Ovisnost: Smanjena osetljivost na nagrade i povećana osetljivost na očekivanja urote za preplavljivanje upravljačkog kruga mozga (2010)

Uvod

Poslednje godine istraživanja neuronauke 25 su proizvele dokaze da je ovisnost bolest mozga, pružajući snažan argument za održavanje istih standarda medicinske zaštite za ovisnu osobu kao i one koje su zajedničke drugim bolestima sa značajnim javnim uticajem, dijabetes. Uistinu, istraživanja o ovisnosti su počela otkrivati ​​slijed događaja i dugotrajne posljedice koje mogu nastati kao posljedica uporne zloupotrebe supstance koja izaziva ovisnost. Ove studije su pokazale kako ponovljena upotreba droga može biti usmjerena na ključne molekule i moždane krugove, i na kraju poremetiti procese višeg reda koji su u osnovi emocija, spoznaje i ponašanja. Saznali smo da ovisnost karakteriše ekspanzivni ciklus disfunkcije u mozgu. Oštećenje obično počinje u evolucijski primitivnijim područjima mozga koja procesiraju nagradu, a zatim prelaze na druga područja odgovorna za složenije kognitivne funkcije. Tako, pored nagrađivanja, ovisni pojedinci mogu iskusiti ozbiljne poremećaje u učenju (pamćenje, kondicioniranje, navikavanje), izvršnu funkciju (inhibicija impulsa, donošenje odluka, odloženo zadovoljenje), kognitivnu svijest (interocepciju), pa čak i emocionalnu (raspoloženje i stresnu reaktivnost) funkcije.

Oslanjajući se uglavnom na rezultate studija slika mozga koji su koristili pozitronsku emisijsku tomografiju (PET), uvodimo ključne moždane krugove koji su pogođeni hroničnom zloupotrebom droga i zatim predstavljamo koherentan model, prema kojem se zavisnost javlja kao neto rezultat neuravnotežena obrada informacija unutar i između ovih krugova. Temeljno razumijevanje ovih postupnih adaptivnih (neuroplastičnih) moždanih procesa, kao i bioloških i ekoloških faktora ugroženosti koji utječu na njihovu vjerojatnost, je kritično za razvoj učinkovitijih pristupa prevencije i liječenja u borbi protiv ovisnosti.

Za zavisnost su potrebni visoki, ali kratki ispadi dopamina

Ovisnost je, prije svega, bolest sistema nagrađivanja mozga. Ovaj sistem koristi neurotransmiter dopamin (DA) kao glavnu valutu za prenošenje informacija. Brain DA igra ključnu ulogu u obradi informacija o izdvojenosti [1, 2], koja je u srcu njene sposobnosti da reguliše ili utiče na nagradu [3, 4], očekivanje nagrada [5], motivacija, emocije i osjećaji zadovoljstva. Prolazno oslobađanje DA u ventralnom striatumu mozga neophodan je, mada ne i dovoljan, događaj u složenim procesima koji rađaju osjećaj nagrade: čini se da je povećanje DA pozitivno povezano s intenzitetom „visokog“ nivoa koji ispitanici doživljavaju. Kondicionirani odgovori izazivaju se samo kada se DA u više navrata oslobađa kao ovi oštri, privremeni, nagli val, kao odgovor na lijekove ili znakove povezane s drogom.

Interesantno, direktno ili indirektno, svi zavisni lijekovi djeluju tako što pokreću pretjerano, ali prolazno povećanje ekstracelularnog DA u ključnoj regiji nagradnog (limbičkog) sistema.6, 7posebno u nucleus accumbens (Nac) koji se nalazi u trbušnom striatumu. Takvi DA udarci nalikuju, iu nekim slučajevima uveliko nadmašuju, fiziološki rast izazvan prirodno ugodnim stimulansima (koji se obično nazivaju prirodnim pojačivačima ili nagradama). Kao što smo i očekivali, studije snimanja ljudskog mozga upotrebom pozitronske emisijske tomografije (PET), jasno su pokazale da se DA povećava indukovana različitim klasama lekova (npr. stimulansi (Sl. 1A), [8, 9], nikotin [10], i alkohol [11]) unutar ventralnog striatuma, povezani su sa subjektivnim iskustvom euforije (ili visokog) tokom intoksikacije [12, 13, 14]. Budući da se PET studije mogu obaviti u budnim ljudskim subjektima, moguće je iscrtati vezu između subjektivnih izvještaja o učincima lijekova i relativnih promjena u razinama DA. Većina studija je izvijestila da se oni koji pokazuju najveći DA povećavaju nakon izlaganja lijeku [amfetamin, nikotin, alkohol, metilfenidat (MPH)], koji također bilježe najintenzivniji nivo ili euforiju (Slika 1B).

Životinjske i humane studije su pokazale da brzina kojom lijek ulazi, djeluje i ostavlja mozak (tj njegov farmakokinetički profil) ima ključnu ulogu u određivanju njegovih pojačavajućih efekata. Zaista, svaki lek zloupotrebe čija se farmakokinetika u mozgu meri PET-om (kokain, MPH, metamfetamin i nikotin) pokazuje isti profil kada je primena intravenska, tj, vršni nivoi u ljudskom mozgu su dostignuti u 10 min (Sl. 2A) i ovo brzo prihvaćanje povezano je sa "visokim" (Slika 2B). Na osnovu ove povezanosti, proizilazi da bi osiguravanje da ovisnost o lijeku ulazi u mozak što je moguće sporije treba biti djelotvoran način minimiziranja njegovog potencijala za jačanje, pa stoga i njegove odgovornosti za zloupotrebu. Mi smo osmislili eksperiment za testiranje upravo ove hipoteze sa stimulativnim lekom MPH, koji, poput kokaina, povećava DA usporavajući njen transport nazad u presinaptički neuron (tj blokiranjem DA transportera), čime se povećava DA signal. Zaista, otkrili smo da, iako je intravenska primena MPH često euforigena, MPH koji se daje oralno, što takođe povećava DA u striatumu [15], ali sa 6-u do 12-puta sporije farmakokinetike, obično se ne doživljava kao pojačanje16, 17]. Dakle, neuspjeh oralnog MPH - ili amfetamina [18] u tom slučaju - indukovati visoki je vjerovatno odraz njihovog sporog preuzimanja u mozak [19]. Prema tome, razumno je predložiti postojanje bliske korelacije između brzine po kojoj lijek zlostavljanja ulazi u mozak, koji određuje brzinu kojom se DA povećava u trbušnom striatumu, i njegove pojačavajuće efekte.20, 21, 22]. Drugim riječima, da bi droga pokazala pojačavajuće efekte, ona mora naglo podići DA. Zašto bi to bilo tako?

Na osnovu veličine i trajanja otpuštanja neurona, DA signalizacija može imati jednu od dvije osnovne forme: faznu ili tonsku. Fazna signalizacija se karakteriše visokim amplitudnim i kratkim pucanjem, dok tonska signalizacija ima tipično nisku amplitudu i duži ili duži vremenski tok. Razlika je važna jer se ispostavlja da je fazna DA signalizacija neophodna za zloupotrebu lijekova kako bi se izazvali "uslovljeni odgovori", što je jedna od početnih neuroadaptacija koje prate izloženost pojačavajućim stimulusima (uključujući i lijek). Jedan od razlikovnih aspekata koji povezuje fazno signaliziranje s uređajem je uključivanje D2R i glutamata n-methyl- \ td- receptori asparaginske kiseline (NMDA) [23]. S druge strane, tonska DA signalizacija igra ulogu u modulaciji radne memorije i drugih izvršnih procesa. Neke od karakteristika koje razlikuju ovaj način signalizacije od faznog tipa su da one djeluju uglavnom preko nižih afiniteta DA receptora (DA D1 receptori). Međutim, i uprkos različitim mehanizmima koji su uključeni, dugotrajna izloženost leku (i promene u toničnom DA signaliziranju kroz ove receptore) takođe je uključena u neuroplastične promene koje na kraju dovode do uslovljavanja.25] modifikacijom NMDA i alfa-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazon-propionat (AMPA) glutamat receptora [24].

Dokazi ukazuju na to da nagli porast indukovanja DA mimičkih faznih DA ćelija izazvana drogom. Ovo pomaže da se objasni zašto hronična upotreba ovisne supstance može izazvati takve snažne uslovljene reakcije na sam lijek, njegovo očekivanje, i bezbroj znakova (ljudi, stvari i mjesta) koji su povezani s njegovom upotrebom. Međutim, dok su akutni efekti jačanja droga koji zavise od takvih brzih povećanja DA, verovatno "neophodni" za razvoj zavisnosti, oni očigledno nisu "dovoljni". Ponovljena izloženost lekovima izaziva promene u moždanim funkcijama DA koje zahtevaju vreme razvijaju se jer su rezultat sekundarnih neuroadaptacija u drugim neurotransmiterskim sistemima (npr glutamat [26] a možda i γ-aminobutirne kiseline (GABA)) koje, na kraju, utiču na dodatne moždane krugove koje modulira DA. Ova kola su u fokusu sledećih odeljaka.

Hronična zloupotreba droga smanjuje receptore dopamina i proizvodnju dopamina: “Visoka” je otupljena

Činjenica da upotreba droge mora postati hronična prije nego što se ovisnost uzme u obzir je jasna indikacija da se bolest temelji na ponovljenim poremećajima sistema nagrađivanja kod ugroženih pojedinaca. Ove perturbacije mogu na kraju dovesti do neuroadaptacija u mnogim drugim krugovima (motivacija / pogon, inhibitorna kontrola / izvršna funkcija i memorija / kondicioniranje) koje takođe moduliraju DA [27]. Među neuro-adaptacijama koje su stalno prijavljivane kod zavisnih subjekata su značajna smanjenja nivoa D2R (visokog afiniteta) receptora i količine DA oslobođene od strane DA ćelija.28] (Sl. 3). Važno je da su ovi deficiti povezani sa nižom regionalnom metaboličkom aktivnošću u područjima prefrontalnog korteksa (PFC) koji su kritični za pravilan izvršni učinak (tj prednji zubni girus (CG) i orbitofrontalni korteks (OFC))Sl. 4A). Ovo opažanje nas je navelo da pretpostavimo da ovo može biti jedan od mehanizama koji povezuju poremećaj izazvan drogom u DA signalizaciji sa kompulzivnim davanjem leka i nedostatak kontrole nad unosom leka koji karakteriše zavisnost.29]. Takođe, rezultirajuće hipodopaminergično stanje objasnilo bi smanjenu osjetljivost ovisnika na prirodne nagrade (npr. Hranu, seks itd.) I produženje upotrebe droga kao sredstva za privremenu kompenzaciju ovog deficita [30]. Važna posljedica ovog saznanja je da rješavanje ovih deficita (povećanjem strikalnih nivoa D2R i povećanjem otpuštanja DA u striatumu i prefrontalnim regijama) može ponuditi kliničku strategiju za ublažavanje utjecaja ovisnosti.31]. Da li postoje dokazi da preokretanje hipodopaminergičnog stanja može pozitivno uticati na ponašanje koje se odnosi na zloupotrebu supstanci? Odgovor je da. Naše studije pokazuju da nametanjem prekomerne proizvodnje D2R-a, duboko unutar sistema nagrađivanja pacova sa kokainom ili alkoholom, možemo značajno smanjiti samokontrolu kokaina.31] ili alkohol [32], respektivno. Štaviše, kod glodavaca, kao i kod ljudi koji zloupotrebljavaju metamfetamine [33], smanjeni striatalni nivo D2R-a je takođe povezan sa impulzivnošću, a kod glodavaca predviđa kompulzivne obrasce samo-administracije leka (vidi dole).

Studije snimanja su takođe pokazale da, kod ljudi, zavisnost je povezana sa smanjenjem DA oslobađanja u ventralnom striatumu i drugim regionima striatuma, te u otupljenim ugodnim reakcijama na lek u aktivnim i detoksificiranim korisnicima droga (Sl. 5) [34]. Ovo je bio neočekivan nalaz jer je pretpostavljeno da ovisnost odražava povećanu osjetljivost na zadovoljavajuće (a time i dopaminergične) odgovore na lijekove. Kod ovisnika o drogama, smanjenje oslobađanja DA može odražavati ili poremećenu neurofiziologiju unutar kruga nagrađivanja (tj u DA neuronima koji oslobađaju DA u striatumu) ili, alternativno, poremećena regulacija povratne veze kruga nagrađivanja prefrontalnom (izvršnom kontrolom) ili amigdalarnim (emocionalnim) putevima (prefrontalni-striatalni, amigdalarstriatalni glutamatergični putevi). Pošto čista dopaminergička disfunkcija u striatumu, kao što se vidi kod hroničnog ovisnika o drogama, ne objašnjava osobine koje karakterišu ponašanje koje izaziva ovisnost, kao što su impulzivnost, žudnja i povratak uzrokovan lijekovima, vrlo je vjerojatno da su prefrontalne regije (kao ovde su uključene i amigdala, jer bi njihov poremećaj omogućio ili barem uticao na ove osobine ponašanja.

Sniženi nivoi dopaminskih receptora (DR2) narušavaju kontrolu impulzivnosti prefrontalnim korteksom

Pretpostavljeno je da je narušena kontrola nad kompulzivnim ponašanjem uzimanja lijekova koji karakterizira ovisnost dijelom posljedica specifičnih disfunkcija u prednjim dijelovima mozga [35]. Sada postoji značajna količina dokaza koji podržavaju ovu ideju, počevši sa studijama na životinjama koje istražuju vezu između D2R i kontrole ponašanja. Eksperimenti sa pacovima jasno pokazuju korelaciju između niskog D2R i impulzivnosti [36], i između impulsivnosti i samouprave lekova [37]. Ali kakva je veza? Kao što je ranije pomenuto, kod osoba koje zlostavljaju droge, niži striatalni D2R značajno korelira sa nižim metabolizmom glukoze u mozgu u ključnim regionima PFC-a, kao što je OFC (uključen u atribuciju uočljivosti i čiji poremećaj rezultira kompulzivnim ponašanjem) i kod CG (uključen u inhibitornu kontrolu). i praćenje grešaka i čiji poremećaj dovodi do impulsivnosti) (Slika 4B) [38, 39]. Štaviše, u studiji koju smo proveli kod pojedinaca (srednja SD ± starost, 24 ± 3 godina) u porodičnoj anamnezi alkoholizma, ali koji su bili sami bez alkoholičara, otkrili smo i značajnu povezanost između striatalnog D2R i metabolizma u frontalnim regijama (CG). , OFC i dorsolateralni PFC), kao i prednji insula (uključeni u interocepciju, samosvijest i žudnju za drogom) [40] (Sl. 6). Zanimljivo je da su ti pojedinci imali viši striatalni D2R od odgovarajućih kontrola bez porodične anamneze alkoholizma, iako se nisu razlikovali u frontalnom metabolizmu. Takođe, u kontrolnoj grupi, striatalni D2R nije bio u korelaciji sa frontalnim metabolizmom. To nas je navelo da spekulišemo da je veći od normalnog striatalnog D2R u subjekata sa visokim genetskim rizikom za alkoholizam štiti ih od alkoholizma delom jačanjem aktivnosti u prefrontalnim regionima. Kada se kombinuju, ovi podaci ukazuju na to da bi visoki nivoi D2R u striatumu mogli da štite od zloupotrebe droga i zavisnosti držeći pod kontrolom osobine impulsivnosti, tjregulisanjem kola uključenih u sprečavanje reakcija ponašanja i kontrolisanja emocija.

Slično tome, pretpostavili smo da su prefrontalni regioni takođe uključeni u smanjenje striatnog oslobađanja DA (i pojačanje) koji je primećen kod zavisnih subjekata, jer regulišu otpuštanje DA ćelija u srednjem i DA otpuštanju u striatumu. Da bismo testirali ovu hipotezu, procenili smo odnos između osnovnog metabolizma u PFC-u i povećanja striatalne DA indukovane intravenskim davanjem MPH u kontrolama i detoksifikovanim alkoholičarima. U skladu sa hipotezom, kod alkoholičara nismo uspeli da otkrijemo normalnu povezanost između osnovnog prefrontalnog metabolizma i DA otpuštanja u striatumu, što ukazuje na to da se značajno smanjivanje otpuštanja DA u striatumu vidi kod alkoholičara, što se delimično odražava na nepravilnu regulaciju moždanih aktivnosti prefrontalnim regijama mozga.34].

Prema tome, pronašli smo povezanost između smanjene bazne aktivnosti u PFC-u i smanjene striatalne D2R u subjekata zavisnih od leka, kao i između osnovne PFC aktivnosti i oslobađanja DA u kontrolama koje nisu prisutne kod ovisnika. Ova udruženja pokazuju jake veze između neuroadaptacija u PFC putevima i nizvodnim disfunkcijama u DA nagradnom i motivacijskom sistemu, vjerovatno zbog utjecaja PFC na impulzivnost i kompulzivnost. Međutim, oni ne uspijevaju uzeti u obzir dodatne pojave u ponašanju, kao što su učinci lijekova povezanih s poticanjem žudnje, što bi vjerojatno impliciralo memoriju i sklopove učenja.

Uslovljene memorije i stereotipna ponašanja zamjenjuju „visoke“ kao vozača

Prekomerna stimulacija DA ćelija u trbušnom striatumu konačno uspostavlja nove funkcionalne veze u mozgu između čina zadovoljavanja poriva i situacionih događaja koji ga okružuju (npr. Okolina, rutina pripreme droge, itd.), Postavljajući nove moćne naučene asocijacije koje mogu izazvati ponašanje. Na kraju krajeva, samo pamćenje ili predviđanje lijeka može pokrenuti impulzivno ponašanje koje karakterizira ovisnike. Sa ponovljenom upotrebom droga, otpuštanje DA ćelija u striatumu počinje da menja neurohemiju koja leži u asocijativnom učenju. Ovo olakšava konsolidaciju neprilagođenih tragova memorije povezanih s lijekom, što pomaže u objašnjavanju sposobnosti svih vrsta stimulansa povezanih s lijekom (u naučenom očekivanju primanja nagrade za lijek kada su izloženi tim stimulansima).41] za brzo pokretanje DA ćelija. I zbog uloge DA u motivaciji, ova povećanja DA pokreću motivaciju koja je potrebna da se osigura nagrada.42]. Zaista, kada su pacovi više puta izloženi neutralnom stimulusu koji je uparen sa lekom (uslovljenim), on može izazvati DA i ponovo uspostaviti samoupravljanje lekovima.43]. Takvi uslovljeni odgovori su klinički značajni u poremećajima upotrebe supstanci, jer su oni odgovorni za visoku vjerovatnoću da se ovisna osoba povuče čak i nakon dugih perioda detoksikacije. Sada, tehnike imidžiranja mozga omogućuju nam da testiramo da li izlaganje ljudi lijekovima povezanim znakovima može izazvati žudnju za lijekovima kao što je pokazano kod laboratorijskih životinja.

Sa ponovljenom upotrebom droga, otpuštanje DA ćelija u striatumu počinje da menja neurohemiju koja leži u asocijativnom učenju. Ovo olakšava konsolidaciju neprilagođenih tragova memorije povezanih s lijekom, što pomaže u objašnjavanju sposobnosti svih vrsta stimulansa povezanih s lijekom (u naučenom očekivanju primanja nagrade za lijek kada su izloženi tim stimulansima).41] za brzo pokretanje DA ćelija. I zbog uloge DA u motivaciji, ova povećanja DA pokreću motivaciju koja je potrebna da se osigura nagrada.42]. Zaista, kada su pacovi više puta izloženi neutralnom stimulusu koji je uparen sa lekom (uslovljenim), on može izazvati DA i ponovo uspostaviti samoupravljanje lekovima.43]. Takvi uslovljeni odgovori su klinički značajni u poremećajima upotrebe supstanci, jer su oni odgovorni za visoku vjerovatnoću da se ovisna osoba povuče čak i nakon dugih perioda detoksikacije. Sada, tehnike imidžiranja mozga omogućuju nam da testiramo da li izlaganje ljudi lijekovima povezanim znakovima može izazvati žudnju za lijekovima kao što je pokazano kod laboratorijskih životinja.

Ovo pitanje je istraženo kod aktivnih osoba koje zloupotrebljavaju kokain. Koristeći PET i [¹¹C] raclopride, dvije nezavisne studije su pokazale da je izloženost video kokainskim znakovima (subjekata koji su pušili kokain), ali ne i neutralnog videa (prirodnih scena) povećala strialnu DA kod ljudi subjekata ovisnih o kokainu (Sl. 7) i da je povećanje DA povezano sa subjektivnim izveštajima o žudnji za drogama [44, 45]. Što je povećanje DA povećano izlaganjem video kokainskim signalima, to je intenzivnija želja za drogom. Štaviše, veličina povećanja DA je takođe bila u korelaciji sa rezultatima ozbiljnosti zavisnosti, naglašavajući značaj uslovljenih odgovora u kliničkom sindromu zavisnosti.

Važno je, međutim, naglasiti da, uprkos pretpostavljenoj snazi ​​ovih neadekvatnih udruženja, nedavno smo prikupili nove dokaze koji ukazuju na to da zlostavljači kokaina zadržavaju određenu sposobnost da namjerno inhibiraju žudnju. Stoga strategije za jačanje fronto-striatalne regulacije mogu ponuditi potencijalne terapeutske koristi [46].

Stavljajući sve to zajedno

Neke od najopasnijih karakteristika zavisnosti od droge su ogromna želja za uzimanjem droge koja se može ponovo pojaviti čak i nakon godina apstinencije, i ozbiljno ugrožena sposobnost ovisnika da inhibiraju potragu za drogama nakon što se žudnja izbaci uprkos dobro poznatim negativnim posljedicama.

Predložili smo model zavisnosti [47] koji objašnjava višedimenzionalnu prirodu ove bolesti predlažući mrežu od četiri međusobno povezana kruga, čiji kombinirani dis-funkcionalni izlaz može objasniti mnoge stereotipne bihevioralne karakteristike zavisnosti: (a) nagrada, uključujući nekoliko jezgara u bazalnim ganglijima, posebno trbušni striatum, čiji Nac prima unos iz ventralnog tegmentalnog područja i prenosi informaciju na ventralni palidum (VP); (b) motivacija / pogon, lociran u OFC, subkalozalnom korteksu, dorzalnom striatumu i motornom korteksu; (c) pamćenje i učenje, koje se nalaze u amigdali i hipokampusu; i (d) planiranje i kontrolu, locirane u dorsolateralnom prefrontalnom korteksu, prednjem CG i donjem frontalnom korteksu. Ova četiri kruga primaju direktne inervacije od DA neurona, ali su također međusobno povezani direktnim ili indirektnim projekcijama (uglavnom glutamatergijom).

Četiri kruga u ovom modelu rade zajedno i njihove operacije se menjaju sa iskustvom. Svaka je povezana sa važnim konceptom, odnosno: istaknutošću (nagrada), unutrašnjim stanjem (motivacija / pogon), naučenim asocijacijama (pamćenje, kondicioniranje) i rješavanje sukoba (kontrola). Pored toga, ova kola takođe interaguju sa kolima uključenim u raspoloženje (uključujući reaktivnost na stres) [48] i sa interocepcijom (koja rezultira svijesti o žudnji za drogom i raspoloženju) [49]. Mi smo predložili da obrazac aktivnosti u četvoročlanoj mreži koji je ovde izložen, utiče na to kako normalni pojedinac vrši izbor među konkurentskim alternativama. Na ove izbore sistematski utiču nagrađivanje, memorija / kondicioniranje, motivacija i kontrolni krugovi, a oni su, pak, modulirani krugovima koji su osnova raspoloženja i svesnosti (Sl. 8A).

Odgovor na stimulus je pod uticajem njegove trenutne istaknutosti, tj. Očekivane nagrade. Zauzvrat, očekivanje nagrađivanja se dijelom obrađuje pomoću DA neurona koji se projiciraju u trbušni striatum i pod utjecajem glutamatergičnih projekcija iz OFC-a (koji dodjeljuje vrijednost značenja kao funkcije konteksta) i amigdale / hipokampusa (koji posreduju uvjetovane odgovore i uspomene na pamćenje). Vrednost stimulusa je ponderisana (upoređena) u odnosu na druge alternativne podražaje, ali i promene u funkciji unutrašnjih potreba pojedinca, koje su modulirane raspoloženjem (uključujući reaktivnost stresa) i interoceptivnom svešću. Posebno, izloženost stresu povećava vrijednost droge, dok istovremeno smanjuje prefrontalnu regulaciju amigdale.50]. Pored toga, pošto je hronična izloženost lekovima povezana sa pojačanom senzibilizacijom na reakcije na stres, to objašnjava zašto stres može izazvati povratak leka tako često u kliničkim situacijama. Što je jača vrijednost podražaja, dijelom oblikovana prethodno memoriranim iskustvima, to je veća aktivacija motivacijskog kruga i jači poticaj da se to postigne. Kognitivna odluka da se deluje (ili ne) da se dobije stimulus se delimično obrađuje od strane PFC i CG, koji odmeravaju ravnotežu između neposrednog pozitivnog i odloženog negativnog ishoda, i donjeg frontalnog korteksa (Broadmann Area 44), koji djeluje da spriječi pretpozitivan odgovor na djelovanje51].

Prema ovom modelu, u zavisnom subjektu (Slika 8B), vrijednost dodira droge zloupotrebe i pripadajućih znakova se povećava na račun drugih (prirodnih) nagrada, čija je istaknutost izrazito smanjena. To bi objasnilo povećanu motivaciju za traženjem droge. Međutim, akutna izloženost drogama također vraća prave nagrade, što dovodi do smanjenja osjetljivosti kruga nagrađivanja na pojačivače.52], što takođe pomaže da se objasni opadajuća vrednost supstanci koje nisu ovisne o drogama u ovisnoj osobi. Drugi razlog za pojačanu istaknutost leka je nedostatak navike odgovora DA na droge zloupotrebe (tolerancije) u poređenju sa normalnom navikom koja postoji za prirodne nagrade i koja dovodi do zasićenosti.53].

Štaviše, izloženost uvjetovanim stimulansima je dovoljna da poveća pragove nagrađivanja [54]; stoga bismo predvidjeli da bi kod ovisne osobe izlaganje okolini s uvjetovanim znakovima dodatno pogoršalo njihovu smanjenu osjetljivost na prirodne nagrade. U odsustvu konkurencije od strane drugih pojačivača, uslovljeno učenje podiže sticanje leka na nivo glavnog motivacionog nagona za pojedinca. Pretpostavljamo da lekovi (ili stres) dovode do brzog povećanja DA u Nacu u trbušnom striatumu iu leđnom striatumu koji pokreće motivaciju za uzimanje leka i ne može se pravilno suprotstaviti disfunkcionalnom PFC-u. Dakle, nakon konzumiranja droge i intoksikacije povećanje signala DA bi rezultiralo odgovarajućom prekomjernom aktivacijom motivacionih / pogonskih i memorijskih krugova, koji deaktiviraju PFC (prefrontalna inhibicija se javlja sa intenzivnom aktivacijom amigdale) [50], blokirajući snagu PFC-a za kontrolu motivacijskog / pogonskog kruga. Bez ove inhibitorne kontrole, uspostavljena je pozitivna povratna sprega, što rezultira prinudnim unosom droge. Budući da su interakcije između krugova dvosmjerne, aktivacija mreže tijekom intoksikacije služi za daljnje jačanje vrijednosti dodira lijeka i kondicioniranje lijekova.

zaključci

Ukratko, predlažemo model koji objašnjava ovisnost na sljedeći način: Tijekom ovisnosti, povećana vrijednost ljekovitih sredstava u memorijskom krugu pokreće očekivanje nagrađivanja i povećava motivaciju za konzumiranje lijeka, prevladavajući inhibitornu kontrolu koju vrši već disfunkcionalni PFC. Iako je porast uzrokovan DA-om značajno smanjen kod subjekata koji su ovisni o drogama, farmakološki efekti lijeka postaju uvjetovani odgovori sami po sebi, što dodatno potiče motivaciju za uzimanje lijeka i favoriziranje petlje pozitivne povratne veze koja je sada bez osporavanja, zbog isključenja prefrontalnog kontrolnog kruga. U isto vreme, zavisnost će verovatno ponovo kalibrirati kola koja instanciraju raspoloženje i svesnost (predstavljena tamnijim sivim tonovima) (Slika 8B) na način koji bi, ako se eksperimentalno potkrepi, dodatno udaljio ravnotežu od inhibitorne kontrole i ka žudnji i prinudnom uzimanju droge.

Mi spremno priznajemo da je ovo pojednostavljeni model: shvaćamo da i drugi regioni mozga moraju biti uključeni u ove krugove, da jedan region može doprinijeti nekoliko krugova, i da su drugi krugovi vjerojatno uključeni u ovisnost. Pored toga, iako se ovaj model fokusira na DA, iz pretkliničkih studija je vidljivo da modifikacije glutamatergičnih projekcija posreduju u mnogim adaptacijama koje su uočene u ovisnosti i koje smo ovdje raspravili. Takođe je očigledno iz pretkliničkih studija da su drugi neurotransmiteri uključeni u pojačavajuće efekte lekova, uključujući kanabinoide i opioide. Nažalost, do nedavno, ograničeni pristup radio-tragačima za snimanje PET-om ograničio je kapacitet za istraživanje uključenosti drugih neurotransmitera u nagradama za lijekove i ovisnosti.

skraćenice