Zakon o nagradama za prirodne i lekove o zajedničkim mehanizmima neuralne plastičnosti sa ΔFosB kao ključnim posrednikom (2013)

Ova studija ispitivala je efekte seksualne nagrade na DeltaFosB i efekte DeltaFosB na seksualno ponašanje i nagradu. Utvrđeno je da su standardne molekularne promjene za koje se zna da se javljaju kod ovisnosti o drogama iste kao i kod seksa. Drugim riječima, DeltaFosB se razvio za seksualne podražaje, ali lijekovi otimaju isti mehanizam. Ovim se završava rasprava o tome kako se ovisnosti o drogama razlikuju od ovisnosti o ponašanju i kako su ovisnosti o ponašanju jednostavno prisila (što god to značilo). Isti krugovi, isti mehanizmi, iste ćelijske promjene, isto povezano ponašanje - s manjim razlikama.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

FULL STUDY

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

izvor

Odeljenje za anatomiju i ćelijsku biologiju, Medicinski i stomatološki fakultet Schulich, Univerzitet Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Kanada, Odeljenje za molekularnu i integrativnu fiziologiju, Univerzitet Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Odeljenje za neuroznanost i Friedman Institut za mozak, Medicinski fakultet Mount Sinai, New York, New York 10029, i Odjeli za neurobiologiju i anatomske nauke i fiziologiju i biofiziku, Medicinski centar Univerziteta Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

sažetak

Droge zloupotrebe izazivaju neuroplastičnost u prirodnom putu nagrađivanja, posebno u nucleus accumbens (NAc), što dovodi do razvoja i izražavanja ovisničkog ponašanja. Nedavni dokazi ukazuju na to da prirodne nagrade mogu izazvati slične promjene u NAc-u, što sugerira da lijekovi mogu aktivirati mehanizme plastičnosti dijeljene s prirodnim nagradama, te omogućiti jedinstvenu interakciju između prirodnih i nagrada za lijekove..

U ovoj studiji, pokazali smo da seksualno iskustvo kod mužjaka pacova, koje su praćene kratkim ili produženim periodima gubitka seksualne nagrade, dovodi do pojačane nagrade za amfetamin, što ukazuje na senzibilisanu uslovljenu preferenciju mjesta za amfetamin niske doze (0.5 mg / kg). Štaviše, početak, ali ne i dugoročniji izraz pojačane nagrade za amfetamin, bio je povezan sa prolaznim povećanjem dendritičnih bodova u NAc. Zatim, kritična uloga transkripcionog faktora ΔFosB u povećanom nagrađivanju amfetamina izazvanom seksualnim iskustvom i povezanim povećanjima dendritičnih bodljika na NAc neuronima utvrđena je prenosom gena za virusni vektor dominantnog negativnog vezujućeg partnera ΔJunD. Štaviše, pokazalo se da pojačano nagrađivanje lijekom izazvano seksualnim iskustvom, ΔFosB i spinogeneza zavise od aktivacije dopamin D1 receptora indukovanog parenjem u NAc. Farmakološka blokada D1 receptora, ali ne i D2 receptora, u NAc tokom seksualnog ponašanja, oslabila je indukciju ΔFosB i spriječila povećanu spinogenezu i senzibiliziranu nagradu za amfetamin.

TMeđutim, ovi nalazi pokazuju da droga zloupotrebe i prirodno ponašanje nagrađivanja djeluju na zajedničke molekularne i stanične mehanizme plastičnosti koji kontroliraju ranjivost na ovisnost o drogama, i da je ta povećana ranjivost posredovana ΔFosB i njenim nizvodnim transkripcijskim ciljevima.

Uvod

Prirodno nagrađivanje i nagrada za lekove konvergiraju na zajedničkom neuralnom putu, mezolimbičkom dopaminskom (DA) sistemu, u kojem nucleus accumbens (NAc) igra centralnu ulogu (Kelley, 2004). Droge zloupotrebe izazivaju neuroplastičnost u mezolimbičkom sistemu, što ima značajnu ulogu u prelasku sa upotrebe droga na ovisnost o drogama (Hyman i dr., 2006; Kauer i Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob i Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli i Luscher, 2011). Pretpostavljeno je da lijekovi i prirodne nagrade ne aktiviraju iste neurone u mezolimbičkom sistemu, te da stoga lijekovi jedinstveno aktiviraju i mijenjaju ovaj krug. (Cameron i Carelli, 2012). Međutim, postalo je sve jasnije da prirodne i nagrade za lekove utiču na mezolimbički sistem i na sličan i na različite načine koji omogućavaju uzajamno dejstvo prirodne nagrade, posebno nagrada za seks, i efekte droge (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Seksualno ponašanje je veoma korisno (Tenk et al., 2009),

Ovi nalazi ukazuju da prirodna i nagrade za droge dijele zajedničke mehanizme neuralne plastičnosti, što pak utiče na ranjivost na zloupotrebu supstanci.

Cilj ove studije bio je da se utvrde ćelijski mehanizmi koji posreduju u plastičnosti izazvanoj seksualnim iskustvom, što pak dovodi do povećane nagrade za lekove. Konkretno, istražena je uloga transkripcionog faktora ΔFosB jer je uključena u efekte i prirodnih i nagrade za lijekove. (Nestler et al., 2001; Werme i dr., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace i dr., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Osim toga, ispitana je uloga receptora za dopamin D1 (D1R) za neuralnu plastičnost izazvanu seksualnim iskustvom, jer je indukcija NAc ΔFosB i povećana gustina kičme nakon primjene psihostimulanta izraženi u neuronima koji sadrže D1R (Lee i saradnici, 2006; Kim i dr., 2009) i ovisno o aktivaciji D1R (Zhang et al., 2002).

Ovde smo koristili virusno vektorski posredovanu ekspresiju dominantnog negativnog vezujućeg partnera za ΔFosB, diolističko obeležavanje i farmakološke manipulacije da bismo testirali hipotezu da je unakrsna senzitivizacija efekata seksualnog iskustva praćena apstinencijom nagrada na pojačanu nagradu Amph posredovana D1R-zavisna indukcija ΔFosB u NAc i naknadno povećanje NAc gustine kičme. Zajedno, nalazi pružaju dokaze da prirodne i nagrade za lekove imaju zajedničke mehanizme neuralne plastičnosti, sa ΔFosB kao kritičnim posrednikom.

Materijali i metode

Životinje.

Odrasli mužjaci (225-250 g po dolasku) i ženski (210-220 g) Sprague Dawley pacovi (Charles River Laboratories) su bili smešteni u kaveze od pleksiglasa u istim polnim parovima tokom eksperimenata, pod regulacijom temperature i vlažnosti i na 12 / 12 h ciklus svetlo / tamno sa slobodnom hranom i vodom. Ženske partnere za sesije parenja su ovariektomirane i primile su potkožne implantate koji sadrže 5% estradiol benzoat (Sigma-Aldrich) i injekcije 500 μg progesterona (u 0.1 ml sezamovog ulja; Sigma-Aldrich) 4 h prije testiranja. Sve procedure su odobrene od strane Odbora za brigu o životinjama i Univerziteta Zapadnog Ontarija i Univerziteta u Mičigenu, a usaglašeni su sa Kanadskim savjetom za brigu o životinjama i Nacionalnim institutima za zdravlje koji su uključivali pokuse životinja u istraživanju.

Seksualno ponašanje.

Sesanje parenja se desilo tokom rane mračne faze (između 2 i 6 h nakon početka mračnog perioda) pod slabim crvenim osvjetljenjem, u čistim kavezima za testiranje (60 × 45 × 50 cm). Muški pacovi su se parili sa ejakulacijom tokom 4 ili 5 dnevnih parenja. Izabrano je pet sesija jer smo prethodno pokazali da ova paradigma uzrokuje dugoročno olakšavanje seksualnog ponašanja (Pitchers et al., 2010b), unakrsna senzibilizacija na lokomotornu aktivnost Amph (Pitchers et al., 2010a), i nagrada (Pitchers et al., 2010a). Ejakulacija je izabrana kao krajnja tačka svake seanse parenja jer smo ranije pokazali da je to od suštinskog značaja za efekte seksualnog iskustva na lokomotornu senzibilizaciju Amph (Pitchers et al., 2010a), što se nije dogodilo kada je životinjama bilo dozvoljeno da se pare sa ženkama bez izlaganja ejakulacije. Parametri seksualnog ponašanja (tj. Latencija za prvo montiranje, intromisija i ejakulacija, i broj montiranja i intromisija) su evidentirani kao što je prethodno opisano (Pitchers et al., 2010b). Za sve eksperimente, seksualno iskusne grupe bile su uparene za seksualno ponašanje (ukupan broj ejakulacija i latencija do ejakulacije tokom svakog parenja). Nakon pete sesije parenja, muškarci su ostali smješteni s istospolnim partnerima i nije im bilo dozvoljeno da se pare tijekom perioda seksualne apstinencije 1, 7 ili 28 d. Životinjama koje su ostale seksualno naivne tretirane su i smještene u istim prostorijama kao i seksualno iskusni muškarci. Pored toga, naivne kontrole su postavljene u čiste test kaveze tokom jednog sata tokom 5 uzastopnih dana, bez pristupa receptivnoj ženki.

ΔFosB izraz.

Životinje su duboko anestezirane (natrijum pentobarbital; 390 mg / kg; ip) i perfundirane intrakardijalno sa 50 ml 0.9% slanog rastvora, a zatim 500 ml 4% paraformaldehida (Sigma-Aldrich) u 0.1 m fosfatnom puferu (PB) za vreme eksperimenti sa tačkama i DR antagonistima. Mozgovi su uklonjeni i postfiksirani za 1 h na sobnoj temperaturi u istom fiksativu, zatim pohranjeni na 4 ° C u 20% saharozi i 0.01% natrij azida u 0.1 m PB. Za eksperimente sa DR antagonistima, mozgovi su uklonjeni i prepolovljeni duž sagitalne osi. Jedna polovina je pohranjena u PB i korištena za DiOlistics, a druga je obrađena za ΔFosB. Koronalne sekcije (35 μm) izrezane su mikrotomom za smrzavanje (Microm H400R), sakupljenim u četiri paralelne serije u otopini krioprotektora (30% saharoza i 30% etilen glikol u 0.1 m PB) i pohranjene na -20 ° C. Slobodno plivajuće sekcije su oprane sa 0.1 m PBS, pH 7.35, između inkubacija, i svi koraci su bili na sobnoj temperaturi. Sekcije su bile izložene 1% H2O2 (10 min) i rastvor za inkubaciju (1 h; PBS koji sadrži 0.1% BSA, Fisher; i 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Sekcije su zatim inkubirane preko noći u pan-FosB zečjem poliklonskom antitelu (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), prethodno validirane (Perrotti i drugi, 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Pan-FosB antitelo je postavljeno protiv unutrašnje regije koju dele FosB i ΔFosB, a prethodno je okarakterisano da specifično vizualizuje ΔFosB stanice u vremenskim tačkama korištenim u ovoj studiji (> 1 d nakon podražaja) (Perrotti i drugi, 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Zatim, sekcije su inkubirane u biotin-konjugiranom kozjem anti-zečjem IgG (1 h; 1: 500 u PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-hren peroksidaza (1 h; ABC elita; 1: 1000 u PBS; Vector Laboratories) i 0.02% 3,3′-diaminobenzidin tetrahidroklorid (10 min; Sigma-Aldrich) sa 0.02% nikal sulfatom u 0.1 m PB sa vodoničnim peroksidom (0.015%). Sekcije su postavljene na Superfrost plus staklene slajdove (Fisher) i pokrivene dibutil ftalatom ksilenom.

Broj ΔFosB-IR ćelija je prebrojan u NAc ljusci i jezgri unutar standardnih područja analize (400 × 600 μm) kao što je prethodno opisano (Pitchers et al., 2010b). Izračunata su dva segmenta po NAc subregionu, prosečno po životinji. U eksperimentu vremenske tačke, broj ΔFosB-IR ćelija je izražen kao kratka promena naivne kontrolne grupe u odgovarajućem vremenskom trenutku i upoređena između iskusnih i naivnih grupa za svaku podregiju u svakoj pojedinačnoj vremenskoj tački upotrebom nesparenog t testovi sa nivoom značaja p <0.05. U eksperimentima s antagonistima ΔJunD-AAV i DR korištene su dvosmjerna odnosno jednosmjerna ANOVA i Holm – Sidakova metoda. Uz to, ΔFosB-IR stanice su izbrojane u leđnom striatumu (područje analize: 200 × 600 μm), odmah leđno od NAc i uz bočnu komoru, kod svih životinja u eksperimentu s antagonistom DR. Jednosmjerna ANOVA i t testovi su korišćeni za poređenje između grupa.

DiOlistics.

Za vremensku tačku i ΔJunD virusni vektorski eksperiment, pacovi su perfundirani intrakardijalno sa 50 ml slanim rastvorom (0.9%), a zatim 500 ml 2% paraformaldehida u 0.1 m PB. Mozgovi su podijeljeni (100 μm koronalni) pomoću vibratoma (Microm) i sekcija pohranjenih u 0.1 m PB s 0.01% natrijevim azidom na 4 ° C. Oblaganje volframovih čestica (promjer 1.3 μm, Bio-Rad) sa lipofilnom karbocijaninskom bojom Di (1,1′-dioktadecil-3,3,3′3′-tetrametilindokarbocijanin perklorat; Invitrogen) izvedeno je kako je prethodno opisano (Forlano i Woolley, 2010). Čestice volframa obložene di-dielektrikom su dostavljene u tkivo na 160-180 psi pomoću sistema Helios Gene Gun (Bio-Rad) kroz filter sa veličinom pora 3.0 μm (BD Biosciences) i omogućeno je difuziju kroz neuronske membrane u 0.1 m PB za 24 h dok je zaštićen od svjetla na 4 ° C. Dalje, kriške su postfixed u 4% paraformaldehidu u PB za 3 h na sobnoj temperaturi, isprane u PB, i montirane u komore sa zatvorenim okvirom (Bio-Rad) sa gelvatolom koji sadrži anti-fading sredstvo 1,4-diazabiciklo (2,2) oktan ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Korišćeni su neuroni obeleženi sa DiI Zeiss LSM 510 m konfokalni mikroskop (Carl Zeiss) i helijum / neon 543 nm laser. Za svaku životinju, 2-5 neuroni u svakoj NAc podregiji, ili u školjci (na osnovu lokacije u odnosu na orijentire, uključujući lateralnu komoru i anteriornu komisuru) u ΔJunD-AAV i DR antagonističkim eksperimentima, korišteni su za lociranje područja interesovanje za dendrit drugog reda za kvantifikaciju kičme. Za svaki neuron, 2-4 dendriti su analizirani da kvantificiraju ukupnu dendritsku dužinu 40-100 μm. Dendritički segmenti su uhvaćeni pomoću 40 × cilja uranjanja vode u intervalima od 0.25 μm duž z-axis, i 3D slika je rekonstruirana (Zeiss) i podvrgnuti dekonvoluciji (Autoquant X, Media Cybernetics) koristeći adaptivnu (slijepu) i teoretsku PSF postavku kako je preporučeno u softveru. Gustina kičme je kvantifikovana pomoću modula Filament Imaris softverskog paketa (verzija 7.0, Bitplane). Broj dendritičnih bodova je izražen po 10 μm, prosječan za svaki neuron, a zatim za svaku životinju. Statističke razlike utvrđene su dvosmjernim ANOVA-om u eksperimentu vremenskih serija između seksualno naivnih i iskusnih životinja u svakoj vremenskoj točki (faktori: seksualno iskustvo i NAc subregion) iu eksperimentu ΔJunD (faktori: seksualno iskustvo i virusni vektor), i jedan ANOVA u toku eksperimenta DR antagonista. Grupna poređenja izvršena su sa Holm – Sidak metodom sa nivoom značajnosti p <0.05.

Kondicionirana preferencija mjesta.

CPP eksperimentalni dizajn je bio identičan kao što je prethodno opisano (Pitchers et al., 2010a), korišćenjem nepristrasnog trodelnog aparata (Med Associates), i nepristrasnog dizajna, sa jednim kondicioniranim ispitivanjem d-Amph sulfata (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc izračunato na osnovu slobodne baze) u uparenoj komori i fiziološkom rastvoru u neparnoj komori u alternativnim danima, i izvodi se u prvoj polovini faze svjetlosti. Kontrolne životinje primale su slanu otopinu u obje komore.

CPP ocjene su izračunate za svaku životinju kao vrijeme provedeno (u sekundama) u uparenoj komori tijekom post-testa minus pretest. Jednosmjerna ANOVA i Holm-Sidak metoda korišteni su za usporedbu grupa u eksperimentima vremenske točke. Unpaired t test sa postavljenim značajem p <0.05 je korišteno za usporedbu Naive-Sal i Naive Amph unutar svake vremenske točke u eksperimentu s vremenskom točkom i unutar svakog tretmana virusnim vektorima u eksperimentu ΔJunD. U vremenskom eksperimentu korišteni su jednosmjerni ANOVA i Holm – Sidak metoda za usporedbu seksualno iskusnih grupa (Exp-Sal, 7 d Exp Amph i 28 d Exp Amph) i nesparenih t test je korišćen za poređenje 2 naivnih grupa. Za usporedbu svih grupa u DR antagonističkom eksperimentu korištene su dvosmjerna ANOVA i Holm-Sidak metoda. Dva nesparena t Test je korišćen da bi se uporedile Naive-Sal i Naivne Amph grupe sa svakim uslovom lečenja virusnog vektora (GFP ili ΔJunD), jer su podaci bili previše promenljivi u ΔJunD grupama kako bi se omogućila ANOVA analiza. Svi nivoi značaja su postavljeni na p <0.05.

Eksperimenti virusnih vektora.

Muški pacovi su anestezirani ketaminom (87 mg / ml / kg; ip) i ksilazinom (13 mg / ml / kg ip), stavljeni u stereotaksični aparat (Kopf Instruments), i primljeni bilateralni mikroinjekcii rekombinantnog adeno-asociranog virusnog vektora Samo GFP (zeleni fluorescentni protein), ili ΔJunD (dominantno negativni vezni partner ΔFosB) i GFP, u NAc (koordinate: AP + 1.5, ML ± 1.2 iz bregme; DV − 7.6 iz lobanje), u volumenu 1.5 μl / hemisfera preko 7 min koristeći Hamilton špric (Harvard Apparatus). ΔJunD smanjuje ΔFosB-posredovanu transkripciju putem kompetitivnog heterodimerizacije sa ΔFosB i time sprečava vezivanje ΔFosB za AP-1 region unutar promotorskih regija ciljnih gena (Winstanley i dr., 2007; Pitchers et al., 2010b). Iako se ΔJunD veže sa visokim afinitetom za ΔFosB, moguće je da neki od uočenih efekata ΔJunD mogu biti posredovani antagonizacijom drugih AP-1 proteina. Međutim, čini se da je ΔFosB dominantni AP-1 protein izražen u ispitanim uslovima (Pitchers et al., 2010b). Između 3 i 4 sedmica kasnije, životinje su dobile seksualno iskustvo tokom 4 uzastopnih parenja ili su ostale naivne da bi stvorile 4 grupe: seksualno naivni GFP, seksualno iskusni GFP, seksualno naivni ΔJunD i seksualno iskusni JJunD. Seksualno iskustvo se sastojalo od 4 uzastopne dnevne sesije parenja. Životinje su testirane na CPP i di- listiku. Verifikacija mesta ubrizgavanja izvršena je kao što je prethodno opisano (Pitchers et al., 2010b). NAc sekcije (koronalne; 100 μm) su imuno obrađene za GFP (1: 20,000; zečje anti-GFP antitijelo; Invitrogen). Širenje virusa je prvenstveno ograničeno na granatni dio NAc-a, s dodatnim širenjem na jezgru.

D1R / D2R antagonisti.

Mužjaci pacova su anestezirani intraperitonealnom injekcijom (0.1 ml / kg) ketamina (87 mg / ml) i ksilazinom (13 mg / ml), i stavljeni u stereotaksični aparat (Kopf Instruments). Bilateralne 21 vodilice (Plastics One) su spuštene prema NAc na AP + 1.7, ML ± 1.2 iz bregme; - 6.4 DV iz lobanje i osiguran zubnim akrilima, prilepljen na tri vijka postavljena u lobanju. Životinje su svakodnevno obrađivane radi prilagođavanja procedurama infuzije tokom perioda oporavka 2 nedelje. Petnaest minuta prije početka svakog 4 dnevnog parenja, uvođenjem receptivne ženke, mužjaci pacova su primili bilateralne mikroinjekcije antagonista D1R R (+) SCH-23390 hidroklorida (Sigma-Aldrich), antagonista D- NUMX receptora (D2R) ( -) etikloprid hidroklorid (Sigma-Aldrich) je rastvoren u sterilnom fiziološkom rastvoru (2%; svaki na 0.9 μg u 10 μl po hemisferi; rastvoren u 1% fiziološkom rastvoru), ili fiziološka otopina (0.9 μl po hemisferi), pri brzini protoka 1.0 μl / min u 1.0 min intervalu nakon čega slijedi 1 min dok je injekcijska kanila ostala na mjestu za difuziju lijeka. Zapremina ove injekcije će infuzirati i jezgru i ljusku, jer su infuzije 1 μl ograničene na školjke ili jezgrene podjele (Laviolette et al., 2008). Doze su se zasnivale na prethodnim studijama koje su pokazale da su ove ili manje doze uticale na ponašanje lijeka ili prirodno nagrađivanje (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Kontrolni mužjaci su ostali seksualno naivni, ali su primali intra-NAc slanu otopinu prije stavljanja u prazan kavez za testiranje, tokom 4 dnevnih tretmana. Nedelju dana nakon završnog parenja ili tretmana, mužjaci su testirani na Amph CPP, i analizu kičme i ΔFosB. Korištenje četiri sesije, umjesto pet sesija kao u drugim eksperimentima, odabrano je kako bi se eliminiralo prekomjerno oštećenje NAc uzrokovano ponovljenim infuzijama i tako omogućila analiza kralježnice i ΔFosB. Zaista, šteta nije bila očigledna, a analize kičme i ΔFosB u NAc životinja koje su infundirane fiziološkim rastvorom pokazale su slične podatke kao i grupe koje nisu bile infundirane u prethodnim eksperimentima. Dvosmjerna ANOVA i Holm-Sidak metoda sa postavljenim značajem p <0.05 je korišteno za određivanje olakšavanja seksualnog ponašanja izazvanog seksualnim iskustvom.

Rezultati

Regulacija ΔFosB koja je izazvana seksom je dugotrajna

Prvo, utvrđene su vremenske korelacije između seksualno izazvanih promjena u ekspresiji ΔFosB, dendritičkih bodlji u NAc i Amph-CPP, posebno nakon kratkog i produženog perioda apstinencije od seksualne nagrade (7 ili 28 d). Ranije se pokazalo da je seksualno iskustvo 5 dnevnih parenja izazvalo akumulaciju ΔFosB kroz mezolimbički sistem, naročito u NAc (Wallace i dr., 2008; Pitchers et al., 2010b). U ovim prethodnim studijama, razine ΔFosB su mjerene unutar 1 d nakon seksualnog ponašanja, i nije bilo poznato da li je akumulacija ΔFosB postojala nakon dužeg perioda uzdržavanja od nagrađivanja. Seksualno iskusni mužjaci su perfundirani 1, 7, ili 28 d nakon završetka 5 dnevnih parenja, tokom kojih su se mužjaci parili sa jednom ejakulacijom. Seksualno naivne kontrole su perfundirane u istom vremenskom trenutku nakon finalne 5 sesije svakodnevnog rukovanja. Broj ΔFosB-IR ćelija u NAc ljusci i jezgri bio je značajno viši od seksualno naivnih kontrola u svim vremenskim tačkama (Sl. 1A, shell; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Sl. 1B: core; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), osim u NAc ljusci nakon 28 d apstinencije (p = 0.280). Stoga, ΔFosB upregulacija traje tokom apstinencije nakon seksualnog iskustva u periodu od najmanje 28 d.

Slika 1.     

Slika 1.     

Seksualno iskustvo izazvalo je trenutno i stalno povećanje broja ΔFosB-IR ćelija. Promjena broja ΔFosB-IR ćelija u NAc ljusciA) i jezgra (B) kod seksualno iskusnih (crnih) životinja u poređenju sa seksualno naivnim (belim) kontrolama (n = 4 svake grupe). Podaci su srednja grupa ± SEM. * \ Tp <0.05, značajna razlika u odnosu na naivne kontrole. Predstavnik slika Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), i Exp 28 d (F). ac, Prednja komisija. Ljestvica, 100 μm.

Povećanje dendritskih bodljica izazvanih seksom je prolazno

Pitchers et al. (2010a) ranije prijavljene Golgijeve tehnike impregnacije da je seksualno iskustvo praćeno 7 d, ali ne i 1 d, uzdržavanja od nagrađivanja uzrokovalo značajno povećano dendritičko grananje i broj dendritičnih bodlji na NAc školjkama i neuronima jezgara (Pitchers et al., 2010a). Ovdje je spinogeneza kod seksualno naivnih i iskusnih mužjaka ispitana ili 7 d ili 28 d nakon završne sesije parenja. Sadašnja otkrića koristeći metodu etiketiranja koja je potvrdila da seksualno iskustvo praćeno periodom 7 d seksualne apstinencije povećalo je broj dendritičnih bodova (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Sl. 2A – C). Konkretno, broj dendritičnih bodlji je značajno povećan u NAc ljusci i jezgri (Sl. 2A: shell, \ t p = 0.011; jezgra, p = 0.044). Međutim, ova povećana gustina kičme je prolazna i više se ne otkriva nakon produženog perioda seksualne apstinencije 28 d u bilo kojoj od NAc podregija (Sl. 2B).

Slika 2.     

Slika 2.    

Seksualno iskustvo prouzrokovalo je povećanje broja dendritskih bodljica u NAc-u i senzibilisalo nagradu Amph. A, B, Broj dendritičnih bodova u NAc ljusci i jezgri 7 d (A) ili 28 d (DB seksualno naivnih [bijelih] i iskusnih [crnih] životinja); n = 4 ili 5). Podaci su srednja grupa ± SEM. #p <0.05, značajna razlika u odnosu na naivne kontrole. C, Reprezentativni dendritički segmenti iz naivnih 7 d i Exp 7 d grupa korišćenih za kvantifikaciju gustine kičme. Ljestvica, 3 μm. D, Vrijeme provedeno u uparenoj komori (Amph ili fiziološka otopina) tijekom post-testa minus pretest (CPP skor) za seksualno naivne (bijele) ili iskusne (crne) životinje testirane ili 7 d ili 28 d nakon završnog parenja ili sesija rukovanja: Naive-Sal (7 d nakon rukovanja; n = 8), Naivni Amph (7 d nakon rukovanja; n = 9), Exp-Sal (kombinovane grupe životinja koje su testirane ili 7 d ili 28 d nakon parenja; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d nakon parenja; n = 9), i 28 d Exp Amph (28 d nakon parenja; n = 11). Sal grupe su primile Sal uparene sa oba doma. * \ Tp <0.05, značajna razlika u odnosu na seksualno iskusne fiziološke otopine.

Nagrada za Amph koja je izazvana seksualnim iskustvom, dugotrajna je

Prethodno smo pokazali da je seksualno iskustvo praćeno 7-10 d apstinencije rezultiralo pojačanom nagradom Amph (Pitchers et al., 2010a). Naime, seksualno iskusne životinje formirale su značajnu uslovljenu preferenciju mjesta (CPP) za niže doze Amph (0.5 ili 1.0 mg / kg) koje nisu izazvale CPP u seksualno naivnim kontrolama. Ova studija potvrdila je i proširila ove prethodne rezultate pokazujući poboljšanu nagradu Amph kod seksualno iskusnih životinja i nakon 7 d kao i 28 d seksualnog apstinencijskog perioda (Sl. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Naime, seksualno iskusne životinje sa 7 ili 28 d apstinencijskim periodom provele su značajno veće vreme u Amph-uparnoj komori tokom post-testa u poređenju sa seksualno iskusnim negativnim kontrolama koje su primale slanu otopinu u obe komore (Sl. 2D: Exp-Sal vs 7 d \ t p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Potvrđujući prethodne nalaze, seksualno naivne životinje nisu provodile više vremena u amf-uparenoj komori tokom post-testa i nisu se razlikovale u odnosu na seksualno naivnu slanu kontrolnu grupu (Sl. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

Aktivnost ΔFosB je kritična za nagrađenu Amph nagradu izazvanu seksualnim iskustvom

Dosadašnji rezultati pokazuju da je seksualno iskustvo izazvalo dugotrajnu akumulaciju ΔFosB u NAc neuronima u korelaciji sa pojačanom nagradom Amph.. Da bi se utvrdilo da li je povećana aktivnost ΔFosB kritična za poboljšanu nagradu Amph, ΔJunD, dominantno negativni vezni partner ΔFosB koji suprimira ΔFosB-posredovanu transkripciju (Winstanley i dr., 2007), bio je prekomjerno eksprimiran prijenosom gena posredovanim virusnim vektorom u NAc (Sl. 3A,B). Rezultati Amf CPP testova pokazali su da je atenuacija ΔFosB aktivnosti izražavanjem ΔJunD u NAc spriječila efekte seksualnog iskustva i 7 d seksualnu nagradu za apstinenciju na pojačanu nagradu Amph. Seksualno iskusne ΔJunD životinje nisu formirale značajan CPP za Amph i nisu se razlikovale od seksualno naivnih ΔJunD životinja (Sl. 3B). Suprotno tome, spolno iskusne GFP kontrolne životinje formirale su CPP za Amph kao što je pokazano značajno većim CPP rezultatom u poređenju sa seksualno naivnim GFP kontrolama (Sl. 3B, p = 0.018).

Slika 3.    

Atenuiranje ΔFosB aktivnosti u NAc blokira senzibilisanu AMPH nagradu i povećanje broja NAc bodova kod seksualno iskusnih životinja. A, Reprezentativne slike GFP ekspresije kod tri životinje koje su primile injekciju rekombinantnog adeno-asociranog virusa ΔJunD usmerenog na nucleus accumbens, ilustrujući mala (leva), srednja (srednja) i velika (desna) mesta ubrizgavanja. ac, Prednja komisija; LV, lateralna komora. Ljestvica, 250 μm. B, Šematski prikaz najistaknutijih lokacija i obrazaca širenja virusa. Kod svih životinja, GFP je otkriven u ljusci, ali se proširio na jezgru bio je promjenjiv. C, Vrijeme provedeno u Amph-uparnoj komori tijekom post-testa minus pretest (CPP skor) za seksualno naivne (bijele) i iskusne (crne) životinje koje su ili primile injekciju GFP kontrolnog vektora (Naivna, n = 9; Exp, \ t n = 10) ili ΔJunD vektor (Naivna, n = 9; Exp, \ t n = 9). D, Reprezentativne slike dendritskih segmenata iz seksualno iskusnih GFP i ΔJunD koje se koriste za kvantifikaciju gustine kičme. Ljestvica, 3 μm. E, Broj dendritičnih bodova u NAc seksualno naivnih (bijelih) i iskusnih (crnih) životinja koje su ili primile injekciju GFP kontrolnog vektora ili ΔJunD vektora. Podaci su srednja grupa ± SEM. * \ Tp <0.05, značajna razlika u odnosu na naivne kontrole. #p <0.05, značajna razlika u odnosu na GFP iskusne kontrole.

Smanjeni efekti preterane ekspresije ΔJunD nisu bili rezultat poremećaja seksualnog ponašanja tokom sticanja seksualnog iskustva. Pokazalo se da je izražavanje ΔJunD u NAc-u ranije sprečavalo olakšavanje seksualnog ponašanja nakon seksualnog iskustva (Pitchers et al., 2010b). Zaista, ovo je potvrđeno u sadašnjem eksperimentu. Životinje sa GFP kontrolom pokazale su kraće latencije za montažu, intromisiju i ejakulaciju, a manji broj montiranja i intromisije tokom četvrtog uzastopnog dana testiranja parenja, u poređenju sa prvim danom parenja (Tabela 1). Nasuprot tome, životinje koje su ubrizgane ΔJunD nisu pokazale značajno kraće latencije za montažu ili unos ili niži broj nosača tokom četvrtog dana parenja u poređenju sa prvim. Tako, ΔJunD infuzije u NAc smanjuju efekte seksualnog iskustva. Međutim, nije bilo značajnih razlika u bilo kojem parametru parenja između GFP kontrole i grupa ΔJunD-infundiranih tokom bilo kojeg testa parenja, što ukazuje na to da efekti infuzije ΔJunD na senzibilizaciju Amph CPP izazvane seksualnim iskustvom nisu rezultat razlika u iskustvo sparivanja per se (Tabela 1).

Pogledajte ovu tablicu:     

Tabela 1.    

Parametri seksualnog ponašanja tokom sticanja seksualnog iskustva u grupama koje su primile infuziju NAc GFP- ili ΔJunD-ekspresujućih virusnih vektoraa

ΔFosB je kritičan za povećanje seksualnog iskustva izazvanog NAc dendritičkim bodljama

Aktivnost ΔFosB je takođe bila potrebna za povećanu gustinu kičme NAc neurona nakon seksualnog iskustva i 7 d seksualne nagrade za apstinenciju (Sl. 3C,D). Za analizu kralježnice u NAc životinja opisanih gore za CPP, dvosmjerna ANOVA pokazala je značajne efekte oba seksualna iskustva (F(1,34) = 31.768, p <0.001) i liječenje virusnim vektorima (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), kao i interakciju (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Naime, seksualno iskusne GFP kontrolne životinje su imale veći broj NAc bodova u poređenju sa seksualno naivnim GFP kontrolama (Sl. 3D: p <0.001), što potvrđuje naš prethodni nalaz (Pitchers et al., 2010a). Nasuprot tome, seksualno iskusne ΔJunD životinje nisu se značajno razlikovale od seksualno naivnih ΔJunD grupa i bile su značajno niže u poređenju sa seksualno iskusnim GFP kontrolnim životinjama (Sl. 3D: p <0.001). Dakle, izražavanje ΔJunD u NAc blokiralo je efekte seksualnog iskustva i nagradne apstinencije na NAc spinogenezu.

D1R antagonist blokira ΔFosB upregulaciju izazvanu seksualnim iskustvom

Da bi se utvrdilo da li je D1R ili D2R aktivacija u NAc tokom parenja neophodna za ΔFosB upregulaciju izazvanu seksualnim iskustvom i senzibilizirani Amph CPP, životinje su primile lokalne infuzije antagonista D1R ili D2R (ili fiziološke otopine) u NAc 15 min. svakodnevne sesije parenja. Važno je da ni D4R niti D1R antagonističke infuzije u NAc ne utiču na inicijaciju ili ekspresiju seksualnog ponašanja tokom bilo koje seanse parenja (Sl. 4D – F). Slično tome, D1R ili D2R antagonizam nisu sprečili efekte seksualnog iskustva na parenje, jer su sve grupe pokazale olakšavanje seksualnog ponašanja., o čemu svjedoče kraće latencije ejakulacije na dan 4 u odnosu na dan 1 (Sl. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, \ t p = 0.007; D2R Ant, \ t p <0.001).

Slika 4.    

Antagonisti dopaminskih receptora infuzionisani u NAc nisu uticali na seksualno ponašanje. Koronalne NAc sekcije (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 iz bregme) koji ukazuje na intra-NAc mesta ubrizgavanja za sve životinje. Kanile su bile bilateralne, ali su predstavljene jednostrano zbog lakšeg predstavljanja svih životinja (Naive-Sal, bela, n = 7; Exp-Saline; tamno siva, n = 9; Exp D1R Ant, svetlo siva, n = 9; Exp D2R Ant, crna, n = 8). ac, Prednja komisija; LV, lateralna komora; CPu, caudate-putamen. Mount latencyD), latencija intromisije (E), i latencija ejakulacije (F) za sve seksualno iskusne grupe (slane, bijele; D1R Ant, sive; D2R Ant, crne). Podaci predstavljaju srednju vrijednost ± SEM. * \ Tp <0.05, značajna razlika između 1. i 4. dana u liječenju.

Analiza broja ΔFosB-IR ćelija u NAc 7 d nakon zadnje infuzije i parenja ili rukovanja na NAc-u pokazala je značajne razlike između grupa u obje NAc ljuske (F(3,29) = 18.070, p <0.001) i jezgra (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Prvo, seksualno iskustvo u kontrolama infuziranim fiziološkom otopinom izazvalo je značajnu regulaciju ΔFosB u usporedbi sa seksualno naivnim kontrolama (Sl. 5A, shell p <0.001; Sl. 5B: core, \ t p <0.001), što potvrđuje gore navedene rezultate. Antagonizam D1R, ali ne i D2R, spriječio je ili umanjio ovu regulaciju ΔFosB. U NAc ljusci, seksualno iskusni muškarci tretirani antagonistom D1R nisu pokazali povećanje ΔFosB-IR ćelija u poređenju sa seksualno naivnim kontrolama (Sl. 5A: p = 0.110), a ekspresija ΔFosB bila je značajno niža u odnosu na seksualno iskusne slane muškarce (Sl. 5A: p = 0.002). U NAc jezgri, D1R antagonizam je djelimično djelovao: ΔFosB je značajno povećan kod muškaraca liječenih antagonistima D1R u usporedbi sa naivnim kontrolama saline (Sl. 5B: p = 0.031), ali je ova regulacija bila značajno niža u poređenju sa seksualno iskusnim muškarcima koji su tretirani fiziološkim rastvorom (Sl. 5B: p = 0.012). Lečenje antagonistima D2R nije uticalo na indukciju ΔFosB kao seksualno iskusnih mužjaka koji su primili antagonist D2R i imali značajno veći broj ΔFosB-IR ćelija u poređenju sa naivnim kontrolama saline (Sl. 5A: shell, \ t p <0.001; Sl. 5B: core, \ t p <0.001) i muškarci liječeni antagonistom D1R (Sl. 5A: shell, \ t p <0.001; Sl. 5B: core, \ t p = 0.013), i nisu se razlikovale od seksualno iskusnih slanih muškaraca.

Slika 5.     

Slika 5.     

Blokiranje D1R u NAc smanjuje porast broja ΔFosB-IR ćelija u NAc seksualno iskusnih životinja. Promjena broja ΔFosB-IR ćelija u NAc ljusciA) i jezgra (B) kod seksualno iskusnih (crnih) životinja u poređenju sa seksualno naivnim (belim) kontrolama (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Podaci su srednja grupa ± SEM. * \ Tp <0.05, značajna razlika u odnosu na naivne kontrole. #p <0.05, značajna razlika u odnosu na fiziološku otopinu i životinje sa iskustvom D2R Ant. Predstavnik slika Naive Sal (C()D, Exp D1R Ant ()E), i Exp D2R Ant ()F). ac, Prednja komisija. Ljestvica, 100 μm.

Da bi se kontrolisalo potencijalno širenje D1R ili D2R antagonista u dorzalni striatum, ΔFosB ekspresija je analizirana u području odmah dorzalno na NAc i uz bočnu komoru, jer indukcija ΔFosB u dorzalnom striatumu od strane psihostimulansa i opijata zavisi od D1R aktivnost (Zhang et al., 2002; Muller i Unterwald, 2005). Seksualno iskustvo povećalo je broj ΔFosB-ir stanica u leđnom striatumu u mužjaka tretiranih fiziološkim rastvorom (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), potvrđujući naš prethodni izvještaj (Pitchers et al., 2010b). Štaviše, ni D1R ni D2R antagonističke infuzije u NAc ne utiču na ΔFosB izazvan seksualnim iskustvom u dorzalnom striatumu (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir stanice; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir ćelije; p <0.001 u poređenju sa kontrolama Naive-Sal). Ova otkrića sugeriraju da je širenje infuzija antagonista prvenstveno bilo ograničeno na NAc.

D1R antagonist u NAc blokira senzibilizaciju Amph nagrade

D1R blokada u NAc tokom parenja je također blokirala nagrađenu Amph nagradu izazvanu seksualnim iskustvom, testirana 7 d nakon posljednje infuzije NAc i test za parenje (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Seksualno iskusne životinje koje su primale slanu otopinu u NAc tokom parenja, provele su značajno veću količinu vremena u amf-uparenoj komori u odnosu na seksualno naivne muškarce (Sl. 6A, p = 0.025), potvrđujući gore navedene rezultate. Nasuprot tome, seksualno iskusne životinje koje su primale antagonist D1R intra-NAc tokom parenja nisu formirale CPP za Amph. Oni se nisu razlikovali od seksualno naivnih kontrola i proveli su značajno manje vremena u amf-uparnoj komori u odnosu na slanu (Sl. 6A: p = 0.049) ili D2R antagonist (Sl. 6A: p = 0.038) infuzijom seksualno iskusnih muškaraca. Infuzije antagonista D2R-a nisu uticale na poboljšanu nagradu Amph kao seksualno iskusne životinje sa NAc D2R antagonističkim infuzijama koje su formirale značajan Amph-CPP u poređenju sa naivnim slanim kontrolama (Sl. 6A: p = 0.040) i D1R antagonisti iskusne životinje (Sl. 6A: p = 0.038), i nisu se razlikovale od seksualno iskusnih slanih muškaraca.

Slika 6.     

Slika 6.     

Blokiranje D1 receptora u NAc-u ukida senzibiliziranu nagradu Amph i povećava dendritične bodlje kod seksualno iskusnih životinja. A, Vrijeme provedeno u Amph-uparenoj komori tijekom post-testa minus pretest (CPP rezultat, sekundi) za seksualno naivno (bijelo, n = 6) i iskusne (crne) životinje koje su primale slanu vodu (n = 7), antagonist D1R (n = 9), ili D2R antagonist (n = 8). Podaci su srednja grupa ± SEM. * \ Tp <0.05, značajna razlika u odnosu na naivne fiziološke otopine. #p <0.05, značajna razlika u odnosu na iskusne životinje D1R Ant. B, Broj dendritskih bodlji (po 10 μm) za seksualno naivno (bijelo, n = 7) i iskusne (crne) životinje koje su primale slanu vodu (n = 8), antagonist D1R (n = 8), ili D2R antagonist (n = 8). Podaci su srednja grupa ± SEM. * \ Tp <0.05, značajna razlika u odnosu na naivne fiziološke otopine. #p <0.05, značajna razlika u odnosu na iskusne fiziološke otopine.

Terapija antagonistima antagonista D1R blokira seksualno induciranu NAc spinogenezu

Analiza gustine kičme u NAc ovih istih životinja pokazala je da je aktivacija D1R tokom parenja bila potrebna za povećanu gustoću kičme NAc nakon seksualnog iskustva i 7 d apstinencije seksualne nagrade (Sl. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Konkretno, seksualno iskusne fiziološke otopine i životinje antagonisti D2R imale su značajno veći broj bodlji u odnosu na seksualno naivne fiziološke otopine (Sl. 6B: p <0.001) što potvrđuje naša prethodna otkrića (Pitchers et al., 2010a) i nalazi sa gore opisanim virusnim vektorima GFP kontrole. Nasuprot tome, seksualno iskusne životinje sa D1R antagonistima koje se inficiraju nisu se razlikovale od spolno naivnih kontrola sa slanim infuzijamaSl. 6B). Dijagnoza infuzije antagonista D2R bila je delimična, jer su životinje koje su primale D2R pokazale značajno manju gustoću kičme nego spolno kontrolisane slane kontrole (Sl. 6B: p = 0.02), ali znatno veći broj bodlja u odnosu na seksualno naivne kontrole i D1R tretirane iskusne muškarce (p <0.001; Sl. 6B). Prema tome, D1R blokada u NAc tokom parenja blokirala je efekte seksualnog iskustva i nagradila apstinenciju na NAc spinogenezi.

rasprava

U ovoj studiji pokazali smo unakrsnu senzibilizaciju između prirodne i nagrade za lijekove, kada prirodnu nagradu prati period apstinencije. Konkretno, pokazali smo da iskustvo seksualnog ponašanja, praćeno 7 ili 28 d apstinencije, uzrokuje pojačanu nagradu Amph. Ovi nalazi imaju sličnosti sa utvrđenom kritičnom ulogom apstinencijskog perioda od zloupotrebe droga u inkubaciji žudnje za drogom (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Štaviše, prirodni nagrađeni ΔFosB u NAc-u je kritičan za unakrsne senzibilizirajuće efekte prirodne apstinencije na psihostimulantnu nagradu, potencijalno putem spinogeneze u NAc tokom perioda nagrađene apstinencije. Pokazali smo da je akumulacija ΔFosB u NAc nakon seksualnog iskustva dugotrajna i da zavisi od aktivnosti NAc D1R tokom parenja. Pokazalo se da je ova D1R-posredovana ΔFosB upregulacija u NAc pokazala da je kritična za poboljšanu nagradu za Amph i povećanu gustinu kičme u NAc, iako ovi ishodi seksualnog iskustva zavise od perioda apstinencije od seksualne nagrade (Pitchers et al., 2010a). Konačno, pokazali smo da NAc spinogeneza može doprinijeti početnom razvoju kratkotrajne ekspresije senzibilizirane Amph nagrade, ali nije kritična za kontinuirano izražavanje povećane nagrade lijeka, jer je povećana gustina kičme u NAc bila prolazna i opažena nakon 7 d ne 28 d, period apstinencije.

Odavno je poznato da se dopamin oslobađa u NAc tokom prirodnog nagrađivanja, uključujući i seksualno ponašanje. Nakon uvođenja receptivne ženke, ekstracelularni dopamin u NAc se povećava i ostaje povišen tokom parenja (Fiorino et al., 1997). Sadašnja studija je pokazala da infuzija antagonista dopaminskih receptora u NAc tokom parenja nije imala efekta na iniciranje ili izvođenje seksualnog ponašanja, što je u skladu sa idejom da dopamin nije uključen u izražavanje nagrađivanja ponašanja per se, već za pripisivanje podsticajne važnosti seksualnih znakova (Berridge i Robinson, 1998). Zaista, znakovi koji predviđaju seksualnu nagradu uzrokuju aktivaciju neurona u sistemu mezolimbičkog dopaminskog nagrađivanja, uključujući dopaminergične ćelije u ventralnom tegmentalnom području i njihovu metu, NAc (Balfour et al., 2004). Ponovljeno seksualno ponašanje izaziva ΔFosB u NAc, što pak posreduje u pojačanom seksualnom ponašanju izazvanom iskustvom (Pitchers et al., 2010b). Trenutni rezultati pokazuju da je ΔFosB upregulacija indukovana parenjem uistinu ovisna o aktivaciji D1R u NAc tijekom parenja. Ovaj nalaz je konzistentan sa prethodnim studijama koje pokazuju da ponovljena psihostimulantna primena stalno povećava ΔFosB u NAc srednjim kičmim neuronima koji izražavaju D1R (Lee i saradnici, 2006; Kim i dr., 2009) i da takva regulacija ΔFosB ovisi o aktivaciji D1R (Zhang et al., 2002). Pored toga, senzibilisani odgovor leka, koji se normalno posmatra u životinji sa iskustvom u leku, može se proizvesti u odsustvu prethodne izloženosti leku prekomernom ekspresijom ΔFosB u D1R ekspresionim neuronima u striatumu (Kelz i dr., 1999). TNaime, i prirodne i nagrade za lijekove povećavaju ΔFosB u NAc-u putem mehanizma koji ovisi o D1R-u kako bi senzibilizirao ponašanje nagrađivanja.

Štaviše, trenutni nalazi pokazuju da je ΔFosB kritični posrednik u unakrsnoj senzibilizaciji između iskustva prirodnog nagrađivanja i psihostimulantne nagrade. Kao što je napomenuto, aktivnost ΔFosB u NAc-u je ranije bila uključena u senzibilisane odgovore na lekove, pošto prekomjerna ekspresija ΔFosB u NAc senzitivizira aktivaciju lokomotora na kokain nakon prethodne akutne ili ponovljene primjene (Kelz i dr., 1999), povećava osjetljivost na kokain i morfij CPP (Kelz i dr., 1999; Zachariou i dr., 2006), i uzrokuje samoprimjenu nižih doza kokaina (Colby i drugi, 2003). Sadašnja studija pokazuje da blokada D1R ili ΔFosB aktivnosti u NAc tokom parenja ukida senzibilizaciju Amph nagrade izazvanu seksualnim iskustvom.

Trenutna studija je pokazala da je period apstinencije od seksualne nagrade potreban za senzibilizaciju nagrađivanja Amf i NAc spinogenezu. Pretpostavljamo da ΔFosB tokom ovog perioda apstinencije utiče na funkciju neurona mijenjajući ekspresiju nizvodnog gena da inicira spinogenezu i mijenja sinaptičku snagu. Zaista, blokiranje indukcije ΔFosB u NAc tokom parenja onemogućilo je povećanu gustinu kičme u NAc otkrivenoj nakon apstinencije nagrađivanja. Štaviše, infuzija antagonista D1R-a u NAc prije svake seanse sparivanja spriječila je povećanje ΔFosB uzrokovano seksualnim iskustvom i posljedično povećanu gustoću kralježnice.

ΔFosB je transkripcijski faktor koji može djelovati kao transkripcijski aktivator ili represor koji utječe na ekspresiju bezbrojnih ciljnih gena koji mogu utjecati na gustoću kralježnice i sinaptičku snagu u NAc (Nestler, 2008). Preciznije, ΔFosB aktivira ciklično ovisnu kinazu-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), nuklearni faktor κ B (NF-κB) (Russo i dr., 2009b), i podjedinicu GluA2 glutamatnog AMPA receptora (Vialou et al., 2010) i rpotiskuje transkripciju neposrednog ranog gena c-fos (Pitchers et al., 2010b) i histon metiltransferaza G9 (Maze et al., 2010). CYclic-ovisna kinaza-5 regulira citoskeletne proteine ​​i izrastanje neurita (Taylor i dr., 2007). Štaviše, aktiviranje NF-κB povećava broj dendritičnih bodova u NAc, dok inhibicija NF-κB smanjuje bazalne dendritične spine i blokira povećanje kokaina kod bodlji (Russo i dr., 2009b). Dakle, seksualna nagrada povećava ΔFosB u NAc, što može da promeni gustinu NAc kičme kroz višestruke ciljeve (tj. Ciklično zavisnu kinazu-5, NF-κB) i da je ukupna posledica nagrada za senzibilisani lek, kao što je pretpostavljeno Russo et al. (2009a) za postupke ponovljenog kokaina.

Neočekivano zapažanje u trenutnoj studiji je da je povećana gustina kičme u NAc bila prolazna i više nije detektovana na 28 d nakon seksualnog iskustva. Dakle, povećana gustina kičme bila je u korelaciji sa početkom pojačanog nagrađivanja Amph i mogla bi doprinijeti početnom razvoju ili kratkotrajnom izražavanju senzibiliziranih Amphovih odgovora. Međutim, povećana gustina kičme nije bila potrebna za postojanje senzibilisane nagrade Amf nakon dužeg perioda apstinencije. Prethodno smo pokazali da seksualno iskustvo uzrokuje kratkoročno (7, ali ne i 28, dana nakon posljednjeg parenja) povećanje podjedinice NMDA receptora NR-1 u NAc, koji se vraća na osnovne nivoe nakon produženih perioda nagrađene apstinencije (Pitchers et al., 2012). Ova povećana ekspresija NMDA receptora pretpostavljena je kao indikacija tihih sinapsi izazvanih seksom (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), i sugeriše mogućnost da je rast kičme izazvan spolnim iskustvom ovisan o pojačanoj aktivnosti NMDA receptora (Hamilton i dr., 2012).

U zaključku, ova studija naglašava unakrsnu senzibilizaciju nagrade za droge prirodnom nagradom (seksom) i njenom zavisnošću od perioda uzdržavanja od nagrađivanja. Štaviše, ova plastičnost ponašanja je posredovana ΔFosB preko D1R aktivacije u NAc. Prema tome, podaci ukazuju na to da gubitak prirodne nagrade nakon iskustva nagrađivanja može učiniti pojedince ranjivim na razvoj ovisnosti o drogama i da je jedan medijator ove povećane ranjivosti ΔFosB i njegovi nizvodni transkripcijski ciljevi.

Fusnote

  • Primljeno 16, 2012.
  • Revizija je primljena u decembru 12, 2012.
  • Prihvaćeno je 23, 2012.

  • Ovaj rad su podržali Kanadski instituti za istraživanje zdravlja (LMC), Nacionalni institut za mentalno zdravlje (EJN) i Vijeće prirodnih znanosti i inženjerskih istraživanja u Kanadi (KKP i LMC). Zahvaljujemo se dr. Catherine Woolley (Northwestern University) za pomoć u tehnici etiketiranja.

  • Autori ne navode nikakve konkurentne finansijske interese.

  • Korespondenciju treba uputiti dr. Lique M. Coolen, Odsjek za fiziologiju i biofiziku, Medicinski centar Univerziteta u Mississippiju, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [email zaštićen]

reference

  1. ↵
    1. Balfour ME, \ t
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Seksualno ponašanje i spolni aspekti životne sredine aktiviraju mezolimbički sistem kod mužjaka pacova. Neuropsihofarmakologija 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Koja je uloga dopamina u nagradi: hedonistički uticaj, učenje nagrađivanja ili inspirativna istaknutost? Brain Res Brain Res 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK, \ t
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Efekti hronične izloženosti kokainu regulišu neuronski protein Cdk5. priroda 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Indikacija seksualnog ponašanja c-Fos u nucleus accumbens i amfetamin-stimulirana lokomotorna aktivnost senzibilizirana je prethodnim seksualnim iskustvom kod ženskih sirijskih hrčaka. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE, \ t
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW, \ t
    13. Sorg BA, \ t
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y, \ t
    17. Schlüter OM

    (2011) Nečujni mehanizam zasnovan na sinapsi za kokainom izazvanu lokomotornu senzibilizaciju. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Kokainska apstinencija mijenja dinamiku pečenja nukleusa u toku ciljanog ponašanja kokaina i saharoze. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Sinaptička plastičnost mezolimbičkog sistema: terapijske implikacije za zloupotrebu supstanci. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Self DW

    (2003) Preekspresija ΔFosB tipa specifična za strijaju povećava poticaj za kokain. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF, \ t
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dinamičke promene u izlučivanju jezgre nukleusa akumbensa tokom Coolidge efekta kod mužjaka pacova. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Kvantitativna analiza pre- i postsinaptičkih polnih razlika u nucleus accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS, \ t
    2. Pitchers KK, \ t
    3. Balfour ME, \ t
    4. Coolen LM

    (2010a) Miješajuća zadovoljstva: pregled djelovanja lijekova na seksualno ponašanje kod ljudi i na životinjskim modelima. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS, \ t
    2. Wiskerke J, \ t
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Metamfetamin djeluje na subpopulacije neurona koji reguliraju seksualno ponašanje kod mužjaka štakora. Neuroscience 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Hell JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Rast novih dendritičkih bodlji u zavisnosti od aktivnosti reguliran je proteasomom. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL, \ t
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) N FosB prekomjerna ekspresija u nucleus accumbens pojačava seksualnu nagradu kod ženskih sirijskih hrčaka. Genes Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE, \ t
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA, \ t
    11. Schlüter OM, \ t
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Iskustvo kokaina in vivo generiše tihe sinapse. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC, \ t
    3. Nestler EJ

    (2006) Neuralni mehanizmi zavisnosti: uloga učenja i pamćenja vezanog za nagradu. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Hipoteza o homeostazi glutamata ovisnosti. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Sinaptička plastičnost i ovisnost. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Memorija i ovisnost: dijeljeni neuronski sklopovi i molekularni mehanizmi. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM, \ t
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L, \ t
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G, \ t
    13. Surmeier DJ, \ t
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR, \ t
    17. Nestler EJ

    (1999) Ekspresija transkripcionog faktora ΔFosB u mozgu kontrolira osjetljivost na kokain. priroda 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Dendritska formacija kičme indukovana metilfenidatom i ekspresija ΔFosB u nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry of addiction. Neuropsihofarmakologija 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A, \ t
    2. Choi KH,
    3. Renthal W, \ t
    4. Tsankova NM, \ t
    5. Theobald DE, \ t
    6. Truong HT, \ t
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS, \ t
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Remodeliranje hromatina je ključni mehanizam koji podupire plastičnost kokaina u striatumu. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR, \ t
    2. Lauzon NM,
    3. Bishop SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Signaliziranje dopamina preko D1-sličnih u odnosu na D2-slične receptore u jezgru nukleusa akumbensa u odnosu na ljusku diferencijalno modulira osjetljivost na nikotinsku nagradu. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Nastanak dendritske kičme izazvan kokainom u D1 i D2 dopaminskim receptorima koji sadrže srednji spiny neuroni u nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Poboljšana montažna podloga za imunofluorescentnu mikroskopiju. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Centralni amigdalni ERK signalni put je kritičan za inkubaciju kokainske žudnje. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M, \ t
    2. Lüscher C

    (2011) Sinaptička plastičnost i ovisnost: mehanizmi učenja su nestali. neurofarmakologija 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM, \ t
    4. LaPlant Q, \ t
    5. Renthal W, \ t
    6. Russo SJ,
    7. Mechanic M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC, \ t
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A, \ t
    16. Schaefer A, \ t
    17. Nestler EJ

    (2010) Osnovna uloga histonske metiltransferaze G9a u plastičnosti izazvanoj kokainom. nauka 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) AMPA receptori propusni za kalcijum prisutni su u sinusama nucleus accumbens nakon produženog povlačenja iz kokainske samouprave, ali ne i kokaina koji se primjenjuje na eksperimentu. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Seksualno iskustvo kod ženki glodavaca: ćelijski mehanizmi i funkcionalne posljedice. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 receptori dopamina moduliraju ΔFosB indukciju u striatumu štakora nakon intermitentne primjene morfina. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Transkripcijski mehanizmi ovisnosti: uloga ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

    (2001) ΔFosB: kontinuirani molekularni prekidač za ovisnost. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB u nucleus accumbens reguliše instrumentalno ponašanje i motivaciju ojačanu hranom. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Prirodne nagrade, neuroplastičnost i narkomani. neurofarmakologija 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L, \ t
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Indukcija ΔFosB u moždanim strukturama povezanim sa nagradom nakon hroničnog stresa. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR, \ t
    3. Robison B,
    4. Renthal W, \ t
    5. Maze I,
    6. Yazdani S, \ t
    7. Elmore RG, \ t
    8. Knapp DJ, \ t
    9. Selley DE,
    10. Martin BR, \ t
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK, \ t
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Različiti obrasci indukcije ΔFosB u mozgu putem droga zloupotrebe. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK, \ t
    2. Balfour ME, \ t
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplastičnost mezolimbičkog sistema izazvana prirodnom nagradom i naknadnom apstinencijom nagrada. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK, \ t
    2. Frohmader KS, \ t
    3. Vialou V, \ t
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB u nucleus accumbens je kritičan za pojačavanje efekata seksualne nagrade. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK, \ t
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR, \ t
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Prirodno iskustvo nagrađivanja mijenja distribuciju i funkciju AMPA i NMDA receptora u nucleus accumbens. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Modulacija receptora dopamina D1 u nucleus accumbens smanjuje volonterski volan koji se pokreće na štakorima uzgajanim za velike udaljenosti. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Neurotrofni faktori i strukturna plastičnost u zavisnosti. neurofarmakologija 56 (Dodatak 1): 73 – 82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM, \ t
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W, \ t
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG, \ t
    10. Green TA, \ t
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA, \ t
    15. Kumar A, \ t
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL, \ t
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Signal nuklearnog faktora κB reguliše morfologiju neurona i nagradu za kokain. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H, \ t
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Inhibicija Cdk5 u nucleus accumbens pojačava lokomotorno aktivirajuće i stimulativne-motivacijske efekte kokaina. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM, \ t
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK, \ t
    5. Coolen LM

    (2009) Seksualno nagrađivanje kod mužjaka štakora: efekti seksualnog iskustva na uslovljenim preferencijama mjesta povezanim s ejakulacijom i intromisijama. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW, \ t
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplastičnost u mezolimbičkom dopaminskom sistemu i ovisnosti o kokainu. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V, \ t
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM, \ t
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.
    9. Watts EL, \ t
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD, \ t
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA, \ t
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA, \ t
    21. et al.

    (2010) ΔFosB u krugovima nagrađivanja mozga posreduje otpornost na stres i antidepresivne odgovore. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V, \ t
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A, \ t
    7. Graham DL,
    8. Green TA, \ t
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD, \ t
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Uticaj ΔFosB u nucleus accumbens na ponašanje vezano za prirodno nagrađivanje. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M, \ t
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) F FosB regulira rad kotača. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA, \ t
    2. LaPlant Q, \ t
    3. Theobald DE, \ t
    4. Green TA, \ t
    5. Bachtell RK, \ t
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB indukcija u orbitofrontalnom korteksu posreduje u toleranciji kognitivne disfunkcije izazvane kokainom. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Bermudski trougao neuroadaptacija izazvanih kokainom. Trends Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Regulacija trgovine AMPA receptorima u nucleus accumbens dopaminom i kokainom. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Neuroznanost: Ponašanje kokaina u odnosu na ponašanje. priroda 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS, \ t
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J, \ t
    11. Epstein DH, \ t
    12. Shaham Y, \ t
    13. Lu L

    (2012) Postupak povlačenja memorije-izumiranja kako bi se spriječila žudnja za drogom i povratak. nauka 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA, \ t
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A, \ t
    12. Nestler EJ

    (2006) Suštinska uloga ΔFosB u nucleus accumbens u morfinu. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y, \ t
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Receptor dopamin D1 je kritični medijator za ekspresiju gena izazvanog kokainom. J Neurochem 82: 1453-1464.

Članci navode ovaj članak

  • Mogući doprinosi novog oblika sinaptičke plastičnosti u Aplysiji za nagrađivanje, pamćenje i njihove disfunkcije u mozgu sisara Učenje i pamćenje, 18. septembar 2013., 20 (10): 580-591

CIJELA STUDIJA - ODJELJAK ZA RASPRAVU:

U ovoj studiji pokazali smo unakrsnu senzibilizaciju između prirodne i nagrade za lijekove, kada prirodnu nagradu prati period apstinencije. Konkretno, pokazali smo da iskustvo seksualnog ponašanja, praćeno 7 ili 28 d apstinencije, uzrokuje pojačanu nagradu Amph.

Ovi nalazi imaju sličnosti sa utvrđenom kritičnom ulogom apstinencijskog perioda od zloupotrebe droga u inkubaciji žudnje za drogom (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Štaviše, prirodni nagrađeni FosB u NAc je kritičan za unakrsne senzibilizirajuće efekte prirodnog nagrađivanja apstinencije na psihostimulantsku nagradu, potencijalno putem spinogeneze u NAc tokom perioda nagrađene apstinencije.

Pokazali smo da je akumulacija? FosB u NAc-u nakon seksualnog iskustva dugotrajna i ovisna o NAc D1R aktivnosti tijekom parenja. Pokazalo se da je ova D1R-posredovana regulacija FosB-a u NAc-u kritična za poboljšanu nagradu za Amf i povećanu gustinu kičme u NAc-u, iako ovi ishodi seksualnog iskustva zavise od perioda apstinencije od seksualne nagrade (pitchers). et al., 2010a). Konačno, pokazali smo da NAc spinogeneza može doprinijeti početnom razvoju kratkotrajne ekspresije senzibilizirane Amph nagrade, ali nije kritična za kontinuirano izražavanje povećane nagrade lijeka, jer je povećana gustina kičme u NAc bila prolazna i opažena nakon 7 d ne 28 d, period apstinencije.

Odavno je poznato da se dopamin oslobađa u NAc tokom prirodnog nagrađivanja, uključujući i seksualno ponašanje. Nakon uvođenja receptivne ženke, ekstracelularni dopamin u NAc se povećava i ostaje povišen tokom parenja (Fiorino et al., 1997). Sadašnja studija je pokazala da infuzija antagonista dopaminskih receptora u NAc tokom parenja nije imala efekta na iniciranje ili izvođenje seksualnog ponašanja, što je u skladu sa idejom da dopamin nije uključen u izražavanje nagrađivanja ponašanja per se, već za pripisivanje podsticajne važnosti seksualnih znakova (Berridge i Robinson, 1998). Zaista, znakovi koji predviđaju seksualnu nagradu uzrokuju aktivaciju neurona unutar mezolimbičkog sistema dopaminskog nagrađivanja, uključujući dopaminergične stanice u ventralnom tegmentalnom području i njihovu metu, NAc (Balfour et al., 2004).

Ponovljeno seksualno ponašanje izaziva? FosB u NAc, što pak posreduje u pojačanom seksualnom ponašanju izazvanom iskustvom (Pitchers et al., 2010b). Trenutni rezultati pokazuju da je FosB upregulacija indukovana parenjem uistinu ovisna o aktivaciji D1R u NAc tijekom parenja. Ovaj nalaz je u skladu sa prethodnim studijama koje pokazuju da je ponovljena psihostimulantna administracija uporno povećavana? FosB u NAc srednjim neuronima kičmene ekspresije D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) i da takva regulacija B FosB ovisi o aktivaciji D1R (Zhang et al., 2002). Pored toga, senzibilisani odgovor leka, koji se normalno posmatra u životinji sa iskustvom u leku, može se proizvesti u odsustvu prethodnog izlaganja leku prekomernom ekspresijom fosB u D1R ekspresionim neuronima u striatumu (Kelz et al., 1999). Dakle, i prirodne i nagrade za lijekove povećavaju se FosB u NAc-u preko D1R-ovisnog mehanizma za senzibiliziranje ponašanja nagrađivanja.

Štaviše, sadašnji nalazi pokazuju da je FosB kritični posrednik u unakrsnoj senzibilizaciji između iskustva prirodnog nagrađivanja i psihostimulantne nagrade. Kao što je napomenuto, "FosB aktivnost u NAc-u je ranije bila uključena u senzibilizirane reakcije lijeka, jer prekomjerna ekspresija FosB u NAc senzitivizira aktivaciju lokomotora na kokain nakon prethodne akutne ili ponovljene primjene (Kelz et al., 1999), povećava osjetljivost na kokain i morfij CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), i izaziva samoprimjenu nižih doza kokaina (Colby et al., 2003). Sadašnja studija pokazuje da blokada D1R ili? FosB aktivnosti u NAc-u tokom parenja ukinuta seksualna iskustva izazvana senzibilizacijom nagrade Amph. TLjudi, prirodne nagrade i nagrade za lekove ne samo da konvergiraju na istom neuralnom putu, već se konvergiraju na iste molekularne posrednike (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), i verovatno u istim neuronima u NAc (Frohmader et al., 2010b), da utiče na naglašenu motivaciju i „nedostatak“ obe vrste nagrada (Berridge i Robinson, 1998).

Trenutna studija je pokazala da je period apstinencije od seksualne nagrade potreban za senzibilizaciju nagrađivanja Amf i NAc spinogenezu. Pretpostavljamo da? FosB tokom ovog perioda apstinencije utječe na funkciju neurona mijenjajući ekspresiju gena nizvodno da inicira spinogenezu i mijenja sinaptičku snagu. Zaista, Blokiranje indukcije in FosB u NAc tokom parenja spriječilo je povećanje gustoće kičme u NAc otkrivenoj nakon apstinencije nagrađivanja. Štaviše, infuzija D1R antagonista u NAc prije svake sesije sprecavanja sprijecila je povecanje "FosB" i naknadne povecane gustoce kod spolnog iskustva.. FosB je transkripcijski faktor koji može djelovati kao transkripcijski aktivator ili represor koji utječe na ekspresiju bezbrojnih ciljnih gena koji mogu utjecati na gustoću kralježnice i sinaptičku snagu u NAc (Nestler, 2008). Konkretnije, "FosB" aktivira ciklično ovisnu kinazu-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), nuklearni faktor? B (NF-B) (Russo et al., 2009b) i podjedinica GluA2 glutamatnog AMPA receptora (Vialou et al., 2010) i potiskuje transkripciju neposrednog ranog gena c-fos (Pitchers et al., 2010b) i histon metiltransferaze G9 (Maze et al., 2010). Ciklično ovisna kinaza-5 regulira citoskeletne proteine ​​i rast neurita (Taylor et al., 2007). Štaviše, aktiviranje NF-B povećava broj dendritičnih bodova u NAc, dok inhibicija NF-B smanjuje bazalne dendritične bodlje i blokira povećanje kokaina kod bodljika (Russo et al., 2009b). Prema tome, seksualna nagrada se povećava? (tj. ciklično ovisna kinaza-5, NF-B) ada je ukupna posljedica senzibilizirana nagrada za lijekove, kako su pretpostavili Russo i dr. (2009a) za postupke ponovljenog kokaina

Neočekivano zapažanje u trenutnoj studiji je da je povećana gustina kičme u NAc bila prolazna i više nije detektovana na 28 d nakon seksualnog iskustva. Dakle, povećana gustina kičme bila je u korelaciji sa početkom pojačanog nagrađivanja Amph i mogla bi doprinijeti početnom razvoju ili kratkotrajnom izražavanju senzibiliziranih Amphovih odgovora. Međutim, iPovećana gustina kičme nije bila potrebna za postojanje senzibilisane nagrade Amf nakon dužeg perioda apstinencije. Prethodno smo pokazali da seksualno iskustvo uzrokuje kratkoročno (7, ali ne i 28, dana nakon posljednjeg parenja) povećanje podjedinice NMDA receptora NR-1 u NAc, koji se vraća na osnovne nivoe nakon produženih perioda nagrađene apstinencije (Pitchers et al., 2012). Ova povećana ekspresija NMDA receptora pretpostavljena je kao indikativna za seksualno iskorištene tihe sinapse (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), i sugerišu mogućnost da indukovano seksualnim iskustvom rast kičme zavisi od pojačane aktivnosti NMDA receptora (Hamilton et al., 2012).

U zaključku, trenutna studija naglašava unakrsnu senzibilizaciju nagrade za droge prirodnom nagradom (pol) i njenom ovisnošću o razdoblju uzdržavanja od nagrađivanja. Štaviše, ova plastičnost ponašanja je bila posredovana pomoću FosB preko aktivacije D1R u NAc. Prema tome, podaci ukazuju na to da gubitak prirodne nagrade nakon iskustva nagrađivanja može učiniti pojedince ranjivim na razvoj ovisnosti o drogama i da je jedan posrednik ove povećane ranjivosti FosB i njegovi nizvodni transkripcijski ciljevi.