Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤đ Caroline Vouillacvà Serge H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, Biên tập viên
Thông tin tác giả ► Điều lưu ý ► Thông tin bản quyền và giấy phép ►
Bài viết này đã được trích dẫn các bài viết khác trong PMC.
Tóm tắt
Tiểu sử
Đánh giá giá trị tương đối của cocaine và cách nó thay đổi khi sử dụng ma túy mãn tính thể hiện mục tiêu lâu dài trong nghiên cứu nghiện. Đáng ngạc nhiên, các thí nghiệm gần đây trên chuột - cho đến nay là mô hình động vật được sử dụng thường xuyên nhất trong lĩnh vực này - cho thấy giá trị của cocaine thấp hơn so với suy nghĩ trước đây.
Phương pháp luận / Kết quả nghiên cứu chính
Ở đây chúng tôi báo cáo một loạt các thí nghiệm lựa chọn xác định rõ hơn vị trí tương đối của cocaine trên thang giá trị của chuột (nghĩa là sắp xếp thứ tự ưu tiên của các phần thưởng khác nhau). Chuột được phép chọn uống cocaine hoặc uống nước ngọt có saccharin - một loại thay thế không độc hại không cần thiết về mặt sinh học. Bằng cách thay đổi một cách có hệ thống chi phí và nồng độ của nước ngọt, chúng tôi thấy rằng cocaine thấp trên bậc thang giá trị của phần lớn chuột, gần nồng độ nước ngọt thấp nhất. Ngoài ra, một phân tích hồi cứu của tất cả các thí nghiệm trong những năm 5 vừa qua cho thấy rằng dù sử dụng cocaine trong quá khứ nặng đến đâu, hầu hết những con chuột đều dễ dàng từ bỏ việc sử dụng cocaine để thay thế cho việc thay thế. Chỉ một thiểu số, ít hơn 15% ở mức độ nặng nhất của việc sử dụng cocaine trong quá khứ, tiếp tục dùng cocaine, ngay cả khi đói và cung cấp một loại đường tự nhiên có thể làm giảm nhu cầu calo của họ.
Kết luận / Ý nghĩa
Mô hình kết quả này (kiêng cocaine ở hầu hết chuột; ưu tiên cocaine ở một vài con chuột) phù hợp với dịch tễ học nghiện cocaine ở người và cho thấy rằng chỉ có một số ít chuột dễ bị nghiện cocaine trong khi phần lớn sẽ kiên cường mặc dù có nhiều thuốc sử dụng. Khả năng phục hồi nghiện ma túy từ lâu đã bị nghi ngờ ở người nhưng không thể được thiết lập vững chắc, chủ yếu là do khó kiểm soát hồi cứu về sự khác biệt trong tự phơi nhiễm và / hoặc khả dụng của người sử dụng ma túy. Kết luận này có ý nghĩa quan trọng đối với nghiên cứu tiền lâm sàng về sinh lý thần kinh của nghiện cocaine và cho sự phát triển thuốc trong tương lai.
Giới thiệu
Giá trị thưởng ngay lập tức của cocaine, đặc biệt là nếu nó được chuyển nhanh đến não sau khi hút thuốc hoặc tiêm tĩnh mạch, được cho là cao hơn so với hầu hết các phần thưởng tự nhiên hoặc có giá trị xã hội - một sự khác biệt sẽ góp phần giải thích tiềm năng gây nghiện của nó [1]–[5]. Giả định này phần lớn dựa trên các báo cáo tự hồi cứu từ những người nghiện cocaine hiện tại hoặc cũ hoặc dựa trên bằng chứng từ các động vật thí nghiệm được cấp quyền tự quản cocaine mà không có sự thay thế hành vi nào. Nó dường như cũng được chứng thực, mặc dù gián tiếp hơn, bởi nghiên cứu sinh học thần kinh cho thấy cocaine kích thích sự gia tăng của dopamine trong khối vây bụng cao bất thường và không quen với việc tiếp xúc với thuốc lặp đi lặp lại, so với điều đó được gợi lên bởi các phần thưởng không lặp lại [3], [5], [6]. Tuy nhiên, ước tính giá trị tương đối của cocaine ở những người lạm dụng cocaine hiện tại hoặc cũ - thuộc nhóm thiểu số không đại diện - có xu hướng thiên lệch lựa chọn và do đó có thể dẫn đến sự đánh giá quá cao khi được khái quát hóa cho phần lớn các nhóm dân số khác, không được chọn. Không có nghi ngờ rằng cocaine ban đầu có thể rất bổ ích ở một số cá nhân dễ bị tổn thương [7]–[10]; liệu điều này có đúng trong phần lớn các cá nhân không được chọn khác hay không vẫn còn phải được chứng minh [11]–[13]. Tương tự, mặc dù không có nghi ngờ rằng hầu hết các động vật thí nghiệm dễ dàng tự quản lý cocaine khi không có lựa chọn có giá trị nào khác, bản thân bằng chứng này không cung cấp thông tin về giá trị tương đối của nó so với các phần thưởng khác. Như một vấn đề của thực tế, kể từ công việc bán kết của Pickens và Thompson trong 1968 [14], tương đối ít nghiên cứu đã được thực hiện trên động vật thí nghiệm để định lượng giá trị tương đối của cocaine (nghĩa là, so với phần thưởng không phá hủy) [15], [16].
Nghiên cứu gần đây trên chuột (không được chọn) - cho đến nay là mô hình động vật được sử dụng thường xuyên nhất trong nghiên cứu nghiện thử nghiệm [17] - đã tiết lộ rằng giá trị tương đối của cocaine yếu hơn đáng ngạc nhiên so với suy nghĩ trước đây [18]–[21]. Ví dụ, bằng cách sử dụng một phương pháp kinh tế hành vi đáng tin cậy, gần đây người ta đã ước tính ở những con chuột đói từ các chủng khác nhau rằng giá trị thưởng của thực phẩm lớn hơn giá trị thưởng của cocaine tiêm tĩnh mạch [18], [19], một sự khác biệt vẫn tồn tại ngay cả sau khi tự uống cocaine lâu dài [20]. Xem xét rằng thực phẩm là điều cần thiết cho sự sống còn, tăng trưởng và sinh sản, kết quả này có thể không gây ngạc nhiên. Có lẽ đáng ngạc nhiên hơn, chúng tôi thấy rằng khi đưa ra một lựa chọn loại trừ lẫn nhau, hầu hết những con chuột không bị tước đoạt đều dễ dàng từ bỏ việc sử dụng cocaine để uống nước ngọt với chất làm ngọt không calo (ví dụ, saccharin) [21] - một hành vi khen thưởng không cần thiết về mặt sinh học. Quan sát này thường phù hợp với nghiên cứu trước đây cho thấy rằng việc tiếp cận với phần thưởng hoặc hoạt động không dùng thuốc thay thế có thể làm giảm sự tự quản của cocaine ở cả chuột, khỉ và người [22]–[27]. Ưu tiên cho nước ngọt không phải là do khát nước hoặc hành vi uống mỗi lần và đã được quan sát mặc dù kích thích cocaine tối đa và bằng chứng cho sự nhạy cảm với cocaine mạnh mẽ [21] - một sự thay đổi hành vi được chứng minh bằng tài liệu liên quan đến sự thay đổi liên tục trong các khớp thần kinh glutamate và dopamine trong não [28]. Thậm chí đáng ngạc nhiên hơn nữa, hầu hết những con chuột nhanh chóng kiêng sử dụng cocaine để thay thế cho việc thay thế không độc hại sau một thời gian dài tự quản cocaine [21]. Nghiên cứu trước đây cho thấy rằng sau khi mở rộng quyền tự quản cocaine, chuột có nhiều khả năng leo thang tiêu thụ cocaine [29], làm việc chăm chỉ hơn [30] và mạo hiểm hơn để tìm kiếm và / hoặc để có được cocaine [31]. Ngoài ra, khả năng cocaine phục hồi cocaine tìm kiếm sau khi tuyệt chủng - một hiện tượng hành vi đã được nghiên cứu đáng kể trong những năm 10 vừa qua như là một mô hình tái phát hoặc thèm thuốc [32]–[34] - cũng tăng lên sau một thời gian dài tự uống cocaine [35]–[38]. Rõ ràng, tất cả những thay đổi hành vi và những người khác [39] phản bội sự gia tăng nhất quán trong việc củng cố và / hoặc giá trị khuyến khích của cocaine sau khi sử dụng ma túy kéo dài; tuy nhiên, cho dù mức tăng giá trị thuốc này lớn đến mức nào, rõ ràng là không đủ để ghi đè lên ưu tiên cho phương án không thay thế và thúc đẩy ưu tiên cocaine ở chuột.
Nhìn chung, những quan sát này cho thấy việc sử dụng cocaine có giá trị tương đối thấp đáng ngạc nhiên trong phần lớn chuột. Mục tiêu của loạt thí nghiệm hiện tại là kiểm tra độ tin cậy và tính tổng quát của kết luận này và xác định chính xác hơn vị trí của cocaine trên thang giá trị của chuột (nghĩa là sắp xếp thứ tự ưu tiên của các phần thưởng khác nhau) [40], [41]. Trước tiên chúng tôi tìm cách so sánh kết quả từ quy trình lựa chọn với phương pháp đánh giá phần thưởng khác - lịch biểu tỷ lệ lũy tiến (PR) [42]. Lịch trình PR là phương pháp được sử dụng thường xuyên nhất để đo lường giá trị phần thưởng của cả phần thưởng thuốc và không độc hại ở động vật thí nghiệm [43], [44]. Trong lịch trình PR, số lượng công việc tối đa mà chuột chấp nhận làm để có quyền truy cập vào phần thưởng nhất định (nghĩa là điểm dừng), đóng vai trò là một chỉ số về giá trị của nó. Theo trực giác, người ta sẽ mong đợi rằng chuột sẽ làm việc nhiều hơn để có quyền truy cập vào phần thưởng ưa thích của chúng (tức là nước ngọt). Sau đó, bằng cách sử dụng quy trình lựa chọn, chúng tôi đã cố gắng định lượng chính xác kích thước của sự khác biệt về giá trị phần thưởng giữa cocaine và nước ngọt. Để đạt được mục đích này, chúng tôi đã đo điểm thờ ơ (hoặc bình đẳng chủ quan) giữa phần thưởng 2 bằng cách điều chỉnh chi phí và nồng độ của nước ngọt [45], [46]. Chúng tôi cũng ước tính giá trị khuyến khích có điều kiện của từng loại phần thưởng bằng cách thử nghiệm chuột trong thời gian tuyệt chủng [47]. Cuối cùng, chúng tôi đã thực hiện phân tích hồi cứu tất cả các thí nghiệm lựa chọn được thực hiện trong phòng thí nghiệm trong những năm 5 vừa qua để đánh giá mức độ ảnh hưởng của mức độ nghiêm trọng của việc sử dụng cocaine trong quá khứ. Nhìn chung, chúng tôi thấy rằng bất kể quá khứ tự quản cocaine nặng đến mức nào, hầu hết những con chuột đều coi trọng cocaine một cách kém và sẵn sàng sử dụng cocaine khi có cơ hội đưa ra lựa chọn khác. Chỉ một số ít chuột, ít hơn 15% ở mức độ nghiêm trọng cao nhất của việc sử dụng cocaine trước đây, thích cocaine hơn phần thưởng không thay thế, ngay cả khi đói và cung cấp một loại đường tự nhiên (ví dụ, sucrose) có thể làm giảm nhu cầu calo của chúng. Sự kiên trì của việc ưa thích cocaine khi đối mặt với các cổ phần cao cho thấy tình trạng nghiện thuốc.
Kết quả
Hai mươi chín con chuột từ đoàn hệ độc lập 2 lần đầu tiên được huấn luyện vào các phiên hàng ngày thay thế để thúc đẩy báo chí để tự uống nước được làm ngọt bằng saccharin (0.2%) hoặc cocaine tiêm tĩnh mạch (0.25 mg) theo lịch trình 1 (FR) theo tỷ lệ cố định , một kết quả trả lời trong một phần thưởng) (xem Hình 1 và Vật liệu và phương pháp). Sau khi đạt được và ổn định hiệu suất FR, chúng đã được thử nghiệm thay thế theo lịch trình 3 (PR) theo tỷ lệ lũy tiến (nghĩa là, yêu cầu đáp ứng được tăng lên trong phiên trong bước liên tục của 3 sau mỗi phần thưởng liên tiếp) của nước ngọt hoặc cocaine. quản trị để đo điểm dừng của từng loại phần thưởng (xem Hình 1 và Vật liệu và phương pháp). Cuối cùng, sau khi ổn định hiệu suất PR, những con chuột tương tự đã được thử nghiệm trong quy trình lựa chọn thử nghiệm riêng biệt để đánh giá sở thích cá nhân (xem Hình 1 và Vật liệu và phương pháp). Trong lịch trình FR, hầu hết những con chuột tự quản lý số lượng phần thưởng có sẵn tối đa được giới hạn ở 30 mỗi phiên 3-h. Trong lịch trình PR, chuột phản ứng mạnh mẽ hơn với cocaine hơn là nước ngọt [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Hình 2A]. Kết quả là, họ kiếm được nhiều liều cocaine hơn phần thưởng ngọt ngào [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Hình 2B] và điểm dừng của cocaine cao hơn hai lần so với điểm dừng của nước ngọt [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Hình 2C]. Thoạt nhìn, những phát hiện này cho thấy cocaine có giá trị cao hơn so với phần thưởng không thay thế. Tuy nhiên, khi được phép lựa chọn riêng giữa hai phần thưởng, cùng một con chuột làm việc chăm chỉ hơn với cocaine so với nước ngọt trong lịch trình PR rõ ràng thích thứ hai hơn trước [từ ngày 1 đến 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Hình 3A]. Sở thích cho nước ngọt là rõ ràng vào ngày đầu tiên của sự lựa chọn và tăng lên sau đó [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Sơ đồ thiết kế thí nghiệm đầu tiên.
PR khác biệt đáp ứng cho cocaine và saccharin.
So sánh giữa các thủ tục đánh giá khen thưởng.
Để tìm hiểu thêm về nguồn gốc của mâu thuẫn rõ ràng này giữa các thủ tục đánh giá phần thưởng, chúng tôi đã tính toán cho mỗi cá nhân sự khác biệt về điểm dừng giữa nước được làm ngọt bằng saccharin và cocaine, sau đó gọi là điểm PR. Điểm PR tích cực cho thấy chuột làm việc nhiều hơn với nước ngọt hơn so với cocaine và điểm PR tiêu cực cho thấy điều ngược lại. Sau đó, chúng tôi đã vẽ các điểm PR riêng lẻ với điểm ưu tiên cá nhân, được đo lường theo quy trình lựa chọn thử nghiệm riêng biệt (xem Phân tích dữ liệu trong Vật liệu và phương pháp) và thu được một biểu đồ với các dòng không phân biệt 2 tập trung tại 0, từ đó xác định các góc phần tư 4 (Hình 3B). Điểm dưới đường phân biệt ngang cho thấy những con chuột riêng lẻ thích cocaine hơn nước ngọt (ví dụ, 5 trong tổng số 29; 17.2%); điểm số ở bên trái của đường thẳng đứng cho thấy chuột hoạt động nhiều hơn với cocaine so với nước ngọt (ví dụ, 65.5%). Rõ ràng, phần lớn các cá nhân (65.5%; vòng tròn mở) không phù hợp về mặt hành vi trong các quy trình đánh giá phần thưởng: họ đã làm việc nhiều hơn (hoặc bằng nhau) cho cocaine so với nước ngọt trong lịch trình PR nhưng ưu tiên hơn so với trước đây trong lựa chọn. Chỉ một số ít các cá nhân (34.5%; vòng tròn khép kín) là phù hợp với hành vi. Phân tích định tính này được xác nhận bằng phân tích hồi quy tuyến tính cho thấy điểm PR là rất kém, mặc dù có ý nghĩa, dự đoán về điểm ưu tiên [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
Sự mâu thuẫn trong kết quả giữa lịch trình PR và quy trình lựa chọn cho thấy hai quy trình đánh giá phần thưởng này không hoàn toàn đo lường cùng một điều. Nghiên cứu trước đây cho thấy rằng việc đáp ứng với cocaine theo lịch PR không chỉ phản ánh giá trị của cocaine mà còn tác dụng kích thích trực tiếp của việc tích lũy cocaine lên sản lượng công việc hoặc nỗ lực sản xuất [48]–[50]. Điều này sau đó, hiệu ứng không phụ thuộc vào giá trị sẽ dẫn đến sự đánh giá quá mức có hệ thống về giá trị thực của cocaine trong lịch trình PR. Lưu ý rằng việc tích lũy cocaine được ngăn chặn trong quy trình lựa chọn bằng cách đặt các thử nghiệm với các khoảng thời gian 10-phút (xem Vật liệu và phương pháp). Mười phút là thời gian cần thiết để tiêu tan tác dụng kích thích của liều cocaine theo lịch trình [21]. Để kiểm tra giả thuyết này, các con chuột bổ sung 23 từ các đoàn hệ riêng của 2 đã được huấn luyện giống hệt như mô tả trong thí nghiệm trước, ngoại trừ lịch trình PR đã được sửa đổi như sau: một độ trễ cố định của 10 được thêm vào sau mỗi phần thưởng liên tiếp. Trong mỗi lần trì hoãn sau phần thưởng, đòn bẩy có sẵn đã được rút lại để tránh tuyệt chủng. Thêm một độ trễ sau phần thưởng làm giảm đáng kể việc đáp ứng với cocaine, nhưng không cho nước được làm ngọt bằng saccharin, so với thử nghiệm trước đó không có độ trễ [Loại chậm X của phần thưởng: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Hình 4A]. Kết quả là, điểm dừng của cocaine giảm xuống mức tương đương với điểm dừng của nước ngọt không đổi [Trì hoãn X Loại phần thưởng: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Hình 4B]. Kết quả này bây giờ cho thấy rằng hai phần thưởng sẽ có giá trị như nhau. Tuy nhiên, một lần nữa, khi những con chuột giống nhau được phép chọn cocaine hoặc nước ngọt, chúng thể hiện sự ưa thích ngay lập tức và mạnh mẽ đối với nước ngọt [từ ngày 1 đến 6, điểm số ưu tiên cao hơn đáng kể so với mức độ thờ ơ; t(22)> 4.42, P<0.01]. Nhìn chung, hai thử nghiệm đầu tiên bất ngờ tiết lộ rằng quy trình lựa chọn nhạy cảm và đáng tin cậy hơn để đánh giá giá trị tương đối của cocaine so với quy trình PR, quy trình sau thiên về chọn lọc có lợi cho cocaine.
Ảnh hưởng của sự chậm trễ sau phần thưởng đối với phản ứng PR đối với cocaine.
Để loại trừ dứt khoát tác động gây nhiễu của tích lũy cocaine đối với việc đánh giá giá trị tương đối của nó, sự khác biệt trong việc đáp ứng với cocaine và nước được làm ngọt bằng saccharin đã được đo trong khi tuyệt chủng ở một nhóm chuột riêng biệt (n = 12). Những con chuột này trước đây đã nhận được 6 phiên tự dùng cocaine và saccharin FR hàng ngày xen kẽ, sau đó là 59 phiên PR luân phiên hàng ngày của tự dùng cocaine và saccharin, sau đó là 40 phiên lựa chọn. Kết quả là, họ đã tự sử dụng 52 ± 1296.7 liều cocaine vào tĩnh mạch tương ứng với 54.4 ± 324.2 mg cocaine (tương ứng với 13.6 mg / kg). Trong quá trình thử nghiệm tuyệt chủng, chuột có quyền truy cập đồng thời trong 926 phút vào đòn bẩy liên quan đến cocaine và cần gạt liên kết với nước được làm ngọt bằng saccharin nhưng phản ứng trên một trong hai đòn bẩy không có hậu quả được lập trình. Do đó, trong thời gian tuyệt chủng, phản ứng được thúc đẩy bởi giá trị khuyến khích có điều kiện mà mỗi đòn bẩy đã đạt được trước đó từ phần thưởng liên quan của nó. Phù hợp với điểm ưa thích trước khi tuyệt chủng của họ [45 ± 10.4% lựa chọn cocaine, t(11) = −7.60, P<0.01], nhưng không phải là điểm PR trước khi tuyệt chủng của chúng [điểm ngắt của cocaine: 65.0 ± 7.8; điểm ngắt của nước ngọt: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], chuột phản ứng hăng hái hơn trên đòn bẩy liên quan đến nước ngọt hơn là trên đòn bẩy cocaine [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Hình 5A), đặc biệt là trong đợt 3 đầu tiên trong đó sự khác biệt trong phản hồi trên hai đòn bẩy là [Phần thưởng Thời gian X cao nhất: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Hình 5B]. Kết quả này chứng minh rằng khi loại bỏ tác dụng kích thích trực tiếp của cocaine, chuột hoạt động nhiều hơn để cố gắng lấy nước ngọt hơn cocaine.
Tuyệt chủng đồng thời đáp ứng với cocaine và saccharin.
Cùng với nghiên cứu trước đó [21], loạt thí nghiệm trên cho thấy mạnh mẽ rằng đối với hầu hết chuột, giá trị thưởng của cocaine tiêm tĩnh mạch yếu hơn giá trị của nước được làm ngọt bằng saccharin. Một loạt các thí nghiệm sau đây nhằm mục đích định lượng chính xác mức độ khác biệt về giá trị phần thưởng bằng cách sử dụng phân tích hiệu quả chi phí phù hợp với quy trình lựa chọn (xem Vật liệu và phương pháp). Trong các thí nghiệm này, những con chuột đầu tiên được huấn luyện để tự quản lý cocaine hoặc saccharin vào những ngày thay thế theo lịch trình tăng cường FR1 như mô tả ở trên. Sau đó, họ đã được thử nghiệm trong quy trình lựa chọn thử nghiệm riêng biệt trong ít nhất 6 ngày liên tục cho đến khi ổn định ưu tiên ngọt (không có xu hướng tăng hoặc giảm trong các ngày liên tiếp 3). Trong thí nghiệm đầu tiên, liên quan đến chuột 11, sau khi ổn định ưu tiên, số lượng phản ứng cần thiết để có được nước ngọt (hoặc chi phí) đã tăng dần từ 1 lên 16 lần so với cocaine (cố định ở phản ứng 2 trên mỗi phần thưởng) cho đến khi đảo ngược ưu tiên và do đó xác định các điểm thờ ơ. Điểm thờ ơ (hoặc đôi khi được gọi là điểm bình đẳng chủ quan) tương ứng với chi phí tương đối mà chuột chọn phần thưởng bằng nhau (xem Vật liệu và phương pháp). Điểm thờ ơ cung cấp một số liệu chung liên tục để đo lường và so sánh các giá trị của phần thưởng khác nhau về mặt hiện vật như cocaine tiêm tĩnh mạch với nước ngọt. Chẳng hạn, nếu điểm thờ ơ giữa cocaine và saccharin bằng X, thì người ta có thể suy ra rằng giá trị của cocaine bằng giá trị của nước ngọt khi giá thành của nó cao gấp X lần so với cocaine. Đúng như dự đoán, khi chi phí nước ngọt bằng saccharin tăng lên, chuột dần dần chuyển sở thích sang cocaine [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Hình 6A]. Với chi phí cao nhất (ví dụ, 16 lần so với cocaine), hầu như tất cả chuột đều chuyển sở thích của chúng sang cocaine (nghĩa là 10 trong tổng số chuột không dùng thuốc ma túy). Lưu ý rằng số lượng thử nghiệm lựa chọn hoàn thành không bị ảnh hưởng bởi chi phí saccharin [F(4, 44) = 1.6, NS; Hình 6B]; điều này cho thấy sự thay đổi trong sở thích không bị ảnh hưởng bởi sự suy giảm tổng quát trong hiệu suất. Kết quả tương tự đạt được khi chi phí tương đối của nước ngọt được tăng lên theo cách thức trong phiên [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Hình 6A, B], gợi ý rằng những con chuột đã đưa ra quyết định dựa trên nỗ lực của chúng tôi về việc đánh giá lại nhanh chóng, thử nghiệm bằng các thử nghiệm có sẵn. Điều quan trọng, trong cả hai lần xác định giữa và trong phiên, điểm thờ ơ đã đạt được khi nỗ lực yêu cầu nước ngọt là 7.8 (xác định trong phiên, R2 = 0.98, P<0.01) đến 8.5 (xác định giữa phiên, R2 = 0.99, P<0.01) lần so với cocaine, được ước tính bằng cách khớp đường cong của dữ liệu phần trăm với chức năng sigmoid bình thường (xem Vật liệu và phương pháp). Chi phí tương đối lớn này cho thấy giá trị của cocaine thấp hơn nhiều so với giá trị của nước được làm ngọt bằng saccharin. Cuối cùng, để định lượng thêm giá trị tương đối của cocaine, điểm thờ ơ (hoặc bình đẳng chủ quan) giữa cocaine và saccharin đã được đo trong phiên như một hàm của nồng độ saccharin (0.0016 Thẻ 0.2%) trong một nhóm bổ sung (n = 10) chuột. Như dự đoán, đường cong chi phí - hiệu ứng cho sự ưa thích saccharin đã bị dịch chuyển sang phải khi nồng độ saccharin tăng lên [Nồng độ saccharin: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Hình 7A]. Kết quả là, điểm thờ ơ (tất cả R2 lớn hơn 0.96, P<0.01) giữa cocaine và saccharin tăng tuyến tính lên đến 8.3 với nồng độ saccharin [R2 = 0.988, P<0.01; Hình 7B]. Đặc biệt quan tâm, điểm thờ ơ là gần 1 ở nồng độ saccharin thấp nhất (nghĩa là 0.0016%), cho thấy rằng trung bình giá trị của cocaine tiêm tĩnh mạch bằng với giá trị của nồng độ thấp này ở chuột đa số.
Ước tính giá trị tương đối của cocaine.
Ước tính giá trị tương đối của cocaine như là một hàm của nồng độ saccharin.
Mặc dù phần lớn chuột thích nước ngọt hơn cocaine tiêm tĩnh mạch, chúng tôi liên tục phát hiện ra sự tồn tại của một số ít chuột thích cocaine (tức là, lựa chọn cocaine> 50% số thử nghiệm đã hoàn thành). Để ước tính tần suất chuột thích cocaine, chúng tôi đã tiến hành phân tích hồi cứu tất cả các thí nghiệm lựa chọn được thực hiện trong phòng thí nghiệm trong 5 năm qua, bao gồm hầu hết các con chuột của loạt thí nghiệm hiện tại. Phân tích này cho thấy chỉ có 16 con chuột trong tổng số 184 (tức là 8.7%) thích cocaine tiêm tĩnh mạch hơn là nước ngọt bằng saccharin. Để đánh giá tác động của việc sử dụng cocaine trong quá khứ đối với tần suất chuột thích cocaine, tổng lượng cocaine tự sử dụng trước khi thử nghiệm lựa chọn được tính toán cho từng cá thể. Lượng này dao động từ 0 đến 486.8 mg (hoặc khoảng 1388 mg / kg) và được chia thành 5 khoảng thời gian bằng nhau (tức là 75 mg mỗi khoảng, ngoại trừ khoảng thời gian mở cuối cùng), do đó xác định 5 mức độ gia tăng mức độ nghiêm trọng của việc sử dụng cocaine trong quá khứ (Hình 8A). Tần suất sử dụng cocaine tăng nhẹ nhưng không đáng kể với mức độ nghiêm trọng của việc sử dụng cocaine trong quá khứ [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] và vẫn ở dưới 15% (Hình 8B). Tương tự, mặc dù sự ưa thích đối với nước ngọt giảm nhẹ với mức độ nghiêm trọng của việc sử dụng cocaine trong quá khứ, rõ ràng không có sự thay đổi trong sở thích, ngay cả ở mức độ nghiêm trọng cao nhất [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Hình 8C]. Do đó, bất kể quá khứ tự quản cocaine nặng đến mức nào, việc ưu tiên cocaine ở chuột vẫn hiếm và đặc biệt.
Ảnh hưởng của mức độ nghiêm trọng của việc sử dụng cocaine trong quá khứ đối với việc lựa chọn cocaine.
Điều quan trọng là, việc ưa thích cocaine ở chuột thích cocaine không phải là do sự thiếu quan tâm hay ác cảm với nước được làm ngọt bằng saccharin kể từ khi thử nghiệm lấy mẫu saccharin, những con chuột này đã uống nhiều như những con chuột khác (0.28 ± 0.02 so với 0.31 0.01 ml mỗi lần truy cập 20-s). Ngược lại, trong các thử nghiệm lấy mẫu cocaine, chuột thích cocaine phản ứng nhanh hơn nhiều so với phần lớn những con chuột khác để tự quản lý cocaine [16.0 ± 7.6 so với 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], cho thấy sự thèm muốn lớn hơn đối với thuốc. Sự thèm muốn tương đối đối với cocaine ở những con chuột thích cocaine không phải do sự gia tăng nhạy cảm với các tác dụng tâm thần của cocaine tiêm tĩnh mạch [Nhóm: F(1, 182) = 1.09, Nhóm x Thời gian: F(9, 1638) = 1.72; Hình 9], như được đo sau khi lấy mẫu cocaine đầu tiên trung bình trong các phiên kiểm tra ổn định 3 cuối cùng. Cuối cùng, để xác định tốt hơn sức mạnh của việc ưa thích cocaine, một nhóm chuột thích cocaine (n = 3) có tiền sử tập luyện FR1 (24 buổi luân phiên hàng ngày sử dụng cocaine và saccharin tự quản lý) và thử nghiệm lựa chọn (36 buổi hàng ngày) đã bị hạn chế thực phẩm kinh niên (tức là 85% trọng lượng cơ thể được ăn tự do của họ) và được phép để lựa chọn giữa cocaine và saccharin (0.2%) và sau đó giữa cocaine và sucrose (10%) - một loại đường calo tự nhiên. Mục tiêu của việc thay thế saccharin bằng sucrose ở chuột bị hạn chế thức ăn là để tăng giá trị và tỷ trọng của nước ngọt bằng cách tăng công dụng sinh lý của nó (tức là giảm nhu cầu calo). Phù hợp với nghiên cứu trước đó [51], chúng tôi đã chỉ ra trong một nghiên cứu thí điểm rằng chuột bị hạn chế thực phẩm phần lớn thích và làm việc chăm chỉ hơn để thu được sucrose (5 [20%) so với nồng độ saccharin được thử nghiệm cao nhất (0.2%) (Eric Augier và Serge Ahmed, dữ liệu chưa được công bố). Ngoài ra, trong một phân nhóm song song của chuột bị hạn chế thực phẩm, không dùng thuốc (n = 8, cùng một nhóm thuần tập và lịch sử hành vi như 3 con chuột thích cocaine được mô tả ở trên), sucrose dịch chuyển cả về phía dưới và bên phải đường cong hiệu ứng chi phí cho sở thích ngọt hơn cocaine [Loại chất tạo ngọt: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Hình 10A]. Do đó, điểm thờ ơ giữa hai phần thưởng tăng từ khoảng 5.5 sang 10.6, cho thấy rằng sucrose cộng với nhu cầu calo gần gấp đôi giá trị của nước ngọt so với cocaine. Ngược lại, ở chuột thích cocaine, sucrose không thay đổi đáng kể sở thích của cocaine mặc dù cần calo [Loại chất ngọt: F(1, 2) = 15.43; Hình 10B].
Cocaine gây ra đầu máy như là một chức năng của sở thích cá nhân.
Ảnh hưởng của việc hạn chế thực phẩm đối với việc ưa thích cocaine.
Thảo luận
Một số tính năng quan trọng của loạt thí nghiệm hiện tại cần được nêu rõ ngay từ đầu để tránh nhầm lẫn và / hoặc giải thích sai sau đó. Đầu tiên, ngoại trừ thí nghiệm cuối cùng với sucrose, chuột không bị thiếu thức ăn hoặc nước trong suốt quá trình thử nghiệm, do đó, việc ưu tiên cho nước ngọt - phần thưởng không thay thế - qua cocaine được báo cáo ở đây không phải là do đói hay khát. Thứ hai, trong nghiên cứu hiện tại, chuột lần đầu tiên được huấn luyện để tự uống cocaine và nước ngọt trong vài ngày thay thế trước khi được thử nghiệm trong quy trình lựa chọn. Khóa huấn luyện ban đầu này rõ ràng cho thấy chuột dễ dàng tự uống cocaine tiêm tĩnh mạch khi không có lựa chọn nào khác - như đã được chứng minh trong nghiên cứu trước đây [29], [31], [47], [52]. Thứ ba, trong quy trình lựa chọn thử nghiệm riêng biệt, chuột được phép chọn cocaine hoặc nước được làm ngọt bằng saccharin (nghĩa là lựa chọn là loại trừ lẫn nhau hoặc / hoặc). Kết quả là, việc chọn một phần thưởng đã loại trừ phần thưởng thay thế, do đó cho phép những con chuột riêng lẻ thể hiện sở thích của chúng. Nói cách khác, chọn một phần thưởng tương đương với việc từ bỏ phần thưởng thay thế. Về chi phí cơ hội, chi phí chọn một phần thưởng tương ứng với việc mất cơ hội nhận được phần thưởng khác. Thứ tư, số lượng thử nghiệm lựa chọn được giới hạn chỉ ở mức 8 mỗi ngày để ngăn chặn hiệu ứng gây nhiễu cuối cùng của bão hòa phần thưởng đối với việc đánh giá giá trị phần thưởng [53]. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu thí điểm, chúng tôi thấy rằng việc tăng số lượng thử nghiệm lựa chọn hàng ngày lên đến 40 không có tác động đáng kể đến sở thích ngọt ngào (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin và Serge Ahmed, kết quả chưa được công bố). Thứ năm, các thử nghiệm được đặt cách nhau ít nhất là 10 tối thiểu để làm giảm tác dụng gây chán ăn trực tiếp của việc tích lũy cocaine đối với hành vi tiêu hóa - một hiệu ứng rõ ràng là thiên kiến lựa chọn có lợi cho cocaine, như đề xuất trong nghiên cứu khác [54]. Tuy nhiên, như đã trình bày ở đây, biện pháp phòng ngừa này là không cần thiết vì hầu hết các con chuột thường chọn không tiếp tục dùng cocaine. Lưu ý rằng bản thân khoảng thời gian thử nghiệm không phải là nguyên nhân khiến chuột không quan tâm đến cocaine. Khi không còn sự lựa chọn nào khác, chuột tự sử dụng cocaine với khoảng cách giữa các liều bắt buộc là 10 phút hoặc thậm chí lâu hơn [21], [55]. Cuối cùng, liều đơn vị cocaine được thử nghiệm trong một loạt các thí nghiệm được mô tả ở trên (ví dụ, 0.25 mg mỗi lần tiêm truyền) là liều vừa phải đến cao đã được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu trước đây trên chuột [29], [38], [56]. Trên thực tế, như đã chỉ ra trong một nghiên cứu trước đây, hầu hết những con chuột tiếp tục thích nước được làm ngọt bằng saccharin ngay cả khi liều đơn vị cocaine được tăng lên gấp 3 lần, từ 6 cho đến liều co giật phụ của 0.25 mg [21]. Điều quan trọng là sự thiếu tác dụng của liều cocaine đối với sở thích ngọt cũng được thấy sau khi sử dụng ma túy kéo dài và leo thang uống, cho thấy giá trị tối đa của cocaine thấp hơn giá trị của nước ngọt [21]. Những phát hiện này giải thích tại sao phần còn lại của cuộc thảo luận này tập trung vào giá trị tương đối của cocaine độc lập với liều của nó.
Nhìn chung và xem xét các thông tin trên, nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng dù tự uống cocaine có nặng đến đâu, phần lớn chuột dễ dàng và gần như từ bỏ hoàn toàn việc sử dụng cocaine để tham gia vào một hoạt động bổ ích khác không có tác dụng về mặt sinh học (tức là uống nước ngọt với chất làm ngọt không calo không cần thiết cho sự tăng trưởng, sinh tồn và / hoặc sinh sản). Chỉ một số ít chuột, ít hơn 15% ở mức độ nghiêm trọng cao nhất của việc sử dụng cocaine trong quá khứ, tiếp tục dùng cocaine mặc dù có cơ hội lựa chọn khác. Điều quan trọng là, vài con chuột này tiếp tục thích cocaine, ngay cả khi đói và cung cấp một loại đường tự nhiên (nghĩa là sucrose) có thể làm giảm nhu cầu calo của chúng, một hành vi gợi lại nghiện ma túy (nghĩa là tiếp tục sử dụng ma túy với chi phí cho các hoạt động quan trọng khác hoặc nghề nghiệp). Ngược lại, việc kiêng cữ nhanh chóng, tự bắt đầu từ việc sử dụng cocaine ở phần lớn chuột cho thấy mạnh mẽ rằng giá trị của cocaine tiêm tĩnh mạch yếu hơn so với suy nghĩ trước đây. Để hỗ trợ cho việc giải thích này, một phân tích hiệu quả chi phí có hệ thống ở những con chuột này cho thấy cocaine ở mức thấp trong thang giá trị của chúng, gần nồng độ nước ngọt thấp nhất. Vị trí khoái lạc này có thể được hình dung trong một biểu đồ duy nhất biểu thị sự phân bố các điểm khác biệt tương ứng với các lựa chọn thay thế khác nhau cho cocaine được thử nghiệm trong loạt thí nghiệm hiện tại (Hình 11). Giá trị thấp của cocaine giải thích tại sao giá trị khuyến khích có điều kiện của đòn bẩy liên quan đến cocaine, được đo trong thời gian tuyệt chủng, vẫn còn tương đối thấp, mặc dù nhiều hơn so với việc sử dụng cocaine lặp đi lặp lại từ đòn bẩy này. Giá trị tương đối yếu của cocaine tiêm tĩnh mạch cũng có thể giải thích tại sao trong một nghiên cứu trước đây, liều cocaine tăng gấp đôi (từ 1000 đến tối đa là 6 mg) dường như không đủ để chuyển sang cocaine, ngay cả khi tiếp cận với cocaine tự quản [21]. Cuối cùng, nó cũng có thể góp phần giải thích lý do tại sao nghiên cứu sở thích cocaine, thường là cần thiết để tăng chi phí của phần thưởng thay thế [57], [58]. Ví dụ, trong một số nghiên cứu gần đây trên khỉ, chi phí cocaine (nghĩa là FR10) thấp hơn nhiều so với chi phí thức ăn (ví dụ, FR100), do đó ưu tiên cocaine [57], [58]. Như được chỉ ra ở đây, khi chi phí của nước ngọt cao hơn nhiều so với chi phí của cocaine, chuột cũng thích cocaine hơn.
Vị trí của cocaine trên thang giá trị của chuột.
Mô hình kết quả này (ví dụ, kiêng cocaine ở hầu hết chuột, ưu tiên cocaine ở một vài con chuột) có thể được hiểu là bằng chứng cho khả năng phục hồi và dễ bị nghiện cocaine [16]. Cụ thể, nó có thể gợi ý rằng chỉ một số ít chuột sẽ dễ bị rối loạn này trong số đông những người kiên cường, nghĩa là những cá nhân không thể cấu thành nghiện ngay cả khi sử dụng ma túy rộng rãi. Trong các thiết lập thử nghiệm tiêu chuẩn không có lựa chọn nào hơn sử dụng ma túy, chuột kiên cường sẽ sử dụng cocaine chỉ theo mặc định của các tùy chọn khác. Hành vi của họ sẽ là chỉ đơn thuần là một phản ứng có thể xảy ra, đối với một tình huống bất thường (nghĩa là thiếu lựa chọn hoặc cơ hội) và không nhất thiết phản ánh một rối loạn chức năng liên quan đến nghiện ngập tiềm ẩn [16]. Việc giải thích về khả năng phục hồi và tính dễ bị tổn thương đối với nghiện bản đồ phù hợp với những gì chúng ta biết về dịch tễ học về nghiện ma túy nói chung và nghiện cocaine nói riêng. Đầu tiên, trong số dân số ở độ tuổi 15 già 54, khoảng 12iên 16% những người đã từng thử cocaine tiếp tục phát triển nghiện cocaine [59], [60]. Thứ hai, trong số những người sử dụng cocaine khởi phát gần đây, chỉ một số ít người (từ 4 đến 16% tùy thuộc vào mô hình lớp tiềm ẩn được chọn) trở nên nghiện cocaine trong vòng 24 vài tháng sau khi bắt đầu sử dụng cocaine [61]. Nhìn chung, những phát hiện dịch tễ học này cho thấy phần lớn người dùng cocaine ở người cuối cùng không bị nghiện thuốc, một kết luận rõ ràng phù hợp với mô hình lựa chọn cocaine được quan sát ở đây trên chuột. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là việc giải thích những phát hiện này về khả năng phục hồi đối với nghiện cocaine là rất tế nhị và không rõ ràng hiện nay. Có thể là hầu hết người dùng cocaine ở người không bị nghiện, không phải vì họ kiên cường, như giả thuyết ở đây, mà chỉ vì họ không sử dụng cocaine đủ rộng rãi (ví dụ, do cài đặt không thuận tiện). Một cách lý tưởng, để quyết định giữa hai khả năng này, trước tiên, người ta phải xác định có chọn lọc trong số những người đã từng dùng cocaine những người đã sử dụng nó một cách rộng rãi và sau đó ước tính có bao nhiêu trong số họ có khả năng chống lại nghiện cocaine (nghĩa là không phát triển nghiện dù sử dụng cocaine rộng rãi) .
Có lẽ người gần nhất có thể có được lý tưởng dịch tễ học này là trong một cuộc điều tra dịch tễ học hiện nay, mặc dù vẫn còn hiệu lực của những người sử dụng heroin bởi Lee Robins và đồng nghiệp [62], [63]. Khảo sát này báo cáo rằng phần lớn cựu chiến binh Việt Nam (khoảng 90%) đã sử dụng heroin trên cơ sở mãn tính ở Việt Nam, thậm chí đến mức trở nên lệ thuộc về thể chất, dễ dàng và lâu dài sử dụng heroin khi trở về từ chiến tranh [62]. Chỉ có một số ít người (tức khoảng 10%) tiếp tục sử dụng heroin sau chiến tranh. Đối với những người lính trong chiến tranh ở Việt Nam, có rất ít cơ hội và việc sử dụng heroin là một cách rẻ tiền, dễ sử dụng để tạo ra “cuộc sống phục vụ có thể sống được”, “thú vị” và cũng có thể là để đối phó với căng thẳng của chiến tranh [62]. Do đó, các binh sĩ có thể đã sử dụng heroin theo mặc định cho các hoạt động bổ ích hoặc hoạt động khác, và không phải vì họ mất quyền kiểm soát việc sử dụng ma túy. Giải thích này giải thích tại sao mặc dù sử dụng heroin mãn tính và nặng và bằng chứng phụ thuộc về thể chất, rất nhiều cựu chiến binh (ví dụ, 90%) đã ngừng sử dụng heroin khi trở về nhà. Do đó, mặc dù tiêu thụ heroin nặng, mãn tính, hầu hết các binh sĩ vẫn chống lại nghiện heroin. Như đã thảo luận ở trên, hiện tại không có bằng chứng tương đương về khả năng phục hồi nghiện cocaine sau khi sử dụng cocaine mãn tính, nặng ở người. Tuy nhiên, có một số bằng chứng về khả năng phục hồi hành vi giống như nghiện thuốc đối với thuốc dopaminergic mãn tính trong bệnh Parkinson [64], [65]. Để bù đắp cho sự mất mát không hồi phục của các tế bào thần kinh dopamine midbrain do thoái hóa thần kinh, bệnh nhân Parkinsonia được điều trị thay thế dopamine mãn tính, bao gồm tiền chất dopamine levodopa và chất chủ vận dopamine trực tiếp. Trong quá trình điều trị mãn tính này, một số bệnh nhân này cuối cùng đã phát triển việc sử dụng thuốc dopaminergic quá mức, mặc dù có tác dụng phụ nghiêm trọng về vận động và không vận động [64]. Hội chứng này thường được gọi là hội chứng rối loạn điều hòa dopamine và hiện được đưa ra giả thuyết giống như tình trạng nghiện ma túy [65]. Hiện tại người ta ước tính rằng hội chứng này chỉ xuất hiện ở một số ít bệnh nhân được điều trị mãn tính bằng liệu pháp thay thế dopamine (nghĩa là ít hơn 10%), cho thấy phần lớn còn lại có khả năng phục hồi được hội chứng này mặc dù đã sử dụng thuốc dopaminergic nhiều năm .
Giả thuyết cho rằng ở chuột, giống như ở người, chỉ một số ít người sử dụng cocaine sẽ nghiện cocaine, ngay cả sau khi sử dụng ma túy rộng rãi, trước đây đã được các nhà nghiên cứu khác sử dụng một cách tiếp cận khác [66], [67]. Mặc dù sáng tạo và thú vị, tuy nhiên tính hợp lệ của phương pháp này vẫn cần được xem xét thận trọng. Nó dựa trên một phương pháp thống kê vòng tròn giới hạn một tiên nghiệm và tùy ý ở mức thấp hơn 33% tần suất tối đa có thể của chuột với hành vi giống như nghiện. Cụ thể, một cá nhân được xem là đưa ra một tiêu chí giống như nghiện cụ thể (ví dụ: điểm dừng cao của cocaine trong quy trình PR tiêu chuẩn) nếu điểm của tiêu chí này vượt quá tiêu chuẩn 66th phần trăm phân phối. Rõ ràng, một phương pháp nhận dạng phụ thuộc tần số như vậy ngay từ đầu đã giả định rằng hành vi giống như nghiện chỉ có thể ảnh hưởng đến một số ít chuột, với tần suất tối đa được xác định trước là 33%. Việc thêm các tiêu chí phụ thuộc tần số khác chỉ có thể làm giảm thêm tần số này theo tỷ lệ tương ứng với mức độ tương quan xếp hạng giữa các tiêu chí được chọn. Do đó, khi áp dụng, phương pháp này chỉ có thể xác định một vài con chuột có hành vi giống như bổ sung. Việc thiết kế không thể cho phép một kết quả khác làm tăng mối lo ngại về tính hợp lệ của nó trong việc đo lường một cách khách quan tần suất của những con chuột có khả năng phục hồi hoặc dễ bị hành vi giống như nghiện. Ngược lại, phương pháp lựa chọn dựa trên lựa chọn được ủng hộ ở đây không đặt ra một cách tùy tiện và trước một giới hạn về tần suất tối đa có thể của chuột thích cocaine. Về nguyên tắc, tần số này có thể đạt được 100%. Thực tế là tần số tối đa quan sát được thấp hơn nhiều (nghĩa là ∼15%) có thể chứng minh một cách khách quan, thay vì giả định, rằng nghiện cocaine chỉ ảnh hưởng đến một số ít người trong số những người kiên cường. Do đó, từ quan điểm phương pháp luận, quy trình lựa chọn được mô tả ở đây có thể đóng vai trò là một cái rây đáng tin cậy cho chứng nghiện cocaine: nó sẽ loại bỏ phần lớn những con chuột kiên cường và chỉ giữ lại một vài con chuột có khả năng nghiện cocaine [16]. Để hỗ trợ tính hợp lệ của phương pháp lựa chọn dựa trên lựa chọn này, một nghiên cứu trong phòng thí nghiệm gần đây ở người cho thấy rằng khi được lựa chọn giữa cocaine và tiền, những người sử dụng cocaine với chẩn đoán phụ thuộc dựa trên DSM thường chọn cocaine hơn là không nghiện lâu -term người dùng cocaine, bất kể số tiền có sẵn [68].
Những phát hiện hiện tại có một số ý nghĩa tiềm năng cho nghiên cứu trong tương lai trên mô hình động vật nghiện ma túy. Đầu tiên, nghiên cứu trước đây về sinh học thần kinh của nghiện ma túy không phân biệt giữa các động vật có cocaine rộng rãi sử dụng thiểu số dễ bị nghiện từ đa số có khả năng phục hồi [16]. Do đó, những thay đổi về não liên quan đến việc sử dụng cocaine trên diện rộng rất khó diễn giải và tầm quan trọng của chúng đối với sinh lý thần kinh của nghiện cocaine là không chắc chắn. Trên thực tế, vì các động vật có khả năng phục hồi dường như chiếm đại đa số, nên nhiều khả năng những thay đổi trong não này không thể hiện mối tương quan sinh học thần kinh với nghiện mà là những điều thích nghi khác, có lẽ là bình thường đối với tiểu thuyết, trải nghiệm độc đáo và độc đáo về việc sử dụng cocaine lặp đi lặp lại . Một cách để làm rõ vấn đề quan trọng này trong nghiên cứu sinh học thần kinh trong tương lai là so sánh một cách có hệ thống và đối chiếu thiểu số những con chuột dễ bị tổn thương với đa số kiên cường. Những so sánh như vậy thực sự có thể mang lại những hiểu biết chưa từng có về các rối loạn chức năng sinh học thần kinh được đưa ra giả thuyết để củng cố chứng nghiện cocaine. Thứ hai, một ý nghĩa liên quan khác của những phát hiện hiện tại là sự liên quan của chúng với các mô hình tiền lâm sàng của việc tự quản cocaine để phát triển các loại thuốc để điều trị nghiện cocaine. Mặc dù có nhiều hy vọng và hứa hẹn, nghiên cứu thử nghiệm trên các mô hình động vật nghiện ma túy cho đến nay chỉ có tác động tịnh tiến khiêm tốn. Nghiên cứu này đã xác định nhiều mục tiêu dược lý tiềm năng nhưng không có cách điều trị hiệu quả đối với nghiện cocaine [69]. Vì vậy, rõ ràng là cần thiết hơn để cải thiện tính hợp lệ dự đoán của các mô hình tự quản tiền lâm sàng trong phát triển thuốc cho nghiện. Trong bối cảnh này, các loại thuốc sàng lọc khả năng làm giảm sự lựa chọn cocaine trong một nhóm nhỏ chuột thích cocaine có thể dự đoán tốt hơn hiệu quả điều trị của chúng ở người nghiện cocaine.
Một trong những mục tiêu ban đầu của nghiên cứu hiện tại là xác nhận giá trị yếu hơn của cocaine, theo ước tính trong quy trình lựa chọn thử nghiệm riêng biệt, sử dụng lịch trình PR cổ điển. Nghịch lý thay, chúng tôi thấy rằng mặc dù hầu hết những con chuột chủ yếu thích nước ngọt hơn cocaine tiêm tĩnh mạch, tuy nhiên chúng vẫn làm việc chăm chỉ hơn để có được thứ hai hơn trước. Nhìn bề ngoài, kết quả này gợi lại hiện tượng đảo ngược sở thích được ghi chép rõ ràng trong nghiên cứu ra quyết định kinh tế ở người (ví dụ, các đối tượng thích lựa chọn kinh tế mà họ đánh giá thấp hơn trong đánh giá độc lập) [70]. Tuy nhiên, điều tra bổ sung cho thấy nghịch lý rõ ràng này là kết quả của sự thiên lệch có chọn lọc trong lịch trình PR của việc tự quản cocaine. Trái ngược với điểm dừng của nước ngọt chỉ phụ thuộc vào giá trị của phần thưởng này, điểm dừng của cocaine phụ thuộc vào hai tác dụng độc lập: giá trị thưởng của liều cocaine theo lịch trình và tác dụng kích thích trực tiếp của tích lũy cocaine lên sản lượng công việc hoặc sản xuất nỗ lực [48], [50]. Khi tác dụng phụ, giá trị độc lập của cocaine được giảm thiểu bằng cách giảm tích lũy cocaine bằng các thử nghiệm khoảng cách cưỡng bức, điểm dừng của cocaine giảm đáng kể, một phát hiện phù hợp với nghiên cứu trước đây ở khỉ [49], [71]. Điều quan trọng, khoảng cách truy cập vào nước ngọt không có tác động tương tự. Do đó, điểm dừng của cocaine, như được đo trong lịch trình PR tiêu chuẩn, cung cấp sự đánh giá quá cao về giá trị của cocaine, điều này phần nào giải thích sự khác biệt rõ ràng với quy trình lựa chọn. Có thể với các thử nghiệm PR cách nhau nhiều hơn (nghĩa là lớn hơn 10 phút), điểm dừng của cocaine có thể đã giảm xuống dưới mức của nước ngọt - một dự đoán cần được nghiên cứu thêm. Sự thiên vị chọn lọc này có lẽ cũng giải thích tại sao điểm dừng của cocaine thường cao hơn nhiều so với các loại thuốc không kích thích khác (ví dụ như heroin; nicotine), tuy nhiên gây nghiện tương đương hoặc thậm chí gây nghiện hơn cả cocaine ở người [72]–[74]. Do đó, loạt thí nghiệm hiện tại bất ngờ tiết lộ rằng lịch trình PR tiêu chuẩn thiên về chọn lọc có lợi cho cocaine và do đó ít phù hợp hơn so với quy trình lựa chọn để đánh giá giá trị tương đối của nó. Tuy nhiên, điều đáng nói ở đây là mặc dù nghiên cứu hiện tại chứng minh tầm quan trọng của các đặc tính kích thích của cocaine trong các điểm ngắt cocaine rất cao thường đạt được trong lịch trình PR tiêu chuẩn, nhưng con người có xu hướng tự sử dụng cocaine theo một kiểu say sưa tương tự, với khoảng thời gian tương đối ngắn. giữa các liều kế tiếp nhau. Do đó, có lẽ hợp lý nhất đối với một số câu hỏi nghiên cứu, nghiên cứu khoảng thời gian ngắn giữa các liều tự dùng ở chuột, mặc dù điểm ngắt kết quả phản ánh cả tác dụng tăng cường và kích thích.
Cuối cùng, mặc dù có nhiều ưu điểm, phương pháp xác định dựa trên sự lựa chọn của các cá nhân dễ bị tổn thương hoặc có khả năng phục hồi nghiện ma túy cũng có một số hạn chế tiềm ẩn. Có lẽ hạn chế quan trọng nhất là việc thiếu ưu tiên thuốc không phải lúc nào cũng đủ bằng chứng để loại trừ nghiện cocaine. Ví dụ, trong trường hợp nghiện polysubstance, ưu tiên cho một chất không loại trừ nghiện đối với chất kia. Nó chỉ đơn thuần chỉ ra rằng một người nghiện mạnh hơn người kia. Trong nghiên cứu hiện tại, nếu chuột tình cờ nghiện cả nước ngọt và cocaine, thì sở thích ngọt sẽ chỉ cho thấy rằng nghiện nước ngọt mạnh hơn nghiện cocaine. Tuy nhiên, mặc dù ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy nghiện thức ăn và đường ở cả động vật và người [75]–[78], đồng nghiện nước ngọt và cocaine dường như không thể giải thích mô hình lựa chọn cocaine được báo cáo ở đây. Trong một nghiên cứu trước đây, những con chuột sử dụng cocaine rộng rãi đã chuyển sở thích của chúng sang nước ngọt chỉ trong hai ngày và sau khi uống ít hơn 5 ml nước ngọt [21]. Dường như rất khó có thể hầu hết những con chuột có thể bị nghiện nước ngọt rất nhanh và theo mức tiêu thụ thấp như vậy. Ngoài ra, ước tính gần đây ở người cho thấy rằng nghiện thực phẩm, như nghiện cocaine, sẽ chỉ ảnh hưởng đến một số ít người [76]. Cuối cùng và tổng quát hơn, người ta phải xem xét trong việc diễn giải những phát hiện hiện tại rằng chỉ riêng sở thích cũng có thể không đủ bằng chứng cho việc suy ra tình trạng nghiện. Những gì cũng được tính là chi phí cơ hội hoặc hậu quả tiêu cực liên quan đến một sở thích. Ví dụ, nếu một người chứng minh rằng chuột cái thích một cách có hệ thống những con chó con của họ hơn cocaine, thì người ta sẽ không coi sở thích này là nghiện phản ánh. Sở thích của mẹ đối với chó con là một hành vi bình thường, có thể mong đợi ở chuột cái và việc từ bỏ sử dụng cocaine không phải là một chi phí lớn. Tuy nhiên, ngược lại, nếu một vài con chuột cái thích cocaine gây hại cho phúc lợi và / hoặc sự sống sót của con cái của chúng, thì người ta sẽ được thành lập để giải thích sở thích đó như bằng chứng có thể cho hành vi giống như nghiện [79]–[81]. Thật vậy, trong trường hợp này, chi phí cơ hội là tương đối nghiêm trọng vì nó dẫn đến giảm thể lực sinh học. Trong nghiên cứu hiện tại, ưu tiên cho cocaine có liên quan đến việc giảm phúc lợi, vì nó vẫn tồn tại ngay cả khi chuột đói và cung cấp một loại đường tự nhiên (tức là sucrose) có thể làm giảm nhu cầu calo của chúng. Sự kiên trì của việc ưa thích cocaine khi đối mặt với các cổ phần cao cho thấy tình trạng nghiện thuốc.
Vật liệu và phương pháp
Chuẩn mực đạo đức
Tất cả các thí nghiệm được thực hiện theo các tiêu chuẩn chăm sóc và sử dụng động vật trong phòng thí nghiệm và quốc tế [Động vật Anh (Quy trình khoa học), 1986; và các hướng dẫn liên quan; Chỉ thị của Hội đồng Cộng đồng Châu Âu (86 / 609 / EEC, 24 tháng 11 1986) và các Chỉ thị của Pháp liên quan đến việc sử dụng động vật trong phòng thí nghiệm (décret 87 Thẻ 848, 19 Tháng 10 1987)]. Tất cả các thí nghiệm đã được Ủy ban Dịch vụ Thú y Gironde phê duyệt, số thỏa thuận B-33-063-5, 13 tháng 6 2006.
Đối tượng
Naïve, người trưởng thành trẻ tuổi (2 tháng rưỡi khi bắt đầu thí nghiệm), chuột đực, Wistar (n = 83, Charles River, Pháp) đã hoàn thành nghiên cứu hiện tại. Chuột được nuôi thành từng nhóm hai hoặc ba con và được duy trì trong một chu kỳ sáng - tối ngược lại 12 giờ và vivarium được kiểm soát nhiệt độ (22 ° C). Tất cả các thử nghiệm hành vi đều xảy ra trong giai đoạn tối của chu kỳ sáng-tối. Thức ăn và nước uống được cung cấp tự do trong chuồng gia đình, trừ trường hợp được chỉ định dưới đây. Thức ăn bao gồm thịt chuột tiêu chuẩn A04 (SAFE, Khoa học và Thực phẩm Động vật, Augy, Pháp) chứa 60% carbohydrate (phần lớn là tinh bột ngô), 16% protein, 12% nước, 5% khoáng chất, 3% chất béo và 4% xenlulozơ. Không có đường tổng hợp hoặc đường tinh luyện được thêm vào.
Thiết bị
Mười hai buồng hoạt động giống hệt nhau (30 × 40 × 36 cm) đã được sử dụng cho tất cả các khóa đào tạo và kiểm tra hành vi (Imétronic, Pháp). Tất cả các phòng đều nằm cách xa phòng trong một căn phòng thiếu sáng. Chúng được đặt riêng trong các khối gỗ được trang bị loa tiếng ồn trắng (45 ± 6 dB) để giảm âm thanh và quạt hút gió để thông gió. Mỗi buồng có một sàn lưới thép không gỉ cho phép thu gom chất thải trong một khay có thể tháo rời chứa mùn cưa ngô. Mỗi buồng được cấu thành từ hai bảng điều khiển mờ đục ở bên phải và bên trái, và hai bức tường Plexiglas rõ ràng ở phía sau và phía trước (phía trước tương ứng với lối vào / lối ra của buồng). Mỗi bảng điều khiển chứa một đòn bẩy có thể thu vào tự động, được gắn trên đường giữa và 7 cm trên lưới. Bảng điều khiển bên trái cũng được trang bị vòi uống có thể thu vào, hình trụ, 9.5 cm ở bên trái của cần gạt và 6 cm phía trên lưới. Một mạch đo cho phép theo dõi và ghi lại sự liếm. Một diode ánh sáng trắng (1.2 cm OD) được gắn 8.51cm phía trên mỗi đòn bẩy (từ trung tâm của diode). Mỗi buồng cũng được trang bị hai bơm tiêm được đặt bên ngoài, trên đỉnh của tủ. Một bơm tiêm được điều khiển bởi đòn bẩy bên trái và đưa nước được làm ngọt bằng dung dịch saccharin vào vòi uống qua một ống silastic (Tập đoàn Dow Corning, Michigan, Hoa Kỳ). Máy bơm khác được điều khiển bằng đòn bẩy bên phải và đưa dung dịch thuốc qua ống Tygon (Cole Parmer) được kết nối qua một khớp xoay chất lỏng một kênh (Lomir biomedical inc., Quebec, Canada) đến một đầu nối ống thông (Nhựa One, Roanoke, VA ) trên lưng của con vật. Các ống Tygon được bảo vệ bởi một lò xo bằng thép không gỉ (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Pháp) được treo ở trung tâm của buồng từ đầu nối dây buộc xoay. Chuyển động thẳng đứng của động vật được bù lại bằng thiết bị ròng rọc cân đối trọng.
Phẫu thuật
Chuột gây mê [chloral hydrate (500 mg / kg, ip, JT Baker, Hà Lan) hoặc hỗn hợp xylazine (15 mg / kg, ip, Merial, Pháp) và ketamine (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Pháp )] đã được chuẩn bị bằng phẫu thuật với ống thông silastic (Tập đoàn Dow Corning, Michigan, Hoa Kỳ) trong tĩnh mạch cổ phải thoát ra khỏi da ở giữa lưng khoảng 2 cm dưới vảy. Sau phẫu thuật, ống thông được rửa hàng ngày bằng 0.15 ml dung dịch kháng sinh vô trùng có chứa nước muối sinh lý (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Pháp) và ampicilline (Panpharma, Pháp). Khi nghi ngờ rò rỉ ống thông, độ bền của ống thông được kiểm tra bằng cách tiêm tĩnh mạch etomidate (1 mg / kg, Braun Medical, Pháp), một loại thuốc gây tê không barbiturat tác dụng ngắn. Thử nghiệm hành vi đã bắt đầu 7 thụ 10 ngày sau khi phẫu thuật.
Lịch biểu tỷ lệ cố định
Những con chuột ngây thơ của người vận hành và ma túy đã được huấn luyện theo lịch trình 1 (FR1) theo tỷ lệ cố định của saccharin và cocaine trong các buổi hàng ngày thay thế, sáu ngày một tuần. Trong các phiên saccharin, đòn bẩy liên quan đến saccharin đã được mở rộng để đánh dấu sự khởi đầu của phiên và để báo hiệu sự sẵn có của saccharin; đòn bẩy khác vẫn rút lại. Một đòn bẩy nhấn vào cần gạt mở rộng đã được thưởng bằng cách truy cập nước của 20 với nước ngọt được làm bằng 0.2% natri saccharin được phân phối trong cốc uống liền kề và bắt đầu thời gian hết thời gian của 20 được báo hiệu bằng đèn rọi phía trên đòn bẩy. Trong thời gian chờ, trả lời không có hậu quả theo lịch trình. Những 3 đầu tiên của mỗi lần truy cập 20 vào nước ngọt, cốc uống được đổ đầy nước ngọt tự động; trong những lần xuất hiện tiếp theo, có thể thu được thêm lượng nước ngọt theo yêu cầu bằng cách liếm tự nguyện (khoảng 17 mỗi lần liếm 0.02). Lưu ý rằng 10 s truy cập vào nước ngọt là một truy cập ngắn. Khi được tiếp cận miễn phí với nước ngọt, chuột có thể uống gần như liên tục trong vài phút 20 20 trước khi đạt đến cảm giác no (Magalie Lenoir và Serge Ahmed, quan sát chưa được công bố). Trong các phiên cocaine, đòn bẩy liên quan đến cocaine đã được mở rộng để đánh dấu sự khởi đầu của phiên và để báo hiệu sự sẵn có của cocaine; đòn bẩy liên quan đến saccharin vẫn được rút lại. Một đòn bẩy nhấn vào đòn bẩy mở rộng đã được thưởng bằng một liều cocaine mg tĩnh mạch trong một thể tích 30 ml được truyền qua 0.25 và bắt đầu thời gian hết thời gian 0.15 đồng thời được báo hiệu bằng đèn rọi . Trong thời gian chờ, trả lời không có hậu quả theo lịch trình. Liều cocaine đã được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu trước đây về việc tự quản cocaine, bao gồm cả nghiên cứu của chúng tôi. Các phiên kết thúc sau khi chuột kiếm được tối đa 4 saccharin hoặc phần thưởng cocaine hoặc 20 h đã trôi qua.
Lịch biểu tỷ lệ lũy tiến
Sau khi được huấn luyện theo lịch trình FR, chuột đã được thử nghiệm theo lịch trình tỷ lệ lũy tiến tuyến tính (PR) của saccharin hoặc cocaine tự quản trong các phiên hàng ngày thay thế, sáu ngày một tuần. Tất cả các điều kiện thử nghiệm giống hệt với các điều kiện được sử dụng trong lịch trình FR, ngoại trừ yêu cầu hoặc chi phí đáp ứng được tăng lên trong phiên bởi sự gia tăng không đổi của 3 sau mỗi phần thưởng ngọt hoặc cocaine (ví dụ, 1, 4, 7, 10.) Các phiên PR chấm dứt sau khi 30 min trôi qua mà không có phần thưởng hoặc 4 h đã trôi qua. Sau khi ổn định hiệu suất, các phiên PR đã dừng trong 3 h đối với hầu hết các con chuột (tức là trên 90%). Điểm dừng được xác định là yêu cầu phản hồi hoàn thành cuối cùng và tương ứng với tổng số phần thưởng kiếm được trong phiên PR.
Thủ tục lựa chọn thử nghiệm rời rạc
Chuột được phép lựa chọn trong nhiều phiên liên tiếp hàng ngày giữa đòn bẩy liên quan đến cocaine (đòn bẩy C) và đòn bẩy liên quan đến nước được làm ngọt bằng saccharin (đòn bẩy S) trong quy trình lựa chọn thử nghiệm riêng biệt. Mỗi phiên lựa chọn hàng ngày bao gồm các thử nghiệm riêng biệt 12, cách nhau bởi 10 phút và được chia thành hai giai đoạn kế tiếp, lấy mẫu (thử nghiệm 4) và lựa chọn (thử nghiệm 8). Trong quá trình lấy mẫu, mỗi thử nghiệm bắt đầu bằng việc trình bày một đòn bẩy duy nhất theo thứ tự thay thế này: C - S - C - S. Đòn bẩy C được trình bày trước để ngăn chặn tình trạng chán ghét vị giác do thuốc gây ra hoặc tác dụng tương phản tiêu cực. Nếu chuột phản ứng trong vòng 5 tối thiểu trên đòn bẩy có sẵn, chúng sẽ được thưởng bằng phần thưởng tương ứng (ví dụ, 0.25 mg cocaine được truyền tĩnh mạch hoặc truy cập 20-s vào nước được làm ngọt bằng 0.2% saccharin, như mô tả ở trên). Việc phân phối phần thưởng được báo hiệu bằng cách rút lại đòn bẩy và sự chiếu sáng của 40 của đèn tín hiệu phía trên cần số này. Nếu chuột không phản hồi trong 5 phút, đòn bẩy rút lại và không có ánh sáng hoặc phần thưởng nào được đưa ra. Do đó, trong quá trình lấy mẫu, chuột được phép đánh giá riêng từng phần thưởng trước khi đưa ra lựa chọn. Trong quá trình lựa chọn, mỗi thử nghiệm bắt đầu bằng việc trình bày đồng thời cả hai đòn bẩy S và C. Chuột phải chọn một trong hai đòn bẩy. Trong khi lựa chọn, việc phân phối phần thưởng được báo hiệu bằng cách rút lại cả hai đòn bẩy và sự chiếu sáng của 40 của đèn tín hiệu phía trên cần số đã chọn. Nếu chuột không phản hồi trên một trong hai đòn bẩy trong 5 phút, cả hai đòn bẩy được rút lại và không có ánh sáng hoặc phần thưởng nào được đưa ra. Yêu cầu trả lời của mỗi phần thưởng được đặt thành các câu trả lời liên tiếp 2 để tránh sự lựa chọn ngẫu nhiên cuối cùng. Một phản hồi trên đòn bẩy thay thế trước khi đáp ứng yêu cầu đáp ứng đặt lại nó. Phản ứng đặt lại xảy ra rất hiếm khi, tuy nhiên.
Đánh giá định lượng giá trị tương đối của cocaine: xác định giữa các phiên
Sau khi ổn định ưu tiên (nghĩa là không có xu hướng tăng hoặc giảm so với 3 ngày liên tiếp), số lượng phản hồi hoặc chi phí cần thiết để có được nước được làm ngọt bằng saccharin - phần thưởng ưu tiên - đã tăng dần giữa các phiên từ 1 đến 16 lần so với cocaine không đổi (nghĩa là phản hồi 2 trên mỗi phần thưởng). Mục tiêu là tạo ra sự thay đổi trong sở thích để đo lường điểm thờ ơ (hoặc bình đẳng chủ quan) giữa các phần thưởng 2. Mỗi mức chi phí đã được kiểm tra ít nhất là các phiên liên tiếp 5 và cho đến khi ổn định hiệu suất lựa chọn. Điểm khác biệt giữa các phần thưởng 2 được ước tính bằng cách khớp đường cong hiệu ứng chi phí (trung bình nhóm) với hàm sigmoid bình thường (tức là ba tham số) (hồi quy phi tuyến tính nhỏ nhất, Sigmaplot 2002, phiên bản 8.02). Để phù hợp với đường cong, dữ liệu được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm của các lựa chọn cocaine với mức tối đa được đặt ở mức 100%. Về mặt đồ họa, điểm không phân biệt tương ứng với chi phí tương đối của phương án mà tại đó đường cong được trang bị vượt qua đường phân biệt của 50%.
Đánh giá định lượng giá trị tương đối của cocaine: xác định trong phiên
Sau khi ổn định ưu tiên, chi phí tương đối của nước ngọt - phần thưởng ưu tiên - đã tăng dần theo cách thức trong phiên sau mỗi thử nghiệm lựa chọn 4. Trong phân tích hiệu quả chi phí trong phiên đầu tiên được thực hiện trên cùng một con chuột sau phân tích giữa các phiên, đã có tổng số thử nghiệm lựa chọn riêng lẻ 16, tương ứng với mức chi phí nước ngọt 4: 1, 4, 8 và 16 nhân với giá cocaine theo thứ tự này. Trong tất cả các phân tích hiệu quả chi phí trong phiên tiếp theo, mỗi phiên hàng ngày bao gồm các thử nghiệm lấy mẫu 4, như trong quy trình chuẩn, sau đó là các thử nghiệm lựa chọn rời rạc 20, tương ứng với các mức chi phí tương đối: 5, 1, 2, 4 và 8 lần chi phí cocaine theo thứ tự này. Mặt khác, các điều kiện thí nghiệm giống hệt với các điều kiện trong quy trình lựa chọn tiêu chuẩn. Đối với mỗi biến được kiểm tra (ví dụ: nồng độ saccharin), chuột được kiểm tra ít nhất là các phiên liên tiếp 16 và cho đến khi ổn định đường cong hiệu quả chi phí trong phiên. Điểm thờ ơ giữa cocaine và nước ngọt được ước tính bằng cách khớp đường cong như mô tả ở trên.
Phân tích hồi cứu về tần suất của các cá nhân thích cocaine
Trong những năm 5 vừa qua, tổng số chuột 184 thuộc nhóm thuần tập 13 đã được thử nghiệm trong quy trình lựa chọn được mô tả ở trên trong ít nhất các phiên liên tục hàng ngày cho đến khi ổn định hành vi (ví dụ, các phiên liên tiếp 5 với hơn 1% thử nghiệm lựa chọn đã hoàn thành [ phạm vi: 3 đến 50%; trung vị: 58] và không giảm hoặc tăng xu hướng về điểm ưu tiên; xem thêm, Phân tích dữ liệu). Dữ liệu từ một số những con chuột này đã được công bố ở nơi khác [21], mặc dù không dưới hình thức này (tức là tần số) và không phải là một chức năng của việc sử dụng cocaine trong quá khứ. Những con chuột này có nhiều lịch sử tự quản cocaine trước khi thử nghiệm lựa chọn, từ việc không tiếp xúc trước với tiếp xúc kéo dài với việc tự quản cocaine. Do đó, lượng cocaine tự dùng dao động từ 0 đến 486 mg (hoặc xấp xỉ 1388 mg / kg) và mức độ nghiêm trọng của 5 được xác định: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). Sau đó, chúng tôi ước tính tần suất chuột thích cocaine bằng cách đếm số cá thể có điểm ưa thích dưới 0 cho từng mức độ nghiêm trọng (tức là, lựa chọn cocaine> 50% thử nghiệm trong 3 phiên ổn định; xem Phân tích dữ liệu).
Thuốc
Cocaine hydrochloride (Coopération Pharmaceutique Française, Pháp) đã được hòa tan trong túi vô trùng 500-ml của 0.9% NaCl và giữ ở nhiệt độ phòng (21 ± 2 ° C). Liều thuốc được biểu thị bằng trọng lượng của muối. Natri saccharin (Sigma-Aldrich, Pháp) hoặc sucrose (Sigma-Aldrich, Pháp) được hòa tan trong nước máy ở nhiệt độ phòng (21 ± 2 ° C). Các giải pháp ngọt ngào đã được đổi mới mỗi ngày.
Phân tích dữ liệu
Mức độ khác biệt giữa nước được làm ngọt bằng saccharin (hoặc sucrose) và cocaine được chuẩn hóa một cách thuận tiện bằng 0 trong quy trình lựa chọn thử nghiệm rời rạc. Điểm trên 0 cho thấy sự ưa thích đối với lựa chọn thay thế nondrug (tức là, lựa chọn phần thưởng này> 50% số lần thử nghiệm lựa chọn đã hoàn thành) trong khi điểm dưới 0 cho thấy sự ưa thích đối với cocaine (nghĩa là lựa chọn phần thưởng này> 50% số lần thử nghiệm lựa chọn đã hoàn thành). Trong lịch trình PR, điểm số tương ứng với sự khác biệt về điểm ngắt giữa chất thay thế nondrug và cocaine. Những cá nhân có điểm PR từ −3 đến +3 (tức là tương ứng với sự khác biệt của một bước trong lịch trình PR3) được coi là làm việc như nhau cho cả hai loại phần thưởng. Các phân tích thống kê được chạy bằng Statistica, phiên bản 7.1 (Statsoft, Inc France).
Lời cảm ơn
Chúng tôi cảm ơn Anne Fayoux và Stephane Lelgouach vì đã chăm sóc động vật, Pierre Gonzalez đã hỗ trợ kỹ thuật, Marie-Hélène Bruyères đã hỗ trợ hành chính, Christian Darrack vì đã giúp đỡ trích xuất dữ liệu và Alain Labarriere để hỗ trợ giữ nhà. Chúng tôi cũng cảm ơn các Tiến sĩ. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem và Kevin Freeman cho ý kiến của họ về một dự thảo trước đó và Prs. Bernard Bioulac và Michel Le Moal để hỗ trợ chung. Cuối cùng, chúng tôi cảm ơn hai nhà phê bình ẩn danh vì những bình luận chu đáo và mang tính xây dựng.
Chú thích
Lợi ích cạnh tranh: Các tác giả đã tuyên bố rằng không có lợi ích cạnh tranh tồn tại.
Kinh phí: Công việc này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Trung tâm National de la Recherche Scientifique (CNRS), Đại học Victor-Segalen Bordeaux 2, Conseil Régional d'Aquitaine, Cơ quan Nghiên cứu Quốc gia (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) và Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Các nhà tài trợ không có vai trò gì trong việc thiết kế nghiên cứu, thu thập và phân tích dữ liệu, quyết định xuất bản hoặc chuẩn bị bản thảo.
dự án
KHAI THÁC. Dackis CA, Vàng MS. Các khái niệm mới trong nghiện cocaine: giả thuyết suy giảm dopamine. Neurosci Biobehav Rev. 1; 1985: 9 XN 469. [PubMed]
KHAI THÁC. Gawin FH. Nghiện cocaine: tâm lý và sinh lý thần kinh. Khoa học. 2; 1991: 251 tầm 1580. [PubMed]
KHAI THÁC. Đỏ AD. Nghiện như một quá trình tính toán trở nên tồi tệ. Khoa học. 3; 2004: 306 tầm 1944. [PubMed]
KHAI THÁC. Van Dyck C, Byck R. Cocaine. Khoa học Mỹ. 4; 1982: 246 tầm 128. [PubMed]
XUẤT KHẨU. ROLow ND, Wise RA. Nghiện ma túy có thể giúp chúng ta hiểu về béo phì như thế nào? Nat Neurosci. 5; 2005: 8 tầm 555. [PubMed]
XUẤT KHẨU. Di Chiara G. Nghiện ma túy như rối loạn học tập kết hợp phụ thuộc dopamine. Dược phẩm Eur J. 6; 1999: 375 tầm 13. [PubMed]
KHAI THÁC. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Sự thay đổi trong phản ứng chủ quan với cocaine: kinh nghiệm ban đầu của sinh viên đại học. Nghiện hành vi. 7; 1993: 18 tầm 445. [PubMed]
KHAI THÁC. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Củng cố từ trải nghiệm ma túy đầu tiên có thể dự đoán thói quen và / hoặc nghiện ma túy sau này: kết quả với cà phê, thuốc lá, rượu, barbiturat, thuốc an thần nhỏ và chính, thuốc kích thích, cần sa, ảo giác, heroin, thuốc phiện cocaine. Rượu thuốc phụ thuộc. 8; 1983: 11 tầm 147. [PubMed]
KHAI THÁC. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Phản ứng chủ quan đối với trải nghiệm ban đầu với cocaine: một khám phá về lý thuyết nhạy cảm khuyến khích lạm dụng thuốc. Nghiện. 9; 2006: 101 tầm 713. [PubMed]
KHAI THÁC. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Sự khác biệt cá nhân trong phản ứng chủ quan đối với cocaine hun khói ở người. Am J lạm dụng rượu. 10; 2000: 26 tầm 591. [PubMed]
KHAI THÁC. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M, et al. Thích và muốn nhận phần thưởng về ma túy và không ma túy ở những người sử dụng cocaine tích cực: bảng câu hỏi STRAP-R. J tâm thần. 11; 2010: 24 tầm 257. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. ROLow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. Dự đoán tăng cường đáp ứng với thuốc kích thích tâm thần ở người theo mức độ thụ thể dopamine D12 của não. Am J Tâm thần học. 2; 1999: 156 tầm 1440. [PubMed]
KHAI THÁC. ROLow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, et al. Các thụ thể Brain DA D13 dự đoán tác dụng củng cố của các chất kích thích ở người: nghiên cứu sao chép. Khớp thần kinh. 2; 2002: 46 tầm 79. [PubMed]
KHAI THÁC. Hành vi của Pickens R, Thompson T. Cocaine ở chuột: ảnh hưởng của cường độ gia cố và kích thước tỷ lệ cố định. J Pharmacol Exp Ther. 14; 1968: 161 tầm 122. [PubMed]
KHAI THÁC. Ahmed SH. Mất cân bằng giữa khả năng thưởng thuốc và không dùng thuốc: một yếu tố nguy cơ chính gây nghiện. Dược phẩm Eur J. 15; 2005: 526 tầm 9. [PubMed]
KHAI THÁC. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev trên báo chí; KHAI THÁC. Khủng hoảng xác nhận trong các mô hình động vật nghiện ma túy: Vượt ra ngoài sử dụng ma túy không bị rối loạn đối với nghiện ma túy. [PubMed]
KHAI THÁC. Tuần lễ JR. Nghiện morphin thử nghiệm: phương pháp tiêm tĩnh mạch tự động ở chuột không kiềm chế. Khoa học. 17; 1962: 138 tầm 143. [PubMed]
KHAI THÁC. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Nhu cầu về thức ăn và cocaine ở chuột Fischer và Lewis. Hành vi thần kinh. 18; 2009: 123 tầm 165. [PubMed]
KHAI THÁC. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Giá trị thiết yếu của cocaine và thức ăn ở chuột: các thử nghiệm về mô hình nhu cầu theo cấp số nhân. Tâm sinh lý học (Berl) 19; 2008: 198 XN 221. [PubMed]
KHAI THÁC. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Nhu cầu cocaine và thực phẩm theo thời gian. Pharmacol Biochem Behav. 20; 2008: 91 tầm 209. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
XUẤT KHẨU. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Vị ngọt đậm đà vượt qua phần thưởng cocaine. PLoS Một. 21; 2007: e2. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Carroll ME, Lạc ST. Tự động hóa iv cocaine tự quản ở chuột: ảnh hưởng của các chất tăng cường thay thế không phá hủy đối với việc mua lại. Tâm sinh lý học (Berl) 22; 1993: 110 XN 5. [PubMed]
KHAI THÁC. Carroll ME, Lạc ST, Nygaard SL. Một chất tăng cường nondrug đồng thời có sẵn ngăn chặn việc mua lại hoặc giảm việc duy trì hành vi củng cố cocaine. Tâm sinh lý học (Berl) 23; 1989: 97 XN 23. [PubMed]
KHAI THÁC. Haney M. Tự quản lý cocaine, cần sa và heroin trong phòng thí nghiệm của con người: lợi ích và cạm bẫy. Nghiện Biol. 24; 2009: 14 tầm 9. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Nader MA, Woolverton WL. Ảnh hưởng của việc tăng cường độ của chất tăng cường thay thế đối với lựa chọn thuốc trong quy trình lựa chọn thử nghiệm riêng biệt. Tâm sinh lý học (Berl) 25; 1991: 105 XN 169. [PubMed]
KHAI THÁC. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Ảnh hưởng của một chất tăng cường thay thế đối với việc tự quản cocaine của con người. Cuộc sống khoa học. 26; 1994: 55 tầm 179. [PubMed]
KHAI THÁC. Người phát ngôn RD. Hành vi được duy trì bằng cách chấm dứt một lịch trình của cocaine tự quản lý. Khoa học. 27; 1979: 204 tầm 1231. [PubMed]
KHAI THÁC. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Thay đổi trong truyền dopaminergic và glutamatergic trong cảm ứng và biểu hiện của sự nhạy cảm hành vi: một đánh giá quan trọng của các nghiên cứu tiền lâm sàng. Tâm sinh lý học (Berl) 28; 2000: 151 XN 99. [PubMed]
KHAI THÁC. Ahmed SH, Koob GF. Chuyển từ lượng thuốc vừa phải sang quá mức: thay đổi điểm đặt hedonic. Khoa học. 29; 1998: 282 tầm 298. [PubMed]
KHAI THÁC. Paterson NE, Markou A. Tăng động lực cho cocaine tự uống sau khi uống cocaine leo thang. Thần kinh. 30; 2003: 14 tầm 2229. [PubMed]
KHAI THÁC. Vanderschuren LJ, Everitt Bj. Tìm kiếm ma túy trở nên bắt buộc sau khi tự uống cocaine kéo dài. Khoa học. 31; 2004: 305 tầm 1017. [PubMed]
KHAI THÁC. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Hướng tới một mô hình tái nghiện ma túy: đánh giá tính hợp lệ của thủ tục phục hồi. Tâm sinh lý học (Berl) 32; 2006: 189 XN 1. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Kalivas PW. Giả thuyết cân bằng nội môi glutamate gây nghiện. Nat Rev Neurosci. 33; 2009: 10 tầm 561. [PubMed]
KHAI THÁC. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Thần kinh học tái nghiện heroin và cocaine tìm kiếm: một đánh giá. Pharmacol Rev. 34; 2002: 54 XN XNX. [PubMed]
KHAI THÁC. Kippin TE, Fuchs RA, Xem RE. Đóng góp của việc tiếp xúc với cocaine dự phòng và không liên quan kéo dài để tăng cường phục hồi việc tìm kiếm cocaine ở chuột. Tâm sinh lý học (Berl) 35; 2006: 187 XN 60. [PubMed]
KHAI THÁC. Knackstedt LA, Kalivas PW. Mở rộng quyền truy cập vào cocaine tự quản giúp tăng cường phục hồi bắt nguồn từ thuốc nhưng không nhạy cảm hành vi. J Pharmacol Exp Ther. 36; 2007: 322 tầm 1103. [PubMed]
KHAI THÁC. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kalet MJ. Ảnh hưởng của việc tiếp cận mở rộng với liều cocaine cao so với thấp trong việc tự quản lý, phục hồi do cocaine và nồng độ mRNA não ở chuột. Tâm sinh lý học (Berl) 37; 2004: 175 XN 26. [PubMed]
KHAI THÁC. Ahmed SH, Cador M. Sự phân ly của sự nhạy cảm tâm lý từ việc tiêu thụ cocaine bắt buộc. Thần kinh thực vật. 38; 2006: 31 tầm 563. [PubMed]
KHAI THÁC. Ahmed SH. Nâng mức sử dụng ma túy. Trong: Olmstead MC, biên tập viên. Neuromethods: Mô hình động vật nghiện ma túy. Báo chí Humana, Inc. Tập báo chí; KHAI THÁC.
KHAI THÁC. Hollard V, MC Davison. Ưu tiên cho chất tăng cường khác nhau về chất. J Exp Hành vi hậu môn. 40; 1971: 16 tầm 375. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Miller HL. Ghép hedonic dựa trên phù hợp trong chim bồ câu. J Exp Hành vi hậu môn. 41; 1976: 26 tầm 335. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Hodos W. Tỷ lệ lũy tiến như một thước đo sức mạnh khen thưởng. Khoa học. 42; 1961: 134 tầm 943. [PubMed]
KHAI THÁC. Khu bảo tồn thiên nhiên, Roberts DC. Lịch trình tỷ lệ tiến bộ trong nghiên cứu tự quản lý thuốc ở chuột: một phương pháp để đánh giá hiệu quả củng cố. Phương pháp J Neurosci. 43; 1996: 66 tầm 1. [PubMed]
KHAI THÁC. Nhân viên D, LeSage MG, Glowa JR. Lịch trình tỷ lệ lũy tiến của việc cung cấp thuốc trong phân tích tự quản lý thuốc: một đánh giá. Tâm sinh lý học (Berl) 44; 1998: 139 XN 169. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. Định giá của khỉ Rhesus về giọng nói trong nhiệm vụ tự do lựa chọn. PLoS Một. 2009; 4: e7834. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Mazur JE. Lựa chọn. Trong: Iverson IH, Lattal KA, biên tập viên. Kỹ thuật trong khoa học hành vi và thần kinh: Phân tích thí nghiệm hành vi, Phần 46. Amsterdam: Nhà xuất bản Khoa học Elsevier BV; KHAI THÁC. Trang 1 tầm 1991.
KHAI THÁC. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Ủ thèm cocaine sau khi rút. Thiên nhiên. 47; 2001: 412 tầm 141. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Brown G, Stephens DN. Tác dụng của cocaine trong việc đáp ứng với ethanol hoặc sucrose theo lịch trình tỷ lệ lũy tiến. Hành vi dược điển. 48; 2002: 13 tầm 157. [PubMed]
KHAI THÁC. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Ảnh hưởng của thời gian chờ đến sức mạnh củng cố của cocaine được đánh giá theo lịch trình tỷ lệ lũy tiến ở khỉ rhesus. Hành vi dược điển. 49; 2008: 19 tầm 743. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Lịch trình tỷ lệ tiến bộ như là một mô hình để nghiên cứu hoạt động kích thích tâm lý của thuốc ở chuột. Tâm sinh lý học (Berl) 50; 1983: 80 XN 184. [PubMed]
KHAI THÁC. Sclafani A. Kiểm soát tích cực sau tiêu hóa của hành vi tiêu hóa. Thèm ăn. 51; 2001: 36 tầm 79. [PubMed]
KHAI THÁC. Carroll ME, Lạc ST. Mua lại iv amphetamine và cocaine tự quản ở chuột như là một chức năng của liều. Tâm sinh lý học (Berl) 52; 1997: 129 XN 206. [PubMed]
KHAI THÁC. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Giảm lượng heroin trong khỉ đầu chó bằng một hạn chế kinh tế. Pharmacol Biochem Behav. 53; 1980: 13 tầm 729. [PubMed]
KHAI THÁC. Aigner TG, Balster RL. Hành vi lựa chọn ở khỉ rhesus: cocaine so với thức ăn. Khoa học. 54; 1978: 201 tầm 534. [PubMed]
KHAI THÁC. Fitch TE, Roberts DC. Ảnh hưởng của liều lượng và hạn chế truy cập đến tính định kỳ của việc tự uống cocaine ở chuột. Rượu thuốc phụ thuộc. 55; 1993: 33 tầm 119. [PubMed]
XUẤT KHẨU. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiological bằng chứng cho sự phân bổ khoái lạc liên quan đến việc sử dụng cocaine leo thang. Nat Neurosci. 56; 2002: 5 tầm 625. [PubMed]
KHAI THÁC. Negus SS. Đánh giá nhanh sự lựa chọn giữa cocaine và thức ăn ở khỉ rhesus: ảnh hưởng của các thao tác môi trường và điều trị bằng d-amphetamine và flupenthixol. Thần kinh thực vật. 57; 2003: 28 tầm 919. [PubMed]
KHAI THÁC. Negus SS. Ảnh hưởng của hình phạt đối với sự lựa chọn giữa cocaine và thức ăn ở khỉ rhesus. Tâm sinh lý học (Berl) 58; 2005: 181 XN 244. [PubMed]
KHAI THÁC. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Dịch tễ học so sánh về sự phụ thuộc vào thuốc lá, rượu, các chất được kiểm soát và thuốc hít: Những phát hiện cơ bản từ Khảo sát Độ hấp thụ Quốc gia. Tâm lý học thực nghiệm và lâm sàng. 59; 1994: 2 tầm 224.
KHAI THÁC. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Đánh giá cocaine và sự phụ thuộc ma túy khác trong dân số nói chung: phương pháp tiếp cận gated đối lập và so sánh với nhau. Rượu thuốc phụ thuộc. 60; 2008: 93 tầm 227. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Reboussin BA, Anthony JC. Có bằng chứng dịch tễ học để hỗ trợ ý tưởng rằng một hội chứng phụ thuộc cocaine xuất hiện ngay sau khi bắt đầu sử dụng cocaine? Thần kinh thực vật. 61; 2006: 31 tầm 2055. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
62. Robins LN. Bài giảng tưởng niệm Thomas James Okey lần thứ sáu. Cựu chiến binh Việt Nam phục hồi nhanh chóng sau cơn nghiện heroin: một kỳ vọng may mắn hay bình thường? Nghiện. Năm 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]
KHAI THÁC. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Sử dụng ma túy của quân đội Hoa Kỳ nhập ngũ vào Việt Nam: theo dõi khi họ trở về nhà. Là J Epidemiol. 63; 1974: 99 tầm 235. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Kích thích dopaminergic mãn tính trong bệnh Parkinson: từ rối loạn vận động đến rối loạn kiểm soát xung động. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Hội chứng rối loạn điều hòa dopamine trong bệnh Parkinson. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]
KHAI THÁC. Deroche-Gamonet V, Belin D, Quảng trường PV. Bằng chứng cho hành vi giống như nghiện ở chuột. Khoa học. 66; 2004: 305 tầm 1014. [PubMed]
KHAI THÁC. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Tính bốc đồng cao dự đoán việc chuyển sang dùng cocaine bắt buộc. Khoa học. 67; 2008: 320 tầm 1352. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Lạm dụng cocaine so với sự phụ thuộc cocaine: tự uống cocaine và phản ứng dược lực học trong phòng thí nghiệm của con người. Rượu thuốc phụ thuộc. 68; 2010: 106 tầm 28. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Phát triển dược liệu cho nghiện ma túy: một cách tiếp cận đá Rosetta. Nat Rev Thuốc Discov. 69; 2009: 8 tầm 500. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Tversky A, Kahneman D. Việc đóng khung các quyết định và tâm lý của sự lựa chọn. Khoa học. 70; 1981: 211 tầm 453. [PubMed]
KHAI THÁC. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Tăng cường sức mạnh của một phối tử vận chuyển dopamine mới: cơ chế dược động học và dược động học. J Pharmacol Exp Ther. 71; 2002: 303 tầm 211. [PubMed]
KHAI THÁC. Anthony JC. Dịch tễ học phụ thuộc thuốc. Trong: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, biên tập viên. Thần kinh thực vật: thế hệ tiến bộ thứ năm. Philadelphia: Lippincott Williams và Wilkins; KHAI THÁC. Trang 72 tầm 2002.
KHAI THÁC. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Tỷ lệ phụ thuộc nicotine do DSM / ICD xác định. Rượu thuốc phụ thuộc. 73; 2006: 85 tầm 91. [PubMed]
KHAI THÁC. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Phát triển thang đo hợp lý để đánh giá tác hại của thuốc lạm dụng tiềm năng. Lancet. 74; 2007: 369 tầm 1047. [PubMed]
KHAI THÁC. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bằng chứng cho chứng nghiện đường: tác động hành vi và hóa học thần kinh của việc uống không liên tục, lượng đường quá mức. Neurosci Biobehav Rev. 75; 2008: 32 XN 20. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Thiết bị AN, Corbin WR, Brownell KD. Xác nhận sơ bộ thang đo nghiện thực phẩm Yale. Thèm ăn. 76; 2009: 52 tầm 430. [PubMed]
KHAI THÁC. Rogers PJ, Smit HJ. Thèm ăn và nghiện thức ăn và ăn: một đánh giá quan trọng về bằng chứng từ góc độ sinh thiết xã hội. Pharmacol Biochem Behav. 77; 2000: 66 tầm 3. [PubMed]
XUẤT KHẨU. Xương chậu ML. Nghiện thực phẩm ở người. J Nutr. 78; 2009: 139 tầm 620. [PubMed]
KHAI THÁC. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. So sánh hai kích thích củng cố tích cực: chó con và cocaine trong suốt thời kỳ hậu sản. Hành vi thần kinh. 79; 2001: 115 tầm 683. [PubMed]
KHAI THÁC. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Các ưu tiên cho các buồng liên quan đến cocaine hoặc chó con khác biệt với chuột mẹ sau sinh giống hệt nhau về mặt hành vi. Tâm sinh lý học (Berl) 80; 2003: 167 XN 1. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, et al. Ưu đãi mặn của cocaine trong suốt thời kỳ hậu sản của chuột cái. Tâm sinh lý học (Berl) 81; 2008: 199 XN 119. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
;