Mababang Dopamine Striatal D2 Receptors ay Associated Sa Prefrontal Metabolism sa Obese Mga Paksa: Mga Posibleng Nag-aambag na Kadahilanan (2008)

BUONG PAKSANG-ARALIN: Ang Mga Mababa na Dopamine Striatal D2 Mga Tanggap ay Kaakibat ng Prefrontal Metabolism Sa Mga Obese na Paksa: Posibleng Mga Nag-aambag na Mga kadahilanan

Neuroimage. 2008 Oktubre 1; 42 (4): 1537-1543.
Nai-publish online 2008 Hunyo 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b at Kith Pradhanc
isang National Institute on Drug Abuse, Bethesda MD 20892, USA
b Pambansang Institute sa Pag-abuso sa Alkohol at Alkoholismo, Bethesda MD 20892, USA
c Kagawaran ng Medikal Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, USA
d Kagawaran ng Diagnostic Radiology, Yale University School of Medicine New Haven, CT 06520-8042, USA
* Kaukulang may-akda. National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892, USA. Fax: + 1 301 443 9127. Mga e-mail address: Email: [protektado ng email] , E-mail: [protektado ng email] (ND Volkow).

abstract

Ang papel na ginagampanan ng Dopamine sa kontrol ng pagbawalan ay kilalang kilala at ang pagkagambala nito ay maaaring mag-ambag sa mga karamdaman sa pag-uugali ng pagkontrol tulad ng labis na timbang. Gayunpaman, ang mekanismo kung saan may kapansanan sa dopamine neurotransmission na nakagagambala sa pagpigil sa pagsugpo ay hindi naiintindihan. Dati ay naitala namin ang isang pagbawas sa mga receptor ng dopamine D2 sa masalimuot na napakataba na mga paksa. Upang masuri kung ang mga pagbawas sa mga receptor ng dopamine D2 ay nauugnay sa aktibidad sa mga prefrontal na rehiyon ng utak na isinangkot sa pagbabawal na kontrol na sinuri namin ang ugnayan sa pagitan ng pagkakaroon ng dopamine D2 na receptor sa striatum na may metabolismo ng glucose sa utak (marker ng pagpapaandar ng utak) sa sampung malubhang napakataba na paksa (BMI> 40 kg / m2) at inihambing ito sa labingdalawang di-napakataba na mga kontrol. Ginamit ang PET sa [11C] raclopride upang masuri ang mga reseptor ng D2 at may [18F] FDG upang masuri ang rehiyonal na metabolismo ng glucose sa utak. Sa napakataba na paksa ng striatal D2 receptor availability ay mas mababa kaysa sa mga kontrol at positibong naiugnay sa metabolismo sa dorsolateral prefrontal, medial orbitofrontal, anterior cingulate gyrus at somatosensory cortices. Sa mga pagkontrol ng ugnayan sa prefrontal metabolismo ay hindi makabuluhan ngunit ang mga paghahambing sa mga nasa napakataba na paksa ay hindi makabuluhan, na hindi pinapayagan na bigyan ng asosasyon ang mga asosasyon bilang natatangi sa labis na timbang. Ang mga asosasyon sa pagitan ng striatal D2 receptor at prefrontal metabolism sa mga napakataba na paksa ay nagmumungkahi na ang pagbawas sa striatal D2 receptor ay maaaring mag-ambag sa sobrang pagkain sa pamamagitan ng kanilang pagbago ng striatal prefrontal pathways, na lumahok sa inhibitory control at salience attribution. Ang ugnayan sa pagitan ng mga striatal D2 receptor at metabolismo sa somatosensory cortices (mga rehiyon na nagpoproseso ng pagiging kasiya-siya) ay maaaring saligan ng isa sa mga mekanismo kung saan kinokontrol ng dopamine ang nagpapatibay na mga katangian ng pagkain.

Mga keyword: Orbitofrontal cortex, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopamine transporters, Raclopride, PET

Ang pagtaas ng labis na labis na katabaan at mga nauugnay na sakit na metabolic na nakita sa nakaraang dekada ay nagtaas ng pag-aalala na kung hindi kinokontrol ito ay maaaring maging numero unong maiiwasang pagbabanta sa kalusugan ng publiko para sa 21st siglo (Sturm, 2002). Kahit na maraming mga kadahilanan ang nag-aambag sa pagtaas ng labis na labis na labis na katabaan ang pagtaas ng pagkakaiba-iba at pag-access sa palatable na pagkain ay hindi ma-underestimated (Wardle, 2007). Dahil ang pagkakaroon ng pagkain at iba't-ibang ay nagdaragdag ng posibilidad ng sobrang pagkain (repasuhin ang Wardle, 2007) ang madaling pag-access sa nakakaakit na pagkain ay nangangailangan ng madalas na pag-iwas sa pagnanais na kainin ito (Berthoud, 2007). Ang lawak ng kung saan naiiba ang mga indibidwal sa kanilang kakayahang pigilan ang mga sagot na ito at kontrolin kung gaano karami ang kinakain nila ay malamang na baguhin ang kanilang panganib para sa sobrang pagkain sa aming kasalukuyang kapaligiran na mayaman sa pagkain (Berthoud, 2007).

Ipinakita namin na sa mga malulusog na indibidwal na D2 receptor availability sa striatum modulated na pagkain pattern sa pag-uugali (Volkow et al., 2003). Partikular ang pagkahilig na kumain kapag nakalantad sa negatibong damdamin ay negatibong nakakaugnay sa pagkakaroon ng D2 receptor (mas mababa ang mga receptor ng D2 na mas mataas ang posibilidad na kakain ng isang indibidwal kung ang emosyonal na pagkabalisa). Bilang karagdagan, sa isang iba't ibang pag-aaral, ipinakita namin na ang labis na napakataba na mga asignatura (BMI> 40) ay mas mababa kaysa sa normal na pagkakaroon ng receptor ng D2 at ang mga pagbawas ay proporsyonal sa kanilang BMI (Wang et al., 2001). Ang mga natuklasang ito ay humantong sa amin na mag-post na ang mababang kakayahang magamit ng receptor ng D2 ay maaaring maglagay ng isang indibidwal sa panganib para sa sobrang pagkain. Sa katunayan ito ay naaayon sa mga natuklasan na nagpapakita na ang pagharang sa mga receptor ng D2 (antipsychotic na gamot) ay nagdaragdag ng paggamit ng pagkain at pinalalaki ang panganib para sa labis na katabaan (Allison et al., 1999). Gayunpaman ang mga mekanismo na kung saan ang mababang kakayahang magamit ng receptor ng D2 ay nagdaragdag ng panganib ng sobrang pagkain ay hindi gaanong nauunawaan.

Kamakailan lamang ay ipinakita na sa malusog na pagkontrol ng mga polymorphism sa D2 receptor gen ay nauugnay sa mga panukalang-batas na hakbang sa pag-uugali ng kontrol (Klein et al., 2007). Sa partikular, ang mga indibidwal na may pagkakaiba-iba ng gene na nauugnay sa mas mababang ekspresyon ng D2 ay may mas kaunting hadlang sa kontrol kaysa sa mga indibidwal na may pagkakaiba-iba ng gene na nauugnay sa mas mataas na ekspresyon ng receptor ng D2 at ang mga tugon sa pag-uugali na ito ay nauugnay sa mga pagkakaiba sa pag-aktibo ng cingulate gyrus (CG) at dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), na kung saan ay mga rehiyon ng utak na naidawit sa iba't ibang mga bahagi ng hadlang na kontrol (Dalley et al., 2004). Ito ay humantong sa amin upang isaalang-alang muli ang posibilidad na ang mas mataas na peligro para sa labis na pagkain sa mga paksa na may mababang pagkakaroon ng receptor ng D2 ay maaari ring hinimok ng regulasyon ng DA ng DLPFC at mga panggitnang prefrontal na rehiyon, na ipinakita na lumahok sa pagbawalan ng hindi naaangkop na mga ugali sa pagtugon sa pag-uugali (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein at Volkow, 2002). Ginawa namin ang pangalawang pagsusuri sa data mula sa mga paksa na dati nang hinikayat bilang bahagi ng mga pag-aaral upang suriin ang mga pagbabago sa mga receptor ng D2 (Wang et al., 2001) at ng metabolismo ng glucose sa utak sa labis na timbang (Wang et al., 2002) at data mula sa mga katugmang kontrol sa edad. Ang aming gumaganang teorya ay ang pagkakaroon ng receptor ng D2 sa mga napakataba na paksa ay maiugnay sa nagagambalang aktibidad sa mga prefrontal na rehiyon.

Para sa pag-aaral na ito na labis na napakataba na mga paksa at hindi napakataba na mga asignatura ay nasuri sa Positron Emission Tomography (PET) kasabay ng [11C] raclopride upang sukatin ang mga receptors ng DDNNXX (Volkow et al., 2a) at sa [1993F] FDG upang masukat ang utak metabolismo ng glucose (Wang et al., 18). Na-hypothesize namin na ang mga DDNNXX receptor ay maiugnay sa metabolismo sa mga prefrontal region (DLPFC, CG at orbitofrontal cortex).

Paraan

Paksa
Sampung malubhang napakataba na mga paksa (5 kababaihan at 5 kalalakihan, nangangahulugang 35.9 ± 10 taong gulang) na may average body mass (BMI: bigat sa kilo na hinati ng parisukat ng taas sa metro) na 51 ± 5 kg / m2 ay napili mula sa isang pool ng mga napakataba na paksa na tumugon sa isang ad. Labindalawang paksa na hindi napakataba (6 kababaihan at 6 kalalakihan, nangangahulugang 33.2 ± 8 taong gulang) na may mean na BMI na 25 ± 3 kg / m2 ang napili para sa paghahambing. Maingat na na-screen ang mga kalahok na may detalyadong kasaysayan ng medikal, pagsusuri sa pisikal at neurolohikal, EKG, mga regular na pagsusuri sa dugo, at toksikolohiya ng ihi para sa mga gamot na psychotropic upang matiyak na natupad nila ang pamantayan sa pagsasama at pagbubukod. Ang mga pamantayan sa pagsasama ay: 1) kakayahang maunawaan at magbigay ng may kaalamang pahintulot; 2) BMI> 40 kg / m2 para sa mga napakataba na paksa at BMI <30 kg / m2 para sa mga paksa ng paghahambing at 3) 20-55 taong gulang. Ang mga pamantayan sa pagbubukod ay: (1) kasalukuyan o nakaraang psychiatric at / o neurological disease, (2) trauma sa ulo na may pagkawala ng kamalayan na higit sa 30 min, (3) hypertension, diabetes at mga kondisyong medikal na maaaring magbago sa paggana ng cerebral, (4) paggamit ng mga gamot na anorexic o pamamaraan ng pag-opera para sa pagbawas ng timbang sa nakaraang 6 na buwan, (5) (mga) iniresetang gamot sa nakaraang 4 na linggo, (6) nakaraang o kasalukuyang kasaysayan ng pag-abuso sa alkohol o droga (kabilang ang paninigarilyo). Inatasan ang mga paksa na ihinto ang anumang over-the-counter na gamot o mga suplemento sa nutrisyon 1 linggo bago ang pag-scan. Ginawa ang mga pre-scan na pagsusuri sa ihi upang matiyak na kawalan ng paggamit ng psychoactive drug. Ang naka-sign na may kaalamang pahintulot ay nakuha mula sa mga paksa bago ang pakikilahok tulad ng naaprubahan ng Institutional Review Board sa Brookhaven National Laboratory. PET imaging
Ang mga scan ng alagang hayop ay ginanap sa isang CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomograph (resolusyon 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 hiwa) kasama ang [11C] raclopride at [18F] FDG. Ang mga detalye sa mga pamamaraan para sa pagpoposisyon, arterial at venous catheterization, ang dami ng radiotracer at paghahatid at mga pag-scan at paglabas ay nai-publish para sa [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a), at para sa [18F] FDG (Wang et al., 1992) . Maikling para sa [11C] raclopride, ang mga dinamikong pag-scan ay nagsimula kaagad pagkatapos ng iv injection ng 4-10 mCi (tiyak na aktibidad> 0.25 Ci / μmol sa oras ng iniksyon) para sa isang kabuuan ng 60 min. Para sa [18F] FDG, ang isang paglabas ng pag-scan (20 min) ay kinuha ng 35 min pagkatapos ng isang iniksyon ng 4-6 mCi ng [18F] FDG. Ang mga pag-scan ay ginawa sa parehong araw; ang [11C] raclopride scan ay ginawa muna at sinundan ng [18F] FDG, na na-injected 2 h pagkatapos ng [11C] raclopride upang payagan ang pagkabulok ng 11C (half-life 20 min). Sa panahon ng mga paksa ng pag-aaral ay pinananatiling nakahiga sa kamera ng PET na nakabukas ang kanilang mga mata; ang silid ay madilim na ilaw at ingay ay pinananatiling minimum. Ang isang nars ay nanatili sa mga paksa sa buong pamamaraan upang matiyak na ang paksa ay hindi nakatulog sa pag-aaral.

Pagsusuri ng imahe at data
Ang mga bahagi ng interes (ROI) sa [11C] raclopride na imahe ay nakuha para sa striatum (caudate at putamen) at para sa cerebellum. Ang ROI ay una nang napili sa isang average na scan (aktibidad mula sa 10-60 min para sa [11C] raclopride), at pagkatapos ay inaasahang sa mga dinamikong pag-scan tulad ng naunang inilarawan (Volkow et al., 1993a). Ang mga curves ng aktibidad ng oras para sa [11C] raclopride sa striatum, at cerebellum at mga curve ng aktibidad ng oras para sa hindi nagbabago na tracer sa plasma ay ginamit upang makalkula ang mga volume ng pamamahagi (DV) gamit ang isang diskarteng na pagsusuri ng graphical para sa isang mababalik na sistema (Logan Plots) (Logan et al ., 1990). Ang parameter na Bmax / Kd, na nakuha bilang ratio ng DV sa striatum sa na sa cerebellum (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, ay ginamit bilang isang modelo ng modelo ng pagkakaroon ng DA D2 receptor. Ang parameter na ito ay hindi mapaniniwalaan sa mga pagbabago sa daloy ng dugo ng cerebral (Logan et al., 1994).

Upang masuri ang mga ugnayan sa pagitan ng pagkakaroon ng D2 receptor at metabolismo ng glucose sa utak, nakalkula namin ang mga ugnayan gamit ang Statistical Parametric Mapping (SPM) (Friston et al., 1995). Ang mga resulta ng SPM ay pinatunayan na may independiyenteng iginuhit na mga rehiyon ng interes (ROI); ibig sabihin, mga rehiyon na nakuha gamit ang isang template na hindi ginagabayan ng mga coordinate na nakuha mula sa SPM. Para sa pag-aaral ng SPM, ang mga imahe ng mga metabolic na hakbang ay spatially na na-normalize gamit ang template na ibinigay sa pakete ng SPM 99 at pagkatapos ay pinahiran ng isang 16 mm isotropic Gaussian kernel. Ang kahalagahan para sa mga ugnayan ay itinakda sa P <0.005 (hindi naitama, 100 voxels) at ang mga istatistikang mapa ay na-overlay sa isang imahe ng istruktura ng MRI. Para sa pagsusuri ng ROI, kinuha namin ang mga rehiyon gamit ang isang template, na dati naming nai-publish (Wang et al., 1992). Mula sa template na ito ay pinili namin ang mga ROI para sa medial at lateral orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate gyrus (CG) at dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) kung saan kami ay nag-hypothesize ng "a priori" na isang kaugnayan sa DA D2 receptors, ang ROIs para sa caudate at putamen, na kung saan ay ang ROIs at paristal D2 receptor ay striatal ROIs, at paristal D2 receptor. (somatosensory cortex at angular gyrus), temporal (superior at inferior temporal gyri at hippocampus), at occipital cortices, thalamus at cerebellum, na pinili bilang mga neutral na ROI. Ang mga pagsusuri sa ugnayan ng sandali ng produkto ng Pearson ay isinagawa sa pagitan ng pagkakaroon ng D2 receptor sa striatum at ang mga panrehiyong metabolic na hakbang. Ang antas ng kahalagahan para sa mga ugnayan sa pagitan ng mga receptor ng D0.01 at metabolismo ng rehiyon mula sa ROI ay itinakda sa P <0.05 at ang mga halaga ng P <0.05 ay iniulat bilang mga uso. Ang mga pagkakaiba sa mga ugnayan sa pagitan ng mga grupo ay nasubok gamit ang isang pangkalahatang pagsubok ng mga pagkakataon para sa mga regression at ang kahalagahan ay itinakda sa P <XNUMX.

Mga resulta

Ang mga sukat ng striatal D2 receptor availability (Bmax/Kd) ay makabuluhang mas mababa sa mga napakataba na paksa kaysa sa mga non-obese na kontrol (2.72±0.5 kumpara sa 3.14±0.40, Student t test=2.2, P<0.05). Ang pagsusuri ng SPM na ginawa sa mga napakataba na paksa upang masuri ang ugnayan sa pagitan ng pagkakaroon ng D2 receptor at regional brain glucose metabolism ay nagpakita na ito ay makabuluhan sa 4 na kumpol na nakasentro sa (1) kaliwa at kanang prefrontal (BA 9), CG (BA 32) at kaliwang lateral orbitofrontal cortices (BA 45): (2) kaliwa at kanang prefrontal (BA 10); (3) ventral cingulate gyrus (BA 25) at medial orbitofrontal cortex (BA 11); at (4) kanang somatosensory cortex (BA 1, 2 at 3) (Larawan 1, Talahanayan 1). Fig. 1 Mga mapa ng utak na nakuha gamit ang SPM na nagpapakita ng mga lugar kung saan ang mga ugnayan sa pagitan ng striatal D2 receptor availability at metabolismo ng glucose sa utak ay makabuluhan. Ang kahalagahan ay tumutugma sa P<0.005, hindi naitama, laki ng kumpol>100 voxel.

Table 1
Mga rehiyon ng utak kung saan ang SPM ay nagpahayag ng makabuluhang (P<0.005) na mga ugnayan sa pagitan ng striatal D2 receptor availability at glucose metabolism Isang independiyenteng pagsusuri para sa mga ugnayan sa pagitan ng DA D2 receptor availability sa striatum at ang mga metabolic na hakbang na nakuha gamit ang ROI ay nagpapatunay sa mga natuklasan ng SPM. Ang pagsusuri na ito ay nagpakita na ang mga ugnayan ay makabuluhan sa kaliwa at kanang DLPFC (naaayon sa BA 9 at 10), anterior CG (naaayon sa BA 32 at 25) at ang medial orbitofrontal cortex (medial BA 11). Pinatunayan din nito ang isang makabuluhang ugnayan sa tamang somatosensory cortex (postcentral parietal cortex) (Talahanayan 2, Fig. 2). Talahanayan 2 Correlation coefficients (r values) at significance level (P values) para sa mga ugnayan sa pagitan ng mga sukatan ng striatal DA D2 receptor availability (Bmax/Kd) at regional brain metabolism sa obese subject at sa mga control Fig. 2 Regression slopes sa pagitan ng DA D2 receptor availability (Bmax/Kd)/mins pre-rehiyon na glucose metabolismo (Bmax/Kd)/min ng rehiyonal na glucose sa metabolismo ng rehiyon (front μal) somatosensory cortex. Ang mga halaga para sa mga ugnayang ito ay ipinapakita sa Talahanayan 100. Bilang karagdagan ang pagsusuri gamit ang ROI ay nagpakita rin ng mga makabuluhang ugnayan sa kaliwang somatosensory cortex at nagpakita ng trend sa right angular gyrus at right caudate (Talahanayan 2, Fig. 2). Ang mga ugnayan sa iba pang cortical (occipital, temporal at lateral orbitofrontal cortex), subcortical (thalamus, striatum) at cerebellar na mga rehiyon ay hindi makabuluhan. Sa kaibahan, sa mga kontrol ang pagsusuri ng ROI ay nagsiwalat na ang tanging makabuluhang ugnayan sa pagitan ng pagkakaroon ng D2 receptor at metabolismo ay nasa kaliwang postcentral gyrus. Nagkaroon ng trend para sa isang ugnayan sa right lateral orbitofrontal cortex at sa right angular gyrus.

Pagtalakay

Narito ipinapakita namin na sa mga labis na napakataba na asignatura ang DA D2 receptor availability ay nauugnay sa metabolic na aktibidad sa prefrontal na mga rehiyon (DLPFC, medial orbitofrontal cortex at anterior CG). Ang mga rehiyong ito ay lahat ay naiimpluwensyahan sa pag-regulate ng pagkonsumo ng pagkain at sa hyperphagia ng mga taong napakataba (Tataranni et al., 1999, Tataranni at DelParigi, 2003). Nagpapakita din kami ng isang makabuluhang ugnayan na may metabolismo sa somatosensory cortex (postcentral cortices) na makabuluhan kapwa sa napakataba at sa mga hindi napakatabang mga kontrol (mga kaliwang rehiyon lamang). Samantalang kami ay nag-hypothesize ng mga ugnayan sa prefrontal na mga rehiyon ang samahan sa somatosensory cortex ay isang hindi inaasahang paghahanap.

Ang asosasyon sa pagitan ng mga receptor ng D2 at prefrontal metabolism

Ang makabuluhang ugnayan sa pagitan ng pagkakaroon ng D2 receptor at metabolismo sa mga prefrontal na rehiyon ay naaayon sa aming naunang mga natuklasan sa mga nasasakupang droga (cocaine, methamphetamine at alkohol) kung saan ipinakita namin na ang mga pagbawas sa mga receptor ng D2 ay nauugnay sa nabawasan na metabolismo sa mga prefrontal cortical region ( Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007). Katulad din sa mga indibidwal na may mataas na peligro para sa alkoholismo ay nai-dokumento namin ang isang samahan sa pagitan ng pagkakaroon ng D2 receptor at prefrontal metabolism (Volkow et al., 2006). Ang parehong labis na timbang at pagkagumon ay nagbabahagi sa pareho ng kawalan ng kakayahang pigilan ang pag-uugali sa kabila ng kamalayan sa mga negatibong epekto nito. Hangga't ang mga prefrontal na rehiyon ay naiugnay sa iba't ibang mga bahagi ng pagbabawal na kontrol (Dalley et al., 2004) ipinapalagay namin na ang mababang pagkakaroon ng receptor ng D2 sa striatum ng mga napakataba na paksa (Wang et al., 2001) at sa mga rodent na modelo ng labis na timbang (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) ay maaaring mag-ambag sa labis na timbang sa bahagi sa pamamagitan ng pagbabago ng DA ng mga prefrontal na rehiyon na lumahok sa pagbawalan ng pagbawalan.

Iminumungkahi din ng mga natuklasan na ang regulasyon ng dopaminergic ng mga prefrontal na rehiyon dahil nauugnay ito sa panganib para sa labis na katabaan ay maaaring pagninilayan sa pamamagitan ng mga receptor ng D2. Ito ay naaayon sa mga pag-aaral ng genetic, na partikular na nagpahiwatig ng D2 receptor gene (TAQ-IA polymorphism), bilang isa na kasangkot sa kahinaan sa labis na katabaan (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat at Oscar- Berman, 2005). Bukod dito, ang polymorphism ng TAQ-IA, na lumilitaw na magreresulta sa mas mababang mga antas ng receptor ng D2 sa utak (striatum) (Ritchie at Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) ay kamakailan lamang natagpuan na maiugnay sa kaakibat. nabawasan ang kakayahang mapigilan ang mga pag-uugali na nagreresulta sa mga negatibong kahihinatnan at may kapansanan na pag-activate ng mga prefrontal na rehiyon (Klein et al., 2007). Sa katulad na mga pag-aaral ng preclinical na ipinakita na ang mga hayop na may mababang antas ng receptor ng D2 ay mas nakakaimpluwensya kaysa sa kanilang mga littermates na may mataas na antas ng receptor ng D2 (Dalley et al., 2007). Sa gayon ang mga natuklasan mula sa aming pag-aaral ay nagbibigay ng karagdagang katibayan na ang samahan ng mga receptor ng D2 na may kontrol sa inhibitory at may impulsivity ay pinapamagitan sa bahagi sa pamamagitan ng kanilang modulation ng mga prefrontal na rehiyon. Sa paggalang na ito ay kapansin-pansin na ang mga pag-aaral sa morphological ng utak ay nag-ulat ng nabawasan na mga kulay-abo na dami sa prefrontal cortex sa napakataba na mga paksa kung ihahambing sa mga sandalan na indibidwal (Pannacciulli et al., 2006).

Ang ugnayan sa pagitan ng mga receptor ng D2 at ng DLPFC ay partikular na kagiliw-giliw dahil ang rehiyon na ito ay na-impluwensyahan sa endogenous na pagsugpo ng sinasadyang pagkilos (Brass at Haggard, 2007). Ang katibayan na ang aktibidad na neuronal ay nauna sa kamalayan ng isang indibidwal sa intensyon ng 200-500 ms (Libet et al., 1983), na humantong sa ilan na kwestyunin ang konsepto ng "malayang kalooban" sa likod ng mga sinadyang aksyon at ipanukala na ang kontrol ay sumasalamin sa kakayahang pagbawalan ang mga aksyon na hindi natin gusto. Sa katunayan, iminungkahi na ang lakas na ito ng veto o "malaya ay hindi" maaaring maging paraan ng pagsisikap natin ng "malayang kalooban" (Mirabella, 2007). Sa kaso ng labis na timbang ay maaaring ipagpalagay ng isang tao na ang pagkakalantad sa mga pagkain o nakondisyon na mga pahiwatig ay magreresulta sa di-kusang pagsasaaktibo ng mga neuronal system na kasangkot sa pagkuha at pagkain ng pagkain at ang kontrol ay sumasalamin ng kakayahang pigilan ang mga sinadya na pagkilos na nais na kumain ang pagkain. Maaaring isipin ng isang tao kung paano ang hindi tamang pag-andar ng DLPFC, na nagbibigay-daan sa pagsugpo sa mga aksyon na nagreresulta sa mga negatibong kinalabasan, tulad ng pagkain kapag hindi tayo nagugutom dahil hindi namin nais na makakuha ng timbang, ay maaaring magresulta sa sobrang pag-inom. Ang mga natuklasan sa imaging nagpapakita ng higit na pagbaba sa pag-activate ng DLPFC pagkatapos ng pagkain sa mga napakataba na paksa kaysa sa mga mahilig na indibidwal na sumusuporta sa hypothesis na ito (Le et al., 2006).

Ang kaugnayan sa pagitan ng pagkakaroon ng D2 receptor at medial orbitofrontal cortex (OFC) at anterior CG ay naaayon sa kanilang paglahok sa regulasyon sa gana sa pagkain (Pliquett et al., 2006). Mayroong maraming mga paraan na maaaring ipanukala ng isang tao na kung saan nakagambala ang dopaminergic activation ng OFC at ang CG ay maaaring dagdagan ang panganib sa sobrang pagkain.

Ang medial OFC ay kasangkot sa kahanga-hangang pagpapahiwatig kabilang ang halaga ng pagkain (Rolls and McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay at Schultz, 1999) at sa gayon ang pag-activate nito pangalawang sa pagkain na sapilitan na pampasigla ng DA ay maaaring magresulta sa isang matinding pagganyak. upang ubusin ang pagkain na may isang hindi naaayon na kawalan ng kakayahan upang mapigilan ito. Bukod dito, dahil sa pagkagambala sa aktibidad ng OFC ay nagreresulta sa kahinaan sa pagbabalik ng mga natutunan na mga asosasyon kapag ang isang pampalakas ay pinahahalagahan (Gallagher et al., 1999) maaari itong magresulta sa patuloy na pagkain kapag ang halaga ng pagkain ay pinahahalagahan ng katiyakan at maaaring ipaliwanag bakit ang pinsala ng OFC ay nauugnay sa mapilit na pag-uugali kabilang ang overeating (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Nakikilahok din ang OFC sa pag-aaral ng mga asosasyon na pampalakas-pampalakas at conditioning (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) at maaaring samakatuwid ay makilahok sa nakakondisyon-cue elicited na pagpapakain (Weingarten, 1983). May kaugnayan ito dahil ang mga tugon na nakatuon sa pagkain na may posibilidad na malamang na nag-ambag sa sobrang pag-iingat ng mga signal ng gutom (Ogden at Wardle, 1990).

Ang dorsal CG (BA 32) ay ipinahihiwatig sa kawalan ng kontrol sa mga sitwasyon na humihiling ng pagsubaybay sa aktibidad at sa gayon ang pagkagambala sa aktibidad kasama ang DLPFC na kung saan ito nakikipag-ugnay (Gehring at Knight 2000) ay malamang na higit na mapahamak ang kakayahan ng napakataba na indibidwal upang mapigilan ang pagkahilig na kumain nang labis. Ang ventral CG (BA 25) ay ipinahihiwatig sa pamamagitan ng pagpapagitna ng emosyonal na mga tugon sa salient stimuli (rewarding pati aversive) (Elliott et al., 2000) at pag-aaral ng imaging ipinakita na ang BA 25 ay naisaaktibo ng mga gantimpala ng natural at gamot (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Sa gayon ang negatibong kaugnayan sa pagitan ng mga receptor ng D2 at ang pagkahilig na kumain kapag nakalantad sa mga negatibong emosyon na dati naming iniulat sa malusog na mga kontrol (Volkow et al., 2003) ay maaaring maging pamamagitan ng modulation ng BA 25.

Ang ugnayan sa pagitan ng aktibidad na metabolic sa mga prefrontal na rehiyon at mga D2 receptor ay maaaring sumasalamin sa mga projection sa prefrontal cortex mula sa ventral at dorsal striatum (Ray and Presyo, 1993), na mga rehiyon na ipinagpapahiwatig sa pagpapalakas at pagganyak ng mga epekto ng pagkain (Koob at Bloom, 1988) at / o mula sa ventral tegmental area (VTA) at substantia nigra (SN), na siyang pangunahing mga projection ng DA sa striatum (Oades and Halliday, 1987). Gayunpaman, ang prefrontal cortex ay nagpapadala din ng mga projection sa striatum upang maipakita ng samahan ang prefrontal regulasyon ng aktibidad ng striatal ng DA (Murase et al., 1993).

Sa di-napakataba control ang mga ugnayan sa pagitan ng D2 receptor at prefrontal metabolism ay hindi makabuluhan. Sa mga naunang natuklasan ay ipinakita namin ang makabuluhang ugnayan sa pagitan ng D2 receptor at prefrontal metabolism sa mga gumon na paksa na may mababang pagkakaroon ng D2 ngunit hindi sa mga kontrol (Volkow et al., 2007)Gayunpaman, ang paghahambing ng mga ugnayan sa pagitan ng napakataba at ang mga grupo ng control ay hindi makabuluhan, na nagmumungkahi na hindi malamang na ang kaugnayan sa pagitan ng mga receptor ng D2 at prefrontal metabolism ay kakaiba sa labis na katabaan (o sa pagkagumon tulad ng bawat Volkow et al., 2007). Mas malamang na ang mas malakas na ugnayan na nakikita sa mga napakataba na mga indibidwal ay sumasalamin sa mas malawak na hanay ng mga striatal na D2 receptor na hakbang sa labis na katabaan (Bmax / Kd range 2.1-3.7) kaysa sa mga asignaturang kontrol (Bmax / Kd range 2.7-3.8).

Sa pagpapakahulugan sa mga natuklasan ito ay mahalaga din na isaalang-alang na ang [11C] raclopride ay isang radiotracer na ang pagbubuklod sa mga receptor ng D2 ay sensitibo sa endogenous DA (Volkow et al., 1994) at sa gayon ang mga pagbawas ng pagkakaroon ng D2 receptor sa mga napakataba na paksa ay maaaring magpakita ng mababang mga antas ng receptor o pagtaas sa paglabas ng DA. Ang mga preclinical na pag-aaral sa mga modelo ng hayop ng labis na katabaan ay nai-dokumentong pagbawas sa konsentrasyon ng mga receptor ng D2 (Thanos et al., 2008), na nagmumungkahi na ang mga pagbawas sa mga napakataba na paksa ay sumasalamin sa mga pagbawas sa mga antas ng receptor ng D2.

Korelasyon sa pagitan ng D2R at somatosensory cortex

Hindi namin "isang priori" na naisip ang isang ugnayan sa pagitan ng mga receptor ng D2 at metabolismo sa somatosensory cortex. Kung ihinahambing sa mga frontal o temporal na rehiyon ay medyo kaunti ang nalalaman tungkol sa impluwensya ng DA sa parietal cortex. Sa utak ng tao ang konsentrasyon ng mga receptor ng D2 at D2 mRNA sa parietal cortex habang ang mas mababa kaysa sa mga rehiyon ng subcortical ay katumbas ng iniulat sa frontal Cortex (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Kahit na mayroong limitadong panitikan sa papel na ginagampanan ng somatosensory cortex sa paggamit ng pagkain at labis na timbang. Ang mga pag-aaral sa imaging ay nag-ulat ng pag-aktibo ng somatosensory cortex sa normal na mga paksa ng timbang na may pagkakalantad sa mga visual na imahe ng mababang caloric na pagkain (Killgore et al., 2003) at may kabusugan (Tataranni et al., 1999), at ipinakita namin ang mas mataas kaysa sa normal na baseline metabolism sa somatosensory cortex sa mga napakataba na paksa (Wang et al., 2002). Isang kamakailang pag-aaral din ang nag-ulat na sa napakataba na mga indibidwal na may kakulangan sa leptin na pangangasiwa ng leptin na normalize ang bigat ng kanilang katawan at nabawasan ang pag-activate ng utak sa parietal cortex habang tinitingnan ang mga stimulus na nauugnay sa pagkain (Baicy et al., 2007). Ang pagkakakonekta sa pagganap sa pagitan ng striatum at ng somatosensory cortex ay kamakailan-lamang na nakumpirma para sa utak ng tao sa pamamagitan ng isang meta-analysis na pag-aaral sa 126 mga pag-aaral na pagganap sa pag-imaging, na nagsulat ng co-activation ng somatosensory cortex kasama ng dorsal striatum (Postuma at Dagher, 2006 ). Gayunpaman, mula sa mga ugnayan sa aming pag-aaral hindi namin matukoy ang direksyon ng samahan; sa gayon hindi namin matukoy kung ang pagsasama sa mga D2 receptor ay sumasalamin sa pagbabago ng DA ng somatosensory cortex at / o ang impluwensya ng somatosensory cortex sa pagkakaroon ng striatal D2 receptor. Sa katunayan ay may sapat na katibayan na ang somatosensory cortex ay nakakaimpluwensya sa aktibidad ng utak DA kasama ang striatal DA release (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Mayroon ding katibayan na binabago ng DA ang somatosensory cortex sa utak ng tao (Kuo et al., 2007). Dahil sa pagpapahiwatig ng pagpapasigla ng DA ng katalinuhan at pinapabilis ang pagkondisyon (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), ang modulate ng DA ng somatosensory cortex na tugon sa pagkain ay malamang na may papel sa pagbuo ng nakakondisyon na pagkakaugnay sa pagitan ng pagkain at kapaligiran na nauugnay sa pagkain mga pahiwatig at sa pinahusay na nagpapatibay na halaga ng pagkain na nangyayari sa labis na timbang (Epstein et al., 2007).

Mga limitasyon sa pag-aaral

Ang isang limitasyon para sa pag-aaral na ito ay hindi kami nakakuha ng mga panukalang neuropsychological at sa gayon hindi natin masuri kung ang aktibidad sa mga prefrontal na rehiyon ay nauugnay sa mga hakbang sa pag-uugali ng kontrol ng kognitibo sa mga napakataba na paksang ito. Kahit na ang mga pag-aaral ng neuropsychological tungkol sa labis na katabaan ay limitado at ang mga natuklasan ay nalilito sa mga komplikasyon ng medikal ng labis na katabaan (ibig sabihin diabetes at hypertension), mayroong katibayan na sa mga napakataba na paksa na kontrol sa pagbawalan ay maaaring magambala. Partikular, kung ihahambing sa mga normal na timbang ng mga indibidwal, ang mga napakataba na paksa ay gumagawa ng mas kaunting mga kapaki-pakinabang na pagpipilian, na kung saan ay isang paghahanap na naaayon sa kapansanan sa kawalan ng inhibitory at may prefrontal dysfunction (Pignatti et al., 2006). Bukod dito, ang mga rate ng pansin na deficit hyperactivity disorder (ADHD), na nagsasangkot ng pagkagambala sa impulsivity, ay nakataas sa napakataba na mga indibidwal (Altfas, 2002). Ang katulad na impulsivity ay naiugnay sa mataas na BMI sa ilang populasyon (Fassino et al., 2003) at sa malulusog na mga kontrol ay ang BMI ay nauugnay din sa pagganap sa mga gawain ng pagpapaandar ng ehekutibo na nagpapagana ng impulsivity (Gunstad et al., 2007).

Gayundin habang sa papel na ito ay nakatuon kami sa papel na ginagampanan ng prefrontal cortex sa kontrol ng inhibitory at impulsivity na nakikilala namin na ang prefrontal cortex ay kasangkot sa isang malawak na hanay ng mga operasyon ng cognitive na marami sa mga hindi nababagabag sa napakataba na mga paksa (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Posible na ang mga pag-andar ng prefrontal cortex na nag-aambag sa labis na katabaan ay ang mga sensitibo sa modyul ng DA sa pamamagitan ng striatal prefrontal pathways (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).