KOMENTARI: Studija pokazuje da neuroplastične promjene i promjene ponašanja u krugu nagrađivanja mogu nastati iz seksualne aktivnosti. To uključuje rast neuronskih grana i jaču reakciju na lijekove. Kao i obično, prirodni pojačivači i lekovi imaju slične efekte na mozak.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psychiatry. 2010 maj 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.
Odsjek za anatomiju i biologiju stanica, Schulich Škola za medicinu i stomatologiju, Univerzitet Zapadni Ontario, London, Ontario, Kanada.
ABSTRACT
OSNOVNI PODACI: Prirodna nagrada i lekovi zloupotrebe konvergiraju u mezolimbički sistem, gde droge izazivaju neuronske promene. Ovdje smo testirali plastičnost u ovom sistemu nakon prirodne nagrade i posljedičnog utjecaja na reakcije lijekova.
METODE: Utvrđeni su efekti seksualnog iskustva kod mužjaka pacova na bihejvioralnu senzibilizaciju i uvjetovano mjesto preferencije povezano s d-amfetaminom (AMPH) i Golgi-impregniranim dendritima i bodljama stanica nucleus accumbens (NAc). Osim toga, testiran je uticaj apstinencije od seksualnog ponašanja kod iskusnih muškaraca na ove parametre.
REZULTATI: Prvo, ponovljeno seksualno ponašanje je izazvalo senzitivni lokomotorni odgovor AMPH u poređenju sa seksualno naivnim kontrolnim subjektima koji su posmatrali 1, 7 i 28 dana nakon poslednjeg parenja. Drugo, seksualno iskusne životinje formirale su uslovljenu preferenciju mjesta za niže doze AMPH nego seksualno naivni muškarci, što ukazuje na povećanu vrijednost AMPH. Konačno, Golgi-Cox analiza pokazala je povećanje broja dendrita i bodljika u NAc jezgru i ljusci sa seksualnim iskustvom. Posljednje dvije izmjene zavisile su od perioda apstinencije 7-10 dana.
ZAKLJUČCI: Seksualno iskustvo izaziva funkcionalne i morfološke promjene u mezolimbičkom sistemu slične ponovljenoj izloženosti psihostimulansima. Štaviše, apstinencija od seksualnog ponašanja nakon ponovljenog parenja bila je neophodna za povećanu nagradu za lijekove i dendritske stijene NAc neurona, sugerirajući da gubitak seksualne nagrade može također doprinijeti neuroplastičnosti mezolimbičkog sistema. Ovi rezultati ukazuju na to da su neke promjene u mezolimbičkom sistemu uobičajene za prirodnu i nagradu za lijekove i mogu igrati ulogu u općem pojačanju.
Copyright 2010 Društvo biološke psihijatrije. Objavio Elsevier Inc. Sva prava pridržana.
UVOD
Mezolimbički sistem dopamina (DA), koji se sastoji od dopaminergičkih neurona u ventralnom tegmentalnom području (VTA) sa projekcijama na nucleus accumbens (NAc) i medijalnom prefrontalnom korteksu (mPFC), igra ključnu ulogu u motivirajućim i nagrađivanim aspektima ponašanja, uključujući agresija (1), hranjenje (2-7), piće (8), parenje (9-11) i društveno povezivanje (12-13). Droge zloupotrebe konvergiraju u mezolimbički sistem DA (14-15). Štaviše, ponovna primena lekova može da izazove neuronske promene u ovim putevima, što zauzvrat igra pretpostavljenu ulogu u povećanju osetljivosti na relaps droge, ili u tranziciji od upotrebe droga do zavisnosti od droge (16-18). Efekti ponašanja rEpeated primena leka uključuje senzitivni lokomotorni odgovor na psihostimulanse i opijate (19-21), unaprijeđena uvjetna nagrada za lijekove (22-24), ai povećane operantne odgovore za znakove koji su povezani sa prethodnim unosom droge (25). Štaviše, ponovljena primena lekova dovodi do dugotrajnih promena u dendritičkoj morfologiji i gustini kičme u mezolimbiju.t (16, 26-31)i indukuje promene ekspresije gena (32-35). Konačno, ponovna primjena lijeka mijenja sinaptičku snagu na ekscitatornim i inhibitornim sinapama na neuronima dopamina na srednjem mozgu. (36-41i neuroni u NAc (42-44). Trenutno je nejasno da li se slične promene u mezolimbičkom sistemu javljaju sa ponovljenom izloženošću prirodnim nagradama. Utvrđivanje da li se takve promene preklapaju sa ili su jedinstvene za droge zloupotrebe, može dovesti do boljeg razumevanja ćelijskih mehanizama koji leže u osnovi razlika između normalnog nagrađivanja i kompulzivnog traženja određene nagrade.
Podržavanje hipoteze da drugi stimulansi osim lekova mogu izazvati neuronske promene u mezolimbičkom sistemu su nalazi da stresni stimulusi aktiviraju dopaminske sisteme (45-47), i izazvati senzibilizaciju psihomotornog stimulansa (21, 48-50) i recidiv u modelima samouprave (51-54). Međutim, nekoliko studija je istražilo da li prirodno nagrađivanje može proizvesti i funkcionalne promjene u sistemu DA (6, 55-56). Stoga je testirana hipoteza da seksualno iskustvo muškaraca uzrokuje neuronske promjene unutar mezolimbičkog sistema DA putem analize efekata seksualnog iskustva na lokomotornu senzibilizaciju, uvjetovanu preferenciju mjesta i morfologiju dendrita neurona NAc.. Nadalje, pretpostavili smo da je period apstinencije od seksualnog ponašanja (seksualna nagrada) kritičan za početak ovih promjena, na osnovu nedavnih zapažanja da apstinencija od lijekova igra ključnu ulogu u razvoju neuralne plastičnosti povezane s ponovljenom izloženošću lijekovima (40, 57-59).
METODE
Životinje
Odrasli mužjaci Sprague Dawley pacova (210-250 grama) su dobijeni od Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, USA) ili Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) i smješteni u kaveze od pleksiglasa s tunelskim cijevima. Mužjaci su bili smješteni u parove istog pola tokom eksperimenata (eksperimenti 2-5), osim eksperimenta 1 u kojem su mužjaci bili samci smješteni na početku studije. Prostor kolonije regulisan temperaturom održavan je na ciklusu 12 / 12 hr svjetlo mraku sa hranom i vodom na raspolaganju ad libitum osim tokom ispitivanja ponašanja. Ženke stimulusa (210-220 grama) za sesije ponašanja parenja bile su bilateralno ovariektomirane i primile su potkožni implantat koji je sadržavao 5% estradiol benzoat i 95% holesterola. Seksualna receptivnost je izazvana davanjem 500μg progesterona u 0.1 ml sezamovom ulju približno 4 sati prije testiranja. Sve procedure su odobrene od strane Odbora za njegu i upotrebu životinja na Univerzitetu Cincinnati i Univerziteta Zapadnog Ontarija, i usaglašene su sa smjernicama NIH-a i CCAC-a koje se odnose na kralježnjake u istraživanju.
Drug Treatment
D-amfetamin (AMPH) sulfat (Sigma, St. Louis, MO) je rastvoren u sterilnom 0.9% fiziološkom rastvoru (SAL). Životinje su primale AMPH doze u rasponu od 0.5 – 5.0 mg / kg telesne težine, izračunate na osnovu slobodne baze, u zapremini 1mL / kg telesne težine. Kontrolne životinje su primale SAL. Sve injekcije su davane subkutano tokom prve polovine faze svjetlosti (2 – 6 sati nakon uključivanja svjetala), neposredno prije stavljanja u aparat za ponašanje.
Testiranje lokomotorne aktivnosti
Lokomotorna aktivnost je mjerena pomoću prilagođenih komora lokomotorne aktivnosti (LACs), modeliranih po komorama koje su dizajnirali Segal i Kuczenski (60). Lokomotorna aktivnost je mjerena korištenjem 16 × 16 fotosinteze (San Diego Instruments, San Diego, CA) i izražena kao skretnice u minuti (s). Krosover je zabeležen svaki put kada je životinja ušla u neku od “aktivnih zona” komore, prikazana kao zasjenjena područja u Slika 1A (61).
Testiranje seksualnog ponašanja
U svim eksperimentima, seksualno naivni muški pacovi su nasumično podijeljeni u grupe koje su ili dobile seksualno iskustvo ili su ostale naivne. Za iskustvo, sva testiranja parenja su provedena u prvoj polovini mračne faze (3 – 8 sati nakon isključivanja svjetala) pod tamnim crvenim svjetlom. Životinjama koje su ostale seksualno naivne tretirane su i smještene u istim prostorijama kao i seksualno iskusni mužjaci, stoga su bili izloženi sličnim razinama poremećaja, novitetima u okolini i udaljenim ženskim mirisima kao iskusne životinje. Za sve eksperimente, grupe seksualno iskusnih muškaraca bile su uparene za seksualno iskustvo (na osnovu broja ejakulacija, i latencija do ejakulacije i intromisije tokom poslednjeg sesija parenja).
eksperiment 1
Eksperimenti 1 i 2 koristili su različite paradigme za testiranje efekata isprekidanog parenja i okruženja. U eksperimentu 1, životinje u seksualno iskusnim grupama primile su 5 intermitentne sesije parenja koje su bile razmaknute tokom 3-4 dana, tokom kojih su se parile u svojim kavezima sa receptivnim ženkama za 3 kopulatorne serije (uključujući ejakulaciju) ili 60 minuta, šta god da je došlo prvo. Životinje koje su završile više od pet kumulativnih serija kopulatora smatrane su seksualno iskusnim. Seksualno naivne životinje nisu primale ženske partnere. Nedelju dana nakon poslednjeg parenja, seksualno iskusne i naivne životinje su podeljene u grupe koje su primale AMPH (0.5 mg / kg) ili SAL za ukupno četiri grupe (naivni amfetamin: NA; iskusni amfetamin: EA; naivni slan: NS; Iskusni Saline: ES; n = 6 svaki).
eksperiment 2
Ovaj eksperiment se razlikuje od eksperimenta 1 na tri načina: 1. Životinje koje su parjene za jednu ejakulaciju tokom uzastopnih dana; 2. Životinje koje su parjene u istom kavezu u kojem su primale AMPH (u LAC-ovima); 3. Lokomotorna aktivnost nakon AMPH analizirana je u tri različita vremena nakon seksualnog iskustva. Seksualno iskusne životinje primile su 7 uzastopne dnevne sesije parenja u LAC-ovima, a lokomotorna aktivnost je zabeležena tokom 15 minuta između postavljanja u LAC-ove i uvođenja ženki. Seksualno naivne životinje su smještene u LAC za sedam uzastopnih sesija bez parenja. Dan nakon završne sesije parenja (Dan 8 eksperimenta), životinje su smještene u LAC odmah nakon injekcije AMPH (0.5 mg / kg) ili SAL (Naivni Amfetamin: NA; Iskusni amfetamin: EA; Naivna Saline: NS; i Iskusni saline: ES; n = 8 – 9 svaki) i registrovana je lokomotorna aktivnost. Životinje su ponovo testirane u LAC-ovima jednu sedmicu nakon završnog parenja (dan 14). Životinje koje su primale AMPH na dan 8 primile su SAL na dan 14, a životinje koje su primile SAL na dan 8 primile su AMPH na dan 14. Polovina naivnih i iskusnih životinja žrtvovana je dan kasnije za ekstrakciju RNK (podaci nisu uključeni u ovaj izvještaj). Mjesec dana nakon završnog parenja (dan 35), preostala polovina životinja (naivna, n = 8; iskusna, n = 9) primila je AMPH i zabilježena je lokomotorna aktivnost.
Analiza podataka
Lokomotorna aktivnost
Podaci su prikupljeni u 3-minutnim kontejnerima za 90 minuta nakon AMPH ili SAL injekcije. Rezultati su prikazani kao srednja vrijednost ± SEM za svaku grupu i analizirani korištenjem dvosmjerne ANOVA (eksperiment 1, eksperiment 2 dana 8 – 14: faktori: seksualno iskustvo, liječenje lijekovima) ili jednosmjerna ANOVA (eksperiment 2 dan 35 i aktivnost prije parenja, faktor: seksualno iskustvo). Post-hoc poređenja su izvršena korištenjem Fisher LSD testova čija je značajnost postavljena na vrijednost p <0.05.
Testiranje preferencije uvjetnog mjesta (CPP)
aparat
CPP je izveden u aparatu s tri odjeljka (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) koji se sastojao od dvije veće, vanjske komore (28 × 22 × 21cm) koje se razlikuju po vizualnim i taktilnim znakovima, odvojene malim središnjim odjeljak (13 × 12 × 21cm). Aparat je opremljen foto-gredama za automatsku analizu praćenja i mjerenja lokomotorne aktivnosti.
Kondicioniranje i ispitivanje
Kondicioniranje i testiranje CPP-a vršeno je tokom prve polovine perioda svjetlosti. Provedena je pretest da bi se odredila početna preferencija svake životinje. Nisu uočene značajne razlike između vremena provedenog u obje komore. Sledećeg dana, mužjaci pacova su ili bili zatvoreni u AMPH-uparenoj komori ili u SAL-uparenoj komori za 30 minuta. Štakori su dobili suprotan tretman narednog dana na uravnotežen način. Poslednji dan je obavljen posttest koji je bio proceduralno identičan pretestu.
eksperiment 3
Životinje u seksualno iskusnim grupama primale su 5 uzastopne dnevne sesije parenja u test kavezima. Dan 1 dodijeljen je prvom danu parenja. Kontrolni mužjaci su ostali seksualno naivni, ali su stavljeni u čistu testnu kavezu za 1 sat svaki dan tokom 5 uzastopnih dana. Životinje su podeljene u grupe koje su primale različite doze AMPH (mg / kg; sc) (naivne: N0.5, N1.0, N2.5 ili N5.0, n = 7 – 8 svaka; Iskustvo: E0, E0.5, E1.0, E2.5 ili E5.0, n = 6 –9 svaki). Pretest se desio na dan 14, kondicioniranje na danima 15 i 16, i posttest na dan 17. Ovaj raspored je omogućio 10 dana apstinencije od seksualnog ponašanja prije kondicioniranja.
eksperiment 4
Seksualno iskusni muškarci stekli su seksualno iskustvo kroz 5 uzastopne dane parenja identične eksperimentu 3. Ključna razlika u eksperimentu 4 bila je u tome što se CPP testiranje dogodilo dok su životinje dobijale seksualno iskustvo, tako da nije bilo perioda apstinencije od seksualnog ponašanja. Umesto toga, kondicioniranje je počelo nakon prvih 3 sesija parenja. Životinje su podeljene u grupe koje su primale različite doze AMPH (mg / kg; sc) (naivne: N0.5, N1.0, N2.5 ili N5.0, n = 6 – 8 svaka; Iskustvo: E0, E0.5, E1.0, E2.5 ili E5.0, n = 7 –11 svaki).
Analiza podataka
CPP rezultati izračunati su za svaki imal kao vrijeme provedeno (sek) u uparenoj komori tokom posttesta minus predtestiranje. Srednja vrijednost za grupu izračunata je i upoređena sa grupom koja je tretirana SAL-om (E0) pomoću neuparenih t-testova. Za sve eksperimente značaj je postavljen na p-vrijednost <0.05.
Golgi eksperiment
eksperiment 5
Mužjaci u seksualno iskusnim grupama su smješteni u test kavez sa receptivnom ženkom i pušteni da se pare do jedne ejakulacije ili 60 minuta, što god se dogodilo prvo, tokom 7 uzastopnih dana. Kontrolni mužjaci su ostali seksualno naivni, ali su uzeti iz kućne kaveze i stavljeni u čistu test-kavez 30 minuta svaki dan tokom sedam uzastopnih dana. Grupe iskusnih ili naivnih životinja žrtvovane su ili jednog dana (N1; n = 5; E1; n = 7) ili 7 dana (N7, E7; n = 5 svaki) nakon zadnjeg parenja ili izlaganja test kavezu. Polno iskusne grupe se nisu razlikovale po iskustvu.
Obrada tkiva
Jednog dana ili nedelju dana posle poslednjeg parenja ili izlaganja test kavezu, životinjama je data predoziranje natrijum pentobarbitalom (ip) i perfundirani su sa 500 mL fiziološkog rastvora. Mozgovi su obrađeni za Golgi-Cox bojenje metodom prilagođenom od Pugha i Rossija (62). Za više detalja pogledajte Dodatak 1.
Analiza podataka
Crteži kamere Lucida napravljeni su od neurona 5 – 7 u kaudalnoj NAc jezgri i subregionima ljuski u svakoj životinji. Odabrane su ćelije za koje je vidljiva čitava ili većina dendritičnih grana i lako se razlikuju od susjednih ćelija. Dendritičke grane su kvantificirane centrifugalnim redom (63) i izračunati su prosjeci po životinji. Dendritične bodlje su kvantifikovane na 40 μm dužini dva dendrita drugog reda po ćeliji (4-7 ćelije po životinji). Grupna sredstva su uspoređena korištenjem dvosmjerne ANOVA (faktori: seksualno iskustvo i apstinencijski period) i Fisher LSD testovi za post hoc analiza.
REZULTATI
eksperiment 1
Cilj eksperimenta 1 bio je da se utvrdi da li seksualno iskustvo utiče na lokomotorni odgovor na AMPH kod mužjaka pacova. Lokomotorna aktivnost tokom 90-minutnog perioda merena je kod seksualno iskusnih i naivnih pacova nakon tretmana sa 0.5 mg / kg AMPH ili SAL. Rezultati eksperimenta 1 su prikazani u Slika 1. Oba seksualna iskustva (F1,22= 15.88; p = 0.0006) i tretman lekovima (F1,22= 45.00; p <0.0001) imao je značajne učinke na lokomotornu aktivnost i uočena je dvosmjerna interakcija između seksualnog iskustva i liječenja lijekovima (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Naime, i naivne i iskusne životinje su pokazale značajno povećan lokomotorni odgovor na AMPH u poređenju sa odgovarajućom SAL kontrolom. Štaviše, seksualno iskusni pacovi pokazali su povećan lokomotorni odgovor na AMPH u poređenju sa naivnim životinjama. Polno iskusni i naivni pacovi nisu se razlikovali u svojim odgovorima na SAL.
Analiza lokomotornih odgovora na AMPH u manjim vremenskim intervalima od 30 minuta i 3 minuta prikazana je u Slika 1, paneli CF. Seksualno iskusni muškarci pokazali su povećan lokomotorni odgovor na AMPH u poređenju sa naivnim pacovima tokom 90-minutnog test perioda. Štaviše, seksualno iskusni pacovi pokazali su povećan lokomotorni odgovor na AMPH u poređenju sa njihovim SAL kontrolama tokom 90-minutnog testnog perioda, dok naivne životinje pokazuju samo značajno veći lokomotorni odgovor tokom zadnjeg 30-minutnog intervala (Slika 1; p-vrijednosti su navedene u legendi slike).
eksperiment 2
Cilj eksperimenta 2 je bio da se ispita da li seksualno iskustvo dovodi do lokomotorne senzibilizacije kod životinja koje su se parile tokom uzastopnih dana iu istom okruženju u kojem su izložene AMPH. Izloženost spolno uparenoj okolini uzrokovala je povećanu lokomotornu aktivnost tokom 15 minuta prije svakog parenja parenja (Slika S1 u dodatku 1), ilustrujući naučeno povezivanje između seksualnog ponašanja i okoliša. Osim toga, eksperiment 2 je ispitivao vremenski obrazac lokomotorne senzibilizacije na AMPH kod seksualno iskusnih muških pacova. Lokomotorni odgovor na AMPH ili SAL mjeren je jedan dan (dan 8), jedna sedmica (dan 14) i jedan mjesec (dan 35) nakon posljednjeg parenja. Kao iu eksperimentu 1, seksualno iskusni pacovi pokazali su veću lokomotornu reakciju na AMPH u poređenju sa naivnim životinjama. Štaviše, ovaj efekat je bio evidentan u sva tri dana testiranja. Slika 2 ilustrira lokomotornu aktivnost tokom posljednjih 60 minuta testova tijekom kojih su uočene najsnažnije razlike, a podaci za prve 30 minute prikazani su u Slika S2 (Dodatak 1). Naivne i iskusne životinje nisu se razlikovale u svom odgovoru na SAL ni u jednom danu testiranja, a štakori koji su primali AMPH pokazali su povećanu lokomotornu aktivnost u odnosu na njihove SAL kontrole (Slika 2; p-vrijednosti su navedene u legendi slike).
eksperiment 3
Eksperiment 3 istraživao je efekat seksualnog iskustva na uslovnu AMPH nagradu. AMPH CPP je testiran u seksualno naivnih i iskusnih muškaraca 10 dana nakon završne sesije parenja. Seksualno iskusne životinje pokazuju poboljšanu AMPH nagradu. Naime, seksualno iskusni muškarci su imali jaku sklonost za AMPH-uparenu komoru sa nižim dozama 0.5-a i 1.0 mg / kg, ali ne sa višim dozama 2.5 ili 5.0 mg / kg. Nasuprot tome, seksualno naivni muškarci su imali jaku sklonost za AMPH-uparenu komoru sa višim dozama, 2.5 i 5.0 mg / kg, a ne niže doze (Slika 3A; p-vrijednosti su navedene u legendi slike).
eksperiment 4
Eksperiment 3 je pokazao da je seksualno iskustvo praćeno periodom apstinencije rezultiralo poboljšanom uvjetovanom AMPH nagradom. Eksperiment 4 je istraživao da li je efekat seksualnog iskustva na uslovnu nagradu AMPH zavisio od ovog perioda apstinencije. Rezultati su pokazali da seksualno iskusne životinje nisu pokazale povećanu kondicioniranu vrijednost AMPH. Seksualno iskusne i naivne životinje pokazale su snažnu sklonost AMPH-uparenoj komori sa višim dozama 2.5 i 5.0 mg / kg. Međutim, ni seksualno iskusni ni naivni muškarci nisu pokazali povećanje CPP rezultata sa nižim dozama 0.5 i 1.0 mg / kg doze. Najniža doza 0.5 mg / kg čak je izazvala averziju, ali je to dostiglo značajnost samo kod seksualno iskusnih životinja za AMPH-uparenu komoru (Slika 3B; p-vrijednosti su navedene u legendi slike).
eksperiment 5
Svrha eksperimenta 5 bila je ispitati morfološke promjene u mezolimbičkom sistemu, posebno NAc, nakon seksualnog iskustva. Morfološke promjene su bile očigledne jednu sedmicu (Slika 4H, J i L; p-vrijednosti su navedene u legendi slike), ali ne jedan dan (Slika 4G, I i K), nakon zadnjeg parenja. Konkretno, značajno povećanje broja dendrita (što ukazuje na povećano dendritičko grananje) detektovano je u NAc jezgru i ljusci (Slika 4H i J). Pored toga, broj dendritičnih bodljikača značajno je povećan iu regionu ljuske i jezgre, jedne sedmice, ali ne jednog dana, nakon seksualnog iskustva (Slika 4L).
DISKUSIJA
Ova studija pokazuje da seksualno iskustvo i post-iskustvo apstinencije od seksualnog ponašanja izazivaju funkcionalne i morfološke promene u mezolimbičkom sistemu mužjaka pacova. Funkcionalne promjene su uočene u obliku senzitivnog lokomotornog odgovora i pojačanog uvjetovanog nagrađivanja s AMPH nakon seksualnog iskustva.
Senzibilizirani lokomotorni odgovor je uočen već u 1 danu i održavan do 28 dana nakon posljednjeg parenja. Nasuprot tome, unaprijeđena uvjetovana AMPH nagrada bila je vidljiva tek nakon perioda apstinencije od seksualnog ponašanja. Morfološke promene u podregionima jezgre i ljuske NAc su posmatrane 7 dana, ali ne i 1 dan, nakon poslednje sesije parenja kod seksualno iskusnih životinja. Ovi podaci zajedno pokazuju da seksualno iskustvo izaziva plastičnost mezolimbičkog sistema i da je apstinencijski period od parenja kritičan za razvoj nekih, ali ne i svih mezolimbičkih promjena.
Dobro je poznato da prirodno nagrađivanje i zloupotrebe droga djeluju unutar istih neuronskih puteva (64). Zaista, dokazano je da droge zloupotrebe utiču na izražavanje nagrađivanja ponašanja (65-67), uključujući seksualno ponašanje mužjaka štakora (67-70). Promjene u seksualnom ponašanju i motivaciji uzrokovane ponovljenom primjenom lijeka ovise o periodu povlačenja ili apstinencije od lijeka, kao i od okoline u kojoj je lijek predstavljen. Trenutna studija je pokazala da izloženost seksualnom ponašanju menja reakciju na droge. Utvrđeno je da se seksualno iskusni mužjaci pacova senzibiliziraju na lokomotorne efekte AMPH-a, te da je ovaj fenomen dugotrajan i neovisan od perioda apstinencije od parenja. Štaviše, senzibilisani lokomotorni odgovor je bio nezavisan od rasporeda parenja ili okruženja za parenje i primećen je ili nakon uzastopnih ili intermitentnih seansi parenja koje su se desile u istoj ili različitoj sredini kao izloženost leku. SStudije provedene na ženskim hrčcima pokazale su da seksualno iskusni ženski hrčci pokazuju brži početak AMPH-induciranog lokomotornog odgovora u odnosu na seksualno naivne kontrole (71). Međutim, glodavci pokazuju seksualne dimorfne odgovore na psihostimulanse (72-73). Prema tome, sadašnje studije proširuju nalaze kod ženskih hrčaka i pokazuju kod muških pacova, brz početak i dugo trajanje pojačanog lokomotornog odgovora na psihostimulante nakon seksualnog ponašanja.
Iz sadašnjih studija nije jasno koji elementi seksualnog ponašanja doprinose senzibilizaciji AMPH lokomotora i ako su društvene interakcije dovoljne. Životinje u eksperimentu 2 koje nisu uspele da dostignu kriterijume za seksualno iskustvo (prikazani planovi i intromisije, ali nisu kopulirali u ejakulacije 5 tokom parenja) nisu pokazali senzibilizirani odgovor (Slika S3 u dodatku 1). Zbog toga je izvršen dodatni eksperiment tokom kojeg su mužjaci bili izloženi receptivnoj ženki bez fizičke interakcije, ili su pokazivali gorenje i intromisije, od kojih niti jedan nije rezultirao senzitivnim odgovorima lokomotora na AMPH (Slika S4 u dodatku 1). Dakle, čini se da društvene interakcije ne doprinose efektima seksualnog iskustva na senzibilizaciju AMPH-a, već se čini da je kopulacija, uključujući ejakulaciju, neophodna za ovaj oblik plastičnosti.
Pored senzibilisanog odgovora na ponašanje, seksualno iskustvo povećava uslovljenu vrijednost nagrađivanja AMPH, ali samo nakon apstinencije od seksualne nagrade. Prethodni rad na CPP-u pokazao je da ponavljano izlaganje psihostimulansima ili opijatima povećava efekte nagrađivanja izazvanih lijekovima u skladu sa lokomotornom senzibilizacijom izazvanom lijekovima (22-24). Ponovljena primjena kokaina (5 mg / kg), d-amfetamina (10 mg / kg) ili morfina (0.5 mg / kg) 5 dana senzibilizira učinak kokaina kada se testira 3 dana nakon prestanka liječenja lijekom. . Senzibilisani efekat je prikazan posmatranjem uslovljene preferencije sa manje kondicionih ispitivanja (od 3 do 2) i sa nižim dozama leka u odnosu na SAL pre tretirane kontrolne životinje. Osjetljiva kondicionirana nagrada uzrokovana ponovljenim kokainom pronađena je 7 dana, ali ne i 14 dana, nakon konačnog predtretmana kokaina (23). Slična studija koja je koristila 5 dana morfina (5.0 mg / kg) pokazuje povećani uslovni odgovor na morfin kada je kondicioniranje započelo 3, 10 ili 21 dana nakon tretmana lijekom. Ovaj uvećani odgovor nije bio prisutan 1 dan nakon predobrade morfina (24). SNalazi ukazuju da je period oduzimanja lijeka od najmanje 3 dana potreban za senzibiliziranu ili unakrsno senzibilisanu uslovnu nagradu za psihostimulante i opijates. Sexualno iskustvo, kao što je ponovna primjena lijekova, može izazvati slične neuroadaptacije u mezolimbičkom sistemu koje su odgovorne za ovu senzibiliziranu reakciju na lijekove kada se nagrada ukloni. Trenutno je nejasno da li je apstinencija nagrađivanja povezana sa stresom i tako djeluje kao psihološki stresor koji doprinosi promatranim promjenama.
Jasno je da postoji uzajamno djelovanje između efekata prirodne i nagrade za droge. Nagradna unakrsna senzibilizacija sugerira da su dugotrajni efekti i seksualnog ponašanja i lijekova posredovani zajedničkim staničnim ili molekularnim mehanizmima.. Stoga se pretpostavlja da promjene uzrokovane seksualnim ponašanjem reguliraju pojačavajuće komponente seksualnog ponašanja i stoga mogu biti kritične za pozitivno pojačavanje nagrađivanja ponašanja uopće. Hmeđutim, naknadna apstinencija od seksualne nagrade može dovesti do povećanog traženja nagrade ili ranjivosti na efekte supstanci koje izazivaju ovisnost slično efektima apstinencije kao 'inkubacija žudnje za drogom'. (25, 33, 74). Uopšteno, seksualno ponašanje kod muškog glodara ne izaziva kompulzivno traženje seksa, pokazano pomoću kooperacionih kondicioniranih eksperimenata kondicioniranja (75), iako uticaj apstinencije nije testiran.
Dendritička morfologija detaljno je ispitana u oblastima učenja i pamćenja (76-77) i ovisnosti (59, 78-79), a poznato je da je pod uticajem životne sredine (80) i hormonske faktore (81-82). Budući da su sinaptički ulazi pretežno na dendritima ili dendritskim bodljama, oni su najvjerovatnije meta neuroplastičnosti izazvane iskustvom (26, 83). Utvrđeno je da prirodne fluktuacije ili primena gonadnih hormona uzrokuju dendritične promjene u roku od nekoliko sati (84-87). AIso, perturbacije u sistemu, takav stres (88) ili kronični kokain (79), uzrokovati dendritične promjene koje se mogu otkriti unutar 24 sati.
Ovde, promene u dendritičkoj morfologiji srednjih kičastih neurona u NAc jezgru i ljusci nisu primijećene unutar 24 sati, i umjesto toga su zahtijevale period apstinencije nakon seksualnog iskustva. Strukturne promjene izazvane seksualnim iskustvom i kasnijom apstinencijom slične su onima koje se vide nakon ponovljene izloženosti psihostimulansima (16-17, 26, 30). Nasuprot tome, osiromašenje DA u NAc dovodi do smanjenja broja dendrita i složenosti u ljusci (18, 89). Stoga promjene izazvane seksualnim iskustvom mogu zavisiti od endogenog djelovanja DA u NAc. Međutim, morfološke promjene izazvane parenjem bile su samo očigledni 7 dani nakon posljednjeg parenja i poklapali su se s poboljšanom nagradom za AMPH kod seksualno iskusnih životinja. Ovi podaci ukazuju na to da ovo povećanje u dendritičkoj arborizaciji i bodljama nije potrebno za izražavanje kratkotrajne lokomotorne senzibilizacije za AMPH,mogu igrati ulogu u održavanju i dugoročnom izražavanju senzibilizacije. Prethodne studije ponovljene primjene lijekova također su primijetile nepovezanost između dugotrajne senzibilizacije i morfoloških promjena u NAc (89-94). Ostaje nejasno kakva je funkcionalna relevantnost morfoloških promjena, ali može igrati ulogu u dugoročnim promjenama u funkciji i ekspresiji gena.
Ukratko, ovdje prikazani podaci pokazuju da seksualno ponašanje - prirodni stimulirajući stimulus - može izazvati dugotrajne neuroadaptacije u mezolimbičkom sistemu. Naši rezultati ukazuju da je plastičnost u ponašanju, posebno senzitivni lokomotorni odgovor, neposredan i dugoročan ishod seksualnog iskustva. Štaviše, period apstinencije može omogućiti neuroadaptaciju kritičnu za posmatrane morfološke promjene u NAc i naknadno poboljšanu nagradu za lijek. Ova bihevioralna i neuralna plastičnost prati sličan, ali ne i identičan profil, kao što je to slučaj kod životinja senzibiliziranih za lijekove. Ovi podaci su od posebnog interesa jer pokazujemo da apstinencija od prirodne nagrade izaziva ranjivo stanje u administraciji droge. Razumijevanje kako prirodna ponašanja i zloupotrebe droga aktiviraju ove sisteme koji uzrokuju neuroadaptacije mogu nam pružiti bolje razumijevanje pojačanja i nagrađivanja općenito, te pružiti daljnji uvid u mehanizme ovisnosti o drogama.
priznanja
Dr. Richtand je dobio bespovratna sredstva od NIH-a i Službe za medicinska istraživanja Odjela za pitanja veterana. Dr. Richtand izveštava da je radio kao konsultant Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb i Gerson Lehrman Group; na birou govornika Bristol Meyer's Squibb i Schering-Plough Corporation; Grand Rounds Prezentacije za: Sanford School of Medicine Univerziteta u Južnoj Dakoti i Scius, LLC; i dobio je bespovratnu pomoć od: Janssen Pharmaceutics Research Foundation i Astra Zeneca Pharmaceuticals (samo studijski lek). Svi drugi autori ne prijavljuju biomedicinske finansijske interese ili potencijalne sukobe interesa, osim sljedećih grantova za podršku ovom istraživanju: Nacionalni instituti za zdravlje (R01 DA014591), Kanadski instituti za istraživanje zdravlja (RN 014705) i Vijeće nacionalnih znanosti i inženjerskih istraživanja Kanade (NSERC) Discovery Grant (341710) dr. Lique Coolen i PGS-M stipendije od NSERC (360696) za Kyle Pitchers. Zahvaljujemo gospođi Maureen 1 Fitzgerald na pomoći u obradi Golgija i dr. Christine Tenk za pomoć u dodatni eksperiment 1.
Fusnote
Izjava izdavača: Ovo je PDF fajl neregistrovanog rukopisa koji je prihvaćen za objavljivanje. Kao uslugu našim klijentima pružamo ovu ranu verziju rukopisa. Rukopis će biti podvrgnut kopiranju, slaganju i pregledu rezultirajućeg dokaza prije nego što bude objavljen u konačnom obliku. Imajte na umu da se tokom proizvodnog procesa mogu otkriti greške koje mogu uticati na sadržaj, a sve pravne izjave koje se odnose na časopis pripadaju.
reference
;