Pagbawi ng dopamine system dysfunction bilang tugon sa mataas na taba pagkain (2013)

. May-akda ng manuskrito; makukuha sa PMC 2014 Hunyo 1.

Nai-publish sa pangwakas na na-edit na form bilang:

PMCID: PMC3700634

NIHMSID: NIHMS435903

abstract

Layon

Upang masubukan kung ang mataas na diyeta ng taba (HFD) ay bumababa ng tono ng dopaminergic sa mga gantimpala na rehiyon ng utak at suriin kung ang mga pagbabagong ito ay baligtad matapos ang pag-alis ng HFD.

Disenyo at Pamamaraan

Ang mga lalaki at babae na daga ay pinapakain ng isang 60% HFD para sa 12 na linggo. Ang isang karagdagang grupo ay nasuri ang 4 linggo pagkatapos alisin ang HFD. Ang mga pangkat na ito ay inihambing sa mga kontrol na pinapakain, naaayon sa mga kontrol sa edad. Ang Sucrose at saccharin kagustuhan ay sinusukat kasama ang mRNA expression ng dopamine na may kaugnayan na mga gen ni RT-qPCR. Sinusukat ang Dopamine at DOPAC gamit ang mataas na pagganap na chromatography na likido. Ang DNA methylation ng tagataguyod ng DAT ay sinusukat sa pamamagitan ng methylated DNA immmunoprecipitation at RT-qPCR.

Mga resulta

Matapos ang talamak na HFD, nabawasan ang kagustuhan ng sucrose, at pagkatapos ay na-normalize pagkatapos alisin ang HFD. Nabawasan ang pagpapahayag ng mga dopamine gen, nabawasan ang nilalaman ng dopamine at mga pagbabago sa DAT promoter methylation. Mahalaga, ang tugon sa HFD at ang pagpupursige ng mga pagbabago ay nakasalalay sa rehiyon ng sex at utak.

Konklusyon

Natutukoy ng mga datos na ito ang nabawasan na tono ng dopamine pagkatapos ng maagang-buhay na talamak na HFD na may isang kumplikadong pattern ng pagbabalik at pagtitiis na nag-iiba-iba ng parehong kasarian at rehiyon ng utak. Ang mga pagbabago sa CNS na hindi binawi matapos ang pag-alis ng HFD ay maaaring mag-ambag sa kahirapan sa pagpapanatili ng pagbaba ng timbang pagkatapos ng interbensyon sa diyeta.

Keywords: Dopamine, High-Fat diet, DAT, pagkakaiba sa sex, labis na katabaan, pag-alis, DNA methylation

pagpapakilala

Ang labis na pananaw ng malawak na magagamit, ang calorie-siksik na nakakainit na pagkain ay itinuturing na isang pangunahing kadahilanan na nag-aambag sa mataas na rate ng labis na katabaan sa US (). Sapagkat ang nakakalusot na pagkain ay madalas na natupok matapos na matugunan ang mga kinakailangan sa enerhiya, ang mga kapaki-pakinabang na katangian ng mga nakalulungkot na pagkain ay maaaring mag-override ng mga senyas ng homeostatic satiety. Maraming mga neurotransmitters ang may papel sa pag-uugali ng pagpapakain (hal. Opioids, dopamine, GABA, serotonin) pati na rin ang pagsasama ng mga peripheral nutrient signal (halimbawa, leptin, insulin, ghrelin). Ang pag-sign ng Dopamine ay isang pangunahing tagapamagitan sa parehong gantimpala sa pagkain at pag-uugali na naghahanap ng gantimpala, dahil ang dopamine sa rehiyon ng mesolimbic / mesocortical ay nauugnay sa mga kapaki-pakinabang na katangian ng pagkain, kasarian, at mga gamot ng pagkagumon (). Totoo, nakakalusot na pagkain ay nagdudulot ng pagsabog ng dopamine sa sentral na sistema ng gantimpala (,). Sa talamak na pagkonsumo ng rewarding na pagkain, ang nadagdagan na paglabas ng dopamine sa paglipas ng panahon ay maaaring humantong sa mga pagbagay na nauugnay sa reward hypo-function.

Maraming mga linya ng katibayan ang sumusuporta sa hypothesis ng binagong dopamine function sa labis na katabaan. Ang mga pag-aaral ng imaging pantao ay nagsiwalat ng blunted activation sa mga rehiyon ng gantimpala ng mga napakataba na pasyente habang umiinom ng isang lubos na nasasalat na solusyon (milkshake) (). Ang mapurol na tugon ng gantimpala ay nauugnay sa mas kaunting kakayahang makuha ng utak dopamine D2. Sa katunayan, ang mga mutation sa human dopamine D2 receptor ay naka-link sa parehong labis na labis na katabaan at pagkagumon (). Ang nilalaman ng Dopamine sa synaps ay higit na kinokontrol ng dopamine transporter (DAT). Ang mga antas ng transporter ng Dopamine ay negatibong nakakaugnay sa body mass index at genetic variant ng DAT ay nauugnay din sa labis na katabaan (,). Ang mga modelo ng hayop ng labis na katabaan ay nagpakita ng pagbawas sa basal extracellular dopamine at nabawasan ang dopamine neurotransmission sa accumbens ng nucleus at ventral tegmental area (,,). Ang mga pagbawas sa mga gen na may kaugnayan sa dopamine pagkatapos ng talamak na mataas na taba (HF) ay nagmumungkahi ng nabawasan ang pag-sign in sa mga rehiyon ng gantimpala (, ,,). Ang pagbaba sa aktibidad na dopamine pagkatapos ng talamak na diyeta na may mataas na taba ay maaaring mabawasan ang pagiging sensitibo sa mga likas na gantimpala at mapadali ang patuloy na labis na pagkonsensya at karagdagang pagtaas ng timbang.

Ang maagang buhay ay isang kritikal na panahon sa pag-unlad ng utak, at ang maagang nutritional environment ay maaaring maka-impluwensya sa mga daanan ng utak na kinokontrol ang paggamit ng pagkain at metabolismo ng enerhiya. Maagang pagkakalantad ng mga daga sa isang mataas na diyeta ng taba para sa isang maliit na linggo na binago ang pang-adulto na caloric na paggamit at pagpapahayag ng mga molekula na may kaugnayan sa dopamine (). Dagdag pa, ang maagang postnatal sa nutrisyon sa mga daga, na hinimok ng isang maliit na numero ng magkalat sa buong paggagatas, ay pinangangasiwaan ang supling sa labis na katabaan sa pamamagitan ng pagbabago ng pag-unlad ng hypothalamic (). Habang malinaw na ang nutrisyon ng maagang buhay ay maaaring makaapekto sa pag-unlad ng utak at panganib ng labis na katabaan, kaunti ang nalalaman tungkol sa kamag-anak na pagiging permanente ng mga pagbabagong ito sa buong buhay. Bilang karagdagan, ang mga nakaraang pag-aaral ay nagawa sa mga hayop na lalaki ngunit ang mga babae ay bihirang pag-aralan sa konteksto na ito. Sa mga dulo na ito, ang parehong lalaki at babae na mga daga ay pinag-aralan para sa mga pagbabago sa expression ng gene at metabolismo ng dopamine matapos silang makagawa ng labis na katabaan sa unang bahagi ng buhay sa pamamagitan ng talamak na pagkonsumo ng isang HF diyeta mula sa pagsilang sa pamamagitan ng 8 linggo ng edad. Ang sistemang dopamine ay nasuri din ang 4 linggo matapos ang pag-alis ng diyeta ng HF, upang suriin kung ang mga pagbabago ay nagpatuloy o nababaligtad.

Mga Paraan at Pamamaraan

Mga modelo ng hayop at eksperimentong modelo

Ang mga babaeng C57BL / 6J ay may kasamang mga lalaki ng DBA / 2J (The Jackson Laboratory, Bar Harbour, ME). Ang lahat ng mga dam ay pinakain na pamantayan sa kontrol na diyeta (#5755; 18.5% protein, 12% fat, 69.5% karbohidrat) hanggang sa pag-aaya kapag kalahati ng mga dam / litters ay inilagay sa mataas na taba na diyeta (Test Diet, Richmond, IN #58G9; 18% protina, 60% fat, at 20.5% karbohidrat). Ang Offspring ay nalutas sa 3 linggo ng edad at nanatili sa alinman sa control diet o ang mataas na diyeta ng taba hanggang sa mga linggo ng 12. Ang mga timbang ng katawan ay naitala lingguhan, at kapwa lalaki (n = 5-10) at babae (n = 5-10) mga daga ang ginamit. Ang Komite ng Pangangalaga sa Pag-aalaga ng Hayop at Paggamit ng Hayop (IACUC) ng University of Pennsylvania ay naaprubahan ang lahat ng mga pamamaraan.

Ang Sucrose at Saccharin Preference

Sa magkahiwalay na mga eksperimento, ang mga daga ay isa-isa na na-housed (n = 8-10 / grupo) sa karaniwang mga cages para sa 3 na araw na may isang bote ng 200 ml ng solusyon sa pagsubok (4% sucrose o 1% saccharin solution (w / v)) at isa pa bote na may 200 ml ng gripo ng tubig. Ang house chow ay magagamit ad libitum. Ang Sucrose (ml), tubig (ml), at pagkonsumo ng pagkain (g), ay sinusukat at ang paglalagay ng mga bote ay binabaligtad araw-araw. Ang kagustuhan ay kinakalkula gamit ang average ng mga sukat mula sa mga huling araw ng 2 tulad ng sumusunod: kagustuhan% = [(pagkonsumo ng sucrose / pagkonsumo ng tubig) × 100].

Genomic DNA at Kabuuang RNA paghihiwalay mula sa utak

Ang mga hayop (n = 5 / grupo) ay euthanized na may labis na dosis ng carbon dioxide, na sinusundan ng cervical dislocation; isang pamamaraan na inirerekomenda ng Panel on Euthanasia ng American Veterinary Medical Association. Ang mga talino ay pagkatapos ay mabilis na tinanggal at inilagay sa RNAlater (Ambion, Austin, TX) para sa 4-6 na oras bago ang pag-alis. Ang mga dissection ng utak upang ibukod ang prefrontal cortex, ang nucleus accumbens at ang ventral penmental area ay preformed tulad ng naunang inilarawan (,, ). Ang genomic DNA at kabuuang RNA ay pinagsama nang sabay-sabay gamit ang AllPrep DNA / RNA Mini Kit (Qiagen).

Ang pagtatasa ng expression ng Gene sa pamamagitan ng dami ng Real-Time PCR

Para sa bawat indibidwal na halimbawang, ang 500ng ng kabuuang RNA ay ginamit sa reverse transcription gamit ang High Capacity Reverse Transcription Kit (ABI, Foster City, CA). Ang pagpapahayag ng mga target na gene ay tinutukoy ng dami ng RT-PCR gamit ang tiyak na gen ng Taqman Probes na may expression ng Taqman gene Master Master (ABI) sa ABI7900HT Real-Time PCR Cycler. Ang mga probet ng Gene ay nakalista sa pandagdag na materyal. Ang nauugnay na halaga ng bawat transcript ay tinutukoy gamit ang mga halaga ng delta CT tulad ng inilarawan sa (). Ang mga pagbabago sa expression ng gene ay kinakalkula laban sa isang hindi nagbabago na pamantayang GAPDH.

Ex vivo Dopamine at Dopamine Metabolites

Ginamit ang mataas na pagganap ng chromatography (HPLC) upang masukat ang nilalaman ng dopamine at ang mga metabolite nito sa mga lugar na gantimpala ng mesolimbic (n = 8-12), tulad ng inilarawan dati (,). Ang mga utak ay nakolekta mula sa mga hayop at bisected sa kanan at kaliwang hemispheres. Ang NAc at PFC ay na-dissected out at mabilis na nagyelo ng dry ice at naka-imbak sa −80 ° C. Ang tisyu ay inihanda para sa pagsusuri sa pamamagitan ng homogenization sa 0.1 N perchloric acid, na isinentro sa 15,000 rpm para sa 15 min sa 2-8 ° C, at ang supernatant na na-filter. Ang mga halimbawa ay nasuri ng isang Bioanalytical Systems HPLC (West Lafayette, IN, USA) gamit ang isang LC-4C electrochemical detector. Ang mga halimbawa (12 ul) ay na-injected sa isang reverse phase microbore na haligi sa isang rate ng daloy ng 0.6 ml / min at nakatakda ang electrodetection sa + 0.6 V. Ang paghihiwalay para sa mga metabolismo ng dopamine at dopamine ay natapos ng isang mobile phase na binubuo ng 90-mM sodium acetate, 35-mM sitriko acid, 0.34-mM ethylenediamine tetraacetic acid, 1.2-mM sodium octyl sulfate, at 15% methanol v / v sa isang pH ng 4.2. Ang mga taas ng taas ng mga sample ay sinusukat at inihambing sa mga pamantayan para sa dopamine at ang metabolite na 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC).

Methylated DNA Immunoprecipitation (MeDIP) Assay

Ang assay ng MeDIP ay preformed gamit ang MagMeDIP kit (Diagenode, Denville, NJ). Ang metylated DNA ay immunoprecipitated gamit ang 0.15ul ng magnetic kuwintas na pinahiran ng anti-5methylcytidine antibody (Diagenode) o mouse pre-immune serum. Ang pagpapayaman sa bahagi ng MeDIP ay tinukoy ng dami ng RT-PCR gamit ang ChIP-qPCR Assay Master Mix (SuperArray) sa ABI7900HT Real-Time Cycler. Para sa lahat ng mga genes na napagmasdan, ang mga primer ay nakuha mula sa SuperArray (ChIP-qPCR Assays (−01) kb tile, SuperArray) para sa pagpapalakas ng mga genomic na rehiyon na sumasaklaw sa mga site ng CpG na matatagpuan humigit-kumulang 300-500 bp upstream ng mga site ng pagsisimula ng transkripsyon. Ang mga resulta ng MeDIP ay ipinahayag bilang pagpapayaman ng fold ng immunoprecipitated DNA para sa bawat site. Upang makalkula ang pagkakaiba-iba ng pagbabago ng fold ng pag-okupar (% enrichment), ang mga bahagi ng MeDIP DNA na bahagi ng CT ay na-normalize sa mga halaga ng Input DNA na bahagi ng CT.

Istatistika

Ang pagtatasa ng expression ng Gene ay isinagawa gamit ang T-test ng Estudyante na paghahambing ng mga may edad na mga pagkontrol sa pagtutugma sa mga grupo ng pagbawi ng HF at HF ​​+ Ang antas ng alpha ay nababagay para sa maraming mga rehiyon ng utak na nasuri. Ang kahalagahan ng isang gene na ginamit sa isang rehiyon ng utak ay p = .05; para sa dalawang rehiyon, p = 0.025, para sa mga rehiyon ng utak 3 p = .016. Ang kagustuhan sa sukrose, kagustuhan ng saccharin, HPLC at MEDIP, mga timbang ng katawan at assort ng corticosterone gamit ang isang paraan na ANOVA upang maihambing ang control, HF, at mga pangkat ng pagbawi ng HF +. Ang Mga Pagsubok sa Post-hoc Bonferonni Maramihang Mga Pagsubok ay ginamit upang ihambing ang mga pagkakaiba sa pares na matalino sa pagitan ng mga pangkat. Ang kahalagahan para sa mga pagsusulit na ito ay naitakda sa antas ng alpha ng p = .05.

Mga resulta

Ang mga daga ay may tuloy-tuloy na pag-access upang makontrol ang diyeta (control) o 60% mataas na fat diet (HFD) hanggang sa 12 linggo ang edad. Sa edad na 12 linggo, kalahati ng mga hayop na pinakain ng HF ay inilagay sa bahay ng chow sa loob ng 4 na linggo (paggaling ng HF +). Sa kapwa lalaki at babae, ang mga hayop na HFD (bilog) ay mas mabigat kaysa sa mga kontrol na nagsisimula sa 9 na linggo ng edad (p <.05) at nanatiling mas mabibigat kaysa sa mga kontrol sa buong panahon ng paggaling (Supplemental Figure 1).

Ang mga pagsusulit sa sukrose at saccharin ay pinangasiwaan upang masuri ang tugon ng mga hayop sa natural at nonnutritive rewarding stimuli. Ang kagustuhan sa Sucrose ngunit hindi ang kagustuhan ng saccharin ay binago pagkatapos ng pagkakalantad sa diyeta ng HF at bumalik sa normal na antas pagkatapos ng pagbawi ng HFD sa mga kalalakihan at babae. Ang one-way na ANOVA na nagsiwalat ng kagustuhan sa sucrose ay makabuluhang nabawasan sa mga lalaki (Larawan 1A) at trending patungo sa isang pagbaba sa mga babae (Larawan 1B) pagkatapos ng pagkakalantad ng HFD (F (2,16) = 4.82, p <.05; F (2,16) = 5.41, p <.06, ayon sa pagkakabanggit). Matapos ang pagtanggal ng HFD, ang pag-uugali na ito na-normalize at ang kagustuhan ng sucrose ay hindi na naiiba mula sa mga kontrol. Ang kagustuhan sa Saccharin ay hindi binago sa alinman sa mga lalaki (Fig. 1C) o mga babae (Larawan 1D) bilang isang resulta ng pagkakalantad sa HFD.

Figure 1 

Ang kagustuhan sa Sucrose ngunit hindi kagustuhan ng saccharin ay binago pagkatapos ng pagkakalantad na mataas na taba (HFD) at pagbabalik sa mga antas ng kontrol matapos ang pagbawi ng HFD sa mga lalaki at babae

Sapagkat ang dopamine ay isang pangunahing regulator ng pag-uugali ng gantimpala, ang expression na nauugnay sa dopamine na may kaugnayan sa gene ay sinuri sa loob ng gantimpala ng circuitry ng isang hiwalay na cohort ng mga lalaki at babae pagkatapos ng mga linggo ng 12 sa HFD, at sa isang karagdagang grupo, pagkatapos ng mga pagbawi ng 4 linggo mula sa HFD. Table 1 nagbubuod ng mga pattern ng expression ng gene at pagsusuri sa istatistika sa VTA, PFC at NAc. Sa VTA, tatlong mga gene na mahalaga sa pag-regulate ng mga antas ng dopamine sa mga synaptic terminals ay sinusukat: catecholamine methyl transferase (COMT) na kasangkot sa hindi pagkilos ng catecholamine neurotransmitters; dopamine transporter (DAT), membrane spanning pump na nag-aalis ng dopamine mula sa synaps, at tyrosine hydroxylase (TH), ang rate-na naglilimita ng enzyme para sa syntrop synthesis. Ang mga nababago na halaga ng pagbabago para sa bawat pangkat ay tinutukoy gamit ang mga may edad na mga kontrol na may katumbas (hal. Ang parehong mga puntos ng oras ng kontrol ay nakatakda sa 1, at para sa kalinawan lamang ang kontrol para sa HFD ay inilalarawan sa tsart). Ang t-test ng mag-aaral (n = 5 / grupo) ay nagsiwalat sa lalaki na VTA na ang COMT, DAT, at TH mRNA ay makabuluhang nabawasan ng pagkakalantad ng HFD (Fig 2A) at bumalik sa o lumampas sa mga antas ng kontrol pagkatapos ng isang pagbawi sa panahon ng pagkain (pagbawi ng HF +).

Figure 2 

Talamak na high-fat diet (HFD) at paggaling matapos mabago ng HFD ang dopamine na may kaugnayan sa gene expression sa mga kalalakihan at babae
Table 1 

Buod ng Paghahayag ng Gene at Statistics sa Males

Sa PFC at NAC, ang mga gene na mahalaga para sa dopamine signaling at dopamine turnover ay nasuri (n = 5 / pangkat): COMT; protina phosphatase 1 regulator subunit 1B (DARPP-32), isang down stream na nagsasaad ng protina na kinokontrol ng receptor stimulation; dopamine receptor D1 (DRD1), isang postynaptic G-protein na kaakibat na receptor na pinasisigla ang adenylyl cyclase; at dopamine receptor D2 (DRD2), isang postynaptic G-protein na kaakibat na receptor na pumipigil sa adenylyl cyclase. Sa lalaki PFC (Larawan 2B), Ang DARPP-32 ay nadagdagan, habang ang DRD1, at ang DRD2 ay nabawasan pagkatapos ng pagkakalantad ng HFD, at ang mga pagbabagong ito ay nagpatuloy matapos ang pag-alis ng HFD (bagaman ang pagtaas sa DARPP-32 mRNA ay hindi maaasahan sa istatistika). Sa lalaki NAC (Fig. 2C), Ang COMT, DRD1, at DRD2 ay nabawasan ng pagkakalantad ng HFD, at nanatili sa ilalim ng mga antas ng kontrol pagkatapos alisin ang HFD. Ang mga antas ng DARPP-32 ay nadagdagan ng HFD, ngunit makabuluhang nabawasan mula sa mga kontrol matapos ang 4 linggo mula sa HFD.

Ang parehong mga rehiyon ng utak at gene ay sinuri sa mga babaeng daga (n = 5 / pangkat). Tulad ng ipinapakita sa Table 2, may mga makabuluhang pagkakaiba na sinusunod sa pattern ng expression ng gene bilang tugon sa HFD, pati na rin sa pagbawi sa diyeta. Katulad sa mga kalalakihan, sa VTA, mRNA antas ng COMT, at TH ay makabuluhang nabawasan pagkatapos ng pagkakalantad sa HFD (Fig 2D). Gayunpaman, hindi katulad ng mga lalaki, ang mga pagbabagong ito ay nagpatuloy matapos ang pag-alis ng HFD. Dagdag pa, sa direktang pagsalungat sa pattern na sinusunod sa mga lalaki, nadagdagan ang pagkakalantad ng HFD sa pagpapahayag ng DAT mRNA sa VTA sa mga kababaihan, at pagkatapos matanggal ang mga antas ng HFD ay mas mababa kaysa sa mga naaangkop na mga kontrol sa edad. Sa PFC, ang DARPP-32 lamang ang naapektuhan ng talamak na HFD, na may isang makabuluhang pagtaas sa mga antas ng mRNA pagkatapos ng 12 linggo HFD, at isang pagbabalik sa mga antas ng pagkontrol matapos ang pag-alis ng HFD. Parehong COMT at D1R mRNA ay makabuluhang nabawasan pagkatapos ng 4 linggo mula sa HFD. Sa babaeng NAC, COMT, DRD1, at DRD2 lahat ay nabawasan pagkatapos ng pagkakalantad sa HFD (Larawan 2F). Ang DRD1 at DRD2 ay nakabawi upang makontrol ang mga antas matapos ang pag-alis ng diyeta, habang ang COMT ay nanatiling mga antas ay nanatiling makabuluhang nabawasan pagkatapos ng pagbawi ng 4wk.

Table 2 

Buod ng Pagbubunyag at Mga Istatistika ng Gene sa Babae

Ibinigay ang pare-pareho na pagbawas sa expression ng gene para sa mga dopamine na kumokontrol ng mga genes sa VTA, ang mga dopamine at dopamine metabolites ay na-rate sa mga rehiyon na tumatanggap ng mga projection mula sa VTA, ang PFC at NAC. Figure 3 nagpapakita ng dopamine (DA) at ang dopamine metabolite (DOPAC) mula sa PFC at NAC sa mga lalaki (Fig. 3A, 3C) at mga babae (Fig. 3B, 3D). Sa mga lalaki, ang pagkakalantad sa HFD ay gumawa ng pagbaba sa mga antas ng dopamine sa PFC (Larawan 3A) at NAC (Fig 3C) (F (2,13) ​​= 3.95; F (2,18) = 3.536, p <.05), na nakuhang muli pagkatapos ng pagtanggal ng HFD sa NAC lamang. Ang turnover ng Dopamine (DOPAC: DA ratio) ay nadagdagan sa male PFC (F (2,12) = 3.85, p <.05) at NAC (F (2,17) = 4.69, p <.05). Sa kaibahan, ang epekto ng HFD sa DA at DOPAC sa mga babae ay iba ang husay kaysa sa mga lalaki. Sa PFC, ang HFD ay hindi nakakaapekto sa antas ng DA o DOPAC. Sa NAc, ang mga antas ng DA ay nabawasan sa mga hayop na pinakain ng HFD at nanatiling nabawasan kahit na matapos ang pagtanggal ng HFD (Larawan 3D, F (2,23) = 4.79, p <.05). Ang mga antas ng DOPAC ay hindi nagbago sa NAc ng mga babae, na nagresulta sa pagtaas ng turnover ng DA (DOPAC: DA ratio) (F (2,23) = 7.00, p <.01).

Figure 3 

Bawasan ang mga antas ng Dopamine sa PFC at NAC pagkatapos ng HFD mula sa kapanganakan at halo-halong pagbawi matapos ang pag-alis ng HFD

Ibinigay na ang transkrip ng DAT ay maaaring regulahin ng pagkakaiba-iba ng DNA methylation at ang pag-obserba ng isang kilalang pagkakaiba sa sex sa pagpapahayag ng DAT sa VTA, ang DNA methylation sa promoter na rehiyon ng DAT ay nasuri. Sa Figure 4A, 4C Ang expression ng DAT gene sa VTA ay ipinakita muli para sa kaliwanagan (kinuha mula sa Ang Fig 2A at ​​2D). DAT promoter methylation ay makabuluhang nadagdagan sa mga lalaki (Larawan 4B) pagkatapos ng HFD at bumalik sa mga antas ng pagkontrol sa HFD + recovery males (F (2,11) = 23.64, p <.01). Sa mga babae, ang methylation ng promoter ng DAT ay nag-trend patungo sa pagbaba ng mga hayop na HFD (D) at makabuluhang nabawasan sa mga kababaihan sa pagbawi ng HFD + (Larawan 5D, F (2,12) = 5.70, p <.05).

Figure 4 

Ang mga pagbabago sa katayuan ng DNA methylation ng DAT promoter na magkakatulad na pagbabago sa expression ng gene sa VTA

Upang masuri kung ang pag-alis ng HFD sa panahon ng paggaling ay isang pagkabalisa, ang mga antas ng plasma ng corticosteres (ug / dl) ay kinokontrol, ang HFD nakalantad (12 linggo), ang pagbawi ng HFD + 1wk at ang pagbawi ng HFD + 4wk (n = 5 / pangkat, Karagdagang Fig. 2). Ang one-way ANOVA ay nagsiwalat ng walang makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng mga pangkat sa mga hayop na lalaki (F (3,16) = 3.21, ns).

Pagtalakay

Ang talamak na pagkonsumo ng isang mataas na diyeta ng taba (HFD) na nagsisimula sa maagang buhay ay ginamit upang maitaguyod ang labis na katabaan ng diyeta sa mga daga. Ang mga daga na ipinapakita ay nabawasan ang kagustuhan ng sucrose at katibayan ng nabawasan na tono ng dopaminergic sa mga rehiyon ng gantimpala. Matapos ang 4 na linggo mula sa HFD, ang kagustuhan ng sucrose na na-normalize sa parehong mga lalaki at babae, gayunpaman, ang ilang mga pagbabago sa expression ng dopamine gene ay nagpatuloy. Ang mga eksperimento na ito ay nagbibigay ng mahahalagang bagong data na naglalarawan ng epekto ng talamak na HFD sa sistema ng gantimpala ng utak, na ipinakita ang kapasidad para sa pagbawi at mga pangunahing pagkakaiba sa sex sa pagitan ng mga lalaki at babae na mga daga.

Sa mga hayop na pinapakain ng HFD, ang isang nabawasan na kagustuhan sa sucrose ay sinusunod, na nabaligtad pagkatapos ng isang pagbawi. Ang mga natuklasan na ito ay nagpapalawak ng aming nakaraang ulat ng paggamit ng HFD sa pagmamaneho ng isang nabawasan na kagustuhan sa sucrose () sa pamamagitan ng pagpapakita na ito ay maaaring mangyari sa isang mas maikling tagal ng paglantad ng HFD (mga linggo ng 12 kumpara sa mga linggo ng 22), at mahalaga, na ang tugon ay babalik sa kawalan ng HFD. Ipinakita ng mga daga ng babae ang parehong mga pattern ng tugon bilang mga lalaki. Ang mga natuklasan na ito ay naaayon sa iba sa panitikan na ipinakita sa pamamagitan ng pagsasama ng isang pares na pinapakain na pangkat na talamak na HFD, at hindi labis na labis na katabaan bawat se, ay nagpapatuloy sa tugon para sa suklam sa isang gawain ng operant (). Katulad nito, sa kasalukuyang pag-aaral, ang kagustuhan ng sukrose ay nakuhang muli pagkatapos ng 4 na linggo mula sa HFD, habang ang timbang ng katawan ay nanatiling makabuluhang nakataas, na sumusuporta sa konklusyon na nabawasan ang kagustuhan ng sucrose ay hinimok ng pagkakalantad ng HFD at hindi ang kasamang pagkuha ng timbang sa katawan. Lalo na kawili-wili na walang pagbabago sa kagustuhan ng saccharin. Maaaring ipahiwatig nito na ang talamak na HFD na magkakaiba ay nakakaapekto sa tugon sa caloric at non-caloric sweet reward. Ang mga post saestive effects ay ipinakita upang maimpluwensyahan ang kagustuhan na independiyenteng may kakayahang umangkop, dahil ang paggamit ng sucrose ay ipinakita upang mapukaw ang pagpapalabas ng dopamine sa "matamis-bulag" na tikim ng tikim ng tikim ng tikim (), kinakailangan ang nutritional halaga para sa gantimpala at pampalakas () at ang lasa-independiyenteng mga metabolic sensing pathway ay tinukoy sa drosophila (). Ang Saccharin ay makabuluhang mas matamis kaysa sa sukrosa, kaya ang isang pagsisikap ay ginawa upang maitaguyod ang katumbas sa tamis (karaniwang 4-10x mas mataas na konsentrasyon ng sukrosa ()) gayunpaman ang pangkalahatang kagustuhan para sa saccharin ay mas mababa kaysa sa para sa sucrose sa mga hayop na ito. Samakatuwid, ang isang alternatibong paliwanag ay maaaring ang HFD ay naiiba ang nakakaapekto sa kagustuhan ng sukrosa dahil medyo mas kapaki-pakinabang ito kaysa sa saccharin (mataas na kumpara sa mababang halaga), bagaman ang mga hayop ay nagpatalsik pa rin ng isang malakas na kagustuhan para sa saccharin (~ 75-80% prefence para sa saccharin kumpara sa ~ 85-90% kagustuhan para sa sucrose).

Sa pangkalahatan, ang expression ng dopaminergic gene sa loob ng VTA, NAc at PFC ay nabawasan sa mga daga ng lalaki kasunod ng talamak na HFD. Ang mga natuklasang ito ay naaayon sa iba pang mga pag-aaral na naobserbahan na bumababa sa mga dopamine na may kaugnayan na mga genes bilang tugon sa HFD (,,). Ang mga pagbawas sa dopamine D2 receptor expression at function ay na-obserbahan sa mga pag-aaral ng imaging ng tao (, ) at mga modelo ng labis na labis na katabaan (, ). Ang nabawasan na dopamine signaling ay binabawasan ang pagiging sensitibo sa mga likas na gantimpala at sa gayon ay mapadali ang patuloy na labis na pag-iisip ng mga masarap na pagkain at karagdagang pagtaas ng timbang (,). Dagdag pa, ang nagambala na dopamine homeostasis na hinimok sa pamamagitan ng nabawasan na expression ng ibabaw ng DAT ay kilala upang magmaneho ng pagtaas ng paggamit ng mataas na taba diyeta (). Ang isang pagbubukod sa pattern na ito ay nakita kasama ang DARPP-32, isang dopamine- at cyclic AMP-regulated na phosphoprotein, na tumaas pagkatapos ng HFD sa NAc at PFC. Ang DARPP-32 ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa pagsasama ng iba't ibang mga biochemical at pag-uugali na mga tugon na kinokontrol ng dopamine. Maaaring ang pagsasaayos ng DARPP-32 ay kabayaran bilang tugon sa talamak na regulasyon ng D1R. Sa isang katulad na modelo (12 wk HFD sa mga daga), ipinakita na ang regulasyon ng D1R ay naitugma sa isang pagtaas sa phosphorylation ng DARPP-32 sa NAc ().

Ilang mga pag-aaral ang sinuri ang kapasidad para sa pagbawi ng mga pagbabagong ito matapos ang pag-alis ng HFD. Gayunpaman, sa dalawang kamakailang ulat, ang mga pagbabago sa expression ng gene at mga sistema ng gantimpala ay nagpatuloy matapos ang isang maikling panahon ng pag-alis (14-18d) (, ). Sa kabaligtaran, ang mga pag-aaral sa mga pasyente na napakataba bago at pagkatapos ng operasyon ng gastric bypass ay nagpakita ng isang pag-iikot ng mga pagbabago sa dopaminergic pagkatapos ng mas mahabang panahon ng pagbaba ng timbang (). Sa mga lalaki, ang pattern ng pagbawi ay iba-iba ng rehiyon ng utak. Sa VTA, ang mga sinusunod na bumabawas sa COMT, DAT, at TH ay pawang na-normalize sa pagtanggal ng HFD. Sa kabaligtaran, ang lahat ng mga pagbabago sa expression ng gene na sinusunod sa NAc at PFC ay hindi normalize. Sa kasalukuyang pag-aaral, ang talamak na HFD ay humantong sa makabuluhang pagtaas ng timbang at pagkatapos ng mga linggo ng 4 mula sa diyeta, ang mga hayop ay makabuluhang mas mabigat pa kaysa sa mga kontrol. Samakatuwid, ang kasunod na metabolic at hormonal na mga pagbabago na may kasamang labis na katabaan (halimbawa, nadagdagan ang leptin, nakataas na adipokines) ay malamang na naroroon pa rin sa 4 na linggo mula sa diyeta. Samakatuwid, ang mga pagbabago sa expression ng gene na normalized (halimbawa, sa VTA) ay maaaring pangunahin ng HFD, habang ang mga pinananatili (sa NAc at PFC) ay maaaring mas mahigpit na kaisa sa labis na katabaan. Ang pagpapanatili ng pagbaba ng timbang sa pamamagitan ng pagdiyeta ay mababa ang katangian (na may 67% () sa 80% () ng mga pasyente na mabawi ang nawala na timbang). Ang pagtitiyaga ng mga pagbabago sa expression ng gene sa mga rehiyon ng gantimpala ay maaaring maging mahalaga sa bahagyang nagpapaliwanag sa karaniwang pangyayaring ito. Mahalaga rin na tandaan na ang mga sinusunod na pagbabago sa pag-uugali at gene ay hindi malamang na sanhi ng pagkapagod na nauugnay sa pagbabago ng mga diyeta, dahil walang mga makabuluhang pagbabago sa mga antas ng basal plasma corticosterone sa HFD o pagkatapos ng 1wk o pagbawi ng 4wk.

Ang mga kagiliw-giliw na pagkakaiba sa sex ay ipinahayag, kapwa sa tugon sa talamak na HFD, pati na rin bilang tugon sa pag-alis ng diyeta. Ang mga kababaihan ay katulad ng mga lalaki sa pagpapakita ng isang pangkalahatang pagbaba sa mga kaugnay na mga gen na may kaugnayan sa dopamine na mahuhulaan ang pagbawas sa aktibidad ng DA, lalo na sa VTA at ang NAc. Ang isang kapansin-pansin na pagkakaiba sa sex ay ang pagtaas ng expression ng DAT mRNA sa babaeng VTA pagkatapos ng HFD. Ang pagkakaiba-iba ng expression ng gene, kasabay ng magkakatulad na pagbawas sa expression ng TH gene sa parehong kasarian, ay magmumungkahi ng mga makabuluhang pagkakaiba sa dopamine neurotransmission sa loob ng NAc, kapwa sa pagtatapos ng pagkakalantad ng HFD pati na rin pagkatapos ng panahon ng pagbawi. Ang isang higit na pagpapahalaga sa pagganap na kahalagahan ng mga pagkakaiba na ito ay isang mahalagang pokus sa pananaliksik sa hinaharap.

Bilang karagdagan, habang ang pagbaba ng COMT at TH ay nakuhang muli sa lalaki na VTA, ang mga pagbawas na ito ay nagpatuloy sa mga babae pagkatapos ng 4-linggong off sa HFD. Natukoy pa kung ang mga pagkakaiba-iba na ito ay baligtarin sa mas mahabang oras sa diyeta, subalit, suportado nito ang konklusyon na ang mga babae, kahit na mas mabagal upang mabawi, kung sila ay mabawi muli. Karagdagan, ang mga pagbabago sa expression ng gene ng D1R at D2R sa NAc at PFC ay naiiba sa pagitan ng mga lalaki at babae. Sa mga lalaki, mayroong isang pangkalahatang pagbawas sa expression ng gene sa parehong mga rehiyon na higit na nagpumilit matapos ang pag-alis ng diyeta. Sa mga babae, ang D1R at D2R ay nabawasan sa NAc at pagkatapos ay nabawi, ngunit walang epekto ng HFD sa mga receptor ng dopamine sa PFC. Sa kasalukuyang pag-aaral, ang mga babaeng hayop ay sinakripisyo nang walang accounting para sa estrus stage. Habang ang ilan sa mga sinusunod na mga pagtatapos ay kilala na magkakaiba-iba sa siklo ng estrus, ang mga babaeng hayop sa pag-aaral na ito ay hindi nagpakita ng pagtaas ng pagkakaiba-iba sa mga endpoints, lalo na kung ihahambing sa epekto ng mga pagmamanipula sa diyeta.

Upang makadagdag sa mga natuklasan na expression ng gene, ang dopamine ay sinusukat sa pangunahing mga rehiyon ng projection ng VTA, lalo na ang PFC at ang NAc. Ang mga antas ng Dopamine ay may kaugaliang mga magkakatulad na pagbabago na nakikita sa TH mRNA sa VTA. Sa NAc ng parehong mga lalaki at babae, ang mga antas ng DA ay nabawasan bilang tugon sa diyeta ng HFD; isang tugon na nakuhang muli sa mga lalaki, ngunit hindi babae. Sa PFC, ang mga antas ng dopamine ay nabawasan din ng HFD, gayunpaman, walang pagbawi sa diyeta sa PFC. Bilang karagdagan, ang mga kababaihan ay may mas mababang antas ng dopamine sa prefrontal cortex kaysa sa mga lalaki. Ang mga pagkakaiba sa sex sa pagpapahayag at pag-andar ng DAT ay kilalang kilala sa panitikan, na may mga babaeng nagpapakita ng pagtaas ng pagpapahayag ng DAT () at pag-andar (), at ang mga pagkakaiba-iba na ito ay maaaring mag-ambag sa iba't ibang mga antas ng saligan ng dopamine sa pagitan ng mga lalaki at babae. Pagsusuri ng DOPAC: Ang ratio ng DA ay nagbibigay kaalaman din. Ang pagtaas sa ratio na ito ay maaaring sumasalamin sa isang compensatory na tugon na hinihimok ng pagbawas sa DA. Ang pangmatagalang pagganap na kabuluhan ng mga pagbabagong ito sa metabolismo ng dopamine ay iluminado sa pamamagitan ng pagsukat ng mga pagbabago sa pagpapalabas ng dopamine gamit sa Vivo microdialysis.

Bukod dito, ang mga datos na ito ay nakikilala ang mga dynamic na regulasyon ng DNA methylation sa loob ng tagataguyod ng DAT gene, lalo na sa mga lalaki. Kamakailan lamang, ipinakita namin na ang expression ng DAT ay maaaring maging regular na kinokontrol ng pagkakaiba-iba ng DNA methylation bilang tugon sa HFD (), at ang nadagdagan ng promoter na tagataguyod ng DAT ay nagwawasto sa isang pagbawas sa expression ng gene. Dito natin nakikilala ang pagiging plastic ng tugon na ito, dahil ang pagtaas ng methylation ng DNA (at nabawasan na expression ng mRNA) na nakikita sa mga lalaki ay nababaligtad sa pag-alis ng HFD. Ang regulasyon ng epigenetic gene, halimbawa sa pamamagitan ng mga pagbabago sa DNA methylation, ay nagtatanghal ng isang landas kung saan ang mga organismo ay madaling makibagay sa mga hamon sa kapaligiran. Ang mga epigenetic mark ay maaaring mapanatili sa buong habang-buhay (), at sa mga kulto na mga selula ng stem ng embryonic, ang parehong baligtad at patuloy na mga pattern ng kaugalian na DNA methylation ay sinusunod bilang tugon sa pagbabago ng mga kondisyon sa kapaligiran (). Ang mga datos na ito ang unang nagpapakita sa Vivo isang dynamic na pattern ng methylation na nagbabago sa pagkakaroon o kawalan ng isang hamon sa kapaligiran. Kapansin-pansin na ang parehong pattern na ito ay hindi napansin sa mga babae. Habang ang paunang tugon sa HFD ay bilang hinulaang (nabawasan ang DNA methylation na nagmamaneho ng pagtaas ng expression ng gene), ang pattern na ito ay hindi pinananatili sa buong panahon ng pagbawi. Ito ay nagmumungkahi na ang DNA methylation at expression ng gene ay maaaring hindi mapaputok sa loob ng apat na linggo mula sa HFD o maaari itong magmungkahi na ang DAT mRNA ay kinokontrol ng iba pang paraan sa mga babae.

Sa mga lalaki, kagustuhan ng sucrose, expression na nauugnay sa DA sa VTA, at dopamine sa NAc ay sumunod sa isang pare-pareho na pattern, ng pagsupil bilang tugon sa talamak na HFD na bumabawi pagkatapos alisin ang diyeta. Kapansin-pansin, habang ang mga tugon sa pag-uugali sa sukrose ay pareho sa mga babae, kapwa ang pattern ng expression ng gene at mga antas ng NAc dopamine ay nagpapakita ng isang kakulangan ng pagbawi sa pag-alis ng HFD. Ang mga pag-uugali na nauugnay sa gantimpala ay malinaw na naiimpluwensyahan ng mga karagdagang sistema ng neurotransmitter tulad ng mga opioid, at marahil sa mga babae, ang pag-uugali sa pag-uugali sa sukrosa ay mas malakas na nauugnay sa mga pagbabago sa mga opioid. Sa pangkalahatan, iminumungkahi ng kasalukuyang data na ang mga pagkakaiba sa sex sa parehong inisyal na tugon sa HFD, pati na rin upang mabawi pagkatapos alisin ang HFD, patungkol sa pagpapahayag na may kaugnayan sa dopamine ay kumakatawan sa isang mahalagang direksyon para sa hinaharap na pananaliksik na nakadirekta kung paano talamak na pagkonsumo ng isang epekto ng HFD ang sistema ng gantimpala ng utak. Karamihan sa mga kapansin-pansin, ang mga data na ito ay nagpapakilala ng makabuluhang plasticity sa dopaminergic na tugon sa HFD, na nagmumungkahi na habang ang masamang epekto ng talamak na pagkonsumo ng HFD at / o labis na labis na katabaan ay mahalaga, ang potensyal para sa pagbawi ay umiiral.

Ano ang nalalaman tungkol sa paksang ito

  • Ang expression at function ng receptor ng Dopamine ay nabawasan sa napakataba na mga pasyente
  • Ang talamak na pagkakalantad sa diyeta na may mataas na taba ay nagdudulot ng mga pagbabago sa mga kaugnay na gen ng dopamine at pag-uugali ng gantimpala
  • Ang Dopamine neurotransmission ay binago sa napakataba na mga rodents.

Ang idinagdag ng manuskritong ito sa paksa

  • Ang pagkakakilanlan ng mga pagkakaiba sa sex sa tugon ng CNS sa diyeta ng mataas na taba.
  • Ang pagsusuri ng plasticity ng mga pagbabago sa dopaminergic sa pag-alis ng mataas na pagkain sa taba.
  • Ang pagkilala sa mga dynamic na pagbabago ng DNA methylation bilang tugon sa mataas na diyeta ng taba

Karagdagang materyal

Pagkilala

Ang gawaing ito ay suportado ng mga sumusunod na pamigay: MH087978 (TMR), MH86599 (IL), at T32 GM008076 (JLC).

Mga talababa

 

Mga Salungat sa Pahayag ng Interes

Ang mga may-akda ay walang mga salungatan upang ibunyag.

 

Mga sanggunian

1. Swinburn B, Sacks G, Ravussin E. Ang pagtaas ng suplay ng enerhiya ng pagkain ay higit pa sa sapat upang maipaliwanag ang epidemya ng US sa labis na katabaan. Am J Clin Nutr. 2009; 90: 1453-1456. [PubMed]
2. Fibiger HC, Phillips AG. Ang mga sistema ng Mesocorticolimbic dopamine at gantimpala. Ann NY Acad Sci. 1988; 537: 206-215. [PubMed]
3. Hernandez Luis, Hoebel Bartley G. Gantimpala ng Pagkain at Cocaine Taasan ang Extracellular Dopamine sa Acceptens ng Nucleus bilang Sinukat ng Microdialysis. Mga Agham sa Buhay. 1988; 42 (18): 1705-1712. [PubMed]
4. Sahr Allison E, Sindelar Dana K, Alexander-Chacko Jesline T, Eastwood Brian J, Mitch Charles H, Statnick Michael A. Ang pagsasaaktibo ng Mesolimbic Dopamine Neurons Sa Nobela at Pang-araw-araw na Limitadong Pag-access sa Malasang Pagkain Ay Na-block ng Opioid Antagonist LY255582. American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative at Comparative Physiology. 2008 Ago 1; 295 (2): R463 – R471. [PubMed]
5. Stice E, Spoor S, Bohon C, Maliit na DM. Ang kaugnayan sa pagitan ng labis na katabaan at blunted striatal na tugon sa pagkain ay pinapagod ng TaqIA A1 allele. Science. 2008; 322: 449-452. [PMC free article] [PubMed]
6. Noble EP, Blum K, Ritchie T, Montgomery A, Sheridan PJ. Aleluyang samahan ng D2 dopamine receptor gene na may mga katangian ng paghawak ng receptor sa alkoholismo. Arch Gen Psychiatr. 1991; 48: 648-654. [PubMed]
7. Chen PS, Yang YK, Yeh TL, Lee IH, Yao WJ, Chiu NT, et al. Pagwasto sa pagitan ng body mass index at striatal dopamine transporter availability sa malusog na boluntaryo-Isang pag-aaral sa SPEK. Neuroimage. 2008; 40 (1): 275-279. [PubMed]
8. Kailangan ng AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Ang labis na katabaan ay Kaugnay sa Mga Genetic Variant Na Nagbabago ng Dopamine Availability. Mga Annals ng Human Genetics. 2006 Mayo; 70 (Pt 3): 293-303. [PubMed]
9. Geiger BM, Frank LE, Caldera-siu AD, Stiles L, Pothos EN. Kakulangan ng gitnang dopamine sa maraming mga modelo ng labis na katabaan. Gana. 2007; 49 (1): 293.
10. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Mga kakulangan ng mesolimbic dopamine neurotransmission sa rat dietary obesity. Neuroscience. 2009 Abr 10; 159 (4): 1193-119. [PMC free article] [PubMed]
11. Cone JJ, Robbins HA, Roitman JD, Roitman MF. Ang pagkonsumo ng isang mataas na diyeta ng taba ay nakakaapekto sa phasic dopamine release at muling pag-reuptake sa nucleus accumbens. Gana. 2010 Jun; 54 (3): 640.
12. Vucetic Zivjena, Carlin Jesselea, Totoki Kathy, Reyes Teresa M. Epigenetic Dysregulation ng Dopamine System sa Diet-sapilitan na labis na katabaan. Journal ng Neurochemistry. 2012 Jan 5; [PMC free article] [PubMed]
13. Alsiö J, Olszewski PK, Norbäck AH, Gunnarsson ZEA, Levine AS, Pickering C, Schiöth HB. Dopamine D1 Receptor Gene Expression Pagbabawas sa Nucleus Tumatanggap Sa Pangmatagalang Exposure sa Palatable na Pagkain at Mga differs Depende sa Diet-sapilitan na Obesity na Phenotype sa Rats. Neuroscience. 2010 Dec 15; 171 (3): 779-787. [PubMed]
14. Johnson Paul M, Kenny Paul J. Dopamine D2 Receptors sa Addiction-tulad ng Reward Dysfunction at Compulsive Eating sa Obese Rats. Kalikasan Neuroscience. 2010 Mayo; 13 (5): 635-641. [PMC free article] [PubMed]
15. Huang Xu-Feng, Yu Yinghua, Zavitsanou Katerina, Han Mei, Storlien Len. Ang pagkakaiba-iba ng pagpapahiwatig ng dopamine D2 at D4 receptor at tyrosine hydroxylase mRNA sa mga kadaliang daga, o lumalaban, sa talamak na labis na taba na nakakaapekto sa labis na katabaan. Pananaliksik ng Molekular na Utak. 2005 Abr 27; 135 (1-2): 150-161. [PubMed]
16. Teegarden SL, Scott AN, Bale TL. Ang pagkakalantad ng maagang buhay sa isang mataas na diyeta ng taba ay nagtataguyod ng mga pangmatagalang pagbabago sa mga kagustuhan sa pandiyeta at sentral na pag-sign sign. Neuroscience. 2009 Sep 15; 162 (4): 924-932. [PMC free article] [PubMed]
17. Bouret SG. Papel ng Mga Karanasang Maagang Hormonal at Nutritional sa Paghahugas ng Pagpapakain ng Pag-uugali at Pag-unlad ng Hypothalamic. Ang Journal of Nutrisyon. 2010 Jan 1; [PubMed]
18. Vucetic Z, Kimmel J, Totoki K, Hollenbeck E, Reyes TM. Nagbabago ang Methylation ng High-Fat Diet Diet at Pagpapahayag ng Gene ng Dopamine at Mga Gen na May Kaugnay na Opioid. Endocrinology. 2010 Oktubre; 151 (10): 0000-0000. [PMC free article] [PubMed]
19. Si Reyes Teresa M, Walker John R, DeCino Casey, Hogenesch John B, Sawchenko Paul E. Mga kategoryang Distinct Acute Stressors Elicit Dissimilar Transcriptional Profiles sa Paraventricular Nucleus ng Hypothalamus. Ang Journal of Neuroscience: Ang Opisyal na Journal ng Lipunan para sa Neuroscience. 2003 Jul 2; 23 (13): 5607-5616. [PubMed]
20. Cleck Jessica N, Ecke Laurel E, Blendy Julie A. Endocrine at Gene Expression Pagbabago Kasunod ng Pinilit na Lumangoy na Stress Exposure Sa panahon ng Cocaine Abstinence sa Mice. Psychopharmacology. 2008 Nov; 201 (1): 15-28. [PMC free article] [PubMed]
21. Pfaffl MW. Ang isang bagong modelo ng matematika para sa kamag-anak na dami sa real-time rt-pcr. Nukoliko Acid Res. 2001; 20: e45. [PMC free article] [PubMed]
22. Si Mayorga AJ, Dalvi A, Page ME, Zimov-Levinson S, Hen R, Lucki I. Antidepressant-tulad ng pag-uugali na epekto sa 5-hydroxytryptamine (1A) at 5-hydroxytryptamine (1B) receptor mutant mice. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 298: 1101-110. [PubMed]
23. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Talamak na High-Fat Diet Drives Postnatal Epigenetic Regulation ng μ-Opioid Receptor sa Utak. Neuropsychopharmacology. 2011 doi: 10.1038 / npp.2011.4. advance online publication 16 Pebrero 2011. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
24. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Ang pagkakalantad sa nakataas na antas ng pandiyeta taba nakakaakit ng gantimpala na psychostimulant at mesolimbic dopamine turnover sa daga. Behav Neurosci. 2008; 122 (6) [PMC free article] [PubMed]
25. de Araujo Ivan E, Oliveira-Maia Albino J, Sotnikova Tatyana D, Gainetdinov Raul R, Caron Marc G, Nicolelis Miguel AL, Simon Sidney A. Gantimpala ng Pagkain sa Pag-abala ng Taste Receptor Signaling. Neuron. 2008 Mar 27; 57 (6): 930-941. [PubMed]
26. Beeler Jeff A, McCutcheon James E, Cao Zhen FH, Murakami Mari, Alexander Erin, Roitman Mitchell F, Zhuang Xiaoxi. Tikman Hindi Natanggal mula sa Nutrisyon Nakapagtustos na Sustain ang Reinforcing Properties ng Pagkain. Ang European Journal of Neuroscience. 2012 Aug; 36 (4): 2533-2546. [PMC free article] [PubMed]
27. Dus Monica, Min SooHong, Keene Alex C, Lee Ga Young, Suh Greg SB. Natuklasan na independiyenteng panlasa ng Caloric Nilalaman ng Asukal sa Drosophila. Mga pamamaraan ng National Academy of Sciences ng Estados Unidos ng Amerika. 2011 Jul 12; 108: 11644-11649. [PMC free article] [PubMed]
28. Wang Gene-Jack, Volkow Nora D, Logan Jean, Pappas Naoml R, Wong Christopher T, Zhu Wel, Netusll Noelwah, Fowler Joanna S. Brain dopamine at labis na katabaan. Ang Lancet. 2001; 357 (9253): 354-357. [PubMed]
29. Huang XF, Zavitsanou K, Huang X, Yu Y, Wang H, Chen F, et al. Dopamine transporter at D2 receptor na nagbubuklod ng mga density sa mga daga ng posibilidad o lumalaban sa talamak na mataas na taba na nakakaapekto sa labis na katabaan. Behav Brain Res. 2006; 175 (2): 415-419. [PubMed]
30. Fortuna Jeffrey L. Ang Obesity Epidemiko at Pagkagumon sa Pagkain: Mga Pagkakapareho sa Klinikal sa Pagganyak sa Gamot. Journal ng Psychoactive Gamot. 2012 Mar; 44 (1): 56-63. [PubMed]
31. Koob George F, Moal Michel Le. Pagkagumon at ang Brain Antireward System. Taunang Pagsusuri sa Sikolohiya. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
32. Bilis na si Nicole, Saunders Christine, Davis Adeola R, Anthony Owens W, Matthies Heinrich JG, Saadat Sanaz, Kennedy Jack P, et al. Ang Impaired Striatal Akt Signaling ay Nakakagambala sa Dopamine Homeostasis at pagtaas ng Pagpapakain. I-PLO ang ISA. 2011 Sep 28; 6 (9) doi: 10.1371 / journal.pone.0025169. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
33. Ang Sharma S, Fulton S. Diet-sapilitan na labis na labis na katabaan ay nagtataguyod ng mga nakababahala-tulad na Pag-uugali Na Nauugnay sa Neural Adaptations sa Brain Reward Circuitry. International Journal of Obesity 2005. 2012 Abr 17; [PubMed]
34. Steele Kimberley E, Prokopowicz Gregory P, Schweitzer Michael A, Magunsuon Thomas H, Lidor Anne O, Kuwabawa Hiroto, Kumar Anil, Brasic James, Wong Dean F. Mga Pagbabago ng Central Dopamine Receptors Bago at Pagkatapos ng Gastric Bypass Surgery. Sobrang Obesity Surgery. 2009 Oktubre 29; 20 (3): 369-374. [PubMed]
35. Phelan Suzanne, Wing Rena R, Loria Catherine M, Kim Yongin, Lewis Cora E. Prevalence and Predictors of weight-loss Maintenance sa isang Biracial Cohort: Mga Resulta mula sa Pag-unlad ng Panganib sa Artery ng Coronary sa Pag-aaral ng Kabataan. American Journal of Preventive Medicine. 2010 Dis; 39 (6): 546-554. [PMC free article] [PubMed]
36. Patlang AE, Wing RR, Manson JE, Spiegelman DL, Willett WC. Pakikipag-ugnayan ng isang Malaking Pagkawala ng Timbang sa Pangmatagalang Pagbabago ng Timbang sa Kabataang May-edad na nasa edad na US. International Journal of labis na katabaan at Kaugnay na Mga Karamdaman sa Metabolic: Journal ng International Association para sa Pag-aaral ng labis na katabaan. 2001 Aug; 25 (8): 1113-1121. [PubMed]
37. Morissette M, Di Paolo T. Sex at Estrous Cycle Variations ng Rat Striatal Dopamine Uptake Site. Neuroendocrinology. 1993 Jul; 58 (1): 16-22. [PubMed]
38. Bhatt Sandeep D, Dluzen Dean E. Dopamine Transporter Function Pagkakaiba sa pagitan ng Lalake at Babae CD-1 Mice. Pananaliksik sa utak. 2005 Peb 28; 1035 (2): 188-195. doi: 10.1016 / j.brainres.2004.12.013. [PubMed] [Cross Ref]
39. Ollikainen Miina, Smith Katherine R, Joo Eric Ji-Hoon, Hong Kiat Ng, Andronikos Roberta, Novakovic Boris, et al. Pagsusuri ng Methylation ng DNA ng Maramihang Mga Tissue mula sa Bagong panganak na Kambal na Nagpapakita ng Parehong Genetic at Intrauterine Components sa Pagkakaiba-iba sa Human Neonatal Epigenome. Human Molecular Genetics. 2010 Nov 1; 19 (21): 4176-4188. [PubMed]
40. Tompkins Joshua D, Hall Christine, Chen Vincent Chang-yi, Li Arthur Xuejun, Wu Xiwei, Hsu David, et al. Epigenetic Stability, Adaptability, at Reversibility sa Human Embryonic Stem Cell. Mga pamamaraan ng National Academy of Sciences ng Estados Unidos ng Amerika. 2012 Jul 31; 109 (31): 12544-12549. [PMC free article] [PubMed]