteria na pagkain ay nabawasan ang pag-inom ng ethanol sa mga linggo ng pagsubok ng 2, ngunit walang epekto sa rate ng metabolismo ng ethanol o mga BEC kasunod ng isang 2g / kg (ip) na pamamahala ng etanol. Mahusay na na-dokumentado na ang mataas na calorie diets at labis na labis na labis na katambok na diyeta ay humantong sa sumabog na pag-sign ng DAergic sa striatum, na na-post upang mag-ambag sa mga kakulangan sa gantimpala [32-34]. Gayunpaman, ang mga epekto ng labis na katabaan sa diyeta sa mga midbrain DA neuron ay hindi nailalarawan. Dito, ipinakita namin na ang pinalawak na pag-access sa cafeteria diet ay nagdaragdag ng D2R autoinhibition sa mga neuron ng VTA DA, na walang epekto sa basal tonic pacemaker na pagpapaputok ng dalas sa slice. Hindi malinaw kung ang nadagdagan na autoinhibition ng D2R kasunod ng cafeteria diet ay nag-aambag sa nabawasan na pag-inom ng ethanol, gayunpaman, nadagdagan ang DA neuron autoinhibition ay maaaring mag-ambag sa gantimpala na hypofunction na sinusunod sa labis na labis na katabaan.

Mga epekto ng diyeta ng cafeteria sa pag-inom ng ethanol

Bago ang pagkain ng cafeteria diet ay humantong sa isang matagal na pagbawas sa pag-inom ng homecage ethanol. Ang kabuuang dami ng natupok na ethanol ay nabawasan para sa 2 linggo pagkatapos ng pagkakalantad sa diyeta ng cafeteria. Bukod dito, ang pagkain sa cafeteria diet ay walang epekto sa mga BEC o rate ng metabolismo ng ethanol kasunod ng 2g / kg na administrasyong etanol. Samakatuwid, ang nabawasan na pag-inom ng ethanol ay hindi maipaliwanag sa pamamagitan ng mga pagbabago sa diyeta o pag-iimpluwensya ng timbang sa ethanol metabolism rate o ethanol pagsipsip sa daloy ng dugo. Sa kaibahan sa pag-inom ng ethanol, ang pag-inom ng sucrose at pag-inom ng chow ay pinababawas nang malumanay. Sa huli, ang naunang pagkakalantad sa diyeta ng cafeteria ay gumawa ng isang mas matagal na pagbawas sa paggamit ng ethanol, kumpara sa natural na paggamit ng gantimpala.

Ito ay nananatiling hindi malinaw kung paano nakakaapekto ang komposisyon sa diyeta sa pag-inom ng ethanol sa mga rodents. Samakatuwid, sa kasalukuyang pag-aaral, ang mga daga ay pinapakain ng isang diyeta na binubuo ng mga item ng junk food na regular na natupok ng mga tao. Ang kasalukuyang mga resulta ay sumasang-ayon sa isang kamakailan-lamang na pag-aaral na nagpapakita na ang mataas na taba sa pag-iimpluwensya sa labis na katabaan o mataas na taba na diyeta na pinaka-napakataba na daga ay nagpapakita ng nabawasan na kagustuhan para sa ethanol [16]. Gayundin, ang isang mataas na karbohidrat-mababang protina na diyeta ay ipinakita upang mabawasan ang pag-inom ng ethanol sa mga daga [17], gayunpaman, ang paggamit ng ethanol ay sinusukat sa panahon ng pagkakalantad sa diyeta. Samakatuwid, ang pag-inom ng ethanol ay maaaring nabawasan batay sa pangangailangan ng caloric sa halip na isang pagbawas sa mga reinforcing na katangian ng etanol. Sa kaibahan, ang paunang pagkakasunud-sunod na pagkonsumo ng sucrose (mga araw ng 21) o isang mataas na diyeta ng taba (7 na araw) ay ipinakita upang madagdagan ang pag-inom ng homecage ethanol [14, 15]. Ang parehong mga pag-aaral na ito ay ginamit ang 12 hr na pagtatanghal ng 4-5 na pagtaas ng konsentrasyon ng ethanol (1,2,4,7, o 9%) para sa 4 araw bawat isa, na ibang-iba mula sa 2 hr access sa 10% ethanol na ginamit sa kasalukuyang pag-aaral. Ang mga pagkakaiba-iba sa mga epekto ng mataas na calorie diets sa pag-inom ng ethanol ay maaaring sanhi ng mga pagkakaiba-iba sa nutrisyon na nilalaman ng diyeta, tagal at oras ng pagkakalantad sa diyeta, ang ethanol na pag-inom ng paradigma na ginamit, o pilay / species tiyak na mga epekto.

Ang mga epekto ng diyeta ng cafeteria sa D2R autoinhibition

Ang pagpapakain ng pagkain sa cafeteria ay nagdaragdag ng D2R autoinhibition, na sinusunod din kasunod ng paulit-ulit na pamamahala ng etanol. Nauna nang ipinakita ng aming lab na ang paulit-ulit na pangangasiwa ng ethanol sa mga daga ay nagdaragdag ng lakas ng D2R-mediated na panlabas na mga alon sa VTA, at binabawasan ang isang Ca²⁺ umaasa sa desensitization ng mga currents na ito [29]. Sa pag-aaral na iyon, ang paulit-ulit na pagkakalantad ng ethanol ay nadagdagan ang mga epekto ng pagbawalan ng quinpirole sa pagpapaputok ng dalas sa parehong mga konsentrasyon ng 10 nM at 30 nM. Gayunpaman, ang pagkakalantad sa diyeta ng cafeteria ay nadagdagan ang nagbabadya na epekto ng quinpirole sa pagpapaputok ng dalas lamang sa konsentrasyon ng 10 nM (Ang Fig 5B at 5C). Bagaman hindi namin natukoy kung ang potensyal / pagiging epektibo ng quinpirole ay binago ng cafeteria diet, ang mga resulta na ito ay nagmumungkahi na ang diyeta ng cafeteria ay nadagdagan ang pagiging sensitibo ng quinpirole upang mapigilan ang pagpapaputok ng DA neuron. Ang talamak na pangangasiwa ng cocaine (20 mg / kg) ay ipinakita rin upang madagdagan ang D2R-mediated outward currents sa substantia nigra pars compacta ng mga daga [30]. Sa kaibahan, ipinakita ang pangangasiwa sa sarili ng methamphetamine upang mabawasan ang mga D2R-mediated na alon sa VTA, na kung saan ay Ca²⁺ nakasalalay [35]. Samakatuwid, sa kaibahan ng mga neuroadaptations sa striatum kung saan ang pagkakalantad sa mga gamot ng pang-aabuso o mataas na calorie diet ay karaniwang binabawasan ang D2R expression, ang mga tiyak na gamot ng pang-aabuso ay may magkakaibang epekto sa D2R / GIRK-mediated currents. Dapat pansinin na ang paghihigpit sa pagkain ay nagdaragdag ng paggamit ng gamot [36], kabilang ang etanol [37], at nababawasan ang D2R autoinhibition [38]. Dahil ang pagkakalantad sa diyeta ng cafeteria ay nagdaragdag ng autoinhibition ng D2R at binabawasan ang paggamit ng ethanol, mahalaga na matukoy ang relasyon sa pagitan ng paggamit ng pagkain, mga pagbabago sa D2R autoinhibition, at pag-inom ng ethanol. Sa aming kaalaman, may isa pang pag-aaral na sinuri ang mga epekto ng labis na katabaan sa diyeta sa D2R autoinhibition. Sa pag-aaral na iyon, ang labis na labis na taba sa pagkain na labis na labis na katabaan ay hindi nagbago sa mga epekto ng pagbawalan ng isang solong dosis ng quinpirole (3-100 nM) sa VTA DA neuron firing rate sa mga daga [39]. Gayunpaman, ang sunud-sunod na aplikasyon ng quinpirole (3, 10, 30, at 100 nM) ay nagresulta sa nabawasan ang mga epekto ng pagbagsak ng quinpirole sa pagpapaputok, na humahantong sa mga may-akda na iminumungkahi na ang napakataba na mga daga na ipinapakita ang pinabilis na desensitization ng D2R kumpara sa kontrol ng mga mice na daga. Hindi malinaw kung ano ang nagbabalot sa mga pagkakaiba-iba na ito sa mga epekto ng cafeteria diet sa mga daga kumpara sa mataas na taba na diyeta sa mga daga sa D2R autoinhibition. Ang mga karagdagang pag-aaral ay inaasahan upang matukoy ang mga epekto ng mga siksik na diyeta ng enerhiya at labis na labis na labis na labis na timbang sa diyeta sa mga neuron ng VTA DA at D2R autoinhibition.

Hindi malinaw kung ang nabawasan na pag-inom ng ethanol o ang mga resulta ng electrophysiological ay naiimpluwensyahan ng pagtaas ng bigat ng katawan sa kasalukuyang pag-aaral. Gayunpaman, ang mga mataas na calorie diets ay maaaring magpahid sa sistema ng DA [13] at bawasan ang pag-inom ng ethanol [16] sa kawalan ng labis na katabaan. Ang tumaas na kakayahang umangkop ay nauugnay sa mga pagbabago sa leptin, insulin, at ghrelin, na lahat ay maaaring magbago ng aktibidad ng sistema ng DA [40-42]. Samakatuwid, hindi namin mapigilan na ang mga pagbabago sa mga mekanismo ng pagpapakain sa homeostatic ay maaaring naiimpluwensyahan ang mga resulta. Hindi rin natin mapigilan ang posibilidad na ang pagpapakain ng cafeteria na diyeta ay maaaring magbago ng mga pattern ng circuit ng ingestive dahil ang ethanol at sucrose na pag-inom ay sinusukat lamang sa panahon ng pag-access sa 2 hr.

Ang kasalukuyang pag-aaral ay naiiba sa mga nakaraang pag-aaral [5, 6] na sinuri ang mga epekto ng cafeteria diyeta sa sistema ng DA sa pamamagitan ng pagbibigay ng cafeteria na pagpapakain ng pagkain sa panahon ng pagbibinata sa halip na matanda. Kinuha, ang data ay nagmumungkahi na ang parehong kabataan at adult cafeteria diet feed ay gumagawa ng mga neuroadaptations na pumapawi sa sistema ng DA at nag-ambag sa gantimpala ng hypofunction. Bagaman hindi alam kung paano nakakain ang cafeteria diet sa panahon ng pagtanda ay nakakaapekto sa D2R autoinhibition, ang pangangasiwa ng mga gamot ng pang-aabuso ay maaaring dagdagan ang D2R autoinhibition kapag pinangangasiwaan sa panahon ng pagbibinata [29] o sa panahon ng pagtanda [30].

Kahalagahan ng nadagdagang D2R autoinhibition at isang hypodopaminergic state kasunod ng cafeteria diyeta sa pag-inom ng ethanol at pag-uugali

Sa vivo, nadagdagan ang D2R autoinhibition ay maaaring mabawasan ang basal DA neuron pagpapaputok ng dalas, sa gayon, pinapabagsak ang sistema ng DA at nag-ambag sa isang estado ng hypodopaminergic. Sa kasalukuyang pag-aaral at isang nakaraang pag-aaral mula sa aming lab.29], hindi namin nakita ang basal na tono ng DAergic sa slice dahil ang sulpiride ay nabigo na baguhin ang dalas ng pagpapaputok ng DA neuron. Gayunpaman, sa Vivo ang aktibidad ng mga neuron ng DA ay patuloy na naiimpluwensyahan ng lokal na DA at D2R autoinhibition. Samakatuwid, nadagdagan ang D2R autoinhibition kasunod ng cafeteria diet ay dapat humantong sa nabawasan ang basal firing rate ng mga DA neuron sa buo na hayop, at mag-ambag sa isang estado ng hypodopaminergic na naisip na magmaneho ng labis na paggamit ng pagkain [19]. Katulad nito, ang malawak na katibayan mula sa preclinical at human Studies ay humantong sa hypothesis na ang isang hypodopaminergic state ay nag-aambag sa sapilitang paggamit ng etanol at muling ibalik43, 44]. Ang kasalukuyang mga resulta ay nagdaragdag sa lumalagong panitikan na nagmumungkahi ng cafeteria diet feed ay gumagawa ng nakakahumaling na tulad ng mga pagbabago sa DAergic na naaayon sa isang estado ng hypodopaminergic [5, 6]. Bagaman ang isang estado ng hypodopaminergic ay matagal nang na-hypothesized upang mag-ambag sa labis na pag-inom ng ethanol, ang cafeteria na sapilitan na hypodopaminergia ay hindi isinalin sa pagtaas ng pag-inom ng ethanol. Ang nakaraang gawain sa aming lab ay nagpakita na ang paulit-ulit na pamamahala ng etanol ay nadagdagan ang autoinhibition ng D2R, na nauugnay sa pagtaas ng homecage ethanol na pag-inom sa mga daga.29]. Sa pag-aaral na iyon, napagpasyahan namin na nadagdagan ang D2R autoinhibition kasunod ng paulit-ulit na pamamahala ng etanol na nag-ambag sa estado ng hypodopaminergic na karaniwang sinusunod na may talamak na pagkakalantad sa etanol. Kinuha, tila posible na ang pagpapahayag ng isang estado ng hypodopaminergic na ginawa ng talamak na pagkonsumo ng enerhiya na siksik na basura na pagkain ay humahantong sa labis / sapilitan na nakakasakit na pag-uugali na tiyak na pampalakas. Sa katunayan, ang labis na pagkonsensya ng mga siksik na pagkain ay hindi karaniwang isinasalin sa labis na pagkonsumo ng mga gamot ng pang-aabuso, ngunit sa halip, karaniwang binabawasan ang paggamit ng droga. Ang nakaraang katibayan at ang kasalukuyang mga resulta ay sumusuporta sa ito dahil ang pinalawak na pag-access sa cafeteria diyeta ay gumagawa ng sapilitang tulad ng paggamit ng palatable na pagkain [6], ngunit binabawasan ang ethanol at sucrose na pag-inom tulad ng ipinakita natin dito. Bukod dito, ang pag-inom ng chow ay pinabilis din ng konti pagkatapos ng pagpapakain ng cafeteria. Bukod dito, ang isang mataas na taba diyeta o asukal ng pangangasiwa ay ipinakita upang mabawasan ang pag-inom ng psychostimulant at kundisyon na gusto ng lugar sa mga daga [10-13]. Ang maraming malalaking pag-aaral ng epidemiological ay nagpapakita din na ang labis na katabaan ng tao ay karaniwang hindi nauugnay sa alkohol o mga sangkap sa paggamit ng sangkap [45-48]. Sa kaibahan, may mga limitadong pag-aaral na nagbibigay ng katibayan na ang nakaraang mataas na diyeta ng fat o administrasyong sucrose ay nagdaragdag ng pag-inom ng ethanol sa mga daga [14, 15] o ang labis na katabaan ay nauugnay sa mga karamdaman sa paggamit ng alkohol sa mga tao [49]. Ang talamak na pangangasiwa ng ethanol ay maaari ring makagawa ng mga partikular na epekto sa pag-inom ng gamot. Halimbawa, bago ang talamak na pagkakalantad sa etanol ay nagdaragdag ng pamamahala sa sarili ng etanol [50], ngunit walang epekto sa pangangasiwa sa cocaine mismo [51], kahit na ang talamak na pangangasiwa ng ethanol o cocaine ay parehong gumagawa ng magkatulad na pagbagay sa sistema ng DA. Bukod dito, sa mga tuntunin kung paano nakakaapekto ang isang estado ng hypodopaminergic na pag-inom at pag-urong ng etanol, sinuri ng isang kamakailan-lamang na pag-aaral ang mga pagbabago sa sistema ng DA sa buong siklo ng pagkagumon sa mga daga at mga tao, at ipinakita na ang pag-abstinence ay nailalarawan sa maagang hypodopaminergia na sinusundan ng hyperdopaminergia sa panahon ng napigil na pag-iwas, pareho. kung saan maaaring mag-ambag sa pagpapawi ng kahinaan [52]. Samakatuwid, ang mga paglihis sa DAergic signaling ay nauugnay sa pagkonsumo ng ethanol at mga karamdaman sa paggamit ng alkohol, ngunit ang tumpak na kaugnayan sa pagitan ng pag-sign ng DA at pag-inom o pag-inom ng ethanol ay nananatiling hindi malinaw.

Kahalagahan ng nadagdagan na autoinhibition ng D2R sa labis na katabaan ng diyeta

Ang nadagdagang D2R autoinhibition ay maaaring mag-ambag sa mga kakulangan sa striatal na paghahatid ng DA at gantimpala na hypofunction na sinusunod sa labis na katabaan ng diyeta. Ang labis na katabaan ay nauugnay sa mga kakulangan sa gantimpala pati na rin ang pagganyak at emosyonal na mga kapansanan na madalas na maiugnay sa bahagi upang mabawasan ang pag-sign ng DA sa striatum [32, 33, 53]. Ang pagpapakain ng pagkain sa cafeteria ay ipinakita upang mabawasan ang mga antas ng basal DA pati na rin ang mga antas ng metabolismo ng DA 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) at homovanillic acid (HVA) sa NAc [5]. Bukod dito, ang isa pang pag-aaral ay nagpakita na ang mga obesity rone rats na ipinakita ang 50% na mas mababa sa basal DA sa NAc kumpara sa mga kontrol [54]. Ang dalawang pag-aaral na ito ay nagbibigay ng katibayan na ang cafeteria diet fed at obesity prone rats ay may mga presynaptic deficits sa paglabas ng DA gamit ang paghahanda ng coronal NAc slice. Halimbawa, ang mga daga na labis na katabaan ng daga ay may mga pagbawas sa DA biosynthetic enzyme tyrosine hydroxylase at vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) na maaaring mabawasan ang synthesis ng DA at pakawalan [54]. Gayunpaman, ang isang hindi napansin na aspeto sa larangan ay ang paglahok ng mga proseso ng physiological sa VTA kung saan nagmula ang marami sa mga DA neuron na ito. Iminumungkahi ng kasalukuyang mga resulta na ang pagtaas ng D2R autoinhibition ay maaaring mag-ambag sa mga kakulangan ng DAergic na sinusunod na may labis na katabaan sa diyeta. Samakatuwid, ang mga pag-aaral na nagsusuri sa mga mekanismo ng mesolimbic na presynaptic sa NAc at VTA ay maaaring magbigay ng pananaw sa mga mekanismo ng neurobiological na nag-aambag sa labis na katabaan.

Konklusyon

Ang nabawasan na paghahatid ng DA sa striatum ng napakataba na mga tao at daga ay na-dokumentado nang maayos [6, 8, 19]. Ang kasalukuyang pag-aaral ay nagmumungkahi na ang nadagdagan na D2R autoinhibition sa VTA ay maaari ring mag-ambag sa mga naiudyok na diyeta na naka-impluwensya sa diyeta at gantimpala ang hypofunction na sinusunod na may labis na katabaan. Bagaman ang mga mataas na calorie diet at gamot ng pang-aabuso ay gumagawa ng mga katulad na pagbabago sa mesolimbic DA system, ipinapakita namin na ang pagkain sa cafeteria na pagkain ay binabawasan ang pag-inom ng etanol sa mga daga. Sa pangkalahatan, lumilitaw na ang cafeteria na nakaka-addictive-tulad ng mga pagbabago sa sistema ng DA ay maaaring partikular na magmaneho ng pagkonsumo ng cafeteria [6], habang ang pag-alis mula sa cafeteria diyeta ay nagreresulta sa matagal na pagsupil sa pag-inom ng ethanol at patuloy na pinipigilan ang pagkonsumo ng mga likas na gantimpala (ibig sabihin, sukrosa at chow pellets). Ang mga natuklasan na ito ay nagdaragdag sa lumalagong panitikan na nagpapakita na ang labis na katabaan ng diyeta at pagkalulong sa droga ay gumagawa ng mga katulad na neuroadaptations sa gawi ng gantimpala. Ang karagdagang pagsisiyasat sa mga agpang sa agrikultura ng midbrain kasunod ng labis na siksik na pagkain o paggamit ng gamot ay maaaring humantong sa mga mahahalagang pananaw sa mga mekanismo na nag-aambag sa mga pangunahing problema sa kalusugan ng publiko.

Pagsuporta sa impormasyon

 

 

S1 Data.xlsx

 

  

	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36	37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
1
2
3		Larawan 1A. Kaloriya kada Linggo
4		Chow lang (ID)	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
5		Linggo 1	464	484	504	456	492	176	276	284	376.4445	463.5555	438.6667	392	283.1111	301.7778
6		Linggo 2	712	700	788	680	728	452	492	452	660.8	705.6	733.6	672	621.6	571.2
7		Linggo 3	662.6667	653.3333	802.6667	634.6667	630	512	484	488	700	728	777	452.6667	616	576.3333
8
9		Diyeta ng Cafeteria (ID)	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19
10		Linggo 1	810.11	783.9116	813.6035	857.5615	705.5117	780.7995	354.83	414.8343	354.5233	515.7778	386.4445	393.1111	466.1111	489.3333	337.5555	466.4445	398.8889	440.5555	320.2222
11		Linggo 2	971.8041	1003.042	946.6136	1012.289	946.2327	926.5184	569.1601	530.6304	546.8109	788.8925	740.2822	916.6797	680.6889	857.7944	756.5599	805.8618	796.4995	834.9358	687.0909
12		Linggo 3	1258.863	1219.169	1219.993	1210.393	1121.678	1124.869	631.8867	656.8687	587.3893	897.3823	882.5435	936.5898	860.3552	1045.424	864.0526	990.0101	867.4072	941.0391	893.0363
13
14
15		Larawan 1B. Pinagmulan ng Kaloriya (Cafeteria diet group)
16		Chow pellets	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19
17		Linggo 1	144	128	112	60	156	64	132	104	189.7778	96.44444	59.11111	199.1111	233.3333	15.55556	208.4444	80.88889	71.55556	34.22222	116
18		Linggo 2	320	268	292	224	284	148	76	188	243.6	207.2	243.6	201.6	366.8	221.2	324.8	212.8	182	201.6	312
19		Linggo 3	182	182	149.3333	102.6667	196	184	68	204	207.6667	144.6667	238	156.3333	284.6667	163.3333	245	221.6667	228.6667	142.3333	261.3333
20
21		Diyeta diyeta	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19
22		Linggo 1	694.11	639.9116	685.6035	745.5615	645.5117	624.7995	290.83	282.8343	250.5233	326	290	334	267	256	322	258	318	369	286
23		Linggo 2	659.8041	683.0422	678.6136	720.2889	722.2327	642.5184	421.1601	454.6304	358.8108	545.2925	533.0823	673.0798	479.0889	490.9944	535.3599	481.0618	583.6995	652.9358	485.4909
24		Linggo 3	997.5293	1037.169	1037.993	1061.059	1019.012	928.8688	447.8867	588.8687	383.3893	689.7157	737.8768	698.5898	704.0219	760.7576	700.7192	745.0101	645.7406	712.3724	750.7029
25
26		Larawan 1C. Mga calorie mula sa Chow
27		Chow lang (ID)	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
28		Linggo 1	464	484	504	456	492	176	276	284	376.4445	463.5555	438.6667	392	283.1111	301.7778
29		Linggo 2	712	700	788	680	728	452	492	452	660.8	705.6	733.6	672	621.6	571.2
30		Linggo 3	662.6667	653.3333	802.6667	634.6667	630	512	484	488	700	728	777	452.6667	616	576.3333
31
32		Diyeta ng Cafeteria (ID)	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19
33		Linggo 1	144	128	112	60	156	64	132	104	189.7778	96.44444	59.11111	199.1111	233.3333	15.55556	208.4444	80.88889	71.55556	34.22222	116
34		Linggo 2	320	268	292	224	284	148	76	188	243.6	207.2	243.6	201.6	366.8	221.2	324.8	212.8	182	201.6	312
35		Linggo 3	182	182	149.3333	102.6667	196	184	68	204	207.6667	144.6667	238	156.3333	284.6667	163.3333	245	221.6667	228.6667	142.3333	261.3333
36
37		Larawan 1D. Makakuha ng Timbang bawat Linggo (g)
38		Chow lang (ID)	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
39		Linggo 1	55	57	61	50	52	35	39	36	45.5	49.7	52.5	46.9	40.6	39.2
40		Linggo 2	64	58	63	52	67	52	51	48	48.5	51.3	54.25	51.35	44.9	42.3
41		Linggo 3	43	51	57	49	39	32	43	40	50.75	52.5	55.5625	54.6875	48.125	44.625
42
43		Diyeta ng Cafeteria (ID)	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19
44		Linggo 1	61	63	62	70	60	58	33	37	37	51.8	42	53.2	42.7	55.3	49.7	47.6	48.3	49.7	46.2
45		Linggo 2	67	72	70	69	59	59	52	58	59	58.95	50	59.55	50.05	66.7	57.3	56.15	58.2	52.55	55.8
46		Linggo 3	68	63	66	66	61	59	43	54	47	64.3125	56	64.3125	55.5625	75.25	63	62.5625	65.625	54.6875	63
47
48		Figure 1E. Timbang ng katawan (g)
49		Chow lang (ID)	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36	37	38	39	40	41	42	43	44	45	46
50	araw	1	180	183	190	217	226	193	181	203	197	223	211	134	207	195	206	208	182	148	147	183	167	174	199	159	184	157	174	178	185	145	186	228	222	208	224	222	211	216	150	169	150	147	159	163	172	165

 

 

 

 

 

 

 

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

igosibahagi

 

 

 

 

1 / 5

Raw data para sa Fig 1.

(XLSX)

S1 Data. Raw data para sa Lar 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

S2 Data. Raw data para sa Lar 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

S3 Data. Raw data para sa Lar 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

S4 Data. Raw data para sa Lar 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

S5 Data. Raw data para sa Lar 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Pagkilala

Nais naming kilalanin sina Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling, at Trevor Hadley para sa kanilang tulong sa teknikal. Nais din naming pasalamatan si Michela Marinelli sa mahahalagang talakayan sa agham at Christopher Mazzone para sa tulong sa pag-edit ng manuskrito.

Mga sanggunian

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Gantimpala sa pagkain at droga: pag-overlay ng mga circuits sa labis na katabaan at pagkagumon. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1-24. Epub 2011 / 10 / 22. pmid: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, et al. Ang mga pagbawas sa mga receptor ng dopamine ngunit hindi sa mga dopamine na tagadala ng alkohol. Alkohol Clin Exp Res. 1996; 20 (9): 1594-8. Epub 1996 / 12 / 01. pmid: 8986209.

Tingnan ang Artikulo

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Epekto ng pangangasiwa ng cocaine sa dopamine D2 receptors sa mga monhes rhesus. Synaps. 1998; 30 (1): 88-96. Epub 1998 / 08 / 15. pmid: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Mga minarkahang pagbawalan ng pagpapalabas ng mesolimbic dopamine: isang karaniwang tampok ng ethanol, morphine, cocaine at amphetamine abstinence sa mga daga. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2-3): 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. pmid: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Mga kakulangan ng mesolimbic dopamine neurotransmission sa rat dietary obesity. Neuroscience. 2009; 159 (4): 1193-9. Epub 2009 / 05 / 05. pmid: 19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamine D2 receptors sa pagkagumon-tulad ng gantimpala disfunction at sapilitang pagkain sa napakataba mga daga. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635-41. Epub 2010 / 03 / 30. pmid: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Ang mga nabawasan na accumbens dopamine sa Sprague-Dawley rats ay madaling kapitan ng sobrang pagkain ng isang taba. Physiol Behav. 2010; 101 (3): 394-400. Epub 2010 / 07 / 21. pmid: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Ang utak dopamine at labis na katabaan. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. Epub 2001 / 02 / 24. pmid: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Maliit na DM. Ang kaugnayan sa pagitan ng labis na katabaan at blunted striatal na tugon sa pagkain ay pinapagod ng TaqIA A1 allele. Science. 2008; 322 (5900): 449-52. Epub 2008 / 10 / 18. pmid: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Ang kawalan ng pag-asa ng pagkuha ng cocaine self-administration sa mga daga na pinapanatili sa isang diet na may mataas na taba. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 88 (1): 89-93. Epub 2007 / 09 / 04. pmid: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Ang paggamit ng sucrose o fat dietary ay binabawasan ang pag-inom ng amphetamine sa mga daga. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54 (4): 719-23. Epub 1996 / 08 / 01. pmid: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Ang pagkakalantad sa nakataas na antas ng pandiyeta taba nakakaakit ng gantimpala na psychostimulant at mesolimbic dopamine turnover sa daga. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257-63. Epub 2008 / 12 / 03. pmid: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, et al. Dampened Mesolimbic Dopamine Function at Signaling ni Sabado ngunit hindi Monounsaturated Dietary Lipids. Neuropsychopharmacology. 2016; 41 (3): 811-21. Epub 2015 / 07 / 15. pmid: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Ang mga daga na nakasalalay sa asukal ay nagpapakita ng pinahusay na paggamit ng unsweetened ethanol. Alkohol. 2004; 34 (2-3): 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Ang isang mataas na taba na pagkain o iniksyon ng mga lipid ay nagpapasigla sa paggamit ng ethanol. Alkohol. 2004; 34 (2-3): 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902913.

16. Ang Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Ang pagkain sa pagkain na may mataas na taba ay nagbabago ng olfactory-, panlipunan, at mga gawi na nauugnay sa gantimpala ng mga daga na independiyenteng labis na labis na katabaan. Labis na katabaan (Silver Spring). 2016; 24 (4): 886-94. Epub 2016 / 02 / 19. pmid: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Pansamantalang-sapilitan na pagbabago sa kusang-loob na pagkonsumo ng ethanol at metabolismo ng etanol sa daga. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103-13. Epub 1978 / 07 / 01. pmid: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Pagkalat ng pagkabata at matandang labis na labis na katabaan sa Estados Unidos, 2011-2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806-14. Epub 2014 / 02 / 27. pmid: 24570244.

19. Volkow ND, Wise RA. Paano makakatulong sa amin ang pagkagumon sa droga na maunawaan ang labis na katabaan? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555-60. Epub 2005 / 04 / 28. pmid: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Ang pagtaas ng kontribusyon ng caloric mula sa mga inuming may asukal na matamis at 100% fruit juice sa mga bata ng US at kabataan, 1988-2004. Mga Pediatrics. 2008; 121 (6): e1604-14. Epub 2008 / 06 / 04. pmid: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Kalusugan ng publiko: Ang nakakalason na katotohanan tungkol sa asukal. Kalikasan. 2012; 482 (7383): 27-9. Epub 2012 / 02 / 03. pmid: 22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Pagkuha ng Caloric Mula sa Mabilisang Pagkain Sa Mga Bata at kabataan sa Estados Unidos, 2011-2012. Maikling Data ng NCHS. 2015; (213): 1-8. pmid: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. Isang modelo ng hayop ng sapilitang pag-uugali ng pagkain. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373-83. Epub 2009 / 09 / 11. pmid: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Ang katibayan na sistematikong pinangangasiwaan ng mga antagonist ng dopamine ay nag-activate ng pagpapaputok ng dopamine neuron lalo na sa pamamagitan ng pagbara ng mga somatodendritic autoreceptors. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181-92. Epub 1994 / 12 / 01. pmid: 7996424.

25. Puti FJ, Wang RY. A10 dopamine neuron: papel ng autoreceptors sa pagtukoy ng pagpapaputok rate at pagiging sensitibo sa mga agonist ng dopamine. Buhay Sci. 1984; 34 (12): 1161-70. Epub 1984 / 03 / 19. pmid: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, North RA. Ang Dopamine ay kumikilos sa mga receptor ng D2 upang madagdagan ang pag-uugali ng potasa sa mga neurones ng daga substantia nigra zona compacta. J Physiol. 1987; 392: 397-416. Epub 1987 / 11 / 01. pmid: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Ang Vesicular dopamine release ay kumukuha ng isang inhibitory postsynaptic kasalukuyang sa midbrain dopamine neuron. Neuron. 2004; 42 (6): 939-46. Epub 2004 / 06 / 23. pmid: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Ang mga umuusbong na tungkulin para sa G protein-gated na panloob na pag-aayos ng mga potassium (GIRK) na mga channel sa kalusugan at sakit. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301-15. Epub 2010 / 04 / 15. pmid: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. Sa karanasan ng vivo ethanol ay nagdaragdag ng D (2) autoinhibition sa lugar ng ventral tegmental. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (5): 993-1002. Epub 2011 / 01 / 21. pmid: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT, et al. Natatanging regulasyon ng dopamine D2S at D2L autoreceptor signaling sa pamamagitan ng calcium. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. pmid: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Patuloy na labis na labis na katabaan sa mga daga kasunod ng isang panahon ng pagkonsumo ng isang halo-halong, mataas na diyeta sa enerhiya. J Physiol. 1980; 298: 415-27. Epub 1980 / 01 / 01. pmid: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Ang papel ng dopamine sa pagganyak para sa pagkain sa mga tao: mga implikasyon para sa labis na katabaan. Mga Expert na Mga Target ng Opin Ther. 2002; 6 (5): 601-9. Epub 2002 / 10 / 22. pmid: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Sensitivity sa gantimpala: mga implikasyon sa sobrang pagkain at sobrang timbang. Gana. 2004; 42 (2): 131-8. Epub 2004 / 03 / 11. pmid: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Ang dopamine at glucose, labis na katabaan, at kakulangan sa gantimpala. Front Psychol. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. pmid: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Ang Methamphetamine na pangangasiwa sa sarili sa mga daga ay binabawasan ang mga channel ng mediated na GIRK na channel sa midbrain dopamine neuron. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. pmid: 25522412;

36. Carroll ME, France CP, Meisch RA. Ang pag-ubos ng pagkain ay nagdaragdag ng oral at intravenous na paggamit ng gamot sa mga daga. Science. 1979; 205 (4403): 319-21. Epub 1979 / 07 / 20. pmid: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Ang pagkonsumo ng Ethanol sa pamamagitan ng C57BL / 6 mice: impluwensya ng mga variable ng kasarian at pamamaraan. Alkohol. 1999; 17 (3): 175-83. Epub 1999 / 05 / 07. pmid: 10231165.

38. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Ang paghihigpit ng pagkain ay nagdaragdag ng glutamate receptor-mediated burst firing ng dopamine neurons. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861-72. Epub 2013 / 08 / 24. pmid: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Ang labis na katabaan ay nakakaakit ng D2 autoreceptor-mediated na pagsugpo ng putative ventral tegmental area dopaminergic neuron. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. pmid: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Ang regulasyon ng Leptin ng mesoaccumbens dopamine pathway. Neuron. 2006; 51 (6): 811-22. Epub 2006 / 09 / 20. pmid: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. Ang insulin ay nagpapahiwatig ng pangmatagalang pagkalumbay ng ventral tegmental area dopamine neuron sa pamamagitan ng endocannabinoids. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300-8. Epub 2013 / 01 / 29. pmid: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Binago ng Ghrelin ang aktibidad at samahan ng pag-input ng synaptic ng midbrain dopamine neurons habang nagsusulong ng gana. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-39. Epub 2006 / 10 / 25. pmid: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry ng pagkagumon. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1): 217-38. Epub 2009 / 08 / 28. pmid: 19710631;

44. Diana M. Ang dopamine hypothesis ng pagkalulong sa droga at ang potensyal na therapeutic na halaga. Front Psychiatry. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. pmid: 22144966;

45. Ang pag-pick ng RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Ang labis na timbang, labis na katabaan, at matinding labis na labis na labis na labis na labis na labis na labis na labis na labis na labis na labis na katabaan na nauugnay sa psychopathology? Mga resulta mula sa pambansang survey ng epidemiologic tungkol sa alkohol at mga kaugnay na kondisyon. J Clin Psychiatry. 2007; 68 (7): 998-1009. Epub 2007 / 08 / 10. pmid: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, et al. Association sa pagitan ng labis na katabaan at saykayatriko disorder sa populasyon ng US na may sapat na gulang. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (7): 824-30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Ang labis na katabaan at sakit sa kaisipan sa pangkalahatang populasyon ng may sapat na gulang. J Psychosom Res. 2008; 64 (1): 97-105. Epub 2007 / 12 / 26. pmid: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Sobrang sakit sa kalusugan at pag-iisip sa pangkalahatang populasyon: mga resulta mula sa mga survey sa kalusugan ng pangkaisipang mundo. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192-200. Epub 2007 / 08 / 23. pmid: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Ang mga ugnayan sa pagitan ng body mass index at mga sangkap sa paggamit ng sangkap ay naiiba sa kasarian: mga resulta mula sa National Epidemiologic Survey sa Alkohol at Kaugnay na Kondisyon. Addict Behav. 2009; 34 (1): 51-60. Epub 2008 / 09 / 30. pmid: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Ang labis na pag-inom ng ethanol kasunod ng isang kasaysayan ng pag-asa sa etanol: modelo ng hayop ng allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-94. pmid: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. Bago Ang Pagkakalantad sa Alkohol ay Walang Epekto sa Cocaine Self-Administration at Relaps sa Rats: Katibayan mula sa isang Modelong Daga na Hindi Sinusuportahan ang Gateway Hypothesis. Neuropsychopharmacology. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. pmid: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Ang magaganyak na ebidensya mula sa mga tao na umaasa sa alkohol at daga para sa isang hyperdopaminergic na estado sa hindi mapigil na pag-iwas. Magproseso ng Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (11): 3024-9. Epub 2016 / 02 / 24. pmid: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gintong MS. Ang gantimpala ng circuitry dopaminergic activation ay kinokontrol ang pag-uugali ng pagkain at droga. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158-67. Epub 2011 / 04 / 16. pmid: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, et al. Ang katibayan para sa may sira na mesolimbic dopamine exocytosis sa mga daga na may labis na katabaan. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740-6. Epub 2008 / 05 / 15. pmid: 18477764;