Eur J Neurosci. 2019 Aprel 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
mavhum
Giyohvand moddalarni iste'mol qilishning vaqtinchalik shakli (farmakokinetikasi) o'z-o'zini boshqaradigan kokainning kemiruvchilarda giyohvandlikka o'xshash xulq-atvorini ishlab chiqarish va miyani o'zgartirishi qobiliyatiga chuqur ta'sir ko'rsatadi. Ushbu muammoni yanada batafsil ko'rib chiqish uchun giyohvand moddalarni iste'mol qilish modelini yaxshiroq aks ettirish uchun mo'ljallangan Intermittent Access (IntA) bilan giyohvandlikka o'tishni modellashtirish uchun keng foydalaniladigan Long Access (LgA) inson organizmida yagona, o'z-o'zini boshqaradigan kokainni in'ektsiya qilish qobiliyatiga asoslangan bo'lib, u yadroviy akumbensning yadrosida dopamin (OA) oqishini kuchaytiradi (in vivo mikrodializ yordamida) va odatiylikka o'xshash xulq hosil qilish uchun. IntA tajribasi, giyohvandlikka o'xshash xatti-harakatlarni ishlab chiqarishda LgAga qaraganda samaraliroq edi - giyohvand moddalarni iste'mol qilishning umumiy miqdoridan ancha kam bo'lishiga qaramay, xulq-atvorga oid iqtisodiy protseduralar yordamida baholangan giyoh uchun motivatsiyaning giyohvandlik tajribasiga bog'liqligi va reproduktiv qayta tiklash.. Dializat [OA] da DA ning bazal darajalarida guruhlar o'rtasida farqlar yo'q edi, biroq o'z-o'zidan tatbiq qilingan IV kokainni in'ektsiya qilish [Aa] yadro akkumtsiyalarining yadrosida avval IntA tajribasiga ega bo'lgan kalamushlarga nisbatan ko'proq bo'lgan. LgA yoki Limited Access (LimA) tajribasi va oxirgi ikki guruh farq qilmadi. Bundan tashqari, giyoh uchun yuqori motivatsiya yuqori [DA] javob bilan bog'liq edi. Shunday qilib, IntA, lekin LgA emas, balki stimul va DA sezuvchanlik ishlab chiqarildi. Bu hiper reaktsion dopaminarjik tizim giyohvand moddalarni iste'mol qilishning odatiy modellaridan giyohvandlikni belgilovchi muammoli naqshlarga o'tishga hissa qo'shishi mumkin degan tushunchaga mos keladi. Ushbu maqola mualliflik huquqi bilan himoyalangan. Barcha huquqlar himoyalangan.
KEYWORDS: giyohvandlik; giyoh; dopamin; intervalgacha kirish; sezuvchanlik
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
Munozara
Ushbu tadqiqotning maqsadi uzoq davom etgan LgA va IntA kokainga o'z-o'zini boshqarish tajribasining giyohvandlikka o'xshash xulq-atvorni (SShga nisbatan) ishlab chiqarish qobiliyatini solishtirish va bu o'z-o'zini boshqaradigan kokainga hujayradan tashqari DA darajalarini o'zgartirish qobiliyatiga qanday ta'sir qilganini aniqlash edi. ning vivo jonli akusher yadrosi. Asosiy topilmalar: 1. Kutilganidek, LgA IntA'dan ko'ra ko'proq umumiy giyoh iste'moliga olib keldi. 2. IntA va LgA ham o'z-o'zini boshqarish tajribasining ortishi bilan iste'molni kuchaytirdi. 3. IntA (ammo LgA emas) giyohvandlikka bo'lgan motivatsiyani kuchaytirdi, chunki a va PMaxning o'sishida kamayish kuzatildi. 4. IntA kalamushlari LgA kalamushlariga qaraganda, kokainga ko'proq e'tiborni jalb qilishni ko'rsatdi. 5. LgA (ammo IntA) tajribasi hech qanday harakat talab qilinmagani uchun (Q0) kokain iste'mol qilishning afzal darajasini oshirdi. 6. Diyalizatta DA ning bazal darajalarida hech qanday guruh farqlari yo'q edi, biroq o'z-o'zidan tatbiq qilingan IV kokainni in'ektsiya qilish, IntA tajribasiga ega bo'lgan kalamushlarda, LgA yoki SSh tajribasiga ega bo'lganlarga qaraganda, ikkinchisi esa ikkiga bo'linmadi. 7. Barcha guruhlar orasida giyoh uchun yuqori turtki bo'ldi, chunki u ko'pincha DA javob berdi. 8. Glyutamat, GABA, ACh, DOPAC yoki HVA ning dializat konsentratsiyasida hech qanday guruh farqlari yo'q edi, ammo giyoh 3-MT ni SGA yoki LgA kalamushlariga nisbatan ancha yuqori bo'lib, DA ta'siriga mos edi.IntA tajribasi LgAga nisbatan odatiylikka o'xshash xatti-harakatlarda samaraliroq edi tajriba
1998 yilda kiritilganidan beri (Ahmed va Koob, 1998) kalamushlarda giyoh giyohvandligiga o'tishni modellashtirish uchun LgA protsedurasi keng qabul qilindi, chunki u ShAga nisbatan bir qator giyohvandlikka o'xshash xatti-harakatlarni ishlab chiqarishda samarali bo'ladi. (sharhlar uchun qarang, Ahmed, 2012; Edvards va Koob 2013). O'zlarining 1998 yilgi gazetalarida Ahmed va Koob, LGA emas, balki ShA, iste'molni ko'payishiga olib kelganligini xabar qilishdi. O'sha vaqtdan beri ShA ga nisbatan LgA tajribasiga ega kalamushlar kokain izlashga ko'proq turtki bo'lganligi haqida xabar berilgan (Paterson va Markou, 2003; Vi va boshq., 2008), salbiy oqibatlarga olib kelganda ko'proq kokainni qabul qiling (Xue va boshq., 2012; Bentzli va boshq., 2014 yil; shuningdek, Vanderschuren & Everitt, 2004) ga qarang va yo'q bo'lib ketgandan keyin kokain izlovchi xatti-harakatlarning tiklanishini ko'rsating (Mantsch va boshq., 2004, 2008; Ahmed va Kador, 2006; Kippin va boshq., 2006). Ahmad (2012) ning kirish qismida keltirilgan ta'kidga ko'ra, eskalatsiya va boshqa odatlarga o'xshash xatti-harakatlarning paydo bo'lishi uchun zarur bo'lgan muhim omil miqdori iste'mol qilingan giyohvand moddalar. Edvards va Koob (2013) ning aytishicha, "giyohvandlikning haddan tashqari ta'sir qilish, ehtimol, giyohvandlik rivojini boshqaradigan ajralmas element bo'lib qoladi". Shu bilan birga, bu erda keltirilgan topilmalar o'sib borayotgan adabiyotga qo'shiladi, bu esa bunday emas.
IntA o'z-o'zini boshqaruvi LgAga qaraganda kamroq umumiy giyoh iste'moliga olib keladi. Ammo, bu erda xabar berilganidek, IntA shuningdek, iste'mol qilishni kuchaytirdi va giyoh uchun rag'batlantiruvchi vositani oshirishda va kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarning tiklanishiga olib keladigan tarzda ishlab chiqarishda LgAga qaraganda samaraliroq bo'ldi. Ushbu topilmalar IntA hisobotida giyohvandlikning kuchayishi, giyoh uchun yuqori turtki bo'lganligi, salbiy oqibatlarga olib kelganda davom etayotgan giyohvand moddalarni qidirish, mavjud bo'lmagan paytda giyohvandlikka qarshi kurashni davom ettirish, (Zimmer va boshq., 2012; Kawa va boshq., 2016 yil; Allain & Samaha, 2018 yil; Allen va boshq., 2018; Jeyms va boshq., 2018 yil; Kawa va Robinson, 2018; Ashulachi va boshq., 2018). Umuman olganda, ushbu tadqiqotlar LgA bilan bog'liq katta miqdordagi giyoh iste'molining giyohvandlikka o'xshash xulq-atvorni rivojlantirish uchun zaruriy emasligi va boshqa farmakokinetik omillarning muhimligi (Alena va boshq., 2015). Ushbu ishda LgA tajribasining kokain uchun motivatsiyani kuchaytirmaslik qobiliyatini bir necha oldingi tadkikotlar bilan bir xil xulq-atvorli iqtisodiy ko'rsatkichlar
IntA tajribasi LgAga nisbatan odatiylikka o'xshash xatti-harakatlarda samaraliroq editajriba
1998 yilda kiritilganidan beri (Ahmed va Koob, 1998) kalamushlarda giyoh giyohvandligiga o'tishni modellashtirish uchun LgA protsedurasi keng qabul qilindi, chunki u ShAga nisbatan bir qator giyohvandlikka o'xshash xatti-harakatlarni ishlab chiqarishda samarali bo'ladi. (sharhlar uchun qarang, Ahmed, 2012; Edvards va Koob 2013). O'zlarining 1998 yilgi gazetalarida Ahmed va Koob, LGA emas, balki ShA, iste'molni ko'payishiga olib kelganligini xabar qilishdi. O'sha vaqtdan beri ShA ga nisbatan LgA tajribasiga ega kalamushlar kokain izlashga ko'proq turtki bo'lganligi haqida xabar berilgan (Paterson va Markou, 2003; Vi va boshq., 2008), salbiy oqibatlarga olib kelganda ko'proq kokainni qabul qiling (Xue va boshq., 2012; Bentzli va boshq., 2014 yil; shuningdek, Vanderschuren & Everitt, 2004) ga qarang va yo'q bo'lib ketgandan keyin kokain izlovchi xatti-harakatlarning tiklanishini ko'rsating (Mantsch va boshq., 2004, 2008; Ahmed va Kador, 2006; Kippin va boshq., 2006). Ahmad (2012) ning kirish qismida keltirilgan ta'kidga ko'ra, eskalatsiya va boshqa odatlarga o'xshash xatti-harakatlarning paydo bo'lishi uchun zarur bo'lgan muhim omil miqdori iste'mol qilingan giyohvand moddalar. Edvards va Koob (2013) ning aytishicha, "giyohvandlikning haddan tashqari ta'sir qilish, ehtimol, giyohvandlik rivojini boshqaradigan ajralmas element bo'lib qoladi". Shu bilan birga, bu erda keltirilgan topilmalar o'sib borayotgan adabiyotga qo'shiladi, bu esa bunday emas.
IntA o'z-o'zini boshqaruvi LgAga qaraganda kamroq umumiy giyoh iste'moliga olib keladi. Ammo, bu erda xabar berilganidek, IntA shuningdek, iste'mol qilishni kuchaytirdi va giyoh uchun rag'batlantiruvchi vositani oshirishda va kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarning tiklanishiga olib keladigan tarzda ishlab chiqarishda LgAga qaraganda samaraliroq bo'ldi. Ushbu topilmalar IntA hisobotida giyohvandlikning kuchayishi, giyoh uchun yuqori turtki bo'lganligi, salbiy oqibatlarga olib kelganda davom etayotgan giyohvand moddalarni qidirish, mavjud bo'lmagan paytda giyohvandlikka qarshi kurashni davom ettirish, (Zimmer va boshq., 2012; Kawa va boshq., 2016 yil; Allain & Samaha, 2018 yil; Allen va boshq., 2018; Jeyms va boshq., 2018 yil; Kawa va Robinson, 2018; Ashulachi va boshq., 2018).
Umuman olganda, ushbu tadqiqotlar LgA bilan bog'liq katta miqdordagi giyoh iste'molining giyohvandlikka o'xshash xulq-atvorni rivojlantirish uchun zaruriy emasligi va boshqa farmakokinetik omillarning muhimligi (Alena va boshq., 2015). LgA tajribasining ushbu tadqiqotda giyoh uchun motivatsiyani kuchaytirmaslik qobiliyatiga ega emasligi bir necha oldingi tadkikotlar bilan bir xil yoki xuddi shu xatti-harakatlarning iqtisodiy ko'rsatkichlarini iste'mol qilish orqali ham LgA va IntA bilan kuchayishi mumkin, lekin juda ko'p turli sabablarga ko'ra - giyohning kerakli ta'siriga bag'rikenglik IntA (Kawa.) da LgA va rag'batlantiruvchi sezgirlik holatlari va boshq., 2016 yil; Kawa va Robinson, 2018). Albatta, xulq-atvorning iste'mol qiluvchi va motivatsion jihatlari psixologik (va neyrobiologik) ajraladigan degan fikr bu erda ishlatilgan (Zimmer) va boshq., 2012; Bentzli va boshq., 2014) yoki Progressive Ratio (PR) testlari (Paterson & Markou, 2003; Wee va boshq., 2008). Shu bilan birga, ushbu tadqiqotlarda hisobot qilingan LgA ta'siri ko'pincha bir vaqtning o'zida baholanadi va ShA bilan taqqoslanadi va ob'ektni taqqoslash jarayoniga kiritilmagan. Ishlashda motivatsiyani qanday o'lchaganligi o'zgartirildi LgA tajribasi ortib bormoqda (Bentzley va boshq., 2014) ta'siri IntA dan keyin sodir bo'lgan o'zgarishlarga nisbatan kamtar edi. Bizning topilmalarimiz LgA tajribasi kokain uchun motivatsiyani kuchaytirmasligi haqidagi boshqa hisobotlarga mos keladi, chunki xulq-atvorning iqtisodiy ko'rsatkichlari (Oleson & Roberts, 2009) yoki PR testlari (Liu) va boshq., 2005 yil; Quadros & Miczek, 2009 yil; Willuhn va boshq., 2014 qo'shimcha). Bundan tashqari, LgA tajribasi tomonidan ishlab chiqilgan turtki o'zgarishi juda o'zgarmaydigan bo'lib, oxirgi o'zini o'zi boshqarish sessiyasidan bir necha kun o'tib (Bentzli va boshq., 2014; Jeyms va boshq.IntA tajribasi tomonidan ishlab chiqarilgan turtki uzoq muddatli bo'lib, 2018 kunlik tiyilishdan keyin ham aniq (Jeyms) va boshq., 2018). Xulosa qilib aytganda, LgA giyoh uchun g'ayratni oshiradi, biroq u IntA'ga doimiy ravishda xabar bergan.
Kuchli sobit nisbatda (FR) kuchaytirish jadvallari ostida kokainni o'z-o'zini boshqarish uchun ruxsat berilganda, kalamushlar odatda o'zlarining dozalarini keng miqyosda himoya qiladigan kokainning afzal qilingan miya konsentratsiyasiga erishish uchun o'zlarining javoblarini titrlaydi (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Linch va Kerol, 2001). Iste'molning ushbu afzal darajasi Q0 metrikasi bilan baholandi - xarajat nolga teng bo'lganida iste'molning afzal darajasi. Ehtimol, Q0 kokainning miya darajasini anglatadi, bu esa istalgan optimal ta'sirni keltirib chiqaradi, chunki kokain ko'pi ham, kami ham yaxshi emas. Ba'zilar Q0 ni "hedonik to'siq" (Bentzli) deb atashgan va boshq., 2013), garchi "kelishish nuqtasi" ko'proq mos bo'lishi mumkin bo'lsa (qarang: Berrij, 2004). Albatta, Q0 haqiqatan ham kemiruvchilarda sub'ektiv hedonik ta'sirni aks ettiradimi yoki yo'qligini bilish mumkin emas. Shunga qaramay, LgA tajribasi bu erda va boshqalar tomonidan xabar qilinganidek, iste'molning kuchayishi (Ahmed va Koob, 1998) va Q0 ning oshishi bilan ko'rsatilgandek, giyoh iste'molining afzal qilingan darajasini oshiradi (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley). va boshq., 2014; Jeyms va boshq., 2018). Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, LgA tajribasi kokain uchun motivatsiya o'zgarmasdan kokainning istalgan ta'siriga nisbatan narx ko'tarilganda himoya qilinadi. Aksincha, IntA kokainning istalgan ta'sirini bir vaqtda o'zgartirmasdan kokain uchun motivatsiyani oshiradi. Garchi bu juda spekulyativ bo'lsa-da, bu kokainni "istash" va "yoqtirish" o'rtasidagi ajralishni aks ettirishi mumkin (Robinson va Berrij, 1993; Berrij va Robinzon, 2016). Bundan tashqari, kokain tez-tez tavsiya etilishi mumkin (masalan, Nikola va Deadvayler, 2000; Sharpe va Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem va boshq., 2014).
Na LgA, na IntA tajribasi bazal dopaminni o'zgartirdi
Yuqori dozali va / yoki yuqori qabul qilingan kokainning o'z-o'zini boshqarish tartib-taomillarini to'xtatgandan so'ng (Mateo et al., 2005; Ferris va boshq., 2011). Shu bilan birga, ushbu ishda LgA yoki IntA tajribasi, diyalizat ichidagi bazal DA'ya ta'sir qilmadi. Bundan tashqari, aCSF da 13C6 dopaminni o'z ichiga olgandik, bu bizga har bir namuna uchun ekstraksiya fraktsiyasini hisoblash imkonini berdi va shuning uchun bazal AXni aniqroq baholadi. Ekstraktsiya fraktsiyasida guruh farqlari yo'q edi, shuning uchun biz LgA yoki IntA ning bazal DA ni o'zgartirmagani (SShga nisbatan) degan xulosani kuchaytirdik. Ushbu natija, LgA tajribasi Dializatdagi DA ning asosiy konsentrasiyalarini SHA kalamushlariga nisbatan o'zgarmasligi haqidagi boshqa ma'ruzalar bilan mos keladi (Ahmad va boshq., 2003) yoki dori-irillagan faralari (Calipari va boshq., 2014). Bundan tashqari, DAning dastlabki darajalari ba'zan boshqa ishlarga mos keladigan giyohvandlikka o'xshash xatti-harakatlarimiz bilan bog'liq emas (Hurd va boshq., 1989; Ahmad va boshq., 2003).
IntA, ammo LgA emas, balki kokain uyg'otadigan dopamin toshishini sezgirlaydi
IntA tajribasining neyrobiologik oqibatlariga oid juda kam sonli tadqiqotlar mavjud bo'lib, mavjud bo'lgan barcha narsalar mavjud ex Vivo jonli mavjud choralar. Ushbu tadqiqot uchun eng mos keluvchi ma'lumotlar Calipari va boshq. (2013, 2015), IntA tajribasini sezgirlashtiruvchi vositalar SHning o'tmishi bilan naifli kalamushlarga yoki kalamushlarga nisbatan to'qima tilimidagi yadro akumbens yadrosidan ULARNING ajratilishini rag'batlantirdi va shuningdek, kokainni ULARNING QO'YIShINI QO'YIB QILIShNING QO'ShILIShINI oshiradi. Mavjud eksperimentning asosiy maqsadi ALARK neyrotranspsiyaning shunga o'xshash sensitizatsiyasini uyg'otadigan, kalamushlarda harakat qilayotganligini aniqlash edi. Uzoq muddatli IntA tajribasidan so'ng, kokain belgisi bo'lmagan holda berilgan yagona o'zi-o'zi amalga oshirilgan kokain infuzioni, akumbens nukleusida hujayradan tashqari DA ning LgA yoki SHA tajribasidan kelib chiqqan holda ko'proq o'sishini ta'minladi va bu oxirgi ikki guruh farq qilmadi. Bundan tashqari, DA javobining miqdori giyoh uchun motivatsiya bo'lib, mikrodializani sinov kuni uchun PMax, a va kokainni qidirish kabi bir qator tadbirlar bilan baholandi. Bundan tashqari giyohvandlikning eng ko'p mezonlariga javob beradigan kalamushlarda DAning kokainka bo'lgan javobi eng yuqori bo'ldi. Ushbu topilmalar InAA, ayniqsa, rag'batlantiruvchi sezuvchanlik va giyohvandlikka o'xshash xulq-atvor ishlab chiqarishda samarali bo'lgan kokainning o'z-o'zini boshqarish amaliyoti, shuningdek, kokainga dopaminerjik javobni sezgirlashtiradi. Nihoyat, IntA shuningdek, mGluR2 / 3 retseptorlari funktsiyasini (registratsiya) funktsiyasini (registratsiya) yo'qotish, jumladan, giyohvandlikka o'xshash xatti-harakatlarning rivojlanishi bilan bog'liq bo'lgan boshqa neyrobiologik ta'sirlarni ishlab chiqarishda ham samarali ekanligi haqida xabar berilgan va boshq., 2017), yuqori BDNF darajalariga (Gueye va boshq., 2018) va oreksin / gipokretin neyronlaridagi faollik (Jeyms va boshq., 2018).
IntA tajribasi bilan ishlab chiqarilgan dopaminerjik sezuvchanlikdan farqli o'laroq, LgA qarama-qarshilikni keltirib chiqaruvchi bir qator xabarlar mavjud - bu SHga nisbatan DA funktsiyasini kamaytiradi. Masalan, LgA yoki boshqa yuqori dozali kokain protseduralarini ta'qib qilgan holda, kokainin DA qabul qilishni inhibe qilish qobiliyati yoki akumbensning yadrosidan ULARNING ozod qilinishi uchun elektr stimulyatsiya qilish uchun to'qimalar bo'laklarida kamayadi, chunki kokain uyg'otilgan DA kubiklari miqdori mikrodializ ning Vivo jonli (Ferris va boshq., 2011; Calipari va boshq., 2013, 2014; Sitsiliano va boshq., 2016). Shu bois, ushbu tadqiqotda LgA yoki SSh tajribasi bilan kalamushlarda bitta, o'z-o'zidan tatbiq qilingan IV kokainni AOK etishtirish, ya'ni tolerantlik uchun dalillar yo'qligini ajablantirishi mumkin. Bu nosozlik uchun nimani anglatishi aniq emas - masalan, ex Vivo jonli mavjud boshqalar ning Vivo jonli o'lchov texnikasi yoki boshqa metodologik farqlar kabi o'zboshimchalik bilan amalga oshiriladigan IV-kokain muammosiga qarshi choralar. Biroq, ushbu natijalar LgA tajribasining mikroelektroksimulyator bilan o'lchanadigan Aga ta'siri bo'yicha boshqa bir tadqiqot bilan mos keladi ning Vivo jonli. Ahmad (2003) ShA, LgA ga nisbatan yadroviy akkumtsiyalardagi ekspluatatsiya qilinadigan IV kokainni yoki kokain selfusiyasiga qarshi javobni kamaytirmadi. Shunday qilib, LgA tajribasi DA faoliyatini doimiy ravishda pasaytirmaydi. Shuni ta'kidlash kerakki, ta'sirlar o'z-o'zini boshqarish raklarini sinovdan o'tkazilgandan so'ng qancha muddat o'tgach (masalan, Ferrario va boshq., 2005; Sitsiliano va boshq., 2016). Bundan tashqari, Willuhn va boshq. (2014), kokain yetkazib beradigan nosepokadan keyin ko'rilgan fasik DA reaktsiyasining kattaligi tezkor skaner voltammetriya yordamida o'lchangan LgA tajribasi bilan asta-sekin kamayganligini xabar qildi. Shu bilan birga, bu fasik DA reaktsiyasi nosepokedan taxminan 5 soniyani tashkil etdi va bu juda tezda kokainning farmakologik ta'sirini aks ettiradi (Stuber va boshq., 2005; Aragona va boshq., 2008) va shuning uchun yuqorida ko'rib chiqilgan ishlarga tegishli bo'lmasligi mumkin.
Kokainga qarshi kurashdan bir soat o'tgach, kokain bilan bog'liq bo'lgan ko'rsatma taqdim etildi va shartli, bir DA javobini ko'rishimiz kerak edi. Lekin kokain markasi hech qanday guruhda, hech qanday neyrokimyoviy ta'sirga ta'sir ko'rsatmadi. Nima uchun bunday holat yuzaga kelishi aniq emas, chunki bu belgining maqsadi motivatsiya xususiyatiga ega bo'lganligi sababli, bu holatni tekshirishni tekshirish testida ko'rsatiladi. Shu bilan birga, agar juda qisqa (sekund) va nisbatan kichik javoblar mavjud bo'lsa, bu erda qo'llanilgan 3 min namuna olish muddati aniqlanmagan bo'lishi mumkin va IntA ning bunday shartli javoblarga ta'sirini o'rganish uchun boshqa usullar talab qilinishi mumkin.
Odatda giyohvandlik a gipo-dopaminerjik, anhedonik holat va kokainni izlash va qabul qilish uchun majburiy motivatsiya ushbu DA etishmovchiligini bartaraf etish istagidan kelib chiqadi (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum va boshq., 2015; Volkow va boshq., 2016). LgA giyohaning o'z-o'zini boshqarish tajribasini kamaytirishi haqidagi xabarlar DA funktsiyasini kamaytiradi, xususan, LgA miyaning o'zgarishlarini eng yaxshi modellash va giyohvand moddalarning iste'mol predmetlaridan tasodifiy foydalanishga o'tishga olib keladigan xatti-harakatlarning eng yaxshi modelini hisobga olgan holda, giyohvandlikni tavsiflaydi. Ammo, yuqorida ko'rib chiqilganidek, LgA ning hipodopaminerjik holatni keltirib chiqaradigan dalillari bir xil, chunki u kokainga turtki beradi. Bundan tashqari, yaqinda ishlab chiqilgan IntA o'z-o'zini boshqarish amaliyotidan foydalanadigan tadqiqotlar boshqa nazariyani qo'llab-quvvatlaydi. IntA protsedurasi dastlab ishlab chiqildi, chunki odamlarda giyoh foydalanishning intervalgacha naqshini yaxshiroq modellash, ayniqsa, giyohvandlikka o'tish davrida (Zimmer va boshq., 2012; Allen va boshq., 2015). Hozirda IntA rag'batlantiruvchi sezgirlikni keltirib chiqarmoqda va giyohvandlikka o'xshash xatti-harakatlarni ishlab chiqarishda LgAga qaraganda samaraliroqdir (Kawa va boshq., 2016; Allen va boshq., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018 yil; Jeyms va boshq., 2018 yil; Kawa va Robinson, 2018). Dalillar cheklangan bo'lsa-da, ko'proq ish kerak bo'lsa-da, mavjud dalillar IntA tajribasi DA funktsiyasini ham sezgirligini ko'rsatadi (Calipari va boshq., 2013, 2015), shu jumladan, kokainning hujayra tashqari AIni kuchaytirish qobiliyati ning Vivo jonli, deya xabar beradi.
Natijada, IntA usulidan foydalanadigan tadqiqotlar giyohvandlikda kokainni izlash va olish uchun patologik motivatsiya, eng kamida qisman, hiper-giyohvandlikning rag'batlantiruvchi-sezuvchanlik nuqtai nazariga mos keladigan sezgir dopaminerjik holat (Robinson va Berrij, 1993; Berrij va Robinson, 2016). Albatta, giyohvandlik kabi murakkab bo'lgan sindrom bitta nörotransmitter tizimidagi o'zgarishlarga yoki hatto bitta psixologik jarayonga kamaytirilmaydi va IntA tajribasi (masalan, Allain) tomonidan boshqa neyropsikologik funktsiyalar qanday o'zgarganligini ko'rish kerak. va boshq., 2017; Gueye va boshq., 2018; Jeyms va boshq., 2018). Shunga qaramasdan, giyohvandlik rivojini rivojlantirishda farmakokinetik omillarning ahamiyatiga oid o'sib borayotgan dalillar ushbu giyohvandlikning preklinik modellarida ko'proq e'tiborga olish kerakligini ko'rsatadi (Allen va boshq., 2015).
;
