Ang Gagaling na Synapse: Mga Mekanismo ng Synaptic at Structural Plasticity sa Nucleus Accumbens (2010)

Trends Neurosci. May-akda ng manuskrito; na magagamit sa PMC 2011 Hunyo 1. Nai-publish sa pangwakas na na-edit na form bilang:

Mga Uso Neurosci. Hunyo 2010; 33 (6) : 267–276.

Inilathala online noong Marso 5, 2010. doi: 10.1016/j.tins.2010.02.002

Scott J. Russo,^1,^* David M. Dietz,¹ Dani Dumitriu,¹ Robert C. Malenka,² at Eric J. Nestler¹

Tingnan ang iba pang mga artikulo sa PMC na sumipi ang nai-publish na artikulo.

abstract

Ang mga nakakahumaling na gamot ay nagdudulot ng paulit-ulit na restructuring ng ilang mga uri ng neuronal cell sa mga rehiyon ng limbic ng utak na naisip na responsable para sa pang-matagalang pag-uugaling plasticity driving addiction. Kahit na ang mga pagbabago sa istruktura ay mahusay na dokumentado sa nucleus accumbens medium spiny neurons, kaunti ang kilala tungkol sa pinagbabatayan molekular na mekanismo. Bukod pa rito, hindi nananatiling maliwanag kung ang plasticity ng estruktura at ang mga nakakabit na synaptic nito ay nagdudulot ng mga nakakahumaling na pag-uugali, o kung ito ay nagpapakita ng mga pagkukulang ng homeostatic sa gamot na hindi nauugnay sa pagkagumon sa bawat se. Dito, pinag-uusapan natin ang mga kamakailang nakabaguod na data, na alinman sa sinusuportahan o tutulan ang teorya na ang mga pagbabago na dulot ng droga sa dendritic spines ay nagdudulot ng nakakahumaling na pag-uugali. Tinutukoy namin ang mga lugar kung saan ang pagsisiyasat sa hinaharap ay maaaring magbigay ng isang mas detalyadong larawan ng synaptic reorganization na sapilitan ng gamot, kabilang ang ultrastructural, electrophysiological, at pag-uugali ng pag-uugali.

Keywords: dendritic spines, pagkagumon sa droga, pagbabalik sa dati, mesolimbic dopamine system, pangmatagalang potentiation (LTP), pangmatagalang depression (LTD), medium spiny neuron (MSN), α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole -Propionate (AMPA), N-methyl D-aspartate (NMDA), ΔFosB, cyclic AMP tugon elementong may-bisang protina (CREB), nuclear factor kappaB (NFκB), at myocyte enhancing factor 2 (MEF-2)

pagpapakilala

Ang pagkalulong sa droga ay minarkahan ng pangmatagalang pagbabago sa pag-uugali, tulad ng pagnanasa at pagbabalik sa dating gawi. Kaugnay ng mga matatag na abnormalidad sa pag-uugali na ito ay ang patuloy na muling pagbubuo ng maraming uri ng neuronal cell sa mga limbic region ng utak. Dalawang pangkalahatang uri ng structural plasticity ang naobserbahan: mga pagbabago sa laki ng mga cell body [ 1 ] at mga pagbabago sa dendritic arborizations o spine morphology [ 2 ]. Tungkol sa huli, depende sa klase ng nakakahumaling na substansiya, katangian ng paradigma ng pangangasiwa ng gamot (hal., experimenter versus self-administered), at neuronal cell type na sinuri, ang mga drogang ginagamit ay maaaring magpabago sa pagiging kumplikado ng dendritic branching, pati na rin ang bilang at laki ng dendritic spines sa mga neuron sa ilang rehiyon ng utak ( Talahanayan 1 ). Ang magkakaugnay na ebidensya ay nagmumungkahi na ang ilang mga pagbabago sa morpolohiya ay mahahalagang tagapamagitan ng mga nakakahumaling na pag-uugali. Halimbawa, binabago ng morphine at cocaine ang densidad ng mga dendritic spine sa mga medium spiny neuron (MSN) sa nucleus accumbens (NAc), isang mahalagang rehiyon ng gantimpala sa utak, sa mas malawak na lawak sa mga hayop na nagbibigay ng gamot sa sarili, kumpara sa mga hayop na binigyan ng gamot ng imbestigador, na nagmumungkahi na ang pagkukusa ay maaaring mahalaga para sa mga pangunahing aspeto ng plasticity (sinuri sa [ 3 ]). Bukod pa rito, ang mga pagbabagong dulot ng cocaine sa istruktura ng dendritic ng NAc ay mahigpit na nauugnay sa induction ng behavioral sensitization [ 4 ]: ang mga dosis at mga paradigma ng pangangasiwa ng gamot na nagdudulot ng sensitization ay maaasahang nagpapataas ng mga dendritic spine at pagsasanga. Gayunpaman, sa kabila ng ebidensyang ito, ang kaugnayan ng istruktura ng plasticity sa pag-uugali ay hindi pa rin tiyak. Ilang mga kamakailang pag-aaral na gumagamit ng viral-mediated gene transfer at iba pang mga pamamaraan upang mas maunawaan ang kaugnayan ng pag-uugali at molekular na batayan ng mga pagbabagong dulot ng cocaine sa istruktura ng dendritic ng mga MSN ay nagbunga ng magkasalungat na mga resulta, kung saan dalawang manuskrito ang sumusuporta sa hypothesis na ang pagtaas ng densidad ng dendritic spine na dulot ng cocaine ay namamagitan sa behavioral sensitization at dalawa pa ang kabaligtaran nito [ 5-8 ] . Sa pagsusuring ito, tinatalakay namin ang kasalukuyang paradoxical experimental data at bumubuo ng mga lugar para sa hinaharap na pagsisiyasat . Idedetalye namin ang mga pangunahing tema, simula sa mga uri ng synaptic plasticity na dulot ng mga drogang ginagamit nang walang pahintulot at mga signaling pathway na namamagitan sa structural plasticity na dulot ng droga, at sumusulong sa mas detalyadong mga talakayan tungkol sa spine morphometry at ang functional role ng actin reorganization sa adiksyon.

Pagbabago ng droga na sapilitan sa neuronal morpolohiya

Structural plasticity sapilitan sa pamamagitan ng opiate at stimulant na gamot ng pang-aabuso

Ang sapilitang struktural plasticidad ng dendrites ay unang inilarawan sa 1997 (sinuri sa [3, 9, 10]). Simula noon, maraming laboratoryo ang nagpakita na ang malubhang pangangasiwa ng halos lahat ng droga ng pang-aabuso ay nagpapahiwatig ng pagkakapalawig ng istruktura sa circuitry na gantimpala ng utak. Ang mga pag-aaral na ito ay may kaugnayan din sa mga pagbabago sa istruktura sa loob ng mga tukoy na rehiyon ng utak sa mga fenotype ng pag-uugali na nauugnay sa pagkagumon. Dahil ang mga orihinal na ulat ni Robinson at mga kasamahan (sinusuri sa [3]), maraming mga mananaliksik ang idinagdag sa lumalaking panitikan na ito at natuklasan ang higit pang mga mahihinang at mga epekto ng klase sa partikular na gamot sa neuronal morpolohiya. Halimbawa, ang mga opiates at stimulant ay nag-uugnay sa estruktural plasticity sa kabaligtaran direksyon. Binabawasan ng mga opiate ang bilang at kumplikado ng dendritic spines sa NAc MSNs, medial prefrontal cortex (mPFC) at hippocampus pyramidal neurons, at bumababa rin ang soma size ng ventral tegmental area (VTA) dopaminergic neurons [1, 3, 11, 12]. Sa ngayon, mayroong isang eksepsiyon sa mga natuklasan: ang talamak na pagtaas ng morphine number sa orbitofrontal cortex (oPFC) pyramidal neurons [13]. Sa kaibahan sa mga opiates, ang mga stimulant tulad ng kokaina, amphetamine, at methylphenidate ay patuloy na nagpapataas ng kumplikado ng dendritik at gulugod ng NAc MSNs, VTA dopaminergic neurons, at mPFC pyramidal neurons [2, 8, 14-17]. Mula sa isang perspektibo sa pag-uugali, ang morpina ay binabawasan ang density ng daga at dendritic complexity anuman ang patuloy na pinangangasiwaan nito upang makabuo ng pagpapaubaya at pagtitiwala, o intermittently upang i-maximize ang sensitization, samantalang ang mga stimulant na paradigma na nagdaragdag ng density ng spine at kumplikado ay ginagamit lahat ng beses sa ilang beses araw-araw na intermittent injections ang bawal na gamot upang manghimok ng sensitization ng gamot [3, 9].

Ang magkasalungat na mga pagbabagong morpolohikal na dulot ng mga opiates at stimulants sa mga rehiyon ng gantimpala ng utak ay paradoxical dahil ang dalawang gamot ay nagdudulot ng halos magkatulad na mga phenotype ng pag-uugali. Ang mga opiates at stimulants ay parehong nagdudulot ng mabilis na pag-activate ng lokomotor at talamak na pag-sensitibo ng lokomotor pati na rin ang reward [ 9 ]. Pareho rin silang nagdudulot ng magkatulad na mga pattern ng pagtaas ng pangangasiwa ng gamot sa sarili pati na rin ang isang negatibong emosyonal na estado (dysphoria) sa panahon ng withdrawal [ 18 ]. Kaya, kung ang magkasalungat na mga pagbabagong morpolohikal na dulot ng mga opiates at stimulants ay mahahalagang tagapamagitan ng adiksyon, alinman sa dapat silang magkaroon ng mga bidirectional na katangian, kung saan ang isang pagbabago mula sa baseline sa parehong direksyon ay nagreresulta sa parehong phenotype ng pag-uugali, o may mga pangunahing impormasyon tungkol sa synaptic function na hindi nakukuha sa pamamagitan ng pagsukat ng mga gross na pagbabago sa dendritic spine density dahil maaaring mabayaran ito ng isang pagbabago sa synaptic strength na pinapanatili ang kabuuang synaptic input bawat neuron na pare-pareho [ 19 ]. Halimbawa, binabawasan ng alkohol ang neuronal complexity at density habang pinagsasama-sama ang mga dati nang synapses [ 20 ], at maaaring ang mga opiates at stimulants ay nagdudulot ng magkatulad na epekto sa laki ng postsynaptic density (PSD) na humahantong sa parehong netong pagbabago sa synaptic efficacy. Hindi rin malinaw kung ang talamak na pagkakalantad sa mga opiates o stimulants ay humahantong sa magkatulad na electrophysiological na mga pagbabago sa NAc synapses, gaya ng maaaring inaasahan dahil sa mga ibinahaging katangian ng adik na phenotype. Panghuli, dapat nating isaalang-alang na ang isang pagbabago na dulot ng gamot sa synaptic number at efficacy sa isang lugar ng utak ay maaaring magresulta sa pagpapalakas o paghina ng mga koneksyon sa iba pang mga lugar ng utak, at maaaring magdulot ng mga natatanging aspeto ng mga nakakahumaling na pag-uugali [ 21-23 ].

Neurophysiological kaugnayan ng sapilitang bawal na gamot na sapilitan ng bawal na gamot

Ang pangunahing pananaliksik sa kaugnayan ng mga pagbabago sa dendritic spine sa hippocampus at cerebral cortex ay nagpapahiwatig na ang laki at hugis ng mga indibidwal na spine ay may kaugnayan sa mga anyo ng synaptic plasticity tulad ng long-term potentiation (LTP) at long-term depression (LTD) [ 24 , 25 ]. Pinaniniwalaan na ang pag-stabilize ng isang transient, immature spine tungo sa isang mas permanente, functional spine ay nangyayari sa pamamagitan ng isang activity-dependent mechanism (sinuri sa [ 26 ] ). Ang mga stimulation protocol na nagdudulot ng LTD ay nauugnay sa pag-urong o pag-urong ng mga spine [ 27-29 ], samantalang ang induction ng LTP ay nauugnay sa pagbuo ng mga bagong spine at pagpapalaki ng mga umiiral na spine [ 27 , 28 , 30 ]. Sa antas ng molekular, pinaniniwalaan na ang LTP at LTD ang nagsisimula ng mga pagbabago sa mga signaling pathway, at sa synthesis at lokalisasyon ng mga cytoskeletal protein, na nagbabago sa polymerization ng actin upang makaapekto sa pagkahinog at katatagan ng gulugod at maaaring nag-aangkla o nag-iinternalize sa mga α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) glutamate receptor upang makagawa ng mas functional na gulugod (LTP) o pagbawi ng isang umiiral na gulugod (LTD) [ 24 , 26 ]. Sa pag-stabilize, ang mga gulugod ay nagiging hugis-kabute, may mas malaking postsynaptic densities [ 31 ], nagpapakita ng mas mataas na surface expression ng mga AMPA receptor, at nagpapatuloy nang ilang buwan [ 29 , 32 ]. Ang mga pagbabagong ito ay sumasalamin sa isang lubos na matatag na cellular event na maaaring isang makatwirang paliwanag para sa ilang pangmatagalang pagbabago sa pag-uugali na nauugnay sa adiksyon.

Ang mga kamakailan-lamang na trabaho sa mga modelo ng pagkagumon ay nagpakita ng mga nakagawiang pagbabago sa NAc MSNs na lubos na nakadepende sa oras at tuluy-tuloy sa panahon ng proseso ng pagkagumon (Figure 1). Sa maagang oras-point pagkatapos ng huling cocaine pagkakalantad, may isang pagtaas sa manipis (mas mataas na plastic) spines at synaptic depression [33, 34], na maaaring kumakatawan sa isang nadagdagan na pool ng tahimik na synapses [35, 36]. Ang mga tahimik na synapses ay naglalaman ng receptors ng N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate ngunit ilang o walang receptor ng AMPA, nagpapakita ng relatibong matatag na receptor ng NMDA na excitatory postsynaptic currents, at mga ideal na substrates para sa LTP [36, 37]. Sa ilang sandali matapos ang cocaine treatment, ang mga tahimik na synapses sa NAc ay lilitaw upang ipahayag ang isang mas mataas na proporsyon ng NR2B na naglalaman ng NMDA receptors [35], isang paghahanap na pare-pareho sa mga synapses na medyo bago at wala pa sa gulang [38, 39]. Sa panahon ng pag-alis ng cocaine, ang mga nabagong mga spine na ito ay lumilitaw na lubhang lumilipas at maaaring bawiin o isama ang mga hugis na kabute ng kabute [33], isang kaganapan na sinamahan ng isang pagtaas sa pagpapakita ng ibabaw ng GluR2-kulang sa mga receptor ng AMPA at potentiation ng mga glutamatergic synapses [40-42]. (GluR2-kulang sa AMPA receptors ay nagpapakita ng mas mataas na Ca²⁺ at pangkalahatang pag-uugali kumpara sa GluR2 na naglalaman ng mga receptor ng AMPA.) Sa pag-uugali, ang pagpapapisa ng cocaine craving ay nakikita sa panahon ng pag-withdraw mula sa cocaine self-administration; ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang unti-unti at progresibong pagtaas sa paghahanap ng cocaine at pagkamaramdamin sa pagbabalik sa dati, na maaaring mangailangan ng mga pagbabagong ito sa stoichiometry ng synaptic AMPA receptors [42, 43]. Gayunpaman, ang pag-aaral sa pag-uugali na gumagamit ng transmitted-viral gene transfer ay nagpapakita na ang overexpression ng AMPA GluR1 subunit ay magkakaibang bumababa sa sensitization sa pag-uugali sa kokaina, na nagpapakita ng pangangailangan para sa karagdagang pananaliksik sa lugar na ito [44]. Ang karagdagang katibayan ay nagpapakita na ang muling pagkakalantad sa kokaina pagkatapos ng alinman sa 14 o 30 na mga araw ng withdrawal ay nagreresulta sa pinababang diameter diameter ng spine [33], nabawasan ang ekspresyon ng ibabaw ng mga receptor ng AMPA [40], at depresyon ng lakas sa mga synapses [45]. Sa panahon ng mga lumilipas na pagbabago sa istraktura ng sinag at komposisyon, mayroon ding mga makabuluhang pagbabago sa aktibidad ng RhoGTPase signaling mga protina na kinakailangan para sa actin polimerisasyon, isang epekto na maaaring maging responsable para sa restructuring ng gulugod [46]. Ang mga datos na ito ay tumuturo sa isang komplikadong pakikipag-ugnayan sa pagitan ng istraktura ng ulo ng gulugod, mga electrophysiological properties ng NAc MSNs, at pag-uugaling kaugnay ng addiction. Dahil sa maraming synaptic na protina ay maaaring makontrol ang mga pangyayaring ito, mahalaga na kilalanin ang tumpak na mga network ng molekular na kasangkot sa kanilang regulasyon.

Modelo ng synaptic at estruktural plasticity na may kaugnayan sa addiction

Mga mekanismo ng opiate- at stimulant-sapilitan na estruktural plasticity

Ang kaugnayan ng istrukturang plasticity sa mga modelo ng adiksyon ay kumplikado, gaya ng nabanggit kanina, dahil sa katotohanan na ang morphine at cocaine ay may magkasalungat na epekto sa densidad ng gulugod ng MSN. Bukod dito, kakaunti ang direktang pagsusuri sa mga aksyon ng gamot sa ibaba upang ipaliwanag ang dichotomy na ito sa istrukturang plasticity. Bagama't mayroong ilang malalaking pag-aaral sa microarray na sumusuri sa mga pagbabago sa ekspresyon ng gene pagkatapos ng pagbibigay ng psychostimulant, mayroong relatibong kakulangan ng naturang impormasyon na magagamit para sa mga opiates. Bukod dito, ang mga pag-aaral ng mga pagbabago sa ekspresyon ng gene bilang tugon sa morphine o cocaine ay gumamit ng malawak na magkakaibang mga punto ng oras, regimen, at dosis, na ginagawang imposible ang direktang paghahambing. Sa kabila ng mga pag-iingat na ito, malinaw na ang mga gamot na pang-aabuso sa opiate at stimulant ay nagreregula ng maraming gene na nagko-encode para sa mga protina ng regulasyon ng cytoskeleton. Halimbawa, sa NAc, binabawasan ng morphine ang Homer 1 at PSD95 [ 47 ] , mga protina ng scaffolding na nauugnay sa postsynaptic cytoskeleton. Kapansin-pansin, ang cocaine ay katulad na binabawasan ang mga protina na ito sa NAc [ 48-51 ]. Bukod pa rito, binabawasan ng morphine ang RhoA, Rac1, at Cdc42, ang maliliit na GTPase na nagreregula sa actin cytoskeleton (tingnan sa ibaba) [ 47 ]. Ang aktibidad ng mga GTPase na ito at ang kanilang mga downstream target ay nababawasan din ng cocaine [ 52 ]. Ang mga pag-aaral na ito ay hindi idinisenyo upang direktang ihambing ang regulasyon ng morphine at cocaine ng mga gene na may kaugnayan sa istruktura, ngunit ang parehong gamot ay natagpuang nagdudulot ng maraming magkatulad na pagbabago sa kabila ng kanilang kabaligtaran na regulasyon ng mga dendritic spine ng NAc MSN. Ipinahihiwatig nito na ang regulasyon ng pathway na ito ay maaaring magsilbing isang initiator ng plasticity; gayunpaman, hindi nito ipinapaliwanag ang dichotomy sa pagitan ng opiate- at stimulant-induced structural plasticity.

Ang katotohanan na ang mga opiates at stimulants ay katulad na nag-i-induce ng maraming cytoskeleton regulatory genes ay maaaring maiugnay sa kanilang pag-activate ng mga katulad na transcriptional regulators, kabilang ang mga transcription factors, ΔFosB at cyclic AMP response element binding protein (CREB), sa NAc [53-56 ] ( Figure 2 ) . Ang ΔFosB ay na-induce sa NAc ng halos lahat ng klase ng mga drogang ginagamit [ 57 ] at pinahuhusay ang mga kapaki-pakinabang na epekto ng parehong morphine at cocaine [ 58 , 59 ]. Ang ΔFosB ay tila bumubuo sa humigit-kumulang 25% ng lahat ng genes na kinokontrol sa NAc ng chronic cocaine, kabilang ang ilang genes na nauugnay sa synaptic plasticity tulad ng cofilin, actin-related protein-4 (ARP4), at activity-regulated cytoskeletal protein (Arc) [ 58 , 60 ]. Bukod pa rito, ang ΔFosB ay parehong kinakailangan at sapat para sa mga pagbabago sa dendritic spine density na dulot ng cocaine [ 7 ]. Gayunpaman, kung ang parehong morphine at cocaine ay nag-i-induce ng ΔFosB, at ang ΔFosB ay isang pangunahing tagapamagitan ng pinahusay na spinogenesis, bakit binabawasan ng chronic morphine ang NAc MSN spine density? Ang isang posibilidad ay ang ΔFosB ay nagreregula ng bahagyang magkakaibang subset ng mga gene sa konteksto ng morphine kumpara sa pangangasiwa ng cocaine, depende sa iba pang mga pagbabago sa transkripsyon na kasangkot, o ang morphine ay nagdudulot ng iba pang mga adaptasyon sa mga neuron ng NAc na nagpapawalang-bisa sa signal ng ΔFosB, na siyang tanging nagpapasigla sa spinogenesis. Kinakailangan ang mga karagdagang pag-aaral upang matugunan ang mga ito at ang mga alternatibong paliwanag.

Signaling pathways na kasangkot sa pag-aayos ng cytoskeleton na may kaugnayan sa addiction

Kabaligtaran ng ΔFosB, ang papel ng CREB sa plasticity ng istruktura na dulot ng droga ay mas hipotetikal. Sa kabila ng ebidensya na ang induction ng CREB sa NAc ay namamagitan sa tolerance at dependence sa morphine at cocaine reward (sinuri sa [ 61 ]), kakaunti ang datos na sumusuri kung ang CREB ay namamagitan sa mga pagbabago sa istruktura kasunod ng pagkakalantad sa mga drogang pang-aabuso. Sa ilang iba pang mga lugar ng utak, ang CREB ay nagdudulot ng spinogenesis [ 37 , 62 , 63 ], ang mga epekto ay posibleng namamagitan sa pamamagitan ng mga transcriptional target tulad ng myocyte enhancing factor 2C (MEF2C) at brain-derived neurotrophic factor (BDNF), na parehong kasangkot din sa plasticity na may kaugnayan sa adiksyon [ 5 , 64 , 65 ]. Maaari ring mamagitan ang CREB sa plasticity sa pamamagitan ng induction ng microRNA, mir132, na kamakailan ay ipinakita na nagdudulot ng neurite outgrowth ng mga hippocampal neuron sa kultura, sa bahagi, sa pamamagitan ng pagbabawas ng mga antas ng GTPase p250GAP [ 66 ]. Dahil sa malaking kalipunan ng ebidensya na nag-uugnay sa papel ng CREB sa structural plasticity sa iba pang neural circuits, ang direktang pagsisiyasat sa papel ng CREB sa pamamagitan ng drug-induced structural plasticity sa NAc ay isang pangunahing prayoridad para sa imbestigasyon sa hinaharap. Gayunpaman, dito rin nariyan ang kabalintunaan na ang mga opiates at stimulants ay parehong nagdudulot ng aktibidad ng CREB sa NAc habang nagdudulot ng magkasalungat na epekto sa dendritic structure.

Molecular mechanisms mediating cocaine-induced structural plasticity

1. Ang RhoGTPase signaling pathways ay kumokontrol sa estruktural plasticity

Ang mga pagbabago sa istruktura sa actin cytoskeleton ay sa malaking bahagi ay pinamamahalaan ng isang pamilya ng maliliit na GTPase, katulad ng Rho, cell division cycle 42 (Cdc42), Ras, at Rac (tingnan ang Figure 2 ). Ang maliliit na GTPase na ito ay pinapagana ng mga guanine nucleotide exchange factor (GEF), tulad ng Ras-guanine nucleotide releasing factor (RasGRF1/2), VAV, Kalirin 7, at Tiam1, na pawang nagpapagana sa pagpapalitan ng GDP para sa GTP [ 67-71 ] . Ang mga GEF mismo ay pinapagana ng maraming extracellular signal, kabilang ang brain derived neurotrophic factor (BDNF) sa pamamagitan ng mekanismo ng tyrosine receptor kinase (TRKB), tumor growth factor-B (TGF-B), cell adhesion proteins (integrins), at NMDA glutamate receptors sa pamamagitan ng pagtaas ng Ca2 ⁺ at pag-activate ng Ca2 ⁺ /calmodulin-dependent protein kinase-II (CAMKII) [ 71-74 ] . Ang pagbubuklod ng GTP ay nagpapagana sa mga GTPase na ito, na humahantong sa pag-activate ng mga downstream regulator ng actin cytoskeleton, kabilang ang lim domain kinase (LIMK), Wiskott-Aldrich Syndrome proteins (WASPs), ARP, at WASP-family verprolin homologues (WAVEs) [ 75-77 ] . Gayunpaman, ang detalyadong mga hakbang na molekular kung saan ang iba't ibang protina na ito ay kinokontrol ng mga extracellular signal, at ang mga mekanismo kung saan kinokontrol nila ang pagbuo, pagbawi, o muling paghubog ng mga indibidwal na dendritic spine, ay nananatiling hindi gaanong nauunawaan.

Kamakailan lamang, ang maliliit na GTPase na ito at ang kanilang mga GEF activator ay siniyasat para sa kanilang mga papel sa plasticity ng istruktura na dulot ng droga. Ang mga daga na kulang sa GEF Ras-GRF1 ay nagpapakita ng pinahinang sensitivity sa cocaine, habang ang constitutive over-expression sa buong utak ay nagpapahusay sa sensitization at gantimpala ng droga [ 78 ]. Bukod pa rito, ang Ras-GRF1 ay tila namamagitan sa pagpapahayag ng ΔFosB [ 78 ], na gaya ng nabanggit kanina ay nagtataguyod ng spinogenesis sa NAc MSNs [ 6 , 7 ]. Kapansin-pansin, ang chronic cocaine ay kamakailan lamang ipinakita na binabawasan ang mga antas ng GTP-bound RhoA, na malamang na humahantong sa pagbaba ng mga downstream actin severing molecules tulad ng LIMK at cofilin [ 52 ].

Ang aktibong anyo ng maliliit na GTPase ay tinatapos ng mga GTPase-activating protein (GAP), na nagpapahusay sa GTP hydrolysis at sa gayon ay kumikilos bilang mga negatibong regulator ng RhoGTPases. Bagama't mas kaunti ang nalalaman tungkol sa papel ng mga GAP sa adiksyon, ipinakita ng isang pag-aaral na ang mga mutasyon sa RhoGAP18B ay nagdudulot ng nabagong sensitivity para sa ethanol, nikotina, at cocaine sa Drosophila [ 79 ]. Itinatampok ng mga resultang ito ang pangangailangan para sa maraming pananaliksik sa hinaharap upang tukuyin ang regulasyon ng mga RhoGTPases at ang kanilang mga regulatory protein sa pagkakalantad sa cocaine o iba pang nakakahumaling na gamot.

2. Transcriptional regulators ng structural plasticity

Bagama't ang mga tiyak na hakbang na molekular kung saan namamagitan ang ΔFosB sa mga pagbabago sa densidad ng gulugod na dulot ng cocaine sa NAc MSNs ay nananatiling hindi alam, ilang kamakailang pag-aaral ang nagpakilala sa mga kandidatong gene sa ibaba ng ΔFosB na malamang na kasangkot sa synaptic remodeling (tingnan ang Figure 2 ). Gamit ang mga pagsusuri sa buong genome, ipinakita na ang ΔFosB ay nagreregula sa ilang mga gene na kilala na namamagitan sa spinogenesis [ 58 ]. Ang isa sa mga target na ito ay ang cyclin dependent kinase 5 (Cdk5), na dulot ng cocaine sa NAc sa pamamagitan ng ΔFosB [ 80 ] at kilala sa iba pang mga sistema na nagreregula sa mga RhoGTPases. Ang lokal na pagsugpo sa Cdk5 ay pumipigil sa paglaganap ng gulugod na dulot ng cocaine sa NAc [ 8 ]. Ang isang target para sa Cdk5 ay ang MEF2: ang induction ng Cdk5 ay nagpo-phosphorylate at pumipigil sa MEF2, na siya namang nagpapataas ng mga dendritic spine sa NAc MSNs [ 5 ]. Ang pagsugpo sa aktibidad ng MEF2 bilang tugon sa cocaine ay maaaring magpahintulot sa transkripsyon ng mga gene na nauugnay sa cytoskeleton, N-WASP at WAVE, na may mga posibleng MEF binding site sa kanilang mga proximal promoter region. Mayroon ding ebidensya na nagmumungkahi na ang isang partikular na protina ng WAVE, ang WAVE1, ay kumokontrol sa morpogenesis ng gulugod sa paraang umaasa sa Cdk5 [ 81 , 82 ]. Kaya, ang induction ng Cdk5 ng talamak na cocaine sa pamamagitan ng ΔFosB, ay maaaring magresulta sa regulasyon ng aktibidad ng WAVE, habang ang MEF2 ay maaaring kumokontrol sa antas ng ekspresyon nito upang mamagitan sa mga pangmatagalang pagbabago na kasangkot sa adiksyon. Mula sa isang functional na pananaw, ang pagsugpo sa Cdk5, o pag-activate ng MEF2, na parehong tutol sa mga epekto ng cocaine sa mga NAc dendritic spine, ay paradoxically nagpapahusay sa mga tugon sa pag-uugali sa cocaine [ 5 , 83 , 84 ]. Ang mga hindi inaasahang natuklasang ito ay nagmumungkahi na ang mga malalaking pagbabago sa pangkalahatang densidad ng gulugod ay maaaring hindi kinakailangang humantong sa mga sensitized na tugon sa gamot mismo, ngunit maaaring resulta ng "mga homeostatic adaptation" upang mabawi ang iba pang mga pagbabago na dulot ng talamak na pagkakalantad sa cocaine, tulad ng pagbawas sa glutamatergic stimulation ng mga MSN ng mga prefrontal cortical afferent [ 34 , 85 ].

Sa isang kasunod na pag-aaral, sinuri namin ang isa pang transcription factor, ang nuclear factor κB (NFκB). Natuklasan namin na ang cocaine ay nagdudulot ng aktibidad ng NFκB sa NAc at ang nagreresultang pag-activate ng NFκB ay kinakailangan para sa pagbuo ng dendritic spine na dulot ng cocaine sa mga MSN [ 6 ]. Tulad ng Cdk5-MEF2 pathway, ang ΔFosB ay kinakailangan para sa cocaine induction ng mga NFκB subunit, na nagpapahiwatig na ang ΔFosB ay nagreregula ng isang mas malaking programa ng binagong gene expression na humahantong sa spinogenesis ng NAc MSNs. Kapansin-pansin, natuklasan din namin na ang pagsugpo sa NFκB pathway ay pumigil sa mga tugon sa pag-uugali sa cocaine, alinsunod sa umiiral na hypothesis sa larangan na ang pagtaas ng spine density na dulot ng cocaine ay namamagitan sa behavioral sensitization [ 6 ].

Ang mga paradoksal na pagkakaiba sa pagitan ng mga epekto sa pag-uugali ng Cdk5-MEF2 kumpara sa mga epekto ng NFκB, sa kabila ng katotohanan na ang induction ng parehong pathway ay namamagitan sa pamamagitan ng ΔFosB at nagpapataas ng dendritic spine density, ay nagbibigay-diin sa pagiging kumplikado ng mga intracellular pathway na ito at ang kahalagahan ng pananaliksik sa hinaharap. Ang aming hypothesis ay ang netong epekto ng cocaine ay ang pag-induce, sa pamamagitan ng ΔFosB, NAc spine density sa pamamagitan ng maraming downstream target (hal., NFκB, Cdk5-MEF2, marami pang iba) at ang netong bunga ay ang mga sensitized na tugon sa pag-uugali sa cocaine. Gayunpaman, kasabay nito, ang isang indibidwal na target pathway tulad ng Cdk5-MEF2 ay maaaring magdulot ng natatanging mga epekto sa pag-uugali sa pamamagitan ng sarili nitong magkakaibang downstream molecular consequences. Kaya, mahalaga na ang mga pag-aaral sa hinaharap ay mag-profile ng mga downstream molecular pathway para sa maraming cocaine at ΔFosB target upang makakuha ng pananaw sa mga partikular na kontribusyon ng bawat pathway sa cocaine-induced spinogenesis at mga binagong tugon sa pag-uugali sa cocaine. Ang mga magkakaibang resulta na ito ay maaari ring ipaliwanag sa pamamagitan ng mga confound na nauugnay sa transgenic at knockout mice o viral overexpression system. Ang mga modelong ito, na mahalaga sa pag-aaral ng mga molekular na pathway na kasangkot sa structural plasticity, ay maaaring makagawa ng mga off-target na epekto ng gene at mag-induce ng mga produkto ng gene sa mga antas na higit pa sa nakikita pagkatapos ng pagkakalantad sa gamot. Panghuli, dapat nating kilalanin na, sa pamamagitan lamang ng pagsukat ng kabuuang bilang ng dendritic spine, nawawalan tayo ng mahahalagang impormasyon tungkol sa kung ang mga spine na ito ay bumubuo ng mga aktibong synapses at sa gayon ay binabago ang daloy ng impormasyon sa circuit. Isinasaisip ang mga paalala na ito, kinakailangan ang mga pag-aaral sa hinaharap upang suriin ang mas detalyadong mga pagbabago sa istraktura at komposisyon ng gulugod at ang kanilang mga presynaptic input ( Kahon 1 ) pati na rin ang mga electrophysiological na kahihinatnan ng mga molekular na manipulasyong ito sa konteksto ng drug-induced spine at synaptic plasticity ( Kahon 2 ).

Mga Paraan ng 1 ng Kahon upang mabilang ang estruktural plasticity sa NAc MSNs

(A) Ang morpolohiya at densidad ng mga dendritic spine ay pinag-aralan gamit ang ilang mga pamamaraan, bawat isa ay may mga kalakasan at kahinaan. Ang mga Golgi stain ay mura at medyo madaling gawin. Ang viral-mediated expression ng mga fluorescent protein tulad ng GFP ay nagbibigay-daan sa kakayahang suriin ang mga intrinsic molecular pathway na namamahala sa structural plasticity. Gayunpaman, hindi pinapayagan ng Golgi o viral transfection ang detalyadong 3-dimensional (3D) na pagsusuri ng hugis o bilang ng gulugod. Ang mga mas bagong metodolohiya ng diolistics (gene gun delivery ng – pinakakaraniwan – ang carbocyanide dye DiI) at microinjection ng mga fluorescent molecule tulad ng Alexa Fluor dyes at Lucifer Yellow, kasama ang high-resolution 3D confocal imaging, ay nag-aalok ng isang walang kapantay na sulyap sa morpolohiya ng mga dendritic spine. (B) Isang halimbawa ng microinjection (o cell loading) ng mga NAc neuron na may Lucifer Yellow na na-imahe sa 10X (ibabang panel), 40X (itaas na panel), at 100X (kanang panel). (C) Sa pamamagitan ng paggamit ng mga transgenic na daga na piling nagpapahayag ng GFP sa mga neuron na nagpapahayag ng Drd2 o Drd1 (kaliwang panel), maaari nating i-target ang mga diolistic o dye microinjection upang pag-aralan ang mga pagbabago sa morpolohiya na partikular sa uri ng selula. (D) Ang isang bentahe ng microinjection ay napatunayan na ito para magamit sa NeuronStudio, isang programa upang magsagawa ng awtomatikong 3D na pagsusuri ng densidad at morpolohiya ng gulugod, pati na rin ang walang kinikilingang pag-uuri ng mga gulugod sa manipis, kabute, pandak at iba pang mga subtype ( http://www.mssm.edu/cnic/tools-ns.html ). May mga katulad na sistema para magamit sa mga tina na nakagapos sa lamad tulad ng DiI [ 33 ]. (E) Lahat ng mga pamamaraan na nakabatay sa light microscope ay may mga makabuluhang kahinaan kumpara sa electron microscopy (EM). Ang EM, ang gold standard para sa pag-visualize ng mga synapse, ay gumagamit ng isang natatanging katangian ng synapse: ang mga postsynaptic densities (PSD) ay electron-dense at madaling mailarawan. Bukod pa rito, ang ilang mga katangiang synaptic tulad ng maraming synaptic bouton (dilaw na bow) at mga butas-butas na synapses (orange box) ay maaari lamang makita sa pamamagitan ng EM. Ang laki ng mga PSD ay nagbibigay ng sukatan ng lakas ng synapse dahil ang laki ng PSD ay may kaugnayan sa synaptic function at plasticity [ 91 ]. Ang antas ng impormasyong ito ay maaaring mahalaga sa mga modelo ng adiksyon. Halimbawa, posible na ang isang drogang inaabuso ay nagbabago ng densidad ng gulugod nang hindi binabago ang functional output ng cell, alinman sa pamamagitan ng pagsasama-sama ng mga umiiral na synapses sa mas kaunti ngunit mas malakas, o sa pamamagitan ng paglikha ng mga bago ngunit tahimik na synapses. Sa kabaligtaran, ang isang pagbabago sa laki o hugis ng gulugod na dulot ng droga – at samakatuwid ay ang function – ay maaaring mangyari nang walang pagbabago sa kabuuang bilang ng gulugod. Upang matugunan ang mga tanong na ito sa mga pag-aaral sa hinaharap, kakailanganin nating direktang ihambing ang structural plasticity ng NAc at iba pang mga neuron na dulot ng opiate at stimulant gamit ang light at electron microscopy, at 3D morphometric analysis ng uri ng gulugod, kasama ang pagsukat ng electrophysiological correlates ng synaptic state. Bukod pa rito, ang mga eksperimentong gumagamit ng multi-photon microscopy na sinamahan ng localized uncaging ng caged glutamate, o pagpapasigla ng mga natukoy na presynaptic nerve terminals gamit ang channel rhodopsins, ay kinakailangan upang direktang masubukan ang function at efficacy ng mga indibidwal na bagong spine. Tingnan ang Box 2 para sa detalyadong paglalarawan ng mga functional studies na ito. Scale bar: 5 μm sa (A), 1 μm sa (E). Sa (D) ang asul, pula, berde ay nagpapahiwatig ng manipis, kabute, at pandak na uri ng spine, ayon sa pagkakabanggit. Sa (E) ang asul na shading ay nagpapahiwatig ng axon, ang pink na shading ay nagpapahiwatig ng spine, ang mga arrow ay nakaturo sa mga PSD.

Box 2 Pagsukat ng synaptic lakas sa mga indibidwal na synthesized MSN: bakit kailangan ito?

Isang mahalagang prayoridad sa pananaliksik sa pag-abuso sa droga ang direktang pagsukat ng lakas ng synaptic sa mga indibidwal na synapses ng gulugod upang makagawa ng mga sanhing koneksyon sa pagitan ng mga pagbabago sa istruktura ng gulugod at mga pagbabago sa paggana sa synaptic transmission. Sa kasalukuyan, ito ay pinakamahusay na magagawa sa pamamagitan ng pagsasama ng multi-photon laser scanning microscopy upang i-imahe ang mga indibidwal na gulugod gamit ang multi-photon laser uncaging ng caged glutamate upang ma-activate ang parehong mga indibidwal na gulugod [ 92 , 93 ]. Isang karagdagang mahalagang teknikal na pagsulong ang kakayahang matukoy ang mga partikular na afferent input na gumagawa ng mga synapses sa mga indibidwal na spine, dahil ang mga pagbabago sa istruktura at tungkulin ng synaptic na dulot ng gamot ay maaaring magkaiba depende sa input (hal., hippocampal laban sa amygdala laban sa cortical input sa NAc MSNs). Ang isang kapana-panabik ngunit mapaghamong paraan upang maisakatuparan ito ay ang pagpapahayag ng mga light-activated channel, tulad ng mga channel rhodopsin, sa mga synaptic terminal ng mga partikular na afferent input. Maaari nitong payagan ang pag-activate ng mga biswal na makikilalang indibidwal na synapses sa mga paghahanda ng slice habang sabay na ini-imaging ang mga spine kung saan ginawa ang mga synapses na ito upang itala ang kanilang mga indibidwal na tugon sa synaptically released glutamate. Panghuli, gaya ng binigyang-diin sa teksto, kailangang matukoy ang partikular na uri ng NAc cell, dahil ang mga pagbabago sa istruktura at tungkulin ng synaptic na dulot ng gamot ay malamang na magkaiba sa pagitan ng mga Drd1- at Drd2-expressing MSN pati na rin para sa iba't ibang uri ng interneuron sa NAc.

3. Uri ng cell na tiyak ng estruktural plasticity

Ang mga NAc MSN ay umiiral sa dalawang pangunahing subtype, na pangunahing naglalaman ng alinman sa Drd1 o Drd2 dopamine receptors. Ang mga intracellular pathway sa ibaba ng mga receptor ay lubhang magkakaiba, at sa gayon ang mga molecular pathway na namamahala sa neuronal structure ay maaaring magkaiba nang naaayon. Bagama't ang induction ng mga dendritic spine pagkatapos ng paulit-ulit na paggamot gamit ang mga psychostimulant ay nangyayari sa parehong Drd1- at Drd2-expressing MSNs, ang pangmatagalang katatagan ng mga bagong spine ay tila mas malaki sa mga Drd1 neuron. Sinusuportahan ng mga obserbasyong ito ang ideya na ang mga intracellular signaling pathway sa ibaba ng Drd1 ay maaaring mamagitan sa mas pangmatagalang katatagan ng mga spine kaysa sa mga Drd2 neuron [ 17 , 86 ]. Sa katunayan, ang pagtitiyaga ng pagtaas ng mga dendritic spine sa mga Drd1-containing MSN ay lubos na nauugnay sa patuloy na induction ng ΔFosB sa mga Drd1 MSN at sensitized na tugon sa pag-uugali sa talamak na pagkakalantad sa gamot [ 87 , 88 ]. Kaya, posible na ang morphine at cocaine ay nagreregula ng magkakaibang intracellular cascades sa mga Drd1 at Drd2 MSN. Samakatuwid, ang isang mahalagang tanong ay kung ang iba't ibang droga na ginagamit ay may magkakaibang regulasyon sa neuronal structure sa pamamagitan ng piling regulasyon ng gene expression sa mga natatanging NAc MSN na ito. Ito ay isang mahalagang konsiderasyon dahil ang dalawang populasyon na ito ay may kaugnayan sa magkakaibang aspeto ng NAc function, na hindi pa rin lubos na natukoy, kabilang ang magkakaibang kontribusyon sa mga epekto sa pag-uugali ng cocaine. Halimbawa, ang piling knockout ng dopamine at cAMP-regulated phosphoprotein na 32 kDa (DARPP-32) mula sa mga Drd1 laban sa mga Drd2 cell ay nagdudulot ng magkasalungat na epekto sa cocaine-induced locomotion [ 89 ]. Bukod pa rito, ang isang piling knockout ng glucocorticoid receptor mula sa mga Drd1 neuron ay nagbawas ng motibasyon para sa cocaine at pumigil sa paggamit sa malawak na hanay ng mga dosis [ 90 ]. Ang kakayahang gumamit ngayon ng mas sensitibong mga metodolohiya para sa pag-imbestiga sa mga pagbabago sa molekula sa Drd1 at Drd2 MSN ( Box 1 ) ay makakatulong sa atin na maunawaan kung paano ang mga pagbabago sa molekula na nagaganap sa mga neuronal cell type na ito ay maaaring humantong sa magkakaibang pagbabago sa neuronal structure bilang tugon sa iba't ibang klase ng droga na ginagamit, at kung paano nakakaimpluwensya ang mga pagbabagong ito sa mga nakakahumaling na pag-uugali.

Konklusyon

Ang structural plasticity na dulot ng droga ay isa sa mga mas narereplika at pangmatagalang pagbabago na nauugnay sa mga modelo ng adiksyon. Maraming mga pag-aaral na may kaugnayan, at ilang functional na pag-aaral, ang nagbibigay ng nakakumbinsing ebidensya na ang mga neuroadaptation na ito ay kritikal sa pamamagitan ng behavioral sensitization sa cocaine. Gayunpaman, mayroon ding ilang mga functional na ulat na nangangatwiran na ang drug-induced spine plasticity ay isang epi-phenomenon na walang kaugnayan sa sensitization. Malinaw na mas maraming trabaho ang kinakailangan upang lubos na maunawaan ang pagkakasangkot ng synaptic at structural plasticity sa mga nakakahumaling na pag-uugali. Sa yugtong ito, napaaga pa para magtalo nang tiyak para sa alinmang panig, dahil ang karamihan sa mga nailathalang pag-aaral ay umaasa sa mga sukat ng kabuuang dendritic spine density, na hindi pinapansin ang maraming katangian ng spine plasticity (tingnan ang Box 1 ). Sa buong pagsusuring ito, binalangkas namin ang mga pangunahing lugar para sa imbestigasyon sa hinaharap, na ibinuod sa Table 2 , na kinakailangan upang linawin ang paradoxical experimental data at makatulong na ipaliwanag ang papel ng dendritic spine plasticity sa adiksyon. Kakailanganin ang mga pag-aaral sa hinaharap gamit ang multi-photon at electron microscopy upang ihambing ang mga epekto ng mga opiate at stimulant na gamot na ginagamit sa detalyadong mga katangiang istruktural ng mga excitatory synapses, tulad ng bilang ng mga docked kumpara sa reserve pool presynaptic vesicles, PSD at haba ng active zone, at spine head density at volume. Makakatulong ito na sagutin ang tanong kung ang mga paradoxical na pagkakaiba na naobserbahan sa kabuuang dendritic spine density pagkatapos ng morphine at cocaine ay talagang sumasalamin sa mga pagkakaiba sa bilang at lakas ng synapse. Bukod pa rito, dahil sa panandaliang katangian ng maraming electrophysiological na pagbabago, kailangan natin ng mas detalyadong impormasyon sa time-course ng dendritic plasticity, ng LTD/LTP, at ng pagpasok o internalization ng mga glutamate receptor na sapilitan ng mga opiates at stimulants na maaaring sumasalamin sa mga partikular na katangian ng pag-uugali ng adiksyon. Upang maitatag ang causality, kakailanganin nating matukoy kung paano nakakaapekto ang bawat isa sa mga functional at structural na pagbabagong ito sa pag-uugaling parang adiksyon. Ang huling puntong ito ay partikular na mahalaga at mangangailangan ng pagsasama ng ilang mga pamamaraan. Una, ang isang molecular pathway ay tinutukoy bilang kinokontrol ng mga droga na ginagamit at mga downstream target gene na na-profile para sa anumang kaugnay na structural plasticity-related genes. Pagkatapos, sa pamamagitan ng paggamit ng viral-mediated gene transfer, ekspresyon ng mga shRNA, o inducible genetic mutant mice upang manipulahin ang mga molecular pathway na ito, magiging posible na matukoy ang kanilang mga partikular na papel sa mga electrophysiological, structural, at behavioral na pagbabago kasunod ng chronic drug administration. Panghuli, ang lahat ng mga pag-aaral na ito ay dapat isaalang-alang batay sa isang partikular na cell-type at brain region para sa isang makabuluhang pag-unawa sa mga tiyak na mekanismo ng brain pathology sa adiksyon.

Natitirang mga tanong

Pagkilala

Ang paghahanda ng pagsusuri na ito ay sinusuportahan ng mga pamigay mula sa National Institute on Drug Abuse

Listahan ng Mga Tuntunin ng Glossary

Pag-uugali na may kaugnayan sa pagkagumon: Ito ay madalas na pinag-aralan sa pamamagitan ng paggamit ng mga paradigm sa sarili na pangangasiwa ng droga, kabilang ang pagkuha at pagpapanatili ng self-administration, withdrawal at pagkawala, pati na rin ang reinstatement (relapse)
Mga regimens ng paggamot sa stimulant: Kabilang dito ang eksperimento- o self-administered cocaine amphetamine, o nikotina sa isang dosis at kadalasan para sa isang naibigay na tagal ng panahon. Pagkatapos ay sinusuri ang mga hayop sa iba't ibang panahon pagkatapos ng huling dosis ng gamot
Opiate paradigms treatment: Kabilang dito ang eksperimento- o self-administered morphine, heroin, o iba pang mga gamot na pang-aabuso ng pang-aabuso sa isang dosis at kadalasan para sa isang naibigay na tagal ng panahon. Pagkatapos ay sinusuri ang mga hayop sa iba't ibang panahon pagkatapos ng huling dosis ng gamot
Mga lugar ng gantimpala ng utak: Kabilang dito ang mga midbrain dopaminergic neurons sa ventral tegmental area, at mga limbic region na kung saan ang mga proyekto ng neuron, kabilang ang nucleus accumbens (ventral striatum) amygdala, hippocampus, at maraming mga rehiyon ng prefrontal cortex (eg, medial, orbitofrontal, atbp.)
Glutamate receptors: Ang pangunahing ionotropic glutamate receptors sa utak ay pinangalanan para sa mga tiyak na agonists, α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) at N-methyl-D- aspartate (NMDA)
Dopamine receptor: Ang dalawang pangunahing uri ng dopamine receptors ay ipinahayag sa accumbens nucleus, na naglalaman ng alinman sa Drd1 o Drd2 receptors, na naiiba sa kanilang post-receptor signaling mechanism. Ang Drd1 receptors ay Gs-kaisa at pasiglahin ang adenylyl cyclase, habang ang mga receptor ng Drd2 ay Gi / o-kaisa at pinipigilan ang adenylyl cyclase, buhayin ang panloob na pagtutuwid K⁺ mga channel, at pagbawalan ang boltahe-gated Ca²⁺ mga channel. Ang parehong receptors ay maaari ring umayos ng mga extracellular signal regulated kinase (ERK) cascades
RhoGTPases: Ang mga maliliit na protina ng G ay naglalaro ng isang pangunahing papel sa regulasyon ng actin cytoskelelton, naisip na mahalaga sa pag-unlad at pagbawi ng dendritic spines. Ang mga ito ay ginagamot ng mga kadahilanan ng guanine nucleotide exchange (GEFs) at inhibited ng GTPase-activating proteins (GAPs)
Mga salik na transcription: Ang mga ito ay mga protina na nagtatali sa partikular na mga pagkakasunud-sunod ng DNA (tinatawag na mga sangkap ng pagtugon) sa loob ng mga tumutugon na mga gene at sa gayon ay tumaas o bumaba ang rate kung saan ang mga gene ay na-transcribe. Ang mga halimbawa ng mga kadahilanan ng transkripsiyon na kumokontrol sa mga spin ng dendritic ay ang mga sumusunod: ΔFosB (isang protina ng Fos pamilya), cyclic AMP tugon elementong nagbubuklod na protina (CREB), nuclear factor κB (NFκB), at myocyte-enhancing factor-2 (MEF2)
Mga kinase ng protina: Maraming protina kinases, enzymes na phosphorylate iba pang mga protina upang umayos ang kanilang function, ay isinangkot sa kontrol ng dendritic gulugod pormasyon, kabilang ang Ca²⁺/ calmodulin-dependent protein kinase-II (CaMKII), cyclin-dependent kinase-5 (Cdk5), p21-activate kinase (PAK1), at lim domain kinase (LIMK)
Mga protina na may kaugnayan sa Actin: Ang actin cytoskeleton ay kinokontrol ng isang malaking bilang ng mga protina, gayunpaman, ang detalyadong papel na ginagampanan ng bawat isa sa huli ay lumalaki o nag-aalis ng gulugod, o binabago ang sukat at hugis ng gulugod, ay nananatiling hindi pa ganap na nauunawaan. Kasama sa mga halimbawa ang mga protina na may kaugnayan sa actin (ARP), Wiskott-Aldrich Syndrome protina (WASP), WASP-pamilya verprolin homologues (WAVEs), at cofilin, bukod sa marami pang iba

Mga talababa

Pagtatanggi ng Tagapaglathala: Ito ay isang PDF file ng isang hindi na-edit na manuskrito na tinanggap na para sa publikasyon. Bilang serbisyo sa aming mga customer, ibinibigay namin ang maagang bersyong ito ng manuskrito. Ang manuskrito ay sasailalim sa pagkopya, pagta-typeset, at pagsusuri ng nagresultang patunay bago ito mailathala sa pangwakas na anyong maaaring sipiin. Pakitandaan na sa proseso ng produksyon, maaaring may matuklasan na mga pagkakamali na maaaring makaapekto sa nilalaman, at lahat ng legal na pagtatanggi na nalalapat sa journal ay nalalapat.

Mga sanggunian

1. Sklair-Tavron L, et al. Ang malalang morpina ay nagpapahiwatig ng mga nakikitang pagbabago sa morpolohiya ng mesolimbiko dopamine neurons. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93(20): 11202-7. [PMC free article] [PubMed]

2. Robinson TE, Kolb B. Patuloy na pagbabago sa istruktura sa nucleus accumbens at prefrontal cortex neurons na ginawa ng nakaraang karanasan sa amphetamine. J Neurosci. 1997;17(21): 8491-7. [PubMed]

3. Robinson TE, Kolb B. Structural plasticity na nauugnay sa pagkakalantad sa mga droga ng pang-aabuso. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]

4. Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE. Ang pagtatalaga ng sensitization ng pag-uugali ay nauugnay sa cocaine-sapilitan na estruktural plasticity sa core (ngunit hindi shell) ng nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2004;20(6): 1647-54. [PubMed]

5. Pulipparacharuvil S, et al. Inaprubahan ng Cocaine ang MEF2 upang kontrolin ang synaptic at pang-asal na plasticity. Neuron. 2008;59(4): 621-33. [PMC free article] [PubMed]

6. Russo SJ, et al. Ang nuclear factor kappa B ay nagbigay ng regulasyon ng neuronal morphology at cocaine reward. J Neurosci. 2009;29(11): 3529-37. [PMC free article] [PubMed]

7. Maze I, et al. Mahalagang papel ng histone methyltransferase G9a sa cocaine-induced plasticity. Science. 327(5962): 213-6. [PMC free article] [PubMed]

8. Norrholm SD, et al. Ang cocaine-sapilitan paglaganap ng dendritic spines sa nucleus accumbens ay nakasalalay sa aktibidad ng cyclin-dependent kinase-5. Neuroscience. 2003;116(1): 19-22. [PubMed]

9. Russo SJ, et al. Neurotrophic factor at estruktural plasticity sa pagkagumon. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 73-82. [PMC free article] [PubMed]

10. Dietz DM, et al. Molecular mechanism ng psychostimulant-induced structural plasticity. Pharmacopsychiatry. 2009;(42 Suppl 1):S69–78. [PMC free article] [PubMed]

11. Nestler EJ. Molecular mekanismo ng pagkagumon sa droga. J Neurosci. 1992;12(7): 2439-50. [PubMed]

12. Russo SJ, et al. IRS2-Akt pathway sa midbrain dopamine neurons ay nag-uugnay sa mga sagot sa asal at cellular sa mga opiates. Nat Neurosci. 2007;10(1): 93-9. [PubMed]

13. Robinson TE, et al. Malawak ngunit partikular na mga epekto ng eksperimento-laban sa morpina na pinangangasiwaan ng sarili sa dendritic spines sa nucleus accumbens, hippocampus, at neocortex ng mga matatanda na daga. Synapse. 2002;46(4): 271-9. [PubMed]

14. Robinson TE, et al. Ang cocaine self-administration ay nagbabago sa morpolohiya ng dendrites at dendritic spines sa nucleus accumbens at neocortex. Synapse. 2001;39(3): 257-66. [PubMed]

15. Robinson TE, Kolb B. Pagbabago sa morpolohiya ng dendrites at dendritic spines sa nucleus accumbens at prefrontal cortex sumusunod na paulit-ulit na paggamot na may amphetamine o kokaina. Eur J Neurosci. 1999;11(5): 1598-604. [PubMed]

16. Sarti F, et al. Ang pagkalantad ng matinding kokain ay nagbabago sa density ng spine at pangmatagalang potentiation sa ventral na lugar ng pantrial. Eur J Neurosci. 2007;26(3): 749-56. [PubMed]

17. Lee KW, et al. Ang cocaine-induced dendritic spine formation sa D1 at D2 dopamine receptor na naglalaman ng medium spiny neurons sa nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103(9): 3399-404. [PMC free article] [PubMed]

18. Koob GF, Le Moal M. Plasticity ng neurocircuitry ng gantimpala at ang 'madilim na bahagi' ng pagkagumon sa droga. Nat Neurosci. 2005;8(11): 1442-4. [PubMed]

19. Zito K, et al. Pagtatalaga ng pag-unlad ng gulugod at pagbuo ng synapse sa pamamagitan ng regulasyon ng spine actin cytoskeleton. Neuron. 2004;44(2): 321-34. [PubMed]

20. Hamilton GF, Whitcher LT, Klintsova AY. Ang postnatal binge-tulad ng pagkakalantad sa alak ay bumababa sa dendritic complexity habang dinadagdagan ang density ng mga mature spine sa mPFC Layer II / III pyramidal neuron. Synapse. 2009;64(2): 127-135. [PMC free article] [PubMed]

21. Luscher C, Bellone C. Cocaine-umusbong synaptic plasticity: isang susi sa addiction? Nat Neurosci. 2008;11(7): 737-8. [PubMed]

22. Ikemoto S. Dopamine circuitry na gantimpala: dalawang sistema ng projection mula sa ventral midbrain sa nucleus accumbens-olfactory tubercle complex. Utak Res Rev. 2007;56(1): 27-78. [PMC free article] [PubMed]

23. Belin D, Everitt BJ. Ang cocaine seeking habits ay depende sa dopamine-dependent serial connectivity na nagli-link sa ventral sa dorsal striatum. Neuron. 2008;57(3): 432-41. [PubMed]

24. Bourne J, Harris KM. Natututo ba ang mga manipis na spines na maging mga spine ng kabute na naaalala? Curr Opin Neurobiol. 2007;17(3): 381-6. [PubMed]

25. Carlisle HJ, Kennedy MB. Spine architecture at synaptic plasticity. Trends Neurosci. 2005;28(4): 182-7. [PubMed]

26. Tada T, Sheng M. Molecular mekanismo ng dendritic spine morphogenesis. Curr Opin Neurobiol. 2006;16(1): 95-101. [PubMed]

27. Nagerl UV, et al. Ang bawat direktoryong aktibidad na nakasalalay sa morphological plasticity sa mga hippocampal neuron. Neuron. 2004;44(5): 759-67. [PubMed]

28. Okamoto K, et al. Ang mabilis at paulit-ulit na modulasyon ng dynamics ng actin ay nag-uugnay sa postsynaptic reorganization na pinagbabatayan na bidirectional plasticity. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1104-12. [PubMed]

29. Zuo Y, et al. Pag-unlad ng pang-matagalang dendritic spine stability sa iba't ibang rehiyon ng cerebral cortex. Neuron. 2005;46(2): 181-9. [PubMed]

30. Matsuzaki M, et al. Ang estruktural batayan ng pangmatagalang potentiation sa iisang dendritic spines. Kalikasan. 2004;429(6993): 761-6. [PubMed]

31. Harris KM, Jensen FE, Tsao B. Tatlong-dimensional na istraktura ng dendritic spines at synapses sa daga hippocampus (CA1) sa postnatal day 15 at adult na edad: mga implikasyon para sa pagkahinog ng synaptic physiology at pangmatagalang potentiation. J Neurosci. 1992;12(7): 2685-705. [PubMed]

32. Holtmaat AJ, et al. Lumilipas at paulit-ulit na dendritic spines sa neocortex sa vivo. Neuron. 2005;45(2): 279-91. [PubMed]

33. Shen HW, et al. Binago ang dendritic spine plasticity sa cocaine-withdraw rats. J Neurosci. 2009;29(9): 2876-84. [PMC free article] [PubMed]

34. Thomas MJ, et al. Pangmatagalang depresyon sa nucleus accumbens: isang neural na kaugnayan ng pag-uugaling sensitization sa cocaine. Nat Neurosci. 2001;4(12): 1217-23. [PubMed]

35. Huang YH, et al. Sa vivo cocaine karanasan ay bumubuo ng tahimik synapses. Neuron. 2009;63(1): 40-7. [PMC free article] [PubMed]

36. Malenka RC, Nicoll RA. Pangmatagalang potentiation – isang dekada ng pag-unlad? Science. 1999;285(5435): 1870-4. [PubMed]

37. Marie H, et al. Pagbuo ng mga tahimik na synapses sa pamamagitan ng talamak sa vivo expression ng CaMKIV at CREB. Neuron. 2005;45(5): 741-52. [PubMed]

38. Sheng M, et al. Pagbabago ng komposisyon ng subunit ng heteromeric NMDA receptors sa panahon ng pagpapaunlad ng cortex ng daga. Kalikasan. 1994;368(6467): 144-7. [PubMed]

39. Elias GM, et al. Ang kaugalian ng trafficking ng mga receptors ng AMPA at NMDA sa pamamagitan ng SAP102 at PSD-95 ay nagbabanta sa pag-unlad ng synapse. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(52): 20953-8. [PMC free article] [PubMed]

40. Boudreau AC, et al. Ang mga cell ibabaw AMPA receptors sa rat nucleus accumbens ay nagdaragdag sa panahon ng cocaine withdrawal ngunit panloob pagkatapos ng cocaine challenge kaugnay ng binagong activation ng mitogen-activated protein kinases. J Neurosci. 2007;27(39): 10621-35. [PMC free article] [PubMed]

41. Boudreau AC, Wolf ME. Pag-uugali ng pag-uugali sa cocaine ay nauugnay sa pinataas na ekspresyon sa ibabaw ng AMPA sa mga accumbens ng nucleus. J Neurosci. 2005;25(40): 9144-51. [PubMed]

42. Conrad KL, et al. Pagbubuo ng mga accumbens GluR2-kulang sa AMPA receptors mediates pagpapapisa ng itlog ng cocaine labis na pananabik. Kalikasan. 2008;454(7200): 118-21. [PMC free article] [PubMed]

43. Anderson SM, et al. CaMKII: isang biochemical bridge na nagli-link ng accumbens dopamine at glutamate systems sa cocaine seeking. Nat Neurosci. 2008;11(3): 344-53. [PubMed]

44. Bachtell RK, et al. Ang papel na ginagampanan ng GluR1 expression sa nucleus ay tumutukoy sa neurons sa cocaine sensitization at cocaine-seeking behavior. Eur J Neurosci. 2008;27(9): 2229-40. [PubMed]

45. Kourrich S, et al. Kinokontrol ng karanasan ng kokain ang bidirectional synaptic plasticity sa accumbens ng nucleus. J Neurosci. 2007;27(30): 7921-8. [PubMed]

46. Toda S, et al. Ang Cocaine ay nagdaragdag ng aktin cycling: mga epekto sa modelo ng muling pagbubukas ng paghahanap ng droga. J Neurosci. 2006;26(5): 1579-87. [PubMed]

47. Spijker S, et al. Ang pagkakalantad ng morpina at pag-iwas ay tumutukoy sa mga tiyak na yugto ng ekspresyon ng gene sa accumbens ng daga nucleus. FASEB J. 2004: 03-0612fje.

48. Roche KW. Ang pagpapalawak ng papel na ginagampanan ng PSD-95: isang bagong link sa addiction. Mga Trend sa Neurosciences. 2004;27(12): 699-700. [PubMed]

49. Szumlinski KK, et al. Homer Isoforms Differentially Regulate Cocaine-Induced Neuroplasticity. Neuropsychopharmacology. 2005;31(4): 768-777. [PubMed]

50. Yao WD, et al. Pagkakakilanlan ng PSD-95 bilang isang Regulator ng Dopamine-Mediated Synaptic at Behavioural Plasticity. Neuron. 2004;41(4): 625-638. [PubMed]

51. Heiman M, et al. Isang Paraan ng Pag-translate ng Pagsasalin para sa Molecular Characterization ng Mga Uri ng CNS Cell. Cell. 2008;135(4): 738-748. [PMC free article] [PubMed]

52. Kim WY, et al. Inaprubahan ng Cocaine ang mga protina ng ezrin-radixin-moesin at RhoA signaling sa accumbens ng nucleus. Neuroscience. 2009;163(2): 501-505. [PubMed]

53. Hope BT, et al. Pagtuturo ng isang mahabang-buhay AP-1 kumplikadong binubuo ng mga binagong Fos-tulad ng mga protina sa utak sa pamamagitan ng chronic cocaine at iba pang mga talamak paggamot. Neuron. 1994;13(5): 1235-44. [PubMed]

54. Alibhai IN, et al. Regulasyon ng fosB at DeltafosB mRNA expression: sa vivo at in vitro studies. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC free article] [PubMed]

55. Shaw-Lutchman TZ, et al. Regional at cellular mapping ng cAMP response element-mediated transcription habang naltrexone-precipitated mphine withdrawal. J Neurosci. 2002;22(9): 3663-72. [PubMed]

56. Shaw-Lutchman TZ, et al. Regulasyon ng CRE-mediated transcription sa utak ng mouse sa pamamagitan ng amphetamine. Synapse. 2003;48(1): 10-7. [PubMed]

57. Perrotti LI, et al. Mga natatanging pattern ng DeltaFosB induction sa utak sa pamamagitan ng mga droga ng pang-aabuso. Synapse. 2008;62(5): 358-69. [PMC free article] [PubMed]

58. McClung CA, Nestler EJ. Regulasyon ng pagpapahayag ng gene at gantimpala ng cocaine sa pamamagitan ng CREB at [Delta] FosB. Nat Neurosci. 2003;6(11): 1208-1215. [PubMed]

59. Zachariou V, et al. Isang mahalagang papel para sa [Delta] FosB sa nucleus accumbens sa pagkilos ng morphine. Nat Neurosci. 2006;9(2): 205-211. [PubMed]

60. Renthal W, et al. Ang pagsusuri ng chromatin sa pamamagitan ng cocaine na malawakang pagsusuri ng genome ay nagpapakita ng isang papel para sa sirtuins. Neuron. 2009;62(3): 335-48. [PMC free article] [PubMed]

61. Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ. Ang maraming mga mukha ng CREB. Trends Neurosci. 2005;28(8): 436-45. [PubMed]

62. Murphy DD, Segal M. Ang morphological plasticity ng dendritic spines sa central neurons ay pinagsama sa pamamagitan ng pag-activate ng cAMP response element na nagbubuklod na protina. Proc Natl Acad Sci US A. 1997;94(4): 1482-7. [PMC free article] [PubMed]

63. Seigo S, et al. Ang pagsasalungat sa mga pag-andar ng CREB at MKK1 ay nagpapatingkad sa geometry ng dendritic spines sa visual cortex. Ang Journal of Comparative Neurology. 2007;503(5): 605-617. [PubMed]

64. Graham DL, et al. Ang Dynamic BDNF na aktibidad sa nucleus na accumbens sa paggamit ng cocaine ay nagdaragdag ng self-administration at relapse. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1029-37. [PubMed]

65. Pu L, Liu QS, Poo MM. Ang BDNF-dependent na synaptic sensitization sa midbrain dopamine neurons matapos ang cocaine withdrawal. Nat Neurosci. 2006;9(5): 605-7. [PubMed]

66. Vo N, et al. Ang isang sangkap na tumutugon sa cAMP na nagbubuklod na protina na sapilitan ng microRNA ay nag-uugnay sa neuronal morphogenesis. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102(45): 16426-31. [PMC free article] [PubMed]

67. Abe K, et al. Ang Vav2 ay isang activator ng Cdc42, Rac1, at RhoA. J Biol Chem. 2000;275(14): 10141-9. [PubMed]

68. Farnsworth CL, et al. Ang pagsasaaktibo ng kaltsyum ng Ras pinangunahan ng neuronal exchange factor na Ras-GRF. Kalikasan. 1995;376(6540): 524-7. [PubMed]

69. Krapivinsky G, et al. Ang receptor ng NMDA ay isinasama sa path ng ERK sa pamamagitan ng direktang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng NR2B at RasGRF1. Neuron. 2003;40(4): 775-84. [PubMed]

70. Penzes P, et al. Rapid induction ng dendritic spine morphogenesis sa pamamagitan ng trans-synaptic ephrinB-EphB receptor activation ng Rho-GEF kalirin. Neuron. 2003;37(2): 263-74. [PubMed]

71. Tolias KF, et al. Ang Rac1-GEF Tiam1 ay nagtatrabaho sa receptor ng NMDA sa pag-unlad na nakabatay sa aktibidad ng mga dendritic arbors at spines. Neuron. 2005;45(4): 525-38. [PubMed]

72. Edlund S, et al. Ang pagpapalit ng factor ng paglago-beta-sapilitan pagpapakilos ng actin cytoskeleton ay nangangailangan ng pagbibigay ng senyas sa pamamagitan ng maliliit na GTPases Cdc42 at RhoA. Mol Biol Cell. 2002;13(3): 902-14. [PMC free article] [PubMed]

73. Wang JQ, et al. Glutamate signaling sa Ras-MAPK sa mga striatal neurons: mga mekanismo para sa hindi napapagalaw na expression ng gene at plasticity. Mol Neurobiol. 2004;29(1): 1-14. [PubMed]

74. Yuan XB, et al. Signaling at crosstalk ng Rho GTPases sa mediating guidance axon. Nat Cell Biol. 2003;5(1): 38-45. [PubMed]

75. Machesky LM, et al. Ang peklat, isang protina na may kaugnayan sa WASp, ay nagpapatibay ng nucleation ng mga filament na actin ng complex na Arp2 / 3. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(7): 3739-44. [PMC free article] [PubMed]

76. Miki H, et al. Pagtatalaga ng filopodium formation sa pamamagitan ng isang WASP na may kaugnayan sa actin-depolymerizing na protina N-WASP. Kalikasan. 1998;391(6662): 93-6. [PubMed]

77. Miki H, Suetsugu S, Takenawa T. WAVE, nobelang WASP-family protein na kasangkot sa actin reorganization na sapilitan ni Rac. EMBO J. 1998;17(23): 6932-41. [PMC free article] [PubMed]

78. Fasano S, et al. Kinokontrol ng Ras-Guanine Nucleotide-Factor 1 (Ras-GRF1) ang Pag-activate ng Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK) Pagbibigay ng senyas sa Striatum at Pangmatagalang Mga Tugon sa Pag-uugali sa Cocaine. Biol Psychiatry. 2009

79. Rothenfluh A, et al. Ang mga natatanging tugon sa pag-uugali sa ethanol ay kinokontrol ng mga alternatibong RhoGAP18B isoforms. Cell. 2006;127(1): 199-211. [PubMed]

80. Kumar A, et al. Ang Chromatin remodeling ay isang pangunahing mekanismo na nakasalalay sa cocaine-sapilitan na plasticity sa striatum. Neuron. 2005;48(2): 303-14. [PubMed]

81. Kim Y, et al. Ang Phosphorylation ng WAVE1 ay kumokontrol ng actin polimerisasyon at dendritic spine morphology. Kalikasan. 2006;442(7104): 814-7. [PubMed]

82. Sung JY, et al. Kinokontrol ng WAVE1 ang neuronal na aktibidad na sapilitan sa mitochondrial na pamamahagi sa mga dendritic spine. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(8): 3112-6. [PMC free article] [PubMed]

83. Benavides DR, et al. Pinapalitan ng Cdk5 ang cocaine reward, motivation, at striatal neuron excitability. J Neurosci. 2007;27(47): 12967-76. [PubMed]

84. Bibb JA, et al. Ang mga epekto ng talamak na pagkakalantad sa cocaine ay kinokontrol ng neuronal protein Cdk5. Kalikasan. 2001;410(6826): 376-80. [PubMed]

85. Berglind WJ, et al. Ang isang solong intra-PFC na pagbubuhos ng BDNF ay pumipigil sa pag-alis ng kokaina sa extracellular glutamate sa loob ng accumbens ng nucleus. J Neurosci. 2009;29(12): 3715-9. [PMC free article] [PubMed]

86. Kim Y, et al. Methylphenidate-sapilitan dendritic spine formation at DeltaFosB expression sa nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(8): 2915-20. [PMC free article] [PubMed]

87. Hope BT, et al. Pagtuturo ng isang mahabang-buhay AP-1 kumplikadong binubuo ng mga binagong Fos-tulad ng mga protina sa utak sa pamamagitan ng chronic cocaine at iba pang mga talamak paggamot. Neuron. 1994;13(5): 1235-1244. [PubMed]

88. Nestler EJ. Pagsusuri. Transcriptional mekanismo ng pagkagumon: papel na ginagampanan ng DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3245-55. [PMC free article] [PubMed]

89. Bateup HS, et al. Ang mga di-pangkaraniwang populasyon ng mga daluyan ng mga mahihirap na neuron ay magkakaiba-iba ang pagkontrol ng mga pagkilos ng pagkilos ng motor. Proc Natl Acad Sci US A. sa pindutin.

90. Ambroggi F, et al. Stress at pagkagumon: ang receptor ng glucocorticoid sa dopaminoceptive neurons ay pinapadali ang paghahanap ng cocaine. Nat Neurosci. 2009;12(3): 247-249. [PubMed]

91. Lisman JE, Raghavachari S, Tsien RW. Ang pagkakasunud-sunod ng mga pangyayari na nagsasangkot sa paghahatid ng quantal sa gitnang glutamatergic synapses. Nat Rev Neurosci. 2007;8(8): 597-609. [PubMed]

92. Steiner P, et al. Ang pagkasira ng postsynaptic density ng PSD-95 serine 73 phosphorylation ay nagpipigil sa pag-unlad ng gulugod at synaptic plasticity. Neuron. 2008;60(5): 788-802. [PMC free article] [PubMed]

93. Kantevari S, et al. Dalawang-kulay, dalawang-photon uncaging ng glutamate at GABA. Nat Methods. 7(2): 123-5. [PubMed]