Ovisnost o drogi kao patologija fazne neuroplastike (2007)

1. ¹Katedre za neuroznanosti, Medicinski univerzitet Južne Karoline, Čarlston, SC, SAD
2. ²Odsjek za psihijatriju, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korespondencija: Dr P Kalivas, Odsjek za neuroznanosti, Medicinski univerzitet Južne Karoline, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, SAD. Tel: + 1 843 792 4400; Faks: + 1 843 792 4423; E-mail: [email zaštićen]

sažetak

NEUROPLASTIČNOST I FAZE ZADOVOLJSTVA

Za ovaj pregled, neuroplastičnost će se operativno analizirati u dvije kategorije: prvo, relativno prolazne promjene u funkciji neurona koje se nastavljaju satima do tjedana apstinencije lijekova, i drugo, relativno stabilne promjene koje traju od tjedana do relativno stalnih promjena. Prolazna neuroplastičnost odgovara neophodnim promjenama koje su prethodile razvoju novog ponašanja, dok stabilna neuroplastičnost odgovara stabilnoj informaciji koja se dobija da bi se vodilo izvršenje naučenog ponašanja. Za zavisnost, ove faze se općenito opisuju kao razvoj ovisnosti (tj. Učenje kako postati ovisan) i relativno stabilno stanje visoke ranjivosti na relaps nakon prestanka uzimanja droge. Razvoj ovisnosti se obično postiže ponovljenom socijalnom upotrebom lijeka i uključuje mnoge relativno kratkotrajne promjene u kemiji i fiziologiji mozga koje se uglavnom temelje na molekularnoj farmakologiji samog lijeka (Nestler, 2005). u Slika 1a, ova faza se naziva društvena upotreba. Druga faza je rezultat ponovljenih uvreda droge i zasniva se na trajnim promjenama u sinaptičkoj fiziologiji moždanih krugova koji regulišu kognitivne i emocionalne reakcije na važne ekološke stimulanse. Ovo je ilustrovano u Slika 1a kao dvije faze relapsa. Prva faza recidiva se definira kao regulirani relaps, drugi kao kompulzivni relaps. Regulisani relaps se odnosi na relativno deklarativan proces donošenja odluka u kojem ovisnik svesno odlučuje da se povuče. Na primjer, pojedinac može izabrati između pomaganja djetetu s domaćim zadacima ili ispijanja čaše vina. U ovoj fazi ovisnik često pravi društveno odgovarajući izbor. U kompulzivnom povratku, ovisnik ne pravi svjesni izbor. Na primjer, iako je pomaganje djetetu u izradi domaćeg zadatka možda bila tema dnevnog reda za večer, izlaganje različitim okolinskim znakovima ili stresovima koje je pojedinac povezao sa ponovnom upotrebom droga aktivira traženje droge, a svjesna odluka nikada nije donesena, osoba automatski se ponavlja.

Očigledno, kompulzivni relaps je ozbiljnija faza koja, kao što ćemo vidjeti, sadrži potencijalne neuropatološke ciljeve za razvoj farmakoterapijskih intervencija. Kao što je prikazano u Slika 1predlažemo da se na kraju ovog pregleda na osnovu neuropatologije kompulzivnog relapsa koji je oblik stabilne neuroplastičnosti, primarna uloga psihofarmakologije u liječenju ovisnosti razvijaju lijekovi koji promoviraju regulirani povraćaj. Drugim riječima, među najvrednijim farmakoterapijama će biti one koje omogućavaju aktivno donošenje odluka, dopuštajući ovisniku da odabere da ne uzima lijek. Nasuprot tome, prelazak sa regulisanog povratka na društvenu upotrebu ili apstinenciju najbolje se tretira kombinacijom farmakologije i bihevioralnih intervencija koje pojačavaju i podržavaju ispravne odluke (Centonze et al, 2005). Na primer, bihevioralne intervencije mogu da se kreću od klasičnih pristupa kao što su trening izumiranja i kognitivne bihevioralne terapije, do nalaženja stalnog posla ili ponovnog ujedinjenja sa voljenim osobama.

Faze zavisnosti i faze normalnog nagrađivanja

Slika 1b nastoji da mapira naše sadašnje razumijevanje memorije biološkog nagrađivanja i procesa učenja na fazama ovisnosti (Kelley, 2004; LaLumiere i Kalivas, 2006). Dakle, sticanje uspomena i razvijanje adaptivnih reakcija ponašanja na važne podražaje naziva se akvizicija i odgovara društvenoj upotrebi droga. Pandan regulisanom povratku je pronalaženje deklarativnih sjećanja, odnosno uspomena koje se verbaliziraju i koriste u svjesnom odlučivanju. Konačno, kompulzivni relaps može se smatrati ekvivalentom navike ili proceduralnih sećanja. Dohvat proceduralnih sećanja nije verbaliziran i vodi nesvjesno izvršavanje adaptivnog motoričkog ponašanja. Ova ponašanja su dobro naučena i odvijaju se najučinkovitije bez stalnog donošenja odluka (npr. Vožnja bicikla ili otvaranje vrata hladnjaka kada su gladna).

U protekloj deceniji došlo je do velikog napretka u našem razumevanju vezanih mozgovnih sklopova i neurotransmitera koji igraju ključne uloge u sticanju motivacionih sećanja i naučenog ponašanja. Interesantno je da je veliki dio ovog znanja došao kroz iterativni proces otkrivanja između istraživača koji proučavaju mehanizme normalnog motiviranog učenja i onih koji proučavaju ovisnost o drogama kao patologiju u normalnom učenju. Slika 1b ilustrira kako ključni moždani krugovi i odgovarajući neurotransmiteri mapiraju stupnjeve ovisnosti. Prema tome, učenje da postanemo zavisni kroz socijalnu upotrebu droga kritički uključuje dopaminske stanice u ventralnom tegmentalnom području (VTA) koje oslobađaju dopamin u prefrontalni korteks (PFC), amigdalu i nucleus accumbens (NA) (Berridge i Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Wise, 2004; Jones i Bonci, 2005). Jedna razumna sekvenca koju podržavaju životinjski modeli je ta da se traženje droge postaje dobro naučeno, pa se pojavljuje oslanjanje na glutamatergične projekcije od PFC-a prema NA-u (Pierce i Kalivas, 1997; Kardinal i Everitt, 2004; vuk et al, 2004). Stoga, regulisani relaps snažno zavisi od pronalaženja uspomena vezanih za lek i integracije ovih deklarativnih uspomena kroz glutamatergične projekcije iz PFC-a u NA. Dok glutamat nastavlja da igra dominantnu ulogu u prinudnom povratku u ovom modelu, prelaze glutamatergičnog kruga iz više deklarativnog, izvršnog prefrontalnog kola u navike koje uključuju klasične kortiko-striato-talamičke generatore motora, kao i proceduralne uspomene koje pokreću nesvesno angažovanje dobro naučena ponašanja (Barnes et al, 2005; Everitt i Robbins, 2005).

Ostatak ovog pregleda uključuje dublju disekciju neuroplastičnosti koja leži u osnovi faza ovisnosti i integraciju ove neuroplastičnosti u izglede za razvoj novih lijekova za prelazak ovisnika iz prinudnog na regulirani relaps.

PREUZIMANJE ZADOVOLJSTVA KROZ PONOVLJENU IZLOŽENOST LIJEKOVA

Kao što je navedeno u Slika 1, ponovni unos droge (socijalna upotreba droga) uključuje ponovljeno oslobađanje dopamina iz stanica u VTA u PFC, striatalni kompleks (uključujući NA) i amigdalu. Ovaj krug je prikazan u Slika 2a. S obzirom na motivacijski relevantne biološke podražaje, svi lijekovi koji izazivaju ovisnost povećavaju oslobađanje dopamina unutar ovog kruga, iako različitim molekularnim mehanizmima djelovanja (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Ova povezanost između povećane transmisije dopamina i ponašanja u učenju da bi se dobila nagrada dovela je do shvatanja da je oslobađanje dopamina ključni događaj koji olakšava učenje. Prema tome, mnoge studije pokazuju da inhibiranje transmisije dopamina smanjuje motivaciju i učenje, dok stimuliranje dopamina obično promoviše sticanje naučenog ponašanja. Oslobađanje dopamina je navodno prožeto događajima, stvarajući unutrašnji osjećaj da je to relativno važan događaj koji zahtijeva razvoj ponašajnog odgovora (Berridge i Robinson, 1998). Postoje značajne razlike između dopamina koji se oslobađa drogama koje izazivaju ovisnost vs motivaciono relevantni stimulansi životne sredine, a te razlike se smatraju kritičnim za razvoj regulisanog i kompulzivnog traženja droge.

Slika 2b ilustrira dvije glavne razlike između oslobađanja dopamina nakon motivacionih bioloških podražaja vs nakon izlaganja ovisnosti. Prvo, oslobađanje dopamina lijekovima koji izazivaju ovisnost je veće amplitude i trajanja nego što se može postići fiziološkim mehanizmima. Jednostavno rečeno, farmakologija lijekova pokreće oslobađanje dopamina iznad fizioloških granica prevladavanjem normalnih homeostatskih mehanizama za kontrolu oslobađanja dopamina. Na primer, psihostimulansi slični amfetaminu inhibiraju eliminaciju dopamina iz sinapsa, au nekim slučajevima promovišu presinaptičko oslobađanje dopamina (Seiden et al, 1993dok drugi lekovi, kao što su nikotin ili opioidi, deluju na promenu povratne regulacije dopaminskih ćelija, uzrokujući povećanje aktivnosti dopaminskih ćelija. Prema tome, nikotin promoviše ekscitatornu transmisiju glutamata u VTA, dok opioidi smanjuju inhibitorno oslobađanje GABA u dopaminskim neuronima (Nader i van der Kooy, 1997; Laviolette i van der Kooy, 2004; Pierce i Kumaresan, 2006). Druga glavna razlika je prikazana u Slika 2b između oslobađanja dopamina koji potiče od droge i onoga što nastaje biološkim stimulansima, to je da se tolerancija razvija do oslobađanja dopamina biološkim stimulansima, dok lijekovi koji izazivaju ovisnost oslobađaju dopamin svaki put kada se lijek uzima. Kod hroničnih korisnika, potrebno je povećati doziranje zbog tolerancije, ali uz dovoljnu dozu, dolazi do povećanja dopamina. Izuzetak od toga uključuje binge sa psihostimulansima sličnim amfetaminu, koji mogu uzrokovati kratkotrajna iscrpljivanja korisnika dopamina i kroničnih stimulansa koji su prijavili ekstremnu neosjetljivost ili toleranciju na aktivirajuće učinke lijeka kroz još nepoznate mehanizmeMartinez et al, 2007). Prema tome, za biološke nagrade, kada je osoba naučila najefikasnije ponašanje da dobije nagradu, oslobađanje dopamina da bi se olakšalo dalje učenje nije potrebno i ne događa se (Deutch i Roth, 1990; Schultz, 2004). Međutim, važno je napomenuti da dopamin nastavlja da signalizira dolazak nagrade uslovljenim stimulansima (Schultz, 1998). Na primer, dok isporuka nagrade za hranu kao odgovor na uslovljeni znak više ne može aktivirati prenos dopamina u treniranoj životinji, pojava znaka koji je ranije bio povezan sa isporukom hrane će povećati otpuštanje dopaminskih ćelija, verovatno pripremajući životinju za pokretanje adaptivne hrane. - traženje odgovora. Stoga, unutar fizioloških parametara, dopamin služi dvije funkcije, (1) kako bi olakšao početno učenje adaptivnog reagiranja na važne podražaje, i (2) ukazao na pronalaženje informacija potrebnih za izvršenje adaptivnog ponašajnog odgovora kada okoline predviđaju da je hrana neminovno. Nasuprot tome, svaka administracija nagrade za ovisnost o drogama povezana je s velikim oslobađanjem dopamina koji se može očekivati ​​da promovira novo učenje (tj. Nove asocijacije između droge i okoliša) ili ojača prethodno učenje, kao i da navede ovisnika na izvršiti ponašanje u potrazi za drogom (tj. relaps). U životinjskim modelima, znakovi također mogu povećati odgovor na stimulanse i na taj način proizvesti senzitizirani odgovor na određenu dozu stimulansa. Na ovaj način, ponovna upotreba lijekova koji izazivaju ovisnost promovira povećanje povezanosti između lijekova i životnih događaja, dok biološki važni podražaji to ne čine. Ovo može objasniti zašto ponovna upotreba droge uzrokuje ponašanje koje traži drogu da zadire u sve aspekte svakodnevnog života, jer osoba postaje sve više ovisna.

Kao što je gore navedeno, različiti lekovi zloupotrebe oslobađaju dopamin preko različitih molekularnih mehanizama. Jedna od aktivnosti etanola je aktivacija endogenog opioidnog sistema tako da, ako su opijatni receptori blokirani od strane antagonista kao što je naltrekson, povećanje alkohola izazvano alkoholom se ne pojavljuje i nagrada je blokirana (Gonzales i Weiss, 1998). Dakle, bihejvioralne manifestacije plastičnosti kod ovisnika kod ljudi mogu se razlikovati prema lijeku. Kod ovisnika o heroinu, na primjer, ponovna upotreba droga dovodi do izražene tolerancije s uvjetovanim znakovima koji proizvode reakcije suprotne lijeku ili povlačenje (kao kod povlačenja)O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Narkotici kod ovisnika o kokainu izazivaju želju za kokainom i limbičku aktivaciju (Childress et al, 1999) sa povezanim dopuštenim oslobađanjem dopamina (Volkow et al, 2006). Sveukupno, kod ovisnika kod ljudi, tolerancija je neuroadaptacija koja se najčešće primjećuje čak i kod ovisnika o kokainu (O'Brien et al, 2006). Ovo dovodi do povećanja doza lekova koji se sami daju, kako bi se postigli efekti koji su prvobitno postignuti.

Dopamin-indukovana neuroplastičnost u osnovi razvoja reguliranog i kompulzivnog relapsa

D1 i delta-FosB signalna kaskada

Oslobađanje dopamina važnim stimulansima ili lijekovima koji izazivaju ovisnost stvara promjene u načinu na koji neuroni integriraju ekscitatornu i inhibitornu neurotransmisiju. Efekti aktivacije dopaminskih receptora su složeni i postoje razlike između aktivacije D1-sličnog vs D2-slični receptori ovise o prisutnosti pre- i postsinaptičkih lokalizacija unutar lokalnog kruga zadanog nukleusa. Postoji veliki broj odličnih pregleda koji opisuju trenutno stanje znanja u vezi sa dopaminskim signaliziranjem, jer se odnosi na ovisnost i motivirano učenje (Berke i Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Za naše potrebe, Slika 3 ilustrira neke ključne događaje koji su direktno izazvani aktivacijom D1 receptora za koje se smatra da su važni prethodnici za razvijanje trajnih promjena u neuronskoj fiziologiji koje su osnova za uspostavljanje adaptivnog ponašanja na motivacijsko relevantne događaje, kao i neadekvatna ponašanja u potrazi za drogom. Važno je da ova signalna kaskada uključuje promjene u transkripciji gena i remodeliranju kromatina za koje se smatra da su u osnovi tranzicije od socijalne upotrebe do reguliranog i kompulzivnog relapsa. Tako, stimulacija D1 receptora u striatumu i korteksu povećava cAMP, cAMP zavisnu protein kinazu (PKA), i cAMP odgovor elementa-vezujući protein (CREB) koji promoviše transkripciju mnogih gena uključenih u zavisnost, kao što su cfos, deltaFosB, Homer i preprodynorphin (Hurd i Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung i Nestler, 2003; Benavides i Bibb, 2004). Važno je da je porast CREB u NA i, u manjoj mjeri, VTA povezan sa smanjenjem pojačanja izazvanog drogom (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Iako se čini da sve droge koje izazivaju ovisnost ne povećavaju CREB u akumensima (Pandey et al, 2004), prekomjerna ekspresija CREB u akumbensu inhibira efekte psihostimulansa, mu opioida i bioloških nagrada, dok pretjerana ekspresija dominantno negativnog CREB mutanta potiče nagradu za lijekove (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung i Nestler, 2003). Zanimljivo je da su neke studije pokazale da je CREB neophodan za efekte nagomilavanja zavisnih droga i biološkog pojačanja (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), postavljajući mogućnost da dok je akutna regulacija CREB-a potrebna za motivisano ponašanje, ponovna regulacija CREB-a inducira toleranciju na pojačavajuće efekte nagrađivanja. Određeni CREB-regulisani geni, kao što su preprodinorfin, NAC-1 i Homer, nesumnjivo doprinose povećanju kompenzacionog efekta CREB da bi se smanjila vrednost nagrade za lek. Na primjer, povećani dynorphin inhibira aktivnost dopaminskih stanica i presinaptičko oslobađanje dopamina (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), a prekomjerna ekspresija virusa NAC-1 ili Homer1c u akumbensu inhibira razvoj senzibiliziranih motoričkih ponašanja ponovljenim kokainom (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Važno je da dva od ovih proteina, preprodynorphin i NAC-1 pokazuju trajnu regulaciju apstinencije, što ukazuje na dugotrajnu kompenzatornu inhibiciju nagrade lijeku (Hurd i Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Nažalost, kako je detaljno objašnjeno u nastavku, devalvacija nagrade za lijekove može se proširiti i na biološke nagrade.

Od CREB-reguliranih gena, povećanje transkripcijskog regulatora, deltaFosB, pokazalo se posebno zanimljivim (Nestler et al, 2001). Povećanje broja transkripcionih regulatora i neposrednih ranih gena pomoću lijekova koji izazivaju ovisnost ili bioloških motivacijskih stimulansa, kao što su cfos, Arc, Homer1a i narp, smanjuje se nakon ponovljene izloženosti. Nasuprot tome, deltaFosB se akumulira u dopamin-terminalnim poljima u korteksu i striatumu (Nestler et al, 2001; McClung i Nestler, 2003). Ova akumulacija se javlja kao odgovor na hronično davanje svih do sada testiranih droga, kao i kao odgovor na ponovljene biološki motivirajuće stimulanse. Prema tome, akumulacija deltaFosB-a je vjerovatno kritična za učenje i razvoj motivisanog ponašanja uopšte. U slučaju lijekova koji izazivaju ovisnost, farmakološki ili genetski poremećaji ove kaskade inhibiraju razvoj određenih oblika plastičnosti ponašanja povezane s ovisnošću, kao što je senzibilizirano motoričko ponašanje (Nestler et al, 2001; McClung i Nestler, 2003). Što se tiče gena koje reguliše CREB, neki od gena direktno regulisanih deltaFosB-om mogu biti kompenzacijski i služiti za ograničavanje pojačavanja droge, a možda i traženje droge (Nestler, 2005). Dakle, indukcija Cdk5 phsophorylates dopamin-regulirane fosfataze DARPP-32, čime se sprečava njegova fosforilacija i aktivacija od PKA (Benavides i Bibb, 2004). Međutim, indukcija drugih gena deltaFosB-om vjerovatno promovira nagradu za lijekove, a većina studija pokazuje da prekomjerna ekspresija deltaFosB-a povećava nagradu za lijekove (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Primeri regulacije gena deltaFosB koji bi promovisali nagradu za lekove uključuju indukciju GluR2 u ljusci akumbensa (Todtenkopf et al, 2006), i supresija ekspresije dynorphina (Zachariou et al, 2006). Važno je da je indukcija deltaFosB i genskih produkata koje reguliše relativno prolazna i normalizuje se tokom apstinencije. Prema tome, iako je važno za sticanje ponašanja u potrazi za drogom, sama deltaFosB nije primjer stabilne neuroplastičnosti izazvane lijekovima koja direktno posreduje u izvršavanju reguliranog ili kompulzivnog relapsa. Zaista, to je prolazna priroda deltaFosB ekspresije koja ga čini idealnim kandidatom za protein koji posreduje u prelasku iz socijalne upotrebe u recidivnu upotrebu droga (Nestler et al, 2001). Prema tome, dok je deltaFosB regulisana ekspresija gena sama po sebi prolazna, neuroplastičnost regulisana ovim genima može biti izuzetno stabilna tokom apstinencije. Na primjer, postojano povećanje dendritske gustine kičme zabilježeno je u akumbensovim ćelijama za vrijeme ekstenzivne apstinencije od hronične psihostimulantne administracije (Robinson i Kolb, 2004), a ovo povećanje je delom posredovano deltaFosB stimulacijom Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Ukratko, aktiviranje D1, CREB i deltaFosB signalne kaskade je očigledno neophodno za pokretanje neuroplastičnosti koja leži u osnovi biološkog motivisanog učenja i razvoja ponašanja u potrazi za drogom (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Međutim, uloga za prilagođavanje uzrokovana drogom u ovoj kaskadi u izvršenju potrage za drogom ili u ranjivosti na relaps je složena. Na primer, kratkotrajna i trajna neuroplastičnost izazvana aktivacijom CREB-a najčešće se pojavljuje kao kompenzatorna funkcija za smanjenje transmisije dopamina ili glutamata u akumbensima, dok povećana deltaFosB reguliše ekspresiju gena na način koji je istovremeno i kompenzacijski (povećan Cdk5) ) i podržavaju nagradu za lijekove (povećan GluR2; smanjen dynorphin). Ove adaptacije bi generalno smanjile relativnu vrijednost motivacionih bioloških stimulansa, a to bi moglo indirektno doprinijeti trajnoj ranjivosti na povratak u potragu za drogom. Tako, funkcionišući na kompenzatorni način da obezvrijedi sve nagrade, trajne molekularne posljedice prolaznog potenciranja D1-CREB signalne kaskade (npr. Povećani dynorphin, NAC1 i Homer1c) promoviraju traženje droge u korist dobivanja bioloških nagrada.

Regulacija neurotrofnog faktora u sinusnoj plastičnosti u ovisnosti o mozgu

Još jedna dopamin-zavisna promena u sintezi proteina koja se čini posebno važnom u uspostavljanju fiziološke i lekovito indukovane neuroplastičnosti je porast neurotrofnog faktora (BDNF). BDNF je u klasi psihostimulansno regulisanih neposrednih ranih gena, uključujući Arc, c-fos i zif / 268 (Dunais i McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Međutim, BDNF i Arc izgledaju jedinstveni jer se njihova mRNA snažno indukuje i prenosi u dendrite ćelijskom aktivnošću (Steward i Worley, 2001). Od posebnog interesa, i očigledno različitog od gena reguliranih deltaFosB, kao i drugih gena koji su ovisni o aktivnostima i koji su regulirani psihostimulansima, trajne promjene u BDNF se akumuliraju s povećanjem perioda apstinencije (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Takođe, stimulacija BDNF receptora u amigdali, NA ili VTA promoviše (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), dok mikroinjekcija BDNF-a u PFC inhibira traženje droge (Berglind et al, 2007), ukazujući da je slično aktivaciji deltaFosB, BDNF ima opštu fiziološku ulogu u podržavanju neuroplastičnosti koja je uzurpirana lijekovima koji izazivaju ovisnost kako bi se konačno uspostavila regulirana i kompulzivna relapsa.

BDNF je dobro poznato da promoviše oblike ekscitatorne sinaptičke plastičnosti, kao što je rana i kasna faza dugotrajnog potenciranja (LTP), i takođe promoviše formiranje dendritske kičme (Bramham i Messaoudi, 2005). Mehanizmi na kojima se zasniva općenito poboljšanje ekscitatorne transmisije su različiti i uključuju povećanje pristajanja sinaptičke vezikule, povećanje oslobađanja glutamata i promoviranje postsinaptičke NMDA signalizacije. S obzirom na ove ćelijske mehanizme, nije iznenađujuće da je BDNF uključen u neuroplastičnost koja leži u osnovi normalnog procesa učenja i pamćenja. Što se tiče ovisnosti o drogama, BDNF posreduje u trajnom pojačavanju ekscitatorne transmisije na stanice dopamina u VTA izazvanoj ponovljenom primjenom kokaina (Pu et al, 2006), i uz oslobađanje oreksina (Borgland et al, 2006), može doprinijeti uzbudljivom nizu opažanja potenciranog LTP u VTA dopaminskim ćelijama nakon jednokratne primjene lijeka koji izaziva ovisnost (za pregled ovih nalaza i kako oni mogu doprinijeti indukciji trajnih oblika neuroplastičnosti koji su u pozadini recidiva). Jones i Bonci, 2005). Važno je da se nivo BDNF u VTA, kao i NA i amigdala, progresivno povećava tokom apstinencije (Grimm et al, 2003). Pretpostavlja se da je ovo progresivno povećanje osnova za progresivno povećanje traženja droge koje se javlja tokom povlačenja kokaina, što se djelomično može pojaviti povećanjem ekspresije receptora dopamin D3 (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Činjenica da je BDNF povišen akutnom primjenom lijeka i da je i dalje povišen u određenim područjima mozga nakon produžene apstinencije označava ovaj protein kao stabilan kandidat za neuroplastičnost koji može doprinijeti stjecanju lijekova i traženju lijeka nakon produljenja. razdoblja apstinencije.

Tranzitorna neuroplastičnost povezana sa molekularnim mestom delovanja leka

Opisani su i drugi relativno prelazni oblici neuroplastičnosti izazvani lijekovima koji izazivaju ovisnost. Međutim, za razliku od signalnog puta D1-CREB-deltaFosB, ovi signalni događaji su specifičniji za pojedinačne lijekove. Na primer, promene u transporterima dopamina su povezane sa psihostimulansima sličnim amfetaminu (Daws et al, 2002), Promene GABA-A receptora su zabeležene nakon hroničnog alkohola (Charlton et al, 1997), a nikotin desenzibilizira nikotinske receptore (Mansvelder i McGehee, 2000). Ove promene specifične za drogu doprinose važnim nijansama zavisnosti za svaki lek, posebno sindromi povlačenja sadrže karakteristike jedinstvene za svaku klasu lekova. Takođe, promene specifične za lekove utiču na strujna kola kritična za normalno nagrađivanje i učenje droge. Uopšteno govoreći, efekti specifični za drogu su izvan okvira sadašnjeg pregleda koji je usredotočen na ono što se čini zajedničkim obilježjima plastičnosti mozga koje dijele većina ili svi lijekovi zloupotrebe iu općem principu, također se dijele s motivacijskim biološkim stimulansima.

Sažetak neuroplastičnosti na kojoj se zasniva nabavka droge i prelazak sa socijalne upotrebe droga na regulisani i prinudni relaps

Slika 4 ilustrira različite vremenske kategorije neuroplastičnosti povezane s ponovnom upotrebom lijekova koji izazivaju ovisnost i naknadne apstinencije. Važno je napomenuti da eksperimenti sprovedeni sa ponovljenom primenom psihostimulanta i, u manjoj meri, opioidima, pružaju većinu informacija na kojima se zasnivaju obrasci prikazani u Slika 4a. Predložene su tri opšte kategorije. Prva kategorija uključuje indukciju gena koji zavise od aktivnosti akutnom administracijom i razvoj tolerancije na ovu indukciju nakon ponovljene primjene. Proteini u ovoj kategoriji uključuju c-fos, Arc, Homer1a, narp i zif / 268. Važno je da nakon perioda apstinencije, tolerancija opadne i ovi proteini se ponovo mogu indukovati akutnim psihostimulantnim tretmanom, često na nivoima ili sa obrascima izražavanja koji se razlikuju od onih izazvanih prvom izloženošću leku. Smatra se da su ovi proteini kritični za iniciranje neuroplastičnosti neophodne za sticanje novih ponašanja, kao i ponovno učvršćivanje naučenog ponašanja, uključujući traženje droge.

Drugu kategoriju karakterišu proteini čija se ekspresija postepeno povećava ili smanjuje sa ponovljenom izloženošću drogama i traje za različite periode apstinencije. Dve potkategorije su prikazane u Slika 4b. Prva uključuje promjene proteina koje traju satima do dana u apstinenciji i obično odgovaraju promjenama usko povezanim s molekularnim mjestom djelovanja lijeka. Druga potkategorija je tipična nakupljanjem deltaFosB, gdje povišeni nivoi mogu izdržati danima ili sedmicama. Smatra se da ova potonja potkategorija doprinosi stjecanju motiviranog učenja, ali što je važno, kao odgovor na ponovljenu upotrebu droga, pretpostavljeno je da deltaFosB posreduje u prelasku društvene upotrebe droga na ponovnu upotrebu (Nestler, 2005).

Treća kategorija sadrži proteine ​​koji su povišeni ili smanjeni nakon dugotrajne apstinencije. Dvije potkategorije se razmatraju u Slika 4c. Prvi je tipičan za BDNF koji se akumulira u određenim regionima mozga nakon ponovljene primjene psihostimulanta i ova akumulacija napreduje sa povećanjem trajanja apstinencije (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Druga potkategorija će biti razmatrana detaljnije u nastavku, i sadrži proteine ​​koji se ne mijenjaju značajno tokom primjene lijeka, ali su povišeni ili smanjeni tijekom apstinencije. Pretpostavlja se da ova kategorija sadrži neuroplastične događaje koji su vjerovatno odgovorni za stanje ranjivosti. Većina ovih trajnih promena se nije pokazala kao odgovor na ponovljeno izlaganje motivacionim biološkim stimulansima i mogu biti biomarkeri za neuropatologiju zavisnosti.

OBJAVLJIVANJE NEUROPLASTIČNOSTI KOJA MOŽE PROMOVITI RANJIVOST ZA OPUŠTANJE

Kao što je gore opisano, kada se nauči ponašanje koje ima za cilj da se dobije nagrada ili da se izbegne negativna posledica, uloga dopamina se menja od promovisanja novog učenja do mogućnosti omogućavanja korišćenja naučenih informacija za efikasno izvršavanje adaptivnog odgovora na ponašanje (Schultz, 2004). Nasuprot tome, transmisija glutamata iz korteksa i alokorteksa (npr. Amigdala i hipokampusa) u striatni motorni krug (uključujući NA) se pojavljuje kao kritična za izvršavanje naučenog ponašanja (Kalivas i Volkow, 2005). Štaviše, smatra se da se, kako se ponašanje ponavlja, uloga kortikofugalnog glutamata koji projicira iz PFC-a i amigdale u NA, postaje manje važna u korist glutamata koji projicira iz senzornih motoričkih kortikalnih područja u dorzalni striatum (Everitt i Robbins, 2005). Na ovaj način, ponašanje se razvija iz deklarativnog procesa koji uključuje prefrontalne izvršne funkcije u uobičajeno ponašanje koristeći radne krugove memorije (Barnes et al, 2005). Fiziološki, ovaj prelaz iz deklarativnog u automatsko ponašanje može biti prilagodljiv tako što omogućava dobro naučenim ponašanjima da se efikasno odvijaju bez svjesnog učešća, i ako se motivacijski važan stimulans ili kontekst promijeni, izvršne funkcije upadaju u poremećaj navike kao dio razvoja novog adaptivnog ponašanja odgovarajućim promjenama okoliša. U slučaju traganja za drogom, ovaj prelaz sa prefrontalnog kruga na motorno okruženje uobičajen je gubitak kontrole i kompulsivni povratak. Važno je za patologiju ovisnosti da se smanji sposobnost prefrontalnog, deklarativnog kruga za provaljivanje i ometanje navike traženja droge, što otežava odluku izvršne vlasti da se upliće u traženje droge (Everitt i Robbins, 2005; Kalivas i Volkow, 2005). Razumijevanje neurofiziologije koja pojačava ovu maladaptivnu tranziciju od reguliranog do kompulzivnog traženja droge, te oštećenja u ponovnoj kontroli prefrontalne kontrole u potrazi za drogom zahtijeva razumijevanje trajne stanične neuroplastičnosti uzrokovane ponovljenom upotrebom droga. Posebno, to uključuje identifikaciju promjena u transmisiji glutamata i pojavu hipofrontalnosti koja dozvoljava traženje droge da nastavi bez svjesnih intervencija (Jentsch i Taylor, 1999; Goldstein i Volkow, 2002).

Neprekidna neuroplastičnost u kortikalnom krugu glutamata: Neuroimaging čovjeka

Veći deo neuroplastičnosti u kortikalnim krugovima vizualiziran je direktno kod ovisnika koristeći različite neuro-slikovne pristupe. Dakle, postoji opća redukcija prefrontalnih kortikalnih mjera staničnog metabolizma i protoka krvi kod osoba ovisnih o različitim lijekovima, od kokaina do opioida do alkohola (Goldstein i Volkow, 2002). Ovo uključuje regione kao što su prednji cingulat i ventralni orbitalni korteks. S obzirom na povezanost između aktivacije prednjeg cingulata i uključivanja biološki relevantnih motiviranih ponašanja (Rilling et al, 2002), kao i između aktivacije ventralne orbitalne kore i sposobnosti da se dobro naučeno promijeni u novo adaptivno ponašanje (Kolb et al, 2004), ova hipofrontalnost je okarakterisana kao snažan pokazatelj smanjene sposobnosti regulisanja traženja droge. Smanjenje u frontalnim kortikalnim neuronima je takođe zabeleženo u zavisnicima od kokaina bez droge (Franklin et al, 2002), ali nije poznato da li su ove funkcionalne i anatomske indikacije hipofrontalnosti faktori ranjivosti prisutni prije upotrebe kokaina ili efekti upotrebe kroničnog stimulansa. Zanimljivo je da, kada je izložen znaku koji je ranije bio povezan sa upotrebom droga, što izaziva želju za drogom, postoji značajna aktivacija u PFC-u, uključujući anteriorne cingularne i ventralne orbitalne kortikse (Goldstein i Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas i Volkow, 2005). U mnogim studijama, povećana aktivnost u PFC-u je pozitivno povezana sa intenzitetom izazvane želje za drogom. Prema tome, razlika u prefrontalnoj aktivnosti između osnovne linije i nivoa stimulisanih lekovima je veća od onoga što se dešava u kontrolnom subjektu kao odgovor na znakove povezane sa biološkom nagradom, kao što je seksualno privlačni vizuelni stimulans. Štaviše, u skladu sa ovisnošću koja je djelomično obilježena smanjenim odgovorom na biološke nagrade, kada su ovisnici o kokainu bili izloženi seksualnom stimulusu, prefrontalna aktivacija je bila značajno narušena u odnosu na kontrole (Garavan et al, 2000). Pokazalo se da su napori da se odupre žudnji kao odgovor na kokainske znakove povećali aktivnost frontalnog režnja (Childress et al, 2007), sugerirajući da bi slaba frontalna funkcija mogla biti uključena u nemogućnost da se odupre relapsu.

Još jedan upečatljiv zaključak iz neuroimaging studija koje ukazuju na smanjeni odgovor na biološku nagradu kod ovisnika je smanjenje aktivacije dopaminskih receptora kao odgovor na male doze psihostimulansa (Volkow et al, 2004, 2005). Prema tome, oslobađanje dopamina izazvano metilfenidatom u striatumu je narušeno kod ovisnika o kokainu u odnosu na kontrolne subjekte. Takođe, bez obzira na zloupotrebu dominantnog lijeka, ovisnici pokazuju smanjeni nivo D2 receptora u striatumu (Volkow et al, 2004). Koliko god smanjeni D2 receptori ukazuju na zatupljivanje transmisije dopamina, nije iznenađujuće da ovisnici prijavljuju smanjenje visokog ili zadovoljstva kao odgovor na metilfenidat u odnosu na kontrolne subjekte. Nasuprot tome, dok metilfenidat izaziva jaku želju za ovisnicima, nema žudnje u subjektima za usporedbu. Međutim, kontrolni subjekti koji ne koriste lek variraju u zavisnosti od njihove striatne gustine D2 receptora. Oni sa niskom D2 gustinom pokazuju pozitivne, prijatne efekte od metilfenidata, dok oni sa većom gustinom D2 ne vole efekte stimulansa (Volkow et al, 2002). Ovaj nalaz kod normalnih ljudskih subjekata je paralelan sa sličnim nalazom kod nehumanih primata (Nader i Czoty, 2005).

Uzete zajedno, ove studije neuro-snimanja ukazuju na trajne promene mezokortikolimbike. Dakle, u osnovnom stanju, ovisnik je relativno hiporesponzivan na biološke motivacione stimulanse, kao što pokazuju dvije neuroadaptacije, (1) smanjena aktivnost u PFC-u, i (2) smanjuje striatalne nivoe dopaminskih D2 receptora. Možda je još kritičnije za patologiju ovisnosti, umanjena je sposobnost biološki relevantnih stimulansa za aktiviranje PFC-a. Slično tome, farmakološki izazvano oslobađanje dopamina u striatumu i odgovarajuće subjektivno osećanje visokog ili zadovoljstva je narušeno. Međutim, stimulansi povezani s lijekom značajno aktiviraju PFC kod ovisnika na način povezan s željom lijeka. Uzeti zajedno, ovi podaci o neuro-snimanju pružaju šablon za neurocirkuitriju za glavne karakteristike zavisnosti; prekomjerno, nekontrolirano reagiranje na lijek, te loše ili neodgovarajuće reagiranje za biološki važne podražaje.

Trajna neuroplastičnost u kortikalnom krugu glutamata: životinjski modeli

Da bi se razumela celularna osnova za pojavu ovih promena u kortikolimbijskim krugovima i nadamo se da će se identifikovati mehanizmi za preokretanje ili suprotstavljanje promenama, neophodno je koristiti životinjske modele koji dozvoljavaju mehaničku analizu. Važno je da životinje sami daju lijekove koji izazivaju ovisnost kod ljudi, a prijelaz iz dopamin-ovisne akvizicije potrage za drogom na glutamat-ovisnu provedbu potrage za drogom vidljiv je u životinjskim studijama.

Najčešće korišten model relapsa uključuje obuku pacova za samostalno davanje lijeka, stavljanje životinje u prisilnu apstinenciju sa ili bez treninga ekstinkcije, zatim ponovno izlaganje životinja kontekstu droge, znakovi koji su posebno upareni s isporukom lijekova, stresom ili kombinacijom lijekova, stresa ili sama droga (Epstein et al, 2006). Kao odgovor na ove podražaje, životinja obučena za lekove će se uključiti u traženje droge čak iu odsustvu dobijanja leka.

Rane studije relapsa kod životinja uključivale su upotrebu štakora koji su zavisili od opijata i koji su tretirani naloksonom ili naltreksonom. Nagrada za opijat je blokirana i nakon početnog povećanog odgovora došlo je do brzog smanjenja (Davis i Smith, 1974). Nedavno je utvrđeno da samo-administracija alkohola aktivira endogeni opioidni sistem koji proizvodi oslobađanje dopamina u NA i traženje alkohola u životinji (Gonzales i Weiss, 1998). Štakori koji su obučeni za samoprimjenu alkohola i zatim su dobili naltrekson će pokazati prestanak povećanja dopamina u NA i prestanak uzimanja alkohola. Ovaj jednostavan model izumiranja ogleda se kod ljudskih alkoholičara koji prijavljuju smanjenu ili odsutnu alkoholnu nagradu kada se liječe naltreksonom (Volpicelli et al, 1995).

U skorije vreme, inaktivacija različitih jezgara mozga sa GABA agonistima ili jedinjenjima koji inhibiraju akcione potencijale, jezgra mozga neophodna za izvršenje traženja droge su mapirana (McFarland i Kalivas, 2001; Vidi, 2002; McFarland et al, 2004). Rezultati ovih studija provedenih u posljednjoj deceniji su izvanredno paralelni s gore spomenutim ljudskim slikama. Dorzolateralna striatum je područje mozga za koje se pokazalo da je obavezno bez obzira na modalitet izazivanja traženja droge, ili prisustvo ili odsustvo treninga ekstinkcije. Ovo identificira uključivanje strujnih krugova motornih navika u dobro obučeno ponašanje kao što je traženje droge. Iznenađujuće, ako životinje nisu podvrgnute ekstinkcijskoj obuci, traženje droge izazvano stavljanjem životinja nazad u kontekst droge nije pod uticajem inhibicije bilo koje druge moždane strukture klasično povezane sa motiviranim učenjem ili izazvanom žudnjom u neuroimaging studijama ovisnika (npr. Područja PFC, amigdala ili NA)lisica et al, 2006). Međutim, ako se životinja podvrgne treningu izumiranja, traženje droge izazvano znakovima, stresom ili samim drogom uključuje mnogo više obogaćen krug, koji sadrži krugovi koji su identificirani u ljudskom prikazivanju ovisnika. Na primjer, ako eksperimentator lokalno inhibira bilo koje od jezgara u serijskom krugu koji sadrži projekciju dopamina iz VTA u dorzalni PFC, projekcija glutamata iz PFC u NA ili GABA / peptidna projekcija iz akumbensa u ventralni palidum (VP), traženje droge u ugroženoj životinji je blokirano. Stoga, trening izumiranja uključuje područja mozga uključena u deklarativniju i emocionalnu obradu u ponašanju u potrazi za drogom (McFarland i Kalivas, 2001; Vidi, 2002; McFarland et al, 2004), što implicira tvrdnju izvršne modulacije ponašanja. U skladu sa treningom izumiranja koji dovodi do kontrole ponašanja, količina tražene droge (npr. Pritiska poluge) izazvana kontekstom leka kod apstinentnih životinja je veća od traženja lijeka izazvane kod uginulih životinja (lisica et al, 2006). Zajedno, podaci iz strujnih krugova i ponašanja ukazuju na to da je obogaćeniji krug povezan sa traženjem droge u ugroženim subjektima služi za regulaciju traženja droge. Podržavajući ovu mogućnost, trening ekstinkcije inducira podjedinice GluR1 i GluR2 receptora glutamata u NA za pacove obučene za kokain (Sutton et al, 2003). Slično tome, trening izumiranja u životinjama sa strahom je uključivanje aktiviranja infralimbičkog korteksa koji se projektuje NASierra-Mercado et al, 2006). Tako, kao što psihosocijalne intervencije u ovisnika o ljudskim bićima nastoje da vrate izvršnu kontrolu nad navikama traženja droge, tako i obuka za izumiranje životinja uključuje obogaćen prefrontalni krug koji modulira traženje droge kao odgovor na znakove, stres ili sam lijek.

Sličnosti u prefrontalnim krugovima između životinja koje su trenirane sa drogom i ovisnika o ljudskim bićima se dalje odražavaju dramatičnim povećanjem transmisije glutamata tokom potlačenog traženja droge. Prema tome, pacovi obučeni za samostalno uzimanje kokaina ili heroina pokazuju značajno povećanje otpuštanja sinaptičkog glutamata u NA u odgovoru na traženje droge ili stresom izazvano (McFarland et al, 2003, 2004). Štaviše, ovaj porast je ukinut inhibicijom dorzalnog PFC-a, i ne pojavljuje se ni u slatini ni u kontrolnoj grupi sa kokainom ili heroinom. Drugim riječima, bez obzira na ponovljeno davanje lijeka, ako se životinje ne upuštaju u ponašanje koje traži droga, ne dolazi do disreguliranog oslobađanja sinaptičkog glutamata. Shodno tome, samo akutna primena leka nije dovoljna za aktiviranje prefrontalnog puta glutamata, već se ovaj put regrutuju kod životinja koje uče zadatak koji traži drogu. Važno je da nije zabeleženo povećanje glutamata tokom traženja hrane kod životinja obučenih za samoprimenu hrane, što ukazuje da ova neuroplastičnost nije indukovana učenjem traženja bioloških nagrada (McFarland et al, 2003). Podržavajući značaj disregulacije u oslobađanju glutamata u ponašanju u potrazi za drogom, intra-akumbens administracija antagonista glutamata sprečava traženje droge, kao i inaktivacija PFC (Cornish i Kalivas, 2000; Di Ciano i Everitt, 2001). Nedavno je proučena neka molekularna neuroplastičnost koja posreduje disregulaciju prefrontalne projekcije glutamata u NA. Osim toga, istraživane su neke trajne posljedice ponovnog oslobađanja glutamata za vrijeme traženja lijeka.

Neuroplastičnost koja doprinosi disreguliranom prijenosu glutamata

Kako je prošireno oslobađanje glutamata trajno, odgovarajuća molekularna plastičnost je također postojana. Ključna među ovim molekularnim adaptacijama je regulacija cistin-glutamatne razmjene (xc−) (pekar et al, 2003). xc– je korak ograničavanja brzine kojim ćelije dobijaju cistin da bi proizvele intracelularni antioksidant glutation, i javlja se razmjenom unosa jednog cistina u zamjenu za oslobađanje jednog molekula intracelularnog glutamata u ekstracelularni prostor (McBean, 2002). Normalno, ovo oslobađanje od nesinaptičkog glutamata dovodi do nivoa u ekstracelularnom prostoru koji je dovoljan da stimuliše inhibitorne presinaptičke metabotropne glutamatne autoreceptore (mGluR), i time priguši oslobađanje sinaptičkog glutamata (moran et al, 2005). Međutim, redukovana xc− u NA nakon hroničnog kokaina uklanja ovu toničnu inhibiciju, povećavajući verovatnoću oslobađanja sinaptičkog glutamata. Ovo smanjenje tona kombinovano je sa smanjenim signalom kroz presinaptičke mGluR, za koje se smatra da je rezultat povećane fosforilacije receptora (Xi et al, 2002), i indukciju proteina zvanog aktivator G-protein signalizacije 3 (AGS3), koji služi da ograniči signalizaciju receptora kroz Giα klasa G proteina (Blumer i Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; yao et al, 2005). Ovaj odnos je ilustrovan u Slika 5.

Smatra se da ponavljano disregulisano oslobađanje sinaptičkog glutamata tokom ponovljenih epizoda traganja za drogom doprinosi brojnim trajnim promjenama postsinaptičkih svojstava. Primarna među njima su dobro utvrđene promjene u gustoći dendritske kičme viđene u NA i prefrontalnim kortikalnim područjima nakon ponovljene primjene lijekova koji izazivaju ovisnost (Robinson i Kolb, 2004). Dobro je utvrđeno da primena glutamata na neurone u kulturi menja gustinu kičme, bilo da se povećava ili smanjuje u zavisnosti od količine stimulacije receptora glutamata i možda podtipova stimulisanih (Lippman i Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Stoga, možda nije iznenađujuće da u zavisnosti od kronične primene leka, postoji porast (psihostimulansi) ili smanjenje (opioidi) kod gustine kičme (Robinson i Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Osnovni stanični mehanizmi neuroplastičnosti koji regulišu morfologiju kičme je područje u nastajanju izuzetno intenzivnih istraživačkih aktivnosti. Međutim, regulacija aktinskog citoskeleta koji može stabilizovati ili promijeniti morfologiju kičme je glavni kandidat za proces koji može biti osnova promjene gustine kičme (Rao i Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied i Ehlers, 2004; Matus, 2005). Shodno tome, postoji trajno povećanje ciklusa aktina nakon povlačenja iz kronične psihostimulantne administracije (Toda et al, 2006). Povećanje ciklusa aktina događa se, barem djelomično, od smanjenja Lim kinaze, koja kritično regulira depolimerizaciju F-aktina, kao i sazrijevanje kralježnice (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Pored promjena u morfologiji kralježnice, posljedica povećanog ciklusa aktina bila bi i promjena u trgovini proteinima u postsinaptičku membranu (Kasai et al, 2003). Iako ne nužno rezultat povećanog ciklusa aktina, potencijalno kritična promjena u prometu postsinaptičkih receptora je trajno povećanje u membranskoj inserciji receptora AMPA glutamata (Mangiavacchi i Wolf, 2004; sunce et al, 2005; Boudreau i Wolf, 2005). Iznenađujuće, međutim, povećanje AMPA receptora povezano je sa nemogućnošću da se indukuje dugoročna depresija (koja se obično povezuje sa smanjenim AMPA receptorima) (Martin et al, 2006). Iako je ovo otkriće nedavno osporavano u studiji koja pokazuje da nakon povlačenja iz kokaina dolazi do značajnog povećanja AMPA struje u akumbens ćelijama (Kourrich et al, 2007). Uopšteno, elektrofiziološki korelati zavisnosti u akumbens kičmenim ćelijama je trenutno područje neke konfuzije u literaturi (Kalivas i Hu, 2006).

Zanimljivo je da stimulisanje BDNF receptora pospješuje ciklizaciju aktina i modulira gustoću kičme (Bramham i Messaoudi, 2005), što ukazuje da gore pomenuto progresivno podizanje BDNF tokom povlačenja može direktno da doprinese trajnim adaptacijama uzbudnog prenosa. U očiglednoj kontradikciji sa ovom hipotezom, stimulisanje BDNF receptora u akumbensima promoviše traženje kokaina (Graham et al, 2007), efekat koji je takođe izazvan inhibicijom ciklusa aktina u NA (Toda et al, 2006). Međutim, nedavna studija je otkrila da je oslobađanje BDNF u akumbens nakon primjene u PFC spriječilo i potragu za kokainom izazvanom lijekovima i oslobađanje glutamata povezanog s traženjem kokaina (Berglind et al, 2007). Špekulisalo se da se BDNF, unet u PFC, anterogradno transportuje i pušta u NA kako bi se proizveo ovaj efekat ponašanja (oltar et al, 1997). Prema tome, endogeno oslobađanje BDNF iz prefrontalnih aferenta u NA može proizvesti drugačiji efekat od mikroinfekcije farmakoloških količina.

Iako dugotrajna neuroplastičnost u NA i striatumu može odražavati hipofrontalnost opaženu kod ovisnika o neurorazmatranju, pretpostavlja se da se trajna neuroplastičnost javlja i direktno u PFC. Uistinu, ponovna primjena psihostimulanta povećava gustoću dendritske kičme na prefrontalnim piramidalnim ćelijama (Robinson i Kolb, 2004). Za razliku od kičmenih ćelija u akumbensima gde je povećana gustina kičme povezana sa manje intrinzične ekscitabilnosti membrane (Zhang et al, 1998) izgleda da se prefrontalne piramidalne ćelije lakše stimuliraju (Dong et al, 2005). Ovo je srazmerno velikom povećanju u sinaptički oslobođenom glutamatu u NA koji se dobija tokom traženja leka, i može, delom, biti povezan sa ćelijskim neuroadaptacijama kao što je smanjeno signaliziranje preko Gi-coupled receptora zbog povišenog AGS3 (Kalivas et al, 2005). Shodno tome, dok se promene u prefrontalnom otvaranju ćelija posredovanih receptorima D2-a javljaju zamućene nakon povlačenja iz kroničnog kokaina, efekti aktiviranja receptora D1 koji su povezani sa Gs su uvećani (Nogueira et al, 2006). Ovo može doprinijeti povećanoj ekscitabilnosti i gubitku membranske bistabilnosti prijavljenom u prefrontalnim neuronima nakon kroničnog kokaina (Trantham et al, 2002), jer stimulacija D1 receptora promovira umetanje AMPA receptora u membranu (sunce et al, 2005). Činjenica da je stimulacija D1 receptora u PFC-u potrebna za ponovno pronalaženje droge je u skladu s tom mogućnošću (Capriles et al, 2003; Sun i Rebec, 2005).

Sažetak neuroplastičnosti u osnovi izvršenja reguliranog i kompulzivnog povratka

Kao što je prikazano na slici Slika 4cOblici neuroplastičnosti koji traju tokom apstinencije daju neuroplastičnim supstratima na kojima počiva trajna ranjivost na relaps u zavisnosti. Razne studije podržavaju povećanje prefrontalnog oslobađanja glutamata u NA kao kritičnog posrednika u traženju droge. Slično tome, značajne promene u postsinaptičnoj signalizaciji glutamata, uključujući morfološke promene u striatnim neuronima, verovatno doprinose promenama. Ćelijska plastičnost na kojoj se zasniva i hipofrontalnost koja je očigledna tokom početne linije i jak odgovor PFC-a i izlaza na NA tokom traganja za drogom ili želje droge počinje da se rasvetljava i, kao što je navedeno u nastavku, čine nove potencijalne lokacije za razvoj farmakoterapija za lečenje ovisnost.

BUDUĆE UPUTE I KLINIČKE IMPLIKACIJE

Kako povećavamo naše razumijevanje krugova i staničnih mehanizama pomoću kojih ponavljano izlaganje lijekovima povećava ranjivost na recidiv, nove potencijalne mete lijekova postaju očigledne. Kako ova ranjivost prelazi između regulisanog i kompulzivnog relapsa daje smisao za razvoj novih lijekova, kao i za bolje razumijevanje načina na koji lijekovi mogu poboljšati rezultate psihosocijalnih terapija.

Pretvaranje kompulzivnog u regulisani relaps

Koristeći farmakoterapije za olakšavanje sposobnosti ovisnika da uključe više deklarativne, procese odlučivanja u relapsu je kritično za smanjenje kompulzivnog recidiva. Kao što je gore navedeno, prelazak na relaps koji postaje navika zasnovana na nesvesnom radnom krugu memorije uključuje gubitak prefrontalne regulacije. Kod nekih droga zloupotrebe ovo se manifestuje kognitivnim deficitima u funkcijama koje se odnose na pažnju, impulzivnost i sposobnost mijenjanja ponašanja na osnovu novih informacija. Na osnovu ovih nalaza, farmakološki normalizujuća ili suprotstavljena neuroplastičnost proizvedena u PFC-u za regulaciju strujnih krugova striatalne navike, čini se vrijednim pristupom. Kao što je gore naglašeno, molekularne promjene uključuju očigledno smanjivanje biološke nagrade kroz redukovanu transmisiju dopamina i povećavaju prefrontalni do glutamatne transmisije kako bi se potaknulo traženje droge. Tako su potencijalni kandidati lijekovi koji mijenjaju dopaminski prijenos, transmisiju glutamata ili GABA transmisiju. Štaviše, GABA projekcija iz NA je kolocalizirana sa različitim neuropeptidima (McGinty, 2007), i ovi peptidi, kao i drugi u kortikolimibici, takođe su kandidati za razvoj lijekova.

Dopaminergici

Transmisija dopamina se diferencira u zavisnosti od podtipa receptora. Prema tome, postoji smanjenje signala D2 receptora (Volkow et al, 2004), potencijalno povećanje D1 signalizacije (Kalivas et al, 2005), i značajno povišenje D3 receptora kao rezultat trajnog povećanja BDNF (Neisewander et al, 2004). To otežava predviđanje kako najbolje ciljati prijenos dopamina. Međutim, postoje odlični pretklinički podaci koji podržavaju upotrebu antagonista D3-a za inhibiciju traženja droge (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Na osnovu gore opisane neuroplastičnosti, blokiranje oslobađanja sinaptičkog glutamata povezanog sa traženjem droge čini se da je odličan pristup da se smanji motivacija za povratak. Međutim, nije moguće koristiti potpune antagoniste ionotropnih glutamat receptora zbog neprihvatljivih nuspojava. Shodno tome, pojavljuju se različiti farmakološki mehanizmi za modulaciju, a ne za blokiranje transmisije glutamata. Neka od ovih jedinjenja su već ušla u klinička ispitivanja i pokazuju skromnu efikasnost. Na primjer, acamprosate i topiramat imaju slabe aktivnosti kao antagonisti AMPA receptora (Myrick i Anton, 2004; Cubells, 2006). Objavljeno je da topiramat smanjuje recidiv kod ovisnika o kokainu (Kampman et al, 2004). Takođe, modafinil i N-acetilcistein koji djeluje na povećanje ekstracelularnog glutamata i time stimulira mGluR-induciranu inhibiciju oslobađanja sinaptičkog glutamata pokazao je djelotvornost kod povratka kokaina ili indukovane žudnje, odnosnoDackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Tri nezavisne laboratorije su prijavile (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; jelen et al, 2007da modafinil smanjuje kokain visok, moguće povećanjem ekstracelularnog glutamata i aktiviranjem inhibitornog mGluR-a kako je gore opisano. Štaviše, u predkliničkim modelima, agonisti mGluR2 / 3 inhibiraju traženje droge (Baptista et al, 2004; Peters i Kalivas, 2006).

GABAergics

Pretklinički modeli kokaina i heroina pokazuju da je smanjeno oslobađanje GABA u VP od NA aferentnih linija povezano sa traženjem droge (Caille i Parsons, 2004; alge et al, 2005). Podržavajući važnost ove adaptacije, lijekovi koji promiču prijenos GABA pokazali su se obećavajućim u predkliničkim i kliničkim studijama, vigabatrin (inhibitor GABA transferaze), gabapentin (mehanizam nejasan) i baklofen (GABAb agonist). Čitatelj se poziva na nedavne preglede upotrebe GABAergike u liječenju ovisnosti o drogama (O'Brien, 2005; Vocci i Ling, 2005).

Peptidergics

Mnogi neuropeptidi su kolokalizirani sa GABA u projekciji iz NA, uključujući neurotensin, supstancu P, dynorphin i CART (McGinty, 2007). Iako je naše znanje o tome kako ovi peptidi doprinose ili ne regulišu traženje lijeka posredovano akumbensom do projekcije paliduma relativno je slabo, pokazalo se da blokiranje receptora enkefalina u VP sprečava traženje kokaina u životinjskim modelima (alge et al, 2005), efekat koji možda doprinosi korisnosti naltreksona u zavisnosti od etanola (Vocci i Ling, 2005).

zaključci

Iako je došlo do važnog napretka u našem razumevanju neuroplastičnosti na kojoj se zasniva razvoj zavisnosti i trajne ranjivosti na recidiv, mi smo u veoma ranoj fazi u mogućnosti da primenimo ovo novo znanje za lečenje zavisnika. Iako imamo neke utvrđene farmakološke kandidate za regulaciju neurotransmisije između neurona u strujnim krugovima za koje se pokazalo da su važni, teško je manipulirati neuroplastičnost proizvedenom u intracelularnoj signalizaciji koja je toliko kritična za ovisnost. Upotreba ove nove informacije čeka razvoj jedinjenja selektivnih za ciljane proteine ​​u signalnim putevima, i što je još važnije, znači isporuku jedinjenja. Ipak, oblici neuroplastičnosti identifikovani do sada ukazuju na put ka budućim terapijama koje će postati dostupne kada se tehnologija dostave razvije.

bilješke

DISCLOSURE

Dr O'Brien je bio savjetnik u posljednje tri godine u laboratorijama Alkermes, Cephalon, Forest i McNeil. Dr Kalivas nema šta da otkrije.

reference

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Anterogradni transport neurotrofnog faktora izvedenog iz mozga i njegova uloga u mozgu. Nature 389: 856–860. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje. Treće izdanje, revidirano (DSM III-R). U: American Psychiatric Association: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Neuroadaptacije u razmjeni cistin-glutamat leže u osnovi recidiva kokaina. Nat Neurosci 6: 743–749. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Preferencijalni efekti agonista metabotropnog glutamata 2 / 3 receptora LY379268 na uvjetovanom ponovnom uspostavljanju vs primarno pojačanje: usporedba između kokaina i moćnog konvencionalnog pojačivača. J Neurosci 24: 4723–4727. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktivnost striatalnih neurona odražava dinamičko kodiranje i prekodiranje proceduralnih memorija. Nature 437: 1158–1161. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). CREB aktivnost u ljusci jezgra jezgra kontrolira getiranje ponašanja na emocionalne podražaje. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. |. | članak | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004.). Uloga Cdk5 u zloupotrebi droga i plastičnosti. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Vidi R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). Infuzija BDNF-a u medijalnom prefrontalnom korteksu suzbija ponašanje koje traži kokain. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Demonstracija da transinaptičko oslobađanje BDNF može poboljšati traženje droge. |. | članak | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000.). Ovisnost, dopamin i molekularni mehanizmi pamćenja. Neuron 25: 515–532. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Koja je uloga dopamina u nagrađivanju: hedonski utjecaj, učenje nagrađivanjem ili izdvajanje motivacije? Brain Res Rev 28: 309–369. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, MD Ehlers (2004). Mikroanatomija dendritičnih bodlji: novi principi sinaptičke patologije u psihijatrijskim i neurološkim bolestima. Biol Psychiatry 55: 1121–1127. |. | članak | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Pomoćni proteini za signalne sisteme G proteina: aktivatori signalizacije G proteina i drugi nereceptorski proteini koji utječu na stanje aktivacije G proteina. Kanali receptora 9: 195–204. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A u VTA je presudan za indukciju sinaptičke plastičnosti i senzibilizacije u ponašanju na kokain. Neuron 49: 589–601. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Vuk ME (2005.). Senzibilizacija u ponašanju na kokain povezana je s povećanom ekspresijom površine AMPA receptora u nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004.). Aktivator signalizacije G-proteina 3: čuvar senzibilizacije za kokain i traženja droge. Neuron 42: 269-281. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005.). Funkcija BDNF u sinaptičkoj plastičnosti odraslih: hipoteza sinaptičke konsolidacije. Prog Neurobiol 76: 99–125. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravenska primjena heroina smanjuje isticanje GABA u ventralnom palidumu: an in vivo studija mikrodijalize na štakorima. Eur J Neurosci 20: 593–596. |. | članak | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Uloga prefrontalnog korteksa u vraćanju kokaina u potragu za stresom i kokainom kod štakora. Psihoparmakologija (Berl) 168: 66–74. |. | članak | PubMed | ChemPort |
19. Cardinal RN, Everitt BJ (2004.). Neuronski i psihološki mehanizmi u osnovi apetitivnog učenja: veze sa zavisnošću od droga. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Regulacija nagrade za kokain od strane CREB-a. Nauka 282: 2272–2274. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Uklanjanje patogenih uspomena: neurobiologija psihoterapije. Mol Neurobiol 32: 123-132. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, mRNA mozga pacova, povećana je u nucleus accumbens tri nedelje nakon hronične samo-primene kokaina. J Neurosci 17: 6864–6871. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Hronična primena etanola reguliše ekspresiju GABA_A receptor ₁ i ₅ podjedinice u ventralnom tegmentalnom području i hipokampusu. J Neurochem 68: 121–127. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Nada B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Aktivacija kappa-opioidnog receptora sprečava promjene u mezokortikalnoj neurotransmisiji dopamina koje se javljaju tokom apstinencije od kokaina. Neuroscience 101: 619–627. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbička aktivacija tokom žudnje za kokainom izazvanom štapom. Am J Psychiatry 156: 11–18. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Supstrati mozga za kokainsko žudnju (GO!) Izazvano na napomenu i njen zastoj (STOP) kao što je otkriveno učenjem klasifikatora mašine. Godišnji sastanak koledža o problemima ovisnosti o drogama, Grad Kvebek (sažetak).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense-inducirano smanjenje nukleusnog akumenskog cikličnog AMP odgovora na protein veže protein ojačava pojačanje kokaina. Neuroznanost 137: 373–383. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Prekomerna ekspresija DeltaFosB specifična za stanični tip pojačava podsticaj za kokain. J Neuroscience 23: 2488–2493. |. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000.). Prenos glutamata u nucleus accumbens posreduje u relapsu zavisnosti od kokaina. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramat za ovisnost o kokainu. Curr Psychiatry Rep. 8: 130-131. |. | članak | PubMed |
31. Dackis, CA (2004). Nedavni napredak u farmakoterapiji zavisnosti od kokaina. Curr Psychiatry Rep 6: 323-331. |. | članak | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje modafinila za ovisnost o kokainu. Neuropsychopharmacology 30: 205-211. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Upotreba naloksona za uklanjanje ponašanja u potrazi za opijatima: potreba za izumiranjem uslovljene armature. Biol Psychiatry 9: 181–189. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokain povećava unos dopamina i površinsku ekspresiju transportera dopamina. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Odrednice aktivacije prefrontalnog kortikalnog kortikalnog dopaminskog sistema izazvane stresom. Prog Brain Res 85: 357–393. |. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001.). Disocijabilni efekti antagonizma NMDA i AMPA / KA receptora u jezgru i ljusci jezgra jezgra na ponašanje kokaina. Neuropsychopharmacology 25: 341–360. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005.). Kokain-inducirana plastičnost unutrašnjih svojstava membrane u piramidalnim neuronima prefrontalnog korteksa: adaptacije u kalijumovim strujama. J Neurosci 25: 936–940. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akutna i hronična primjena kokaina različito mijenja mRNA striatalnog opioida i nuklearnog transkripcijskog faktora. Synapse 18: 35–45. |. | članak | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Uvid u ulogu dopamina u učenju i pamćenju. Rev Neurosci (u štampi).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Prema modelu relapsa droge: procjena valjanosti postupka vraćanja na posao. Psihoparmakologija (Berl) 189: 1–16. |. | članak | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neuralni sistemi pojačanja za ovisnost o drogama: od djelovanja do navika do prisile. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Prva jasna artikulacija prelaza iz prefrontalnog glutamata u kortiko-striatalni glutamat kao zavisnik prelazi iz regulisanog u kompulzivni relaps. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Promjene u BDNF i trkB mRNA nakon akutnog ili senzibilizirajućeg tretmana kokaina i povlačenja. Mozak Res 1071: 218-225. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Smanjena koncentracija sive tvari u otočnim, orbitofrontalnim, cingulatnim i temporatnim korteksima pacijenata s kokainom. Biol Psychiatry 51: 134–142. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, vidi RE (2006). Različiti neuronski supstrati posreduju u kokainu koji traži apstinenciju vs trening izumiranja: kritična uloga za dorzolateralni kaudat-putamen. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Kritična demonstracija da treniranje izumiranja nameće obogaćeniji krug u povratak u potragu za drogom. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000.). Žudnja za kokainom izazvana štapom: neuroanatomska specifičnost za korisnike droga i podražaji droga. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Ovisnost o drogama i njena neurobiološka osnova: neuroimaging dokazi o zahvaćenosti frontalnog korteksa. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. |. | članak | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Suzbijanje ponašanja ojačanog etanolom naltreksonom sa umanjenjem porasta nivoa dializatnog dopamina izazvanog etanolom u jezgri gomile. J Neuroscience 18: 10663–10671. |. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dinamična aktivnost BDNF u nucleus accumbens uz upotrebu kokaina povećava samo-administraciju i relaps. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. |. | članak | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Vremenski zavisno povećanje nivoa proteina neurotrofnog faktora izvedenog iz mozga u sistemu mezolimbičnog dopamina nakon povlačenja iz kokaina: implikacije na inkubaciju žudnje za kokainom. J Neurosci 23: 742–747. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF kontrolira ekspresiju dopamin D3 receptora i pokreće senzibilizaciju u ponašanju. Priroda 411: 86–89. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Samokontrolu pušenog kokaina smanjuje Modafinil. Neuropsihofarmakologija (unapred online publikacija, 13 June 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Pojačavanje lokomotorne aktivnosti i uslovljena nagrada kokainu neurotrofičnim faktorom izvedenim iz mozga. J Neurosci 19: 4110–4122. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekularne promjene u neostriatumu ovisnika o ljudskom kokainu. Synapse 13: 357–369. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neuronski mehanizmi ovisnosti: uloga učenja i pamćenja povezanih s nagradama. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamin: potencijalni supstrat za sinaptičku plastičnost i mehanizme pamćenja. Prog Neurobiol 69: 375–390. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Strukturna plastičnost dorzalnog striatuma izazvana metamfetaminom. Eur J Neurosci 25: 847–853. |. | članak | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsivnost koja proizlazi iz frontostrijatalne disfunkcije u zloupotrebi droga: implikacije na kontrolu ponašanja podražajima povezanim s nagradama. Psychopharmacol 146: 373–390. |. | članak | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Ciklički protein koji veže element AMP odgovora potreban je za normalno majčino njegovanje. Neuroznanost 133: 647–655. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Sinaptička plastičnost i ovisnost o drogama. Curr Opin Pharmacol 5: 20 – 25. Ovaj pregled lijepo sažima ulogu VTA u tranziciji između kratke i dugoročne neuroplastičnosti. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Uzbudljiva inhibicija u zavisnosti od psihostimulanata. Trendovi Neurosci 29: 610–616. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005.). Neukrotiva motivacija kod ovisnosti: patologija u prenošenju glutamata prefrontal-akumens. Neuron 45: 647-650. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005.). Neuronska osnova ovisnosti: patologija motivacije i izbora. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. |. | članak | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004.). Pilot ispitivanje topiramata za liječenje ovisnosti o kokainu. Ovisno o alkoholu u drogama 75: 233–240. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Odnosi struktura-stabilnost-funkcija dendritičkih bodlji. Trendovi Neurosci 26: 360–368. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Memorija i ovisnost: zajednička neuronska kola i molekularni mehanizmi. Neuron 44: 161 – 179. Vrlo jasna izjava o preklapanju između normalnog motivisanog učenja i razvoja ovisnosti. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Ekspresija faktora transkripcije deltaFosB u mozgu kontrolira osetljivost na kokain. Priroda 401: 272–276. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastičnost i funkcije frontalne kore orbite. Mozak spoznaja 55: 104–115. |. | članak | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, PE Rothwell, Klug JR, Thomas MJ (2007). Iskustvo kokaina kontrolira dvosmjernu sinaptičku plastičnost u jezgru gomile. J Neurosci 27: 7921–7928. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Nagrada i zloupotreba droga. U: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologija pamćenja i učenja, 2nd edn. Academic Press: New York. 459 – 483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Želja za kokainom je smanjena N-acetilcistein. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. |. | članak | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiologija ovisnosti o nikotinu: premošćavanje jaza od molekula do ponašanja. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Jedna izloženost kokainu povećava ekspresiju BDNF i D3 receptora: implikacije na kondicioniranje droge. Neuroreport 16: 175–178. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfogeneza i plastičnost dendritične kičme. J Neurobiol 64: 47–57. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Actin-ove akcije u LTP-induciranom rastu sinapsi. Neuron 38: 361–362. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Jedna infuzija neurotrofnog faktora izvedenog iz mozga u ventralno tegmentalno područje indukuje dugotrajno potenciranje kokaina u potrazi za povlačenjem. J Neurosci 24: 1604–1611. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Inkubacija kokainske žudnje nakon povlačenja: pregled predkliničkih podataka. Neurofarmakologija 47 (Suppl 1): 214 – 226. Lijep pregled važnosti neuroplastičnosti koja napreduje tijekom apstinencija i posljedica progresivne plastičnosti u ponašanju. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekularna neuroadaptacija u akumenskom i ventralnom tegmentalnom području tokom prvih 90 dana prisilne apstinencije od samokontrole kokaina kod pacova. J Neurochem 85: 1604–1613. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000.). NAC-1 je mozak POZ / BTB protein koji može spriječiti senzibilizaciju kod pacova izazvanu kokainom. J Neurosci 20: 6210–6217. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Interakcije modafinila i kokaina. Am J Zlouporaba alkohola 32: 577–587. |. | članak | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Vuk ME (2004). Stimulacija D1 receptora dopamina povećava brzinu umetanja AMPA receptora na površinu uzgajanih neurona jezgra nucleus accumbens putem koji zavisi od protein kinaze A. J Neurochem 88: 1261–1271. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000.). Dugotrajno potenciranje ekscitacijskih ulaza u područja mozga nagrađivanjem nikotinom. Neuron 27: 349–357. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Samouprava kokainom selektivno ukida LTD u jezgru jezgra jezgra. Nat Neurosci 9: 868–869. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Oslobađanje dopamina izazvano amfetaminom izrazito je otupljeno u zavisnosti od kokaina i predviđa izbor za samokontrolu kokaina. Am J Psychiatry 164: 622–629. |. | članak | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Rast dendritičnih bodlji: nastavak priče. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Cerebralni unos cistina: priča o dva prenosnika. Trendovi Pharmacol Sci 23: 299–302. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulacija ekspresije gena i nagrade za kokain od strane CREB i DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbički i motorni sklopovi koji su temelj ponovnog uspostavljanja ponašanja traženog kokaina izazvanog udarcima nogom. J Neurosci 24: 1551–1560. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001.). Krug koji posreduje ponovnim uspostavljanjem ponašanja tragača za drogom izazvanog kokainom. J Neurosci 21: 8655–8663. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontalno oslobađanje glutamata u jezgru jezgra nucleus accumbens posreduje u ponovnom uspostavljanju ponašanja tragača za drogom izazvanog kokainom. J Neurosci 23: 3531–3537. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Kolokalizacija GABA s drugim neuroaktivnim supstancama u bazalnim ganglijima. Prog Brain Res 160: 273-284. |. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Nenormalna morfologija kičme i pojačani LTP kod LIMK-1 nokaut miševa. Neuron 35: 121–133. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Izmjena cistina / glutamata regulira presinaptičku inhibiciju prenosa uzbude i ranjivost metabotropnog receptora glutamata na traženje kokaina. J Neurosci 25: 6389–6393. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Promjene na nivou mreže u ekspresiji inducibilnih fos-jun proteina u striatumu tokom hroničnog liječenja i povlačenja kokaina. Neuron 17: 147–156. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Nedavni napredak u farmakoterapiji alkoholizma. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. |. | članak | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Stanje lišavanja prebacuje neurobiološke supstrate koji posreduju u nagrađivanju opijata u ventralnom tegmentalnom području. J Neurosci 17: 383–390. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET imaging dopamin D2 receptora u majmunskim modelima zloupotrebe kokaina: genetska predispozicija vs modulacija okoline. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. |. | članak | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Povećanje vezivanja za dopamin D3 receptor kod pacova koji su primali izazov za kokain u različitim vremenskim tačkama nakon samokontrole kokaina: implikacije na ponašanje traženja kokaina. Neuropsychopharmacology 29: 1479–1487. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Molekularna osnova dugotrajne plastičnosti u osnovi ovisnosti. Nature Rev 2: 119–128. |. | članak | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Postoji li zajednički molekularni put za ovisnost? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Odličan pregled molekularne plastičnosti koju stvaraju lijekovi koji izazivaju ovisnost, s fokusom na identifikaciju plastičnosti koja generalizira između lijekova. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: održivi molekularni prekidač za ovisnost. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. |. | članak | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000.). Dopaminergička modulacija neuronske ekscitabilnosti u striatumu i jezgri akumbuna. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Dugotrajne neuroadaptacije proizvedene povlačenjem iz ponovljenog tretmana kokainom: uloga dopaminergičkih receptora u modulaciji kortikalne ekscitabilnosti. J Neurosci 26: 12308–12313. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Kokain-inducirana proliferacija dendritičnih bodlji u jezgru accumbens ovisi o aktivnosti ciklin-ovisne kinaze-5. Neuroznanost 116: 19–22. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Eksperimentalna analiza faktora uslovljenosti u ovisnosti o narkoticima kod ljudi. Pharmacol Rev 27: 533-543. |. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Napredak istraživanja u razumijevanju i liječenju ovisnosti. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. |. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005.). Lijekovi protiv žudnje za prevenciju recidiva: moguća nova klasa psihoaktivnih lijekova. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. |. | članak | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Umiranje opojnih droga u jumanima. Nauka 195: 1000–1002. |. | članak | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Šta je u reči? Ovisnost vs zavisnost u DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. |. | članak | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Djelomično brisanje gena za vezivanje elemenata odgovora na cAMP promovira ponašanje u pijenju alkohola. J Neurosci 24: 5022–5030. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). Metabotropni agonist receptora glutamata grupe II, LY379268, inhibira ponašanje pacova i u potrazi za kokainom i za hranom. Psihoparmakologija (Berl) 186: 143–149. |. | članak | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Model sklopa za izražavanje senzibilizacije u ponašanju na psihostimulanse slične amfetaminu. Mozak ResRev 25: 192–216. |. | članak | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Mezolimbični dopaminski sistem: konačni zajednički put za pojačavanje učinka droga? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF-zavisna sinaptička senzibilizacija u dopaminskim neuronima srednjeg mozga nakon povlačenja kokaina. Nat Neurosci 9: 605–607. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000.). Signalizacija između aktinskog citoskeleta i postsinaptičke gustine dendritičnih bodlji. Hipokampus 10: 527–541. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005.). Glutamat indukuje brzo stvaranje izbočina glave kralježnice u kulturama križa hipokampusa. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. |. | članak | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Neuronska osnova za socijalnu saradnju. Neuron 35: 395–405. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfij mijenja strukturu neurona u jezgri prikupljanja i neokorteksu štakora. Synapse 33: 160–162. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturna plastičnost povezana sa izloženošću drogama. Neurofarmakologija 47 (Suppl 1): 33 – 46. Izvanredan pregled promena u gustini kičme u vezi sa hroničnom upotrebom lekova koji izazivaju zavisnost. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Prediktivni signal nagrade dopaminskih neurona. Am J Physiol 80: 1–27. |. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Neuronsko kodiranje osnovnih pojmova nagrade za teoriju učenja životinja, teoriju igara, mikroekonomiju i ekologiju ponašanja. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Vidi RE (2002). Neuronske podloge uslovljenog relapsa ponašanja tragača za drogom. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamin: efekti na sisteme i ponašanje kateholamina. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivacija ventromedijalnog prefrontalnog korteksa smanjuje izražavanje uslovljenog straha i narušava kasnije podsjećanje na izumiranje. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. |. | članak | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Musi N, Sarcevic B et al (2005.). Međusobna povezanost komponenata novog LIM kinaza-praćka fosfataznog kompleksa regulira kofilin. EMBO J 24: 473–486. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001.). Stanični mehanizam za ciljanje novosintetiziranih mRNA na sinaptička mjesta na dendritima. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. |. | članak | PubMed | ChemPort |
126. Ned W, Rebec GV (2005). Uloga receptora nalik na D1 i D2 nalik na prefrontalni korteks u ponašanju štakora u potrazi za kokainom. Psihoparmakologija (Berl) 177: 315–323. |. | članak | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Vuk ME (2005.). Stimulacija receptora dopamina modulira sinaptičku umetanje receptora AMPA u neurone prefrontalnog korteksa. J Neurosci 25: 7342–7351. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Regulacija ekstinkcije uzrokovana AMPA receptorima smanjuje ponašanje koje traži kokain. Priroda 421: 70 – 75. Probojna studija je pokazala da je izumiranje aktivni proces učenja koji dovodi do promena u prefrontalnom i glutamatergičnom prenosu. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Homerove izoforme diferencijalno reguliraju neuroplastičnost izazvanu kokainom. Neuropsychopharmacology 31: 768–777. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Ponovno uspostavljanje inducirano kokainom zahtijeva endogenu stimulaciju mu-opioidnih receptora u ventralnom palidumu. J Neurosci 25: 4512–4520. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokain povećava ciklus aktivina: efekti u modelu traženja droge. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Rad koji opisuje ulogu povećanog ciklusa aktina u regulaciji ekscitatorne transmisije u zavisnosti. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Nagrada za mozak regulisana podjedinicama AMPA receptora u ljusci jezgra jezgra. J Neurosci 26: 11665–11669. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Ponovljena primjena kokaina mijenja elektrofiziološka svojstva prefrontalnih kortikalnih neurona. Neuroscience 113: 749. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Razvoj lijekova: uspjesi i izazovi. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Izvanredan pregled trenutnog stanja mnogih potencijalnih tretmana ovisnosti. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin u zloupotrebi droga i ovisnosti: rezultat je studija slike i implikacija liječenja. Mol Psychiatry 9: 557 – 569. Ovaj članak opisuje značajan pad u prenosu dopamina u striatumu koji prati zavisnost od raznih droga zloupotrebe. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Mozak DA D2 receptori predviđaju pojačavajuće efekte stimulansa na ljude: studija replikacije. Synapse 46: 79–82. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005.). Aktivacija orbitalnog i medijalnog prefrontalnog korteksa metilfenidatom kod ispitanika ovisnih o kokainu, ali ne i kod kontrola: značaj za ovisnost. J Neurosci 25: 3932–3939. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Znakovi kokaina i dopamin u leđnom striatumu: mehanizam žudnje u ovisnosti o kokainu. J Neuroscience 26: 6583–6588. |. | članak | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Učinak naltreksona na alkohol "visok" kod alkoholičara. Am J Psychiatry 152: 613–615. |. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005.). Mu-opioidni receptor i CREB aktivacija potrebni su za nagradu nikotina. Neuron 46: 933–943. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, MA Sayette, Fiez JA (2004). Prefrontalni odgovori na znakove droge: neurokognitivna analiza. Nat Neurosci 7: 211–214. |. | članak | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamin, učenje i motivacija. Nat Neuro Rev 5: 483–494. |. | članak | ChemPort |
143. Vuk ME, Sunce X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psihomotorni stimulansi i neuronska plastičnost. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61–79. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Novi antagonist dopaminskih D3 receptora NGB 2904 inhibira korisne učinke kokaina i ponovno uspostavljanje ponašanja tragača za drogom kod pacova izazvanog kokainom. Neuropsychopharmacology 31: 1393–1405. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulacija signalizacije metabotropnog receptora glutamata grupe II hroničnim kokainom. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. |. | članak | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivator G proteinske signalizacije 3 reguliše opijatsku aktivaciju protein kinaze A signalizaciju i relaps ponašanja u potrazi za heroinom. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. |. | članak | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). Bitna uloga DeltaFosB-a u jezgri gomile u akciji morfija. Nat Neuroscience 9: 205-211. |. | članak | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plastičnost cijelih ćelija u povlačenju kokaina: smanjene struje natrijuma u neuronima nucleus accumbens. J Neurosci 18: 488–498. |. | PubMed | ISI | ChemPort |