Ovisnost: Bolest učenja i pamćenja (2005)

Ovisnost se definira kao prinudna upotreba droga uprkos negativnim posljedicama. Ciljevi ovisne osobe sužavaju se u dobivanju, korišćenju i oporavku od droge, uprkos neuspjehu u životnim ulogama, medicinskim bolestima, riziku od zatvaranja i drugim problemima. Važna karakteristika zavisnosti je njegova uporna upornost (1, 2). Iako neki pojedinci mogu da zaustave prinudnu upotrebu duvana, alkohola ili ilegalnih droga sami, za veliki broj pojedinaca koji su ranjivi zbog genetskih i ne-genetskih faktora (3-5), zavisnost se pokazala kao neposlušno, hronično i ponavljajuće stanje (2). Centralni problem u lečenju zavisnosti je da čak i nakon produženih perioda bez droge, i nakon što se povuče poslednji simptom povlačenja, rizik od recidiva, koji se često ubrzava uz pomoć droge, ostaje veoma visok. (6, 7). Ako to nije bio slučaj, tretman bi se jednostavno mogao sastojati od zaključavanja zavisnih ljudi u zaštitnom okruženju sve dok se simptomi apstinencije ne smire iza njih, izdavanjem strogog upozorenja o budućem ponašanju i nakon toga.

O poremećajima pamćenja se često misli kao o stanjima koja uključuju gubitak pamćenja, ali šta ako mozak pamti previše ili previše snažno bilježi patološke asocijacije? Tokom poslednje decenije, napredak u razumevanju uloge dopamina u učenju povezanom sa nagradom (8) su napravili uvjerljiv slučaj za model "patološkog učenja" zavisnosti koji je u skladu s dugogodišnjim zapažanjima o ponašanju ovisnika (6). Ovo radi, zajedno sa novijim računskim analizama djelovanja dopamina (9, 10), predložio je mehanizme po kojima bi droge i stimulansi povezani s drogom mogli postići svoju motivacijsku moć. U isto vrijeme, stanična i molekularna istraživanja otkrila su sličnosti između djelovanja droga ovisnosti i normalnih oblika učenja i pamćenja. (11-14), sa upozorenjem da naše trenutno znanje o tome kako se memorija kodira (15) i kako to traje (15, 16) je daleko od upotrebe za bilo koji sistem memorije sisara. Ovdje tvrdim da ovisnost predstavlja patološko uzurpiranje neuronskih mehanizama učenja i pamćenja koji pod normalnim okolnostima služe za oblikovanje ponašanja preživljavanja u vezi s potragom za nagradama i znakovima koji ih predviđaju (11, 17–20).

Otmica neuronskih sistema povezanih sa potragom za nagradama

Preživljavanje pojedinaca i vrsta zahtijeva da organizmi pronađu i pribave potrebne resurse (npr. Hranu i sklonište) i mogućnosti za parenje uprkos troškovima i rizicima. Takvi prirodni ciljevi relevantni za preživljavanje djeluju kao „nagrade“, tj. Slijede se s očekivanjem da će njihova potrošnja (ili konzumacija) donijeti željene rezultate (tj. „Poboljšati stvari“). Ponašanja s nagrađenim ciljevima imaju tendenciju da ustraju u snažnom zaključku i povećavaju se s vremenom (tj. Pozitivno pojačavaju) (21). Unutrašnje motivacione države, kao što su glad, žeđ i seksualno uzbuđenje, povećavaju poticajnu vrijednost ciljeva vezanih za cilj i same ciljne objekte i povećavaju zadovoljstvo potrošnje (npr. Hrana ima bolji ukus kada je gladan) (22). Spoljašnji znakovi koji se odnose na nagrade (stimulativni stimulansi), kao što su vid ili miris hrane ili miris estrusne žene, mogu inicirati ili ojačati motivacijska stanja, povećavajući vjerovatnoću da složene i često teško bihevioralne sekvence, kao što su hranjenje ili lov za hrana će biti uspješno okončana, čak i suočena sa preprekama. Sekvence ponašanja koje su uključene u dobijanje željenih nagrada (npr. Sekvence uključene u lov ili hranjenje) postaju previdjene. Kao rezultat toga, kompleksne akcione sekvence mogu se izvoditi glatko i efikasno, kao što sportista uči rutine do te mjere da su automatski, ali i dalje dovoljno fleksibilne da odgovore na mnoge nepredviđene situacije. Ovakvi predpozitivni, automatizovani bihevioralni repertoari mogu se aktivirati i pomoću prediktivnih znakova nagrade (19, 23).

Lekovi koji izazivaju ovisnost izazivaju obrasce ponašanja koji podsjećaju na one izazvane prirodnim nagradama, iako se obrasci ponašanja povezani s drogama razlikuju po svojoj moći da zamijene gotovo sve druge ciljeve. Kao i prirodne nagrade, lijekovi se traže u očekivanju pozitivnih ishoda (bez obzira na štetnu stvarnost), ali kako pojedinci padaju u zavisnost, potraga za drogom uzima takvu moć da može motivirati roditelje da zanemare djecu, koja su se ranije pridržavala zakona i počinila zločine. i osobe sa bolnim bolestima povezanim sa alkoholom ili duvanom da bi nastavili da piju i pušili (24). Uz ponavljajuće uzimanje lijekova dolazi do homeostatskih adaptacija koje proizvode zavisnost, što u slučaju alkohola i opioida može dovesti do uznemirujućih sindroma povlačenja s prestankom uzimanja droge. Povlačenje, posebno afektivna komponenta, može se smatrati kao motivacijsko stanje (25) i na taj način mogu biti analogni gladi ili žeđi. Iako izbjegavanje ili prestanak simptoma povlačenja povećava poticaj za dobivanje lijekova (26), zavisnost i povlačenje ne objašnjavaju zavisnost (7, 19). U životinjskim modelima, ponovna uspostava samoupravljanja lijekovima nakon prestanka uzimanja droge je snažnije motivirana ponovnim izlaganjem lijeku nego povlačenjem (27). Možda još značajnije, zavisnost i povlačenje ne mogu objasniti karakteristično postojanje rizika od relapsa dugo nakon detoksikacije (6, 7, 19).

Povratak nakon detoksikacije često se izaziva znakovima, kao što su ljudi, mjesta, oprema, ili tjelesni osjećaji povezani s prethodnom upotrebom droge (6, 7) i stresom (28). Stres i hormoni stresa kao što je kortizol imaju fiziološke efekte na puteve nagrađivanja, ali je zanimljivo napomenuti da se stres dijeli sa lijekovima koji izazivaju ovisnost i sposobnost da se pokrene oslobađanje dopamina (28) i da poveća snagu ekscitatornih sinapsa na dopaminskim neuronima u ventralnom tegmentalnom području (29). Cues aktiviraju želju za drogom (11, 30), traženje droge (19, 31)i konzumiranje droga. Repertoari koji traže / spremaju lekove aktivirani od strane lekova povezanih sa drogom moraju biti dovoljno fleksibilni da bi uspeli u stvarnom svetu, ali u isto vreme, moraju da imaju značajno preterano i automatski kvalitet ako žele da budu efikasni. (19, 23, 31). Zaista, cue-ovisna aktivacija automatizovanog traženja droge pretpostavlja se da igra glavnu ulogu u relapsu (18, 19, 23).

Subjektivna želja za drogom je svjesna zastupljenost želje za drogom; subjektivni porivi mogu se pratiti ili iskusiti samo ako lijekovi nisu lako dostupni ili ako ovisna osoba nastoji ograničiti upotrebu (19, 23, 31). Otvoreno je pitanje da li subjektivna želja za drogom, za razliku od stimulativnih, uglavnom automatskih procesa, igra centralnu uzročnu ulogu u traženju droga i uzimanju droga (32). Zaista, pojedinci mogu tražiti i samostalno administrirati lijekove čak i dok svjesno rješavaju da to više nikada ne učine.

U laboratorijskim uslovima, primena lekova (33, 34) i znakovi povezani sa drogom (35-37) Pokazalo se da proizvodi potiče lijekove i fiziološke reakcije kao što je aktivacija simpatičkog nervnog sistema. Iako se još uvek nije pojavio potpuni konsenzus, funkcionalne neuro-slikovne studije generalno su prijavile aktivacije kao odgovor na znakove droge u amigdali, prednjem cingulatu, orbitalnom prefrontalnom i dorzolateralnom prefrontalnom korteksu i nucleus accumbens.

Dopaminova hipoteza

Veliki deo rada, uključujući studije farmakoloških, lezija, transgenskih i mikrodijaliza, pokazao je da nagrađivane osobine zavisnih lekova zavise od njihove sposobnosti da povećaju dopamin u sinapsama neurona srednjeg moždanog ventralnog tegmentalnog područja na nucleus accumbens (38-40), koji zauzima trbušni striatum, posebno unutar nukleusa akumbensove ljuske (41). Projekcije dopamina na prednjem dijelu mozga, kao što su prefrontalni korteks i amigdala, takođe igraju ključnu ulogu u oblikovanju ponašanja uzimanja lijekova (42).

Lekovi koji izazivaju zavisnost predstavljaju različite hemijske porodice, stimulišu ili blokiraju različite inicijalne molekularne ciljeve, i imaju mnogo nepovezanih aktivnosti izvan ventralnog tegmentalnog područja / jezgra akkumbensa, ali kroz različite mehanizme (npr. Pogledajte reference). 43, 44)sve one na kraju povećavaju sinaptički dopamin unutar nucleus accumbens. Uprkos svojoj centralnoj ulozi, dopamin nije cela priča za sve zavisne droge, posebno za opioide. Osim što izazivaju oslobađanje dopamina, opioidi mogu djelovati direktno u nucleus accumbens kako bi proizveli nagradu, a norepinefrin može igrati ulogu u nagrađivanju učinaka opioida (45).

Nedavni rad na bihevioralnom, fiziološkom, računskom i molekularnom nivou počeo je da rasvetljava mehanizme pomoću kojih delovanje dopamina u nukleusu accumbens, prefrontalnom korteksu i drugim strukturama prednjeg mozga može da podigne podsticaje za uzimanje droge do tačke u kojoj kontrola nad uzimanjem lekova je izgubljen. Dva važna upozorenja u razmatranju ovog istraživanja su da je uvek izdajnički proširiti ono što učimo od normalnih laboratorijskih životinja na složene ljudske situacije kao što je ovisnost i da nijedan životinjski model ovisnosti ne reproducira u potpunosti ljudski sindrom. Međutim, posljednjih nekoliko godina donijeli su značajan napredak u istraživanju patogeneze ovisnosti.

Akcija dopamina: hipoteza o grešci predviđanja nagrade

Projekcije dopamina od ventralnog tegmentalnog područja do nucleus accumbens su ključna komponenta u shemi nagrađivanja mozga. Ova kola obezbeđuju zajedničku valutu za vrednovanje različitih nagrada od strane mozga (21, 46). U krugu ventralnog tegmentalnog područja / nucleus accumbens, dopamin je potreban za prirodne podražaje, kao što su hrana i mogućnosti za parenje, da budu korisni; slično tome, dopamin je potreban da bi ovisnici dali nagradu (22, 39, 40, 47). Najočiglednija razlika između prirodnih ciljnih objekata, kao što su hrana, i droge koje izazivaju ovisnost, je da ove druge nemaju unutrašnju sposobnost da služe biološkoj potrebi. Međutim, zbog toga što i lijekovi koji izazivaju ovisnost i prirodne nagrade oslobađaju dopamin u nukleusu accumbens i drugim strukturama prednjeg mozga, ovisnici oponašaju efekte prirodnih nagrada i tako mogu oblikovati ponašanje (9, 22, 23). Zaista, pretpostavljeno je da lekovi koji izazivaju zavisnost imaju konkurentsku prednost u odnosu na većinu prirodnih stimulansa u tome što mogu proizvesti daleko veće nivoe oslobađanja dopamina i produženu stimulaciju.

Koje informacije su kodirane dopaminom? Rani pogled na funkciju dopamina je bio da je on radio kao hedonijski signal (užitak signalizacije), ali ovo gledište je dovedeno u pitanje zbog farmakološke blokade, lezije (48)i genetske studije (49) u kojem su životinje i dalje preferirale („sviđaju mi ​​se“) nagrade poput saharoze uprkos smanjenju dopamina. Štaviše, djelovanje nikotina je na taj način uvijek ostalo misterija, jer nikotin izaziva veliku ovisnost i uzrokuje oslobađanje dopamina, ali proizvodi malo euforije ili je uopće.

Umjesto da djeluje kao hedonijski signal, dopamin izgleda da promovira učenje povezano s nagradom, obvezujući hedonističke osobine cilja na želju i na djelovanje, čime oblikuje naknadno ponašanje povezano s nagradom (48). U važnom nizu eksperimenata koji uključuju snimke upozorenja majmuna, Schultza i kolega (8, 50–52) istraživale su okolnosti pod kojima se u mozgu dopaminskih neurona srednjeg mozga pali u odnosu na nagrade. Ovi eksperimenti su pružili važne opšte informacije o dopaminskim ulazima, ali ne o različitim akcijama dopamina na nucleus accumbens, dorzalnom striatumu, amigdali i prefrontalnom korteksu. Schultz et al. napravio je snimke iz dopaminskih neurona, dok su majmuni predviđali ili konzumirali slatki sok, nagrađivani stimulans. Majmuni su trenirani da očekuju sok nakon određenog vremena nakon vizuelnog ili slušnog signala. Pojavila se promena obrasca ispaljivanja dopaminskih neurona dok su majmuni učili okolnosti pod kojima se nagrade pojavljuju. U budnim majmunima, neuroni dopamina pokazuju relativno konzistentan bazalni (tonički) obrazac pečenja; na ovom bazalnom obrascu su kratki fazni izbojci aktivnosti šiljaka, koji se određuju na osnovu prethodnog iskustva životinje sa nagradama. Konkretno, neočekivana nagrada (isporuka soka) proizvodi prolazno povećanje otpuštanja, ali kako majmun uči da određeni signali (ton ili svjetlo) predviđaju ovu nagradu, vrijeme ove fazne aktivnosti se mijenja. Dopaminski neuroni više ne pokazuju fazni prasak kao odgovor na isporuku soka, ali to čine ranije, kao odgovor na prediktivni stimulans. Ako je predstavljen stimulans koji je normalno povezan sa nagradom, ali nagrada je uskraćena, postoji pauza u toničkom ispaljivanju dopaminskih neurona u vrijeme kada bi se očekivala nagrada. Nasuprot tome, ako nagrada dođe u neočekivanom vremenu ili premaši očekivanje, primetiće se fazni prasak u paljenju. Pretpostavljena je hipoteza da ovi fazni izbojci i pauze kodiraju signal greške predviđanja. Tonična aktivnost signalizira da nema odstupanja od očekivanja, ali fazni izbojci signaliziraju pozitivnu grešku predviđanja nagrade (bolju od očekivane), na temelju sumirane povijesti isporuke nagrade, i pauzira signal negativne greške predviđanja (lošije od očekivanog) (9, 53). Iako su u skladu s mnogim drugim zapažanjima, nalazi ovih zahtjevnih eksperimenata nisu u potpunosti ponovljeni u drugim laboratorijama niti su izvedeni za nagradu za lijekove; stoga njihova primjena na droge ovisnosti ostaje heuristička. Važno je napomenuti da bi ovaj rad predvidio dodatnu prednost lijekovima u odnosu na prirodne nagrade. Zbog njihovog direktnog farmakološkog djelovanja, njihova sposobnost da povećaju nivo dopamina nakon konzumacije neće vremenom propadati. Stoga će mozak više puta dobiti signal da su lijekovi „bolji od očekivanog“.

Berridge i Robinson (48) pokazali su da dopamin nije potreban za ugodna (hedonska) svojstva saharoze, koja su se u njihovom istraživanju i dalje "sviđala" štakorima kojima je nedostajalo dopamina. Umjesto toga, predložili su da prijenos jezgra nucleus accumbens dopamina posreduje u dodjeli „istaknutosti poticaja“ nagradama i znakovima povezanim s nagradom, tako da ti znakovi mogu naknadno pokrenuti stanje „želje“ za ciljnim objektom različito od „naklonosti“. Po njihovom mišljenju, životinja i dalje može „voljeti“ nešto u odsustvu prenosa dopamina, ali životinja ne može koristiti ove informacije da motivira ponašanja potrebna za to. Sveukupno se može zaključiti da oslobađanje dopamina nije interni prikaz hedonskih svojstava objekta; eksperimenti Schultz i sur. umjesto toga predložite da dopamin služi kao signal greške u predviđanju koji oblikuje ponašanje kako bi najefikasnije dobio nagrade.

Ovaj pogled na funkciju dopamina je konzistentan sa računarskim modelima učenja ojačavanja (9, 53, 54). Modeli učenja za ojačanje zasnivaju se na hipotezi da je cilj organizma naučiti djelovati tako da maksimizira buduće nagrade. Kada se takvi modeli primjenjuju na ranije opisane fiziološke podatke, stanke i fazni skokovi dopaminskih neurona mogu se konceptualizirati kao interni prikaz grešaka u predviđanju nagrade kojima planirane ili stvarne radnje majmuna („agenta“) kritiziraju signali za pojačanje (tj. nagrade koje se pokažu boljima, lošijima ili kako se predviđa). Oslobađanje dopamina tako može oblikovati poticajno-nagradno učenje kako bi poboljšalo predviđanje, a ujedno podstaknuto-akcijsko učenje, tj. Ponašanje u ponašanju na podražaje povezane s nagradom (8, 9). Imajući u vidu verovatnoću da zavisni lekovi prevazilaze prirodne podražaje u pouzdanosti, količini i postojanosti povećanih sinaptičkih nivoa dopamina, predviđena posledica ovih hipoteza bila bi duboko preterano učenje o motivacionom značaju znakova koji predviđaju isporuku lekova. Istovremeno, mnogo ostaje nejasno. Na primer, kod majmuna koji su proučavali Šulc i njegove kolege, kratki rafali i pauze u paljenju dopaminskih neurona služili su kao signal greške predviđanja. Međutim, lekovi kao što je amfetamin mogu delovati mnogo sati i tako bi ometali sve normalne obrasce oslobađanja dopamina, kako toničkog, tako i faznog, da bi proizveli izrazito nenormalan dopaminski signal. Efekti kinetike dopamina vezanog za dopamin na ponašanje povezano sa nagradom tek počinju da se proučavaju (55).

Uloga za prefrontalni korteks

U normalnim okolnostima, organizmi vrednuju mnoge ciljeve, zbog čega je potrebno izabrati među njima. Značajan aspekt ovisnosti je patološko sužavanje selekcije ciljeva na one koji su povezani s drogom. Reprezentacija ciljeva, dodjela vrijednosti njima i odabir akcija koje se temelje na rezultirajućem vrednovanju ovise o prefrontalnom korteksu (56-59). Uspješno završavanje cilja usmjerenog ponašanja, bilo da se radi o hranjenju (ili u modernim vremenima, za kupovinu) hrane ili hranjenja heroina, zahtijeva složen i produžen niz akcija koje se moraju održati uprkos preprekama i ometanjima. Smatra se da kognitivna kontrola koja dozvoljava da ciljano ponašanje prelazi na uspješan zaključak ovisi o aktivnom održavanju ciljnih reprezentacija unutar prefrontalnog korteksa (56, 59). Nadalje, pretpostavljeno je da sposobnost ažuriranja informacija unutar prefrontalnog korteksa, tako da se mogu odabrati novi ciljevi i izbjeći perseveracija, otpušta se faznim oslobađanjem dopamina. (8, 60).

Ako fazno oslobađanje dopamina obezbjeđuje signal u prefrontalnom korteksu, lijekovi koji izazivaju ovisnost će proizvesti snažan, ali visoko izobličen signal koji remeti normalno učenje povezano s dopaminom u prefrontalnom korteksu, kao iu nukleus akumbensu i dorzalnom striatumu. (9, 19). Štoviše, kod ovisne osobe, neuronske adaptacije na ponavljajuće, prekomjerno dopaminergičko bombardovanje (61) može smanjiti odgovore na prirodne nagrade ili znakove vezane za nagradu koji izazivaju slabiju stimulaciju dopamina, u poređenju sa lijekovima koji direktno uzrokuju oslobađanje dopamina; to jest, prirodni stimulansi možda neće uspeti da otvore hipotetski mehanizam prefrontalnog krvarenja kod ovisne osobe i stoga ne utiču na izbor ciljeva. Ishod ovakvog scenarija bi bio pristrasan prikaz svijeta, snažno pretežak prema navodima vezanim za droge i daleko od drugih izbora, čime bi se doprinijelo gubitku kontrole nad upotrebom droga koja karakterizira ovisnost. Interesantno je napomenuti da su početne studije neuroimaginacije prijavile abnormalne obrasce aktivacije u cingulatnom korteksu i orbitalnom prefrontalnom korteksu kod zavisnih subjekata. (62-64).

Iako je potrebno mnogo više neurobioloških istraživanja da bi se razumeli efekti toničkih i faznih dopaminskih signala, načini na koje ih zavisni lekovi narušavaju, i funkcionalne posledice tog poremećaja, sadašnje razumevanje uloge dopamina u učenju i stimulaciji stimulacije i nagrađivanja učenje učenja ima nekoliko važnih implikacija za razvoj ovisnosti o drogama. Upozorenja koja predviđaju dostupnost lekova će imati ogromnu stimulativnu istaknutost, kroz aktivnosti dopamina u nukleusu accumbens i prefrontalnom korteksu, a bihevioralni repertoar koji traži lijek bi bio snažno konsolidiran djelovanjem dopamina u prefrontalnom korteksu i dorzalnom striatumu (9, 18, 19, 23, 65).

Implikacije specifičnosti znakova povezanih sa drogom

Stimulativno nagrađivanje i podsticajno-akcijsko učenje povezuju specifične znakove koji se javljaju u određenim kontekstima, sa određenim efektima kao što je „traženje“ nagrade, poduzimanje radnji za dobivanje nagrade i potrošnja nagrade. (Važan aspekt konteksta je da li se znak daje manje ili više u neposrednoj blizini nagrade [66]; na primjer, doživljavanje znaka povezanog s drogom u laboratoriji ima drugačiju implikaciju za djelovanje nego doživljavanje iste napomene na ulici.) Učenje značenja znaka i povezivanje te informacije s odgovarajućim odgovorom zahtijeva pohranjivanje specifičnih obrazaca informacija u mozgu. Ove pohranjene informacije moraju pružiti interne reprezentacije stimulusa vezanog za nagradu, njegovu procjenu i niz akcijskih sekvenci tako da znak može pokrenuti učinkovit i djelotvoran odgovor ponašanja (19). Isto mora da važi i za negativne znakove koji upozoravaju na opasnost.

Ako je hipoteza o grešci predviđanja o dopaminskoj akciji tačna, fazni dopamin je potreban da bi mozak ažurirao prediktivni značaj signala. Ako je hipoteza dopamin-gating prefrontalne korteks funkcije točna, fazni dopamin je potreban da bi se ažurirao odabir ciljeva. U oba slučaja, međutim, dopamin daje opšte informacije o motivacionom stanju organizma; Dopamin neuroni ne navode detaljne informacije o percepcijama, planovima ili akcijama koje se odnose na nagradu. Arhitektura dopaminskog sistema - relativno mali broj ćelijskih tela smeštenih u srednjem mozgu koji može da pali kolektivno i široko se širi kroz prednji mozak, sa jednim neuronima koji inerviraju višestruke ciljeve - nije pogodna za skladištenje preciznih informacija (67). Umjesto toga, ova "raspršena" arhitektura idealna je za koordinaciju odgovora na istaknute podražaje u mnogim moždanim krugovima koji podržavaju precizne prikaze senzornih informacija ili sekvenci djelovanja. Precizne informacije o stimulusu i onome što on predviđa (npr. Da određena uličica, određeni ritual ili određeni miris - ali ne usko povezan miris - predviđa isporuku lijeka) ovise o senzornim i memorijskim sistemima koji bilježe detalje iskustva s velikom vjernošću. Konkretne informacije o znakovima, procjena njihovog značaja i naučeni motorički odgovori ovise o krugovima koji podržavaju preciznu neurotransmisiju od točke do točke i koriste ekscitacijske neurotransmitere poput glutamata. Dakle, to je asocijativna interakcija između glutamatnih i dopaminskih neurona u takvim funkcionalno raznolikim strukturama kao što je jezgro akumens, prefrontalni korteks, amigdala i leđni striatum (68, 69) koja objedinjuje specifične senzorne informacije ili specifične akcijske sekvence s informacijama o motivacijskom stanju organizma i poticajnoj istaknutosti znakova u okolini. Funkcionalni zahtjevi za bilježenje detaljnih informacija o podražajima i reakcijama vezanim za nagrađivanje vjerojatno će biti slični onima koji leže u osnovi drugih oblika asocijativnog dugoročnog pamćenja, iz čega izravno slijedi hipoteza da ovisnost predstavlja patološko otmicu memorijskih sustava povezanih s nagradom (11, 19).

Robinson i Berridge (30, 70) predložio alternativni pogled - hipotezu o poticajnoj senzibilizaciji ovisnosti. U tom pogledu, svakodnevna primena lekova proizvodi toleranciju na neke efekte droge, ali progresivno poboljšanje - ili senzibilizacija - drugih (71). Na primer, kod pacova dnevno ubrizgavanje kokaina ili amfetamina dovodi do progresivnog povećanja lokomotorne aktivnosti. Senzibilizacija je privlačan model za ovisnost, jer je senzibilizacija dugotrajan proces i zato što se neki oblici senzibilizacije mogu izraziti na način ovisan o kontekstu (72). Tako, na primjer, ako pacovi primaju dnevnu injekciju amfetamina u testnom kavezu, a ne u svojim kućnim kavezima, oni pokazuju senzibilizirano lokomotorno ponašanje kada ih ponovo stave u taj testni kavez. Teorija podsticajne senzibilizacije postavlja da, baš kao što se lokomotorno ponašanje može senzibilizirati, ponovljena primjena lijeka senzibilizira neuronski sistem koji dodjeljuje istaknutost poticaja (za razliku od hedonske vrijednosti ili „naklonosti“) lijekovima i znakovima povezanim s drogom. Ova istaknuta motivacija dovela bi do intenzivnog „nedostatka“ lijekova koji bi se mogli aktivirati znakovima povezanim s drogom (30, 70). U glavnom, pogled na senzitivizaciju podsticaja je konzistentan sa stavom da dopamin funkcioniše kao signal za grešku predviđanja greške (9). Takođe bi se činilo da je nesporno da se poticajna istaknutost znakova vezanih za droge povećava kod ovisnika. Štaviše, nema neslaganja da sposobnost ovih znakova da aktiviraju potragu za drogom ili traženje droge zavisi od mehanizama asocijativnog učenja. Svrha neslaganja je da li neuronski mehanizam senzibilizacije, kao što se trenutno shvata iz životinjskih modela, igra neophodnu ulogu u ljudskoj ovisnosti. U životinjskim modelima, senzibilizirano lokomotorsko ponašanje se inicira u ventralnom tegmentalnom području i tada se izražava u nucleus accumbens (73, 74), verovatno kroz poboljšanje dopaminskih odgovora. S obzirom na relativnu homogenost projekcija ventralnog tegmentalnog područja na nukleus akumbens ili prefrontalni korteks i sposobnost ovih projekcija za interakciju sa mnogim neuronima, teško je objasniti kako bi se takva pojačana (senzibilisana) dopaminska reakcija mogla vezati za određeni lijek srodnih znakova bez pozivanja na mehanizme asocijativne memorije. Uprkos još uvijek zbunjenoj eksperimentalnoj literaturi, nedavni dokazi iz studije miševa koji nisu imali funkcionalne AMPA glutamatne receptore pronašli su disocijaciju između kokain-inducirane lokomotorne senzibilizacije (koja je zadržana u nokautnim miševima) i asocijativnog učenja; to jest, miševi više nisu pokazivali uslovljeni lokomotorni odgovor kada su se nalazili u kontekstu koji se ranije povezivao sa kokainom, niti su pokazivali uslovljenu preferenciju mjesta (75). U najmanju ruku, ovi eksperimenti naglašavaju kritičnu ulogu mehanizama asocijativnog učenja za kodiranje specifičan narkotika i povezivanje ovih znakova specifičan odgovori (19, 23). Čak i kada bi se senzibilizacija pokazala kod ljudi (što nije uvjerljivo učinjeno), nejasno je kakva bi bila njegova uloga od povećanja dopamin-ovisnih mehanizama učenja povećanjem oslobađanja dopamina u specifičnim kontekstima. Upravo su ti mehanizmi učenja odgovorni za kodiranje reprezentacije visoko specifičnih, snažno precijenjenih znakova droge i za njihovo povezivanje sa specifičnim ponašanjem u potrazi za drogom i emocionalnim odgovorima.

Konačno, objašnjenje ovisnosti zahtijeva teoriju o njegovoj upornosti. Mnoga pitanja ostaju o mehanizmima pomoću kojih dugoročna sjećanja ostaju dugi niz godina ili čak životni vijek (15, 16, 76). S ove tačke gledišta, senzibilizirani odgovori dopamina na lijekove i lijekove mogu dovesti do pojačane konsolidacije asocijativnih sjećanja vezanih za lijekove, ali postojanje ovisnosti se čini da se temelji na remodeliranju sinapsi i krugova za koje se smatra da su karakteristični za dugoročna asocijativna memorija (15, 16).

Ćelijski i molekularni mehanizmi zavisnosti i dugoročne memorije

Kao što je implicirano iz prethodne rasprave, kandidatski molekularni i ćelijski mehanizmi ovisnosti na ponašanju i sistemskom nivou u konačnici moraju objasniti 1) kako ponovljene epizode oslobađanja dopamina konsolidiraju ponašanje uzimanja droge u kompulzivnu upotrebu, 2) kako rizik od recidiva od droge slobodno stanje može trajati godinama i 3) kako znakovi povezani sa drogom dolaze do kontrole ponašanja. Unutarćelijski signalni mehanizmi koji proizvode sinaptičku plastičnost privlačni su mehanizmi kandidata za ovisnost, jer mogu pretvoriti signale izazvane lijekovima, poput oslobađanja dopamina, u dugotrajne promjene u neuralnoj funkciji i na kraju u preoblikovanje neuronskih krugova. Sinaptička plastičnost je složena, ali se heuristički može podijeliti na mehanizme koji mijenjaju čvrstoću ili „težinu“ postojećih veza i one koji bi mogli dovesti do stvaranja ili uklanjanja sinapsi i preoblikovanja strukture dendrita ili aksona (15).

Kao što je opisano, specifičnost ljekovitih sredstava i njihov odnos prema specifičnim bihevioralnim sekvencama ukazuju na to da barem neki od mehanizama koji su u osnovi zavisnosti moraju biti asocijativni i specifični za sinapsu. Najbolje opisani mehanizmi kandidata za promjenu sinaptičke snage koji su i asocijativni i specifični za sinapsu su dugoročno pojačavanje i dugoročna depresija. Pretpostavljeno je da ovi mehanizmi igraju kritične uloge u mnogim oblicima plastičnosti zavisne od iskustva, uključujući različite oblike učenja i pamćenja (77, 78). Takvi mehanizmi sinaptičke plastičnosti mogu dovesti do reorganizacije neuronskih kola promenom ekspresije gena i proteina u neuronima koji primaju pojačane ili smanjene signale kao rezultat dugotrajnog pojačavanja ili dugotrajne depresije. Dugoročno pojačavanje i dugoročna depresija su tako postali važni mehanizmi za kandidate za promene funkcije neuronskih kola koje izazivaju droge koje se javljaju kod zavisnosti (11). Sada postoje dobri dokazi da se oba mehanizma javljaju u nukleusu accumbens i drugim ciljevima mezolimbijih dopaminskih neurona kao posledica primene leka, a sve više dokaza sugerišu da oni mogu igrati važnu ulogu u razvoju zavisnosti. Detaljna diskusija o ovim nalazima nadilazi opseg ovog pregleda (za recenzije, vidi reference 11, 79–81). Molekularni mehanizmi na kojima se zasniva dugoročno pojačavanje i dugoročna depresija uključuju regulaciju fosforilacijskog stanja ključnih proteina, promjene u dostupnosti receptora glutamata u sinapsi i regulaciju ekspresije gena. (78, 82).

Pitanje je kako uspomene i dalje postoje (15, 16, 76) veoma je relevantan za zavisnost i još uvijek nije na zadovoljavajući način, ali se ustrajnost konačno smatra da uključuje fizičku reorganizaciju sinapsi i krugova. Provokativni rani rezultati su pokazali da amfetamin i kokain mogu proizvesti morfološke promjene u dendritima unutar nucleus accumbens i prefrontalnog korteksa (83, 84).

Važan mehanizam kandidata za fizičko remodeliranje dendrita, aksona i sinapsa je promena u ekspresiji gena ili u translaciji proteina. U krajnjem vremenskom toku, dva tipa regulacije gena mogu doprinijeti dugoročnom pamćenju, uključujući pretpostavljene patološke procese pamćenja koji su u osnovi zavisnosti: 1) dugoročna regulacija ekspresije gena ili proteina i 2 ) kratki prasak ekspresije gena (ili prijevod proteina) koji dovodi do fizičkog remodeliranja sinapsi (tj. morfoloških promjena koje dovode do promjena u sinaptičkoj snazi, stvaranju novih sinapsi, ili obrezivanju postojećih sinapsi) i, stoga, do reorganizacije krugovi. Oba tipa izmena u ekspresiji gena primećena su kao odgovor na stimulaciju dopamina i na zavisne droge kao što je kokain (85, 86).

Najduža živa molekularna alteracija za koju se sada zna da se javlja kao odgovor na zavisne lekove (i druge stimulanse) u nucleus accumbens i dorsal striatum je up-regulacija stabilnih, posttranslaciono modifikovanih oblika transkripcionog faktora ΔFosB (85). Na drugom kraju vremenskog spektra je prolazna (minuta do nekoliko sati) ekspresija velikog broja gena koji vjerojatno zavise od aktivacije dopamina D₁ receptori i transkripcijski faktor CREB, ciklički AMP-odgovor element koji veže protein (86). CREB se aktivira višestrukim proteinskim kinazama, uključujući cikličnu AMP-zavisnu proteinsku kinazu i nekoliko Ca²⁺zavisne proteinske kinaze kao što je protein kinaza tip IV / zavisna od kalcijuma / kalmodulina (87, 88). Zato što CREB može odgovoriti i na ciklični AMP i na Ca²⁺ puteva i stoga može da deluje kao detektor slučajnosti, njegova aktivacija je viđena kao kandidat za uključivanje u dugoročno potenciranje i asocijativno pamćenje. U stvari, veliki broj istraživanja i kod beskičmenjaka i kod miševa podržava važnu ulogu CREB-a u dugoročnom pamćenju (za recenzije, vidi reference 87 i 88).

S obzirom na teoriju zavisnosti kao patološke uzurpacije dugoročnog pamćenja, imajući u vidu sve bolje uspostavljenu ulogu CREB-a u nekoliko oblika dugoročnog pamćenja (87, 88)i s obzirom na sposobnost kokaina i amfetamina da aktiviraju CREB (88-90), bilo je mnogo interesa za moguću ulogu CREB-a u konsolidaciji uspomena vezanih za nagradu (11, 19). Direktni dokazi za takvu ulogu još uvijek nedostaju. Međutim, postoje relativno jaki dokazi koji povezuju kokain i amfetamin stimulaciju dopamina D₁ receptor-CREB put ka toleranciji i zavisnosti. Najbolje istraživani CREB-regulirani ciljni gen koji može biti uključen u toleranciju i ovisnost je gen prodynorphin (91-93)koji kodira peptide endogenih opioidnih dinorfina koji su agonisti kapa opioidnih receptora. Kokain ili amfetamin dovodi do stimulacije dopamina D₁ receptori na neuronima u nucleus accumbens i dorsal striatum, što dovodi do CREB fosforilacije i aktivacije prodynorphin gena (93). Dobijeni dynorphin peptidi transportiraju se do rekurentnih kolateralnih aksona striatalnih neurona, iz kojih inhibiraju oslobađanje dopamina iz terminala neurona dopamina na srednjem mozgu, čime se smanjuje brzina odgovora dopaminskih sistema. (91, 94). D₁ Povećanje dinorfina posredstvom receptora se stoga može tumačiti kao homeostatsko prilagođavanje prekomjernoj stimulaciji dopamina ciljnih neurona u nukleusu accumbens i dorzalnom striatumu koji se vraćaju kako bi se ublažilo daljnje oslobađanje dopamina (91). U skladu s ovom idejom, prekomjerna ekspresija CREB-a u nucleus accumbens posredovanoj virusnim vektorom povećava ekspresiju prodynorphin gena i smanjuje efekte kokaina. (95). Zahvaljujući efektima kokaina, ovaj model se može obnoviti davanjem antagonista kapa receptora (95).

Homeostatske adaptacije, kao što je indukcija dynorphina, koje smanjuju reakciju dopaminskih sistema, izgleda da igraju ulogu u zavisnosti i povlačenju (26, 96). S obzirom na ograničenu ulogu zavisnosti u patogenezi ovisnosti (6, 11, 19, 27, 40), druge studije su se fokusirale na potencijalne molekularne mehanizme koji bi mogli doprinijeti povećanju nagrade za lijekove (za recenzije, vidi reference) 12, 13). Najpoznatiji kandidat do sada je transkripcijski faktor ΔFosB. Produžena prekomjerna ekspresija ΔFosB u inducibilnom modelu transgenog miša povećala je efekat kokaina, a prekomjerna ekspresija CREB-a i kratkotrajna ekspresija ΔFosB imala je suprotan efekat smanjenja nagrade lijeka (97). Pored toga, izrazito drugačiji profil ekspresije gena u mozgu miša je proizveden produženom ekspresijom ΔFosB, u poređenju sa CREB ili kratkotrajnom ekspresijom ΔFosB (97). Implikacije ovih nalaza su da barem neki geni koji su eksprimirani nizvodno od CREB-a, kao što je gen pro-dinorfina (93), uključeni su u toleranciju i zavisnost i da geni koji se izražavaju nizvodno od ΔFosB-a mogu biti kandidati za poboljšanje odgovora na nagrade i nagrađivanje odgovarajućih znakova. Analiza je komplicirana postojećim eksperimentalnim tehnologijama, jer svi mehanizmi za umjetno prekomjerno izražavanje CREB značajno nadmašuju normalni vremenski tijek (minuta) fosforilacije CREB i defosforilacije u normalnim okolnostima. Dakle, uloga CREB-a u konsolidaciji asocijativnih uspomena vezanih za nagradu ne treba odbaciti na osnovu postojećih dokaza. Novi napori na razvoju životinjskih modela ovisnosti (98, 99) može se pokazati izuzetno korisnim u naporima da se poveže ekspresija gena indukovanog lijekom sa sinaptičkom plastičnošću, sinaptičkim preoblikovanjem i relevantnim ponašanjem.

zaključci

sažetak  |  Otmica neuronskih sistema povezanih sa potragom za nagradama  |  Implikacije specifičnosti znakova povezanih sa drogom  |  Ćelijski i molekularni mehanizmi zavisnosti i dugoročne memorije  |  zaključci  |  reference

Dopaminska hipoteza o djelovanju droge dobila je valutu manje od dvije decenije (38-40). U to vrijeme, dopamin je bio u velikoj mjeri konceptualiziran kao hedonijski signal, a ovisnost je uglavnom shvaćena u hedonističkim terminima, s ovisnošću i povlačenjem kao ključnim pokretačima prinudnog uzimanja droge. Noviji napori na različitim nivoima analize pružili su daleko bogatiju i daleko složeniju sliku djelovanja dopamina i kako ona može proizvesti ovisnost, ali nove informacije i nove teorijske konstrukcije izazvale su onoliko pitanja koliko su oni odgovorili. U ovom pregledu tvrdila sam da je ono što znamo o ovisnosti do danas najbolje uhvaćeno gledištem da predstavlja patološko uzurpiranje mehanizama učenja i pamćenja koje se odnosi na nagrađivanje. Međutim, takođe bi trebalo da bude jasno da nedostaju mnogi delovi slagalice, uključujući neke prilično velike, kao što je precizan način na koji različiti lekovi narušavaju toničko i fazno dopaminsko signaliziranje u različitim kolima, funkcionalne posledice tog poremećaja, i ćelijski i molekularni mehanizmi pomoću kojih lijekovi koji izazivaju ovisnost preoblikuju sinapse i sklopove. Ovi izazovi, bez obzira na osnovnu i kliničku neuroznanost, proizveli su mnogo točniju i snažniju sliku zavisnosti nego što smo imali prije nekoliko godina.

Primljeno Aug. 19, 2004; revizija primljena Nov. 15, 2004; 3, 2004. Od Odjela za neurobiologiju, Harvard Medical School, Boston; i Kancelariju rektorata Univerziteta Harvard. Obratite se preporukama i prepisima na adresu dr. Hyman, Ured provostora, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [email zaštićen] (e-mail).

reference

sažetak  |  Otmica neuronskih sistema povezanih sa potragom za nagradama  |  Implikacije specifičnosti znakova povezanih sa drogom  |  Ćelijski i molekularni mehanizmi zavisnosti i dugoročne memorije  |  zaključci  |  reference