DeltaFosB regulira pokretanje kotača (2002)

KOMENTARI: DeltaFosb je molekularni prekidač koji se akumulira u mozgu sa hroničnom primjenom lijekova koji izazivaju ovisnost, visoke masnoće, visokog šećera i rada kotača. Mijenja mozak da izazove senzibilizaciju na ono što je pretjerano konzumiranje. To je faktor transkripcije koji uključuje i isključuje gene koji mijenjaju strukturu i komunikaciju u krugu nagrađivanja mozga. Zaključak: Podaci otkrivaju zapanjujuće sličnosti između lijekova koji izazivaju ovisnost i pokretanja kotača i ukazuju na važnu ulogu ΔFosB u reguliranju i prirodnih nagrada i nagrada izazvanih lijekovima..

Journal of Neuroscience, 15 September 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Affiliations autora

1. 1 Odjeli za neuroznanost i

2. 2 Fiziologija i farmakologija, Karolinska Institutet, Stokholm, S-171 77 Švedska, i

3. 3 Odsjek za psihijatriju i Centar za osnovnu neuroznanost, Univerzitetski teksaški medicinski centar, Dallas, Texas 75390-9070

sažetak

ΔFosB je faktor transkripcije koji se akumulira na način specifičan za region u mozgu nakon hroničnih perturbacija. Na primjer, ponovna primjena lijekova za zlouporabu povećava nivo ΔFosB u striatumu. U ovom istraživanju analizirali smo efekat spontanog rada kotača, kao model prirodnog ponašanja, na nivoima ΔFosB u striatalnim regijama. Štaviše, miševi koji inducibno prekomjerno eksprimiraju ΔFosBu specifičnim subpopulacijama striatnih neurona korišćeni su za proučavanje moguće uloge ΔFosB na ponašanje u vožnji. Dali su Lewis pacovi ad libitum pristup pogonskim točkovima za 30 d pokrio je ono što bi odgovaralo N10 km / d i pokazivao povećane nivoe ΔFosB u nucleus accumbens u poređenju sa štakorima izloženim zaključanim kotačima. Miševi koji prekomjerno eksprimiraju ΔFosB selektivno u striatalnim neuronima koji sadrže dynorphin povećavaju svoj dnevni rad u poređenju sa kontrolnim littermates, dok miševi koji prekomjerno eksprimiraju Δ \ tFosB pretežno u neuronima koji sadrže strikalnu enkefalinu, znatno manje od kontrola. Podaci iz ove studije pokazuju da, kao što su droge zloupotrebe, dobrovoljni rad povećava nivo ΔFosB u putevima nagrađivanja mozga. Nadalje, prekomjerna ekspresija ΔFosB u izrazitom striatalnom izlazu neuronska populacija povećava ponašanje u ponašanju. Zato što je prethodni rad pokazao da ΔFosB prekomjerna ekspresija unutar te iste neuronske populacije povećava nagrađivana svojstva droga zloupotrebe, rezultati ove studije sugeriraju da ΔFosB može igrati ključnu ulogu u kontroli i prirodne nagrade i nagrade uzrokovane drogom.

Prethodna sekcijasljedeći sekcija

Uvod

ΔFosB pripada Fos familiji transkripcijskih faktora i izveden je iz fosb gena putem alternativnog spajanja. Za razliku od svih drugih Fos-sličnih proteina, koji imaju kratke polu-živote, 35 i 37 kDa izoforme ΔFosB akumuliraju se na način specifičan za region u mozgu nakon niza hroničnih perturbacija, verovatno zbog vrlo visoke stabilnosti ovih izoformi (Hope i dr., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Regulacija ΔFosB u strijatalnim regijama nakon ponovljenog davanja lijekova za zlouporabu je posebno dobro proučeno (Hope et al., 1994b; Moratalla i dr., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Mezolimbički put dopamina ima centralnu ulogu u nagradama za lekove (Koob i dr., 1998). Nastaje u ventralnom tegmentalnom području srednjeg mozga i završava u ventralnom dijelu striatuma, nazvanom nucleus accumbens. Akutna primena bilo kog od nekoliko lekova zloupotrebe prolazno indukuje nekoliko proteina porodice Fos u nucleus accumbens iu dorzalnom striatumu. Ovi proteini formiraju heterodimere sa proteinima porodice Jun da bi formirali aktivator protein-1 (AP-1) kompleksi transkripcionog faktora sa kratkim polu-životima. Nasuprot tome, nakon ponovljenog liječenja lijekovima, indukcija ovih neposrednih ranih genskih proizvoda opada i, umjesto toga, dolazi do postepene akumulacije stabilnog Δ.FosB izoforme. ΔFosB heterodimerizira pretežno sa JunD i u manjoj mjeri sa JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano i dr., 1998) da se formiraju dugotrajni kompleksi AP-1 u specifičnim područjima mozga. Predloženo je da ovi dugotrajni AP-1 kompleksi posreduju neke od dugoročnih efekata droga zloupotrebe na putevima nagrađivanja mozga koji su u osnovi ovisnosti (Nestler et al., 2001).

Bihevioralne studije ukazuju na to da se kotač koji trči u glodavcima nagrađuje. Ova pretpostavka se zasniva na eksperimentima koji pokazuju da štakori polažu pritiske za pristup pogonskim točkovima i da razvijaju uvjetovano mesto u odnosu na okolinu povezanu s posljedicama rada kotača (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Štaviše, štakori koji svakodnevno izlaze na velike udaljenosti pokazuju znakove povlačenja, kao što je povećana agresivnost, kada je odbijen pristup točkovima (Hoffmann et al., 1987). Istraživanja među visoko angažovanim ljudskim trkačima ukazuju na to da je trčanje zavisničko ponašanje za mnoge pojedince (Rudy i Estok, 1989; Chapman i De Castro, 1990; Furst i Germone, 1993). Zapravo, prikazivanje mnogih kriterijuma uključenih u Dijagnostički statistički priručnik (Američko udruženje psihijatara, 1994) za dijagnozu ovisnosti.

Cilj ove studije bio je ispitati da li su nivoi ΔFosB se menjaju prirodnim rewarding ponašanjem kao što je trčanje i da li je inducibilna preekspresija ΔFosBu striatalnim regionima može regulisati ponašanje u trčanju. Mi ovde pokazujemo da, kao i droge zlostavljanja, hronično trčanje izaziva ΔFosB u nucleus accumbens; pored toga, prekomjerna ekspresija ΔFosB u dva različita podskupa striatalnih projekcija neuroni imaju suprotne efekte na pokretanje točkova. Podaci otkrivaju zapanjujuće sličnosti između lijekova koji izazivaju ovisnost i kretanja kotača i ukazuju na važnu ulogu za ΔFosB u regulisanju i prirodnih nagrada i nagrada izazvanih drogom.

Previous SectionNext Section

MATERIJALI I METODE

Životinje. Korišćeni su mužjaci Lewis pacova (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Danska), vaganje 250 gm na početku eksperimenta. Pacovi su imali pristup ad libitum na vodu, hranu i kotače. Bili su na 12 hr svetlosnom / mračnom ciklusu, sa svetlima na 10 AM i svetlima na 10 PM kavezima (43 × 22 × 20 cm) koji su sadržavali točak sa prečnikom 34 cm; dakle, jedna revolucija odgovara 1.07 m. Nakon 4 sedmice dobrovoljnog rada kotača, štakori su ubijeni decapitation, i tkiva su uzeti za Western blotting ili perfused sa fixative i obrađeni za imunohistokemiju i na mjestuhibridizacija.

Dve linije bitransgenskih miševa koje mogu inducibno prekomjerno eksprimirati ΔFosB selektivno u striatalnim regionima pod kontrolom sistema za regulaciju gena za tetraciklin takođe su korišćeni (Chen et al., 1998). U jednom redu naziva se 11A, ΔFosB inducibno se prekomjerno eksprimira isključivo u striatnim neuronima koji eksprimiraju neuropeptid dynorphin nakon uklanjanja doksiciklina (Kelz i dr., 1999). U drugoj liniji, nazvanoj 11B, ΔFosB inducibno se prekomjerno eksprimira pretežno u striatnim neuronima koji eksprimiraju neuropeptidni enkefalin nakon uklanjanja doksiciklina, iako se neka ekspresija vidi iu neuronima dynorphina. Kontrole i ΔFosB- ekspresivni miševi su littermates unutar svake linije (11A i 11B) i imaju isti bitransgenični konstrukt, koji se može aktivirati uklanjanjem doksiciklina. Svi miševi su koncipirani i uzgojeni na tetraciklinskom derivatu doksiciklina u dozi 100 μg / ml u vodi za piće. Kao odrasle osobe, jedna polovina nastalih legala održavana je na doksiciklinu (kontrole); druga polovina je uklonjena iz doksiciklina (ΔFosB prekomjerne ekspresore) za ostatak eksperimenta. Šest sedmica nakon uklanjanja doksiciklina, u kojem trenutku ΔFosB poznato je da je izraz maksimalan (Chen et al., 1998; Kelz i dr., 1999), pokretni kotači su otključani za oba miševa na tetraciklinu (kontrole) i miševima na vodi iz slavine (ΔFosB pretjeranog ekspresora) i dobrovoljnog pokretanja. Da bi se isključila mogućnost da sam doksiciklin utječe na ponašanje na kotačima, analizirali smo točak u C57BL / 6 miševima (Charles River, Uppsala, Švedska) koji su tretirani 100 μg / ml doksiciklinom za 6 tjedna prije nego što im je omogućen pristup kotačima. Miševi su zatim smješteni u kaveze ad libitum pristup točkovima i ostao je na tetraciklinu tokom čitavog eksperimenta. Kontrolna grupa je dobila normalnu vodu za piće tokom čitavog eksperimenta. Kavezi za miša (22 × 16 × 14 cm) sadržavali su točak za promjenu promjera 12.4 cm; dakle, jedna revolucija odgovara 0.39 m. Podaci o trčanju i od štakora i od miševa su uzorkovani svaki 30 min koristeći prilagođeni softver.

Western blotting. Mozgovi su brzo uklonjeni iz dekapitiranih pacova i ohlađeni u ledeno hladnom fiziološkom puferu. Udarci promjera 2 mm korišteni su za uzorkovanje tkiva iz nucleus accumbens i medijalnog i lateralnog caudate putamena u 1-mm debelim koronalnim rezovima mozga na razini bregme 0.7 – 1.7 mm (Paxinos i Watson, 1997). Uzorci mozga su homogenizovani u 1% SDS, a određivanja proteina su izvršena metodom Lowry-ja. Homogenati koji sadrže između 5 i 50 μg proteina su napunjeni na SDS-poliakrilamidne gelove i podvrgnuti elektroforezi kao što je opisano. Zubo anti-Fos antitelo (1: 4000; MJ Iadarola, Nacionalni instituti zdravlja, Bethesda, MD) ili anti-FosB (N-terminalno) antitelo (1: 4000; Biotehnologija Santa Cruz, Santa Cruz, CA) detekcija ΔFosB. Proteini su detektovani korišćenjem IgG antitela konjugiranih peroksidazama iz hrena (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) praćeni hemiluminescencijom (DuPont NEN, Boston, MA). Nivoi imunoreaktivnosti (IR) su kvantifikovani na Macintosh sistemu za analizu slike, a nivoi proteina u eksperimentalnim uzorcima su upoređeni sa onima u kontrolama. Mrlje su obojene amido crnom, da bi se potvrdilo jednako punjenje i prenos gelova. Mrlje su takođe imunološki označene za neurofilamentni protein 68 kDa, koji nije pokazao razlike između eksperimentalne i kontrolne grupe (podaci nisu prikazani).

Immunohistochemistry. Lewis štakori koji su trčali 4 tjedana i kontrole sa zaključanim kotačima duboko su anestezirani pentobarbitalom i perfundirani intrakardijalno sa 50 ml Ca2+-bez rastvora Tyrode (sobna temperatura), uključujući 0.1 ml heparina. Zatim je uslijedilo 250 ml fiksatora (4% paraformaldehida i 0.4% pikirinske kiseline u 0.16 m PBS, pH 7.4, na sobnoj temperaturi). Mozak je podijeljen i držan u fiksatoru 1 sat, a zatim ispiran u 0.1 m PBS sa 10% saharoze i 0.1% natrijum azida nekoliko puta tokom 24 sata na 4 ° C za krioprotekciju. Mozak je smrznut i sakupljeni su 14 μm krunični presjeci na nivoima u rasponu između bregma 0.70 i 1.70 mm. Sekcije su isprane tri puta po 10 minuta u PBS-u pre inkubacije preko noći (4 ° C u komori za vlagu) sa primarnim poliklonalnim anti-FosB (N-terminalnim) antitelom (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) u 0.3% Triton-PBS (150 μl po odjeljku). Nakon toga slijedila su tri ispiranja PBS-om 10 minuta prije inkubacije 1 sat na sobnoj temperaturi sa sekundarnim biotiniliranim anti-zečjim IgG antitijelom (1: 200; Vector Laboratories) u 0.3% Triton-PBS-u (150 μl po odjeljku). Izvršena su još tri ispiranja u PBS tokom 10 minuta pre nego što je dodat kompleks avidin-biotin (1: 100, odnosno 1: 100, u 0.1 m PBS; 150 μl po sekciji). Nakon tri ispiranja od 10 minuta, kompleks je vizualiziran nakon 7 minuta inkubacije sa supstratom prema protokolu proizvođača (Vector Laboratories). Dijelovi su zatim ispirani tri puta po 5 minuta.

Na mjestu hibridizacija. Za kombinovanu imunohistokemiju ina mjestu eksperimenti hibridizacije, moždane sekcije koje su obrađene za imunohistokemiju odmah su podvrgnutena mjestu hibridizacija, koja je izvršena u suštini kao što je prethodno opisano (Seroogy et al., 1989; Dagerlind i dr., 1992). Četrdeset osam mer DNK oligonukleotidnih sondi specifičnih za dynorphin (296 – 345) (Douglass i dr., 1989) i enkephalin (235 – 282) (Zurawski i dr., 1986) mRNA su radioaktivno označene sa [α-35S] dATP (DuPont NEN) na njihovim 3 using završava korišćenjem terminalne deoksinukleotidil transferaze (Invitrogen, San Diego, CA) na specifičnu aktivnost N1 × 109 cpm / mg. Koktel za hibridizaciju sadržavao je 50% formamida, 4 × SSC (1 × SSC je 0.15 m NaCl i 0.015 natrijum citrata, pH 7.0), 1 × Denhardtova otopina, 1% sarkozil, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% dekstran sulfat, 0.06 m ditiotreitol, i 0.1 mg / ml skraćena DNK sperme lososa. Hibridizacija je izvedena za 18 sati u vlažnoj komori na 42 ° C. Nakon hibridizacije, sekcije su isprane četiri puta za 20 min svaka u 1 × SSC na 60 ° C. Nakon toga, sekcije su isprane u autoklaviranoj vodi za 10 sek, dehidrirane u alkoholu i osušene na vazduhu. Konačno, NTB2 emulzija nuklearne trake (razblažena 1: 1 sa vodom; Kodak, Rochester, NY) je primijenjena potapanjem. Nakon 2 – 4 tjedana ekspozicije, slajdovi su razvijeni sa D19 (Kodak) i fiksirani sa Unifix (Kodak).

Broj ćelija pozitivnih za FosB-IR i ćelije koje kolocaliziraju FosB-IR i dynorphin mRNA ili enkefalinsku mRNK u pacova nakon 4 tjedana trčanja (n = 8) i u kontrolama (n = 8) je izvršen na jednom slajdu po životinji od strane nezavisnog posmatrača zaslepljenog za eksperimentalni dizajn. Analiza je izvršena na nivou bregma 1.2 mm (Paxinos i Watson, 1997).

Statističke procedure. Analizirati razliku ΔFosB nivoi između kontrola i trkača u Western blotting i imunohistokemijskim eksperimentima, t izvršeni su testovi. Efekat preterane ekspresije ΔFosB o ponašanju trčanja u transgenim miševima analizirano je dvosmjernom ANOVA-om sa ponovljenim mjerenjima, analizirajući unutar-grupne i među-grupne efekte (Statistica verzija 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Previous SectionNext Section

REZULTATI

Regulacija ΔFosB u nucleus accumbens po točku

Lewis pacovi smešteni u kaveze sa pokretnim točkovima povećali su količinu dnevnog kretanja linearno do dana 13, kada su se stabilizovali na 10.210 ± 590 m / d (srednja vrednost ± SEM). Ovaj nivo je grubo održavan kroz dan 32, kada su životinje korišćene za biohemijsku analizu. Tokom poslednjeg 4 d, pacovi su trčali 8.910 ± 900 m / d. Ovo ponašanje u trčanju kod Lewis štakora je slično onome koje je ranije bilo uočeno (Werme i dr., 1999). Nakon toga, nivoi ΔFosB analizirani su Western blottingom u nucleus accumbens iu medijalnom i lateralnom caudate putamenu u trčanju (n = 7) i kontrola (n = 7) pacovi. Kao što je prikazano na slici 1, porast kotača ΔFosB nivoi izoforma 37 i 35 kDa u nucleus accumbens (p <0.05). Suprotno tome, nije bilo razlike u ΔFosB nivoi između trkača i kontrola u medijalnom ili lateralnom caudate putamenu (podaci nisu prikazani).

Slika 1.

Prikaži veću verziju:

Slika 1.

Regulacija ΔFosB po točku. Nivoi 35-37 kDa izoformi ΔFosB su mjerene u nucleus accumbens koristeći Western blotting u kontrolnim štakorima (C) i kod pacova koji su prošli 4 sedmice dobrovoljnog vođenja točkova (R). vrh, Predstavnik trake od mrlja. Podaci su izraženi kao srednja vrijednost ± SEM (obje grupe, n = 7). * \ Tp <0.05.

Imunohistokemija je otkrila prisustvo ΔFosB-positive cells in nucleus accumbens of control (n = 8) i trčanje (n = 8) pacovi. Brojevi ΔFosB- pozitivne ćelije u jezgru i ljusci otkrile su povećanje broja ćelija koje izražavaju ΔFosB-IR u jezgru (p <0.05), ali ne i u ljusci nucleus accumbens nakon trčanja (Sl.2). Kombinovana imunohistokemija za ΔFosB-IR i na mjestu Hibridizacija za enkefalin ili dynorphin mRNA u nucleus accumbens je kasnije korišćena za identifikaciju tipa ćelije unutar ovog mozga u kojem je ΔFosB je indukovano trčanjem (sl.3). Dok je broj stanica koje eksprimiraju i dinorfin mRNK i FosB-IR bio veći kod trkača (n = 8) nego u kontrolama (n = 8) (Tabela1), srednji broj ćelija koje izražavaju i enkefalinsku mRNK i FosB-IR u trkačima bio je niži nego u kontrolnim (Tabela) 1). Ovi efekti su bili očigledni u osnovnoj podeli ove regije mozga (Tabela 1). Ovi rezultati pokazuju da je indukcija ΔFosB trčanje se odvija pretežno u podskupu nukleusa akumbens neurona koji sadrži dynorphin.

Slika 2.

Prikaži veću verziju:

Slika 2.

Pogon kotača utiče na broj ΔFosB- pozitivne ćelije u nucleus accumbens.vrh, Reprezentativne fotomikrografije dijelova mozga pacova koji pokazuju povećanje broja ΔFosB-positivne ćelije u jezgru nucleus accumbens kada trkači (trčanje) su upoređeni sa kontrolama (Ctr). aca, Prednja komisija.dno, Bar graf brojanja ćelija pozitivnih za ΔFosB-IR u medijalnom aspektu jezgre i ljuske nukleusa accumbens u kontrolnim štakorima i pacovima koji su prošli 4 tjedana volonterskog rada kotača. Podaci su izraženi kao srednja vrijednost ± SEM (obje grupe, n = 8). * \ Tp <0.05.

Slika 3.

Prikaži veću verziju:

Slika 3.

Ćelijska specifičnost ΔFosBindukcija pokretanjem kotača. Reprezentativne fotomikrografije dijelova mozga štakora od osam pojedinaca pokazuju kolokalizaciju ΔFosB-IR (\ tsmeđe boje jezgrai dynorphin mRNA (crna zrna) (a) ili ΔFosB-IR i mRNA enkefalina u jezgru nucleus accumbens (b).

Pogledajte ovu tablicu:

Tabela 1.

ΔFosB u dynorphin i enkephalin stanicama u nucleus accumbens

Efekat ΔFosB na kotaču

Proučiti moguću ulogu ΔFosB u regulaciji rada kotača koristili smo dvije linije bitransgenskih miševa koji inducibno prekomjerno eksprimiraju ΔFosB unutar striatalnih područja odraslih životinja (Chen et al., 1998; Kelz i dr., 1999). Bitransgenična linija 11A može inducibno prekomjerno eksprimirati ΔFosB isključivo unutar neurona koji sadrže dynorphin u striatumu (Kelz i dr., 1999), dok bitransgenična linija 11B može inducibno povećati ΔFosB pretežno u neuronima koji sadrže enkefalin u ovom regionu, sa nekim izrazom koji se vidi i kod neurona dynorphina (Fig. 4). Obe linije miševa su koncipirane i uzgojene na doksiciklinu da zadrže ΔFosBizraz je isključen (sl. 4) (Kelz i dr., 1999), a jedna polovina littermates-a je uklonjena iz doksiciklina kao odrasli da bi uključili ΔFosB izraz.

Slika 4.

Prikaži veću verziju:

Slika 4.

Izraz ΔFosB u 11B miševima. Sekcije mozga su analizirane za ΔFosB-IR (\ tsmeđe boje) nakon čega slijedi na mjestu hibridizacija za dynorphin mRNA (A) ili enkephalin mRNA (B) (crna zrna). Zabilježite preferencijalno izražavanje ΔFosB-IR u enkefalin-pozitivnim, ali ne i dynorphin-pozitivnim ćelijama. Of 214 ΔFosBpozitivne ćelije izbrojane na tri 11B miševa, 73 ± 11% su takođe pozitivne na enkefalin, a 22 ± 6% su takođe pozitivne na dynorphin. Nije bilo dvostrukog označavanja između ΔFosB i interneuron markeri.

11A miševi koji prekomjerno eksprimiraju ΔFosB (bez doksiciklina) (n = 7) je utvrđeno da povećavaju svoju dnevnu rastojanje tokom prvih 3 sedmica u poređenju sa kontrolom littermate (datoksiklin) (n = 8), koji je pokazao plato u njihovoj brzini trčanja nakon 2 tjedana (sl.5 A). U upadljivom kontrastu, 11B miševi koji su prekomjerno eksprimirali ΔFosB (n = 7) pokazao je znatno manje aktivnosti u toku nedelja 2 i 3 nego njihove kontrole za leglo (n = 6) (Sl. 5 B). Da bismo istražili mogućnost da sam doksiciklin može da promeni ponašanje pri radu, uporedili smo rad kola C57BL / 6 miševa sa i bez doksiciklina u njihovoj vodi za piće. Nije nađena razlika između grupa (podaci nisu prikazani).

Slika 5.

Prikaži veću verziju:

Slika 5.

Efekat ΔFosB prekomjerna ekspresija ponašanja kotača u vožnji kod bitransgeničnih miševa. A, Bitransgenični miševi koji piju vodu iz česme imaju inducibilnu prekomernu ekspresiju ΔFosB kod neurona striara dynorphina (voda) i pokazali su povećano kretanje (udaljenost dnevno) za prvih 3 tjedana pristupa kotačima. Nasuprot tome, genetski identične kontrole littermate sa doksiciklinom u njihovoj vodi za piće koje ne prekomjerno eksprimiraju ΔFosB (dox) pokazao je povećano izvođenje samo za prvih 2 tjedana. B, Druga linija bitransgenskog soja miševa, nazvana 11B, sa inducibilnom prekomjernom ekspresijom ΔFosB prvenstveno u neuronima strikalnih enkefalina (voda) pokazali su dramatično manje trčanja tokom njihovih sedmica 2 i 3 u poređenju sa genetski identičnim legama koje ne prekomjerno izražavaju ΔFosB (dox). # označava povećanje u trčanju (udaljenost tjedno) unutar grupe. * označava razliku u trčanju između ΔFosBpretjerani ekspresori (voda) i kontrole (dox). Vertikalne linije označite granice između nedelja 1 i 2, kao i nedelje 2 i 3. Horizontalne linije sa simbolom # opisuju statističke razlike između nedeljnog rada u grupi. Podaci su izraženi kao srednja vrijednost (11A dox,n = 8; 11A voda, n = 7; 11B dox, \ t n = 6; 11B voda, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;### p <0.001; *p<0.05.

Previous SectionNext Section

DISKUSIJA

U ovoj studiji, pokazali smo da kao ponovljena izloženost drogama zlostavljanja, hronično kretanje točkova, prirodno nagrađivanje, izaziva ΔFosB u nucleus accumbens, kritičnom delu puteva nagrađivanja mozga. Takođe pokazujemo da je preterana ekspresija ΔFosB u striatalnim dynorphin neuronima odraslih životinja povećava se ponašanje pri trčanju, dok ΔFosB ekspresija prvenstveno u striatnim neuronima enkefalina ima suprotan efekat. Ovi podaci podržavaju stav da je ΔFosB kritički je uključen u dugoročne efekte prirodnih i na droge izazvanih nagrada i naglašava važnu ulogu ΔFosB u regulaciji striatne funkcije.

Slični molekularni odgovori na zloupotrebu droga i trčanje

Droge zloupotrebe kao što su psihostimulansi, opijati, alkohol, nikotin i fenciklidin povećavaju nivoe ΔFosB u nucleus accumbens (Hope et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye i Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), i ovde pokazujemo da hronično ponašanje u ponašanju rezultira sličnim odgovorom. Hronični kokain i trčanje podstiču dodatne zajedničke adaptacije, na primer, indukciju mNK dinorfina u određenim regionima striatuma (Werme i dr., 2000). Kao što je ranije navedeno za kokain (Hiroi et al., 1997), indukcija ΔFosB trčanjem jače u jezgru nego u podjeli ljuske nucleus accumbens. Međutim, ΔFosBindukcija trčanjem je ograničena na nucleus accumbens, dok droge koje izazivaju zloupotrebu izazivaju protein iu kaudatnom putamenu. Prethodne studije su pokazale da ΔFosB se izražava isključivo u projekcijskim neuronima striatuma, a kronični kokain povećava ΔFosB preferencijalno u subpopulaciji projekcijskih neurona koji eksprimiraju dynorphin (Moratalla i dr., 1996). U ovoj studiji, korištenjem kombinirane imunohistokemije ina mjestu hibridizacijom na istim dijelovima tkiva, pokazali smo da pokretanje kotača također inducira ΔFosB preferencijalno unutar dynorphin neurona.

Nalaz da nagrada za lek i prirodna nagrada izazivaju istu molekularnu adaptaciju (indukcija ΔFosB) unutar istog tipa neuronskih ćelija sugerira da ova dva mogu djelovati putem nekog zajedničkog mehanizma. Jedan od mogućih zajedničkih mehanizama je povećana dopaminergička transmisija u nucleus accumbens. Trčanje i akutna primjena lijekova koji izazivaju ovisnost povećavaju izvanstanične razine dopamina u ovoj regiji mozga (Freed i Yamamoto, 1985; Di Chiara i Imperato, 1988; Wilson i Marsden, 1995). Ponovljeni tretman sa D1 agonist dopaminskog receptora (+/−) - 6-kloro-7,8-dihidroksi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidrobromid sam ili u kombinaciji sa D2 receptorski agonist quinpirole će povećati nivo ΔFosB u nucleus accumbens i dorsal striatum (Nye et al., 1995). Psihostimulantni ovisnici kao što su kokain i amfetamin, koji su indirektni agonisti dopamina, također povećavaju ΔFosB nivoi u strijatalnim regijama (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). Osim toga, hronična primjena specifičnog antagonista dopaminskog transportera 1- [2- (bis [4-fluorofenil] metoksi) etil] -4- (3-hidroksi-3-fenilpropil) piperazinil dekanoat, ali ne i serotonin- ili norepinefrin- inhibitori selektivnog transportera, inducira ΔFosB u ovim regijama mozga (Nye et al., 1995). Ovi nalazi pokazuju da je indukcija ΔFosB u striatumu nakon različitih tretmana zavisi od dopamina.

Suprotni efekti ΔFosB prekomjerna ekspresija u striatalnom dynorphinu u odnosu na enkefalinske neurone na ponašanje kotača

Bitransgenični miševi sa ΔFosB prekomjerna ekspresija koja je izazvana uklanjanjem doksiciklina iz odraslih životinja ne pokazuje otvorene razvojne abnormalnosti. Kod miševa u kojima je ΔFosBprekomjerna ekspresija je selektivna za striatalne neurone dynorphina, ponašanje trčanja se povećalo tokom prvih 3 tjedana trčanja, umjesto prvih 2 tjedana kao što je vidljivo za kontrolne partnere. Kod izraženog kontrasta, miševi prekomerno eksprimiraju ΔFosB prvenstveno u striatnim neuronima enkefalina, tokom nedelja 2 i 3 trčanja. Zanimljivo je da dvije linije bitransgeničnih miševa koje su ovdje proučavane također pokazuju različite reakcije ponašanja na droge. Dok je preterana ekspresija ΔFosB u dynorphin neuronima povećava učinak kokaina i morfina (Kelz i dr., 1999; Nestler et al., 2001), prekomjerna ekspresija ΔFosB primarno u enkefalinim neuronima ne mijenjaju korisne efekte ovih lijekova.

Suprotan efekat na ponašanje trčanja uočen u dvije linije miševa mogao bi se objasniti diferencijalnom vezom ovih dviju različitih subpopulacija striatalnih neurona. Više od 90% striatalnih neurona su neuronski projicirani neuroni koji koriste GABA kao neurotransmiter. Približno jedna polovina ovih neurona takođe izražava visoke nivoe dinorfina i supstance P (i do određene mjere D \ t1 dopamin receptor) (Gerfen i dr., 1990; Le Moine et al., 1991) i projektovati direktno na srednji mozak. Druga polovina izražava visoke nivoe enkefalina (i D2dopamin receptor) (Gerfen i dr., 1990; Le Moine et al., 1990) i projicirati indirektno na srednji mozak preko globus pallidus i subthalamic nucleus. Aktivacija direktnog puta povećava lokomociju, dok aktivacija indirektnog puta smanjuje lokomociju. Dakle, recipročne promjene u ponašanju trčanja pokazale su dvije linije ΔFosB- miševi koji se eksprimiraju u ovim eksperimentima mogu odražavati ΔFosB- indukovane promjene ekscitabilnosti direktnog i indirektnog puta. Na ovim linijama, zanimljivo je spekulisati da je smanjenje broja okretanja kotača kod miševa prekomjerno izraženo ΔFosB primarno u enkefalinim neuronima može biti u skladu sa činjenicom da antipsihotični lijekovi prve generacije, koji smanjuju lokomotornu aktivnost, induciraju ΔFosB selektivno unutar ove neuronske subpopulacije (Hiroi i Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Ciljni geni regulisani ΔFosB

Efekti ΔFosB na funkciju neurona pretpostavlja se da su posredovani preko regulacije drugih gena. S obzirom da mnogi geni sadrže konsenzusne lokacije za AP-1 komplekse u njihovim promotorskim regionima, verovatno je da su akcije ΔFosB na neurone uključuju kompleksne efekte na brojne gene. Do danas je identifikovano samo nekoliko. AMPA glutamatna podjedinica 2 (GluR2) je regulirana pomoću ΔFosB u nucleus accumbens, efekat koji se ne vidi u leđnom striatumu (Kelz i dr., 1999). Ciklin-ovisna kinaza 5 (Cdk5) je regulirana u oba jezgra akumbensa i dorzalnog striatuma (Bibb et al., 2001). Ovi efekti mogu biti posredovani preko AP-1 lokacija prisutnih u promotorskim regionima ovih gena (Brene i dr., 2000; Chen et al., 2000). Očekuje se da će regulacija GluR2-a promijeniti električnu podražljivost striatalnih neurona promjenom osjetljivosti AMPA receptora. Regulacija Cdk5-a može takođe da promeni ekscitabilnost ovih neurona putem koji uključuje dopamin i cAMP-regulisani fosfoprotein-32, koji je visoko obogaćen u striatnim medijumima kičastih neurona (Brene i dr., 1994; Bibb et al., 1999). Međutim, potreban je dalji rad za identifikaciju preciznih molekularnih puteva pomoću kojih ΔFosB, kroz promene u ekspresiji drugih gena, menja funkcionalno stanje striatalnih dinorfina i neurona enkefalina.

zaključci

Nalazi da se slične molekularne adaptacije javljaju u nukleusu accumbens u prirodnim situacijama i situacijama izazvanih lijekovima ukazuju na to da uobičajeni neurobiološki mehanizmi mogu kontrolirati oba tipa nagrađivanja. Jedno jezgro sličnosti između ovih ponašanja je njihova ovisnost. ΔFosB izaziva oba ponašanja i pojačava oba ponašanja kada su neovisno prekomjerno eksprimirani u striatalnim neuronima dinorfina. Možda ΔFosBkada se eksprimiraju u ovim neuronima, senzibiliziraju neuronske krugove povezane s kompulzivnim ponašanjem. Iako spekulativno, sve veće znanje o ΔFosB sugerira da bi ona, ili različiti molekularni putevi koje regulira, mogli biti pogodna meta za razvoj farmakoloških tretmana za niz poremećaja. Primjeri za to mogu biti kompulzivno ponašanje, uključujući ne samo ovisnost o drogama, već i poremećaje u ishrani, patološko kockanje, prekomjerno vježbanje i možda čak i opsesivno-kompulzivni poremećaj.

Previous SectionNext Section

Fusnote

  • Primljeno je 29, 2002.
  • Revizija je primljena u junu 11, 2002.
  • Prihvaćeno je juni 12, 2002.
  • Ovaj rad su podržali Švedski istraživački savjet (03185, 11642 i 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), Nacionalni institut za zloupotrebu droga, i Nacionalni institut o starenju. Zahvaljujemo Karin Pernold i Karin Lundströmer na odličnoj tehničkoj pomoći.
  • Korespondencija treba uputiti Stefanu Brenéu, Odsjeku za neuroznanost, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Sweden. E-mail: [email zaštićen].
  • Copyright © Društvo za neuronauku 2002

Previous Section

 

REFERENCE

  1. ↵
    1. Američka psihijatrijska asocijacija

(1994) Dijagnostički i statistički priručnik mentalnih poremećaja, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

  1. ↵
    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. Nye HE, \ t
    4. Hiroi N, \ t
    5. Carlezon WA Jr.
    6. Nestler EJ

(1999) Specifična indukcija ΔFosB za regiju ponovljenom primjenom tipičnih nasuprot atipičnih antipsihotičnih lijekova. Synapse 33: 118 – 128.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Belke TW

(1997) Trčanje i reagovanje pojačano mogućnošću za pokretanje: efekat trajanja pojačanja. J Exp Anal Behav 67: 337 – 351.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA, \ t
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ, \ t
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.
    13. Nairn AC,
    14. Greengard P

(1999) Fosforilacija DARPP-32-a pomoću Cdk5 modulira dopaminsku signalizaciju u neuronima. Priroda 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK, \ t
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

(2001) Efekti hronične izloženosti kokainu regulišu neuronski protein Cdk5. Priroda 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Lindefors N, \ t
    3. Ehrirch M, \ t
    4. Taubes T, \ t
    5. Horiuchi A, \ t
    6. Kopp J, \ t
    7. Hala H,
    8. Sedvall G, \ t
    9. Greengard P,
    10. Persson H

(1994) Ekspresija mRNA koje kodiraju ARPP-16 / 19, ARPP-21 i DARPP-32 u tkivu ljudskog mozga. J Neurosci 14: 985 – 998.

sažetak

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Messer C,
    3. Okado H, \ t
    4. Hartley M, \ t
    5. Heinemann SF, \ t
    6. Nestler EJ

(2000) Regulacija aktivnosti promotora GluR2-a neurotrofnim faktorima putem elementa za prigušivanje neurona. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chapman CL,
    2. De Castro JM

(1990) Trčanje ovisnosti: mjerenje i pridružene psihološke karakteristike. J Sports Med Phys Fitness 30: 283 – 290.

Medline

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope BT,
    4. Nakabeppu Y, \ t
    5. Nestler EJ

(1997) Hronični Fos-povezani antigeni: stabilne varijante ΔFosB indukovane u mozgu hroničnim tretmanima. J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N, \ t
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR, \ t
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Transgene životinje s inducibilnom ekspresijom gena u mozgu. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Indukcija ciklin-zavisne kinaze 5 u hipokampusu putem hroničnih elektrokonvulzivnih napadaja: uloga ΔFosB. J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K, \ t
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Osjetljiva detekcija mRNK korištenjem nefiksiranog tkiva: kombinirana radioaktivna i neradioaktivna in situ hibridizacijska histokemija. Histokemija 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Droge koje zloupotrebljavaju ljudi preferencijalno povećavaju koncentracije sinaptičkog dopamina u mezolimbičkom sistemu slobodno pokretnih štakora. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT, \ t
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Karakterizacija gena za prodynorphin pacova. Mol Endokrinol 3: 2070 – 2078.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Freed CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Regionalni metabolizam dopamina u mozgu: marker za brzinu, smjer i držanje pokretnih životinja. Nauka 229: 62 – 65.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Furst DM, \ t
    2. Germone K

(1993) Negativna ovisnost kod muških i ženskih trkača i vježbača. Percept Mot Skills 77: 192 – 194.

Medline

  1. ↵
    1. Gerfen CR, \ t
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC, \ t
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.
    7. Sibley DR

(1990) D1 i D2 dopamin receptor-regulirana genska ekspresija striatonigral i striatopalidnih neurona. Nauka 250: 1429 – 1432.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N, \ t
    2. Graybiel AM

(1996) Atipični i tipični neuroleptički tretmani izazivaju različite programe ekspresije transkripcionog faktora u striatumu. J Comp Neurol 374: 70 – 83.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Hiroi N, \ t
    2. Brown JR, \ t
    3. Haile CN, \ t
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME, \ t
    6. Nestler EJ

(1997) FosB mutirani miševi: gubitak hronične indukcije kokaina proteina povezanih s Fosom i povećana osjetljivost na psihomotorne i korisne efekte kokaina. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N, \ t
    2. Marek GJ, \ t
    3. Brown JR, \ t
    4. Ye H,
    5. Saudou F, \ t
    6. Vaidya VA, \ t
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME, \ t
    9. Nestler EJ

(1998) Osnovna uloga fosB gena u molekularnim, ćelijskim i ponašajnim aktivnostima hroničnih elektrokonvulzivnih napadaja. J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Učinak dobrovoljnog vježbanja na ponašanje na otvorenom polju i na agresiju u spontano hipertenzivnih štakora (SHR). Behav Neural Biol 47: 346 – 355.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Hope BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Tretman hroničnim elektrokonvulzivnim napadima (ECS) rezultira ekspresijom dugotrajnog AP-1 kompleksa u mozgu sa izmijenjenim sastavom i karakteristikama. J Neurosci 14: 4318 – 4328.

sažetak

  1. ↵
    1. Hope BT,
    2. Nye HE, \ t
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ, \ t
    6. Nakabeppu Y, \ t
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Indukcija dugotrajnog AP-1 kompleksa sastavljenog od izmenjenih Fos-proteina u mozgu hroničnim kokainom i drugim hroničnim tretmanima. Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Tehnike za utvrđivanje rasporeda sa kotačem koji se izvodi kao pojačanje kod pacova. J Exp Anal Behav 60: 219 – 238.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Akutni i hronični tretmani amfetaminom različito regulišu nivoe neuroneptidnih RNA i Fos imunoreaktivnost u neuronima štakora. Neuroznanost 65: 1041 – 1050.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM, \ t
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L, \ t
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G, \ t
    13. Surmeier DJ, \ t
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR, \ t
    17. Nestler EJ

(1999) Ekspresija transkripcionog faktora ΔFosB u mozgu kontrolira osjetljivost na kokain. Priroda 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP, \ t
    3. Bloom FE

(1998) Neuroznanost zavisnosti. Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R, \ t
    6. Bloch B

(1990) Ekspresija gena dopamin receptora pomoću neurona enkefalina u prednjem mozgu štakora. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230 – 234.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Fenotipska karakterizacija striatnih neurona štakora koji izražavaju D1 gen receptora dopamina. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205 – 4209.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Lett BT, \ t
    2. Grant VL, \ t
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Uparivanje karakteristične komore sa efektom trčanja točkova dovodi do uslovljene preferencije mjesta. Apetit 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Moratalla R, \ t
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M, \ t
    4. Graybiel AM

(1996) Promjene na nivou mreže u ekspresiji inducibilnih Fos-Jun proteina u striatumu tokom hroničnog liječenja i povlačenja kokaina. Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: molekularni posrednik dugotrajne neuralne i bihevioralne plastičnosti. Mozak Res 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

(2001) ΔFosB: kontinuirani molekularni prekidač za ovisnost. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042 – 11046.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Nye HE, \ t
    2. Nestler EJ

(1996) Indukcija hroničnih Fos-povezanih antigena u mozgu pacova hroničnom primjenom morfina. Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

sažetak

  1. ↵
    1. Nye HE, \ t
    2. Hope BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M, \ t
    5. Nestler EJ

(1995) Farmakološke studije regulacije kronične indukcije antigena povezane s FOS kokainom u striatumu i nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Paxinos G, \ t
    2. Watson C

(1997) Mozak pacova u stereotaksičnim koordinatama, Ed 3. (Akademski, Sydney).

Pretražite Google Scholar

  1. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A, \ t
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonizam je praćen stalnom ekspresijom proteina sličnog ΔFosB u dopaminergičnim putevima. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.

Medline

  1. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Mjerenje i značaj negativne ovisnosti kod trkača. Zapad J Nurs Res 11: 548 – 558.

FREE Puni tekst

  1. ↵
    1. Seroogy K,
    2. Schalling M, \ t
    3. Brené S, \ t
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T, \ t
    7. Persson H, \ t
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D, \ t
    13. Goldstein M

(1989) Kolecistokinin i tirozin hidroksilaza glasnici RNK u neuronima mezencefalona pacova: studije koegzistencije peptida / monoamina koristeći in situ hibridizaciju u kombinaciji sa imunocitokemijom. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

  1. ↵
    1. Werme M, \ t
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Lewis, ali ne i Fischer pacovi razvijaju kompulzivno trčanje koje se poklapa sa regulacijom inducibilnog faktora rasta nerva-B i neuronskog receptora za sirota 1. J Neurosci 19: 6169 – 6174.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Werme M, \ t
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Trčanje i kokain oba reguliraju dynorphin mRNA u medijalnom caudate putamenu. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Ekstracelularni dopamin u nukleusu akumbensa štakora tokom trčanja. Acta Physiol Scand 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Zurawski G, \ t
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ, \ t
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM, \ t
    6. Lee FD

(1986) Aktivacija mišjih T-pomoćnih ćelija inducira obilnu sintezu prepronekefalina mRNA. Nauka 232: 772 – 775.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

Članci navode ovaj članak

  • Bihevioralni i strukturalni odgovori na hronični kokain zahtijevaju povratnu petlju koja uključuje {Delta} FosB i protein-kinazu zavisnu od kalcijuma i kalmodulina II u ljusci nukleusa Journal of Neuroscience, 6 March 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Zakon o nagradama za prirodne i lekove o zajedničkim mehanizmima neuralne plastičnosti sa {Delta} FosB kao ključnim posrednikom Journal of Neuroscience, 20 Februar 2013, 33 (8): 3434-3442
  • sažetak
  • Pun tekst
  • Puni tekst (PDF)
  • sažetak
  • Pun tekst
  • Puni tekst (PDF)
  • sažetak
  • Pun tekst
  • Puni tekst (PDF)
  • sažetak
  • Pun tekst
  • Puni tekst (PDF)
  • sažetak
  • Pun tekst
  • Puni tekst (PDF)
  • sažetak
  • Puni tekst (PDF)
  • sažetak
  • Pun tekst
  • Puni tekst (PDF)
  • sažetak
  • Pun tekst
  • Puni tekst (PDF)
  • sažetak
  • Pun tekst
  • Puni tekst (PDF)
  • sažetak
  • Pun tekst
  • Puni tekst (PDF)
  • sažetak
  • Pun tekst
  • Puni tekst (PDF)
  • sažetak
  • Pun tekst
  • Puni tekst (PDF)
  • Potencijalni klinički prijevod maloljetnih modela neaktivnosti glodavaca za proučavanje početka gojaznosti u djetinjstvu Američki časopis za fiziologiju - regulatorna, integrativna i komparativna fiziologija, 1. avgusta 2012., 303 (3): R247-R258
  • Poboljšana radna memorija nakon novih kombinacija fizičke i kognitivne aktivnosti Neurorehabilitacija i neuralna popravka, 1 June 2012, 26 (5): 523-532
  • Dobrovoljna vežba poboljšava visokotpornu rezistentnu na mršavljenje Leptin nezavisnu od adipoziteta Endokrinologija, 1 July 2011, 152 (7): 2655-2664
  • Obogaćivanje životne sredine pruža otpornost na stres socijalnom porazu putem infralimbijućeg neuroanatomskog puta zavisnog od korteksa Journal of Neuroscience, 20 April 2011, 31 (16): 6159-6173
  • U potrazi za maminim genom: istina i posljedice u bihevioralnoj genetici Znanost, tehnologija i ljudske vrijednosti, 1. marta 2010., 35 (2): 200-243
  • Transkripcijski mehanizmi ovisnosti: uloga {Delta} FosB Filozofske transakcije Kraljevskog društva B: Biološke nauke, 12 oktobar 2008, 363 (1507): 3245-3255
  • Utjecaj {Delta} FosB u nuklearnim smetnjama na ponašanje prirodnog nagrađivanja Journal of Neuroscience, 8 Oktobar 2008, 28 (41): 10272-10277
  • Hronični psiho-emocionalni stres smanjuje kanabinoidno-receptorski kontrolisanu transmisiju GABA u Striatumu Journal of Neuroscience, 16 July 2008, 28 (29): 7284-7292
  • {Delta} FosB u Nucleus Accumbensu regulira pojačano instrumentalno ponašanje i motivaciju hrane Journal of Neuroscience, 6 Septembar 2006, 26 (36): 9196-9204
  • Regulacija stabilnosti {Delta} FosB fosforilacijom. Journal of Neuroscience, 10 May 2006, 26 (19): 5131-5142
  • Neurobiologija miševa izabrana za aktivnost volonterskog rada Integrativna i komparativna biologija, 1 June 2005, 45 (3): 438-455