DeltaFosB: Produženi molekularni prekidač za ovisnost (2001)

KOMENTARI: Kao što će kasnije studije otkriti, DeltaFosB je uobičajeni molekularni prekidač za ovisnosti o drogama i ponašanju. To je faktor transkripcije što znači da utječe na to koji su geni uključeni ili isključeni. Kao što je navedeno negdje drugdje, droge ovisnosti otimaju samo normalne mehanizme. Zato je glupo sugerirati da ovisnosti o ponašanju ne mogu postojati.

 FULL STUDY

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 Septembar 25; 98 (20): 11042 – 11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot i David W. Self

Odsjek za psihijatriju i Centar za osnovnu neuroznanost, Univerzitet Teksas, jugozapadni medicinski centar, 5323 Bulevar Harry Hines, Dallas, TX 75390-9070

sažetak

Dugovječnost nekih od abnormalnosti u ponašanju koje karakteriziraju ovisnost o drogama sugerira da regulacija ekspresije neuralnih gena može biti uključena u proces kojim droge uzrokuju ovisnost. ISve veći broj dokaza sugeriše da transkripcijski faktor ΔFosB predstavlja jedan mehanizam kojim droge zloupotrebe proizvode relativno stabilne promjene u mozgu koje doprinose fenotipu ovisnosti. ΔFosB, član porodice Fos transkripcionih faktora, akumulira se unutar podskupa neurona nukleusa accumbens i dorsal striatum (područja mozga važnih za ovisnost) nakon ponovljenog davanja mnogih vrsta zloupotrebe droga. Slična akumulacija ΔFosB se javlja nakon kompulzivnog trčanja, što sugerira da se ΔFosB može akumulirati kao odgovor na mnoge vrste kompulzivnog ponašanja.. Važno je da ΔFosB ostaje u neuronima relativno dugo vremena zbog svoje izuzetne stabilnosti. Stoga, ΔFosB predstavlja molekularni mehanizam koji može inicirati i zatim održati promjene u ekspresiji gena koja traje dugo nakon prestanka izlaganja lijeku.. Studije u inducibilnim transgeničnim miševima koje prekomerno eksprimiraju ΔFosB ili dominantni negativni inhibitor proteina pružaju direktne dokaze da ΔFosB uzrokuje povećanu osjetljivost na bihejvioralne efekte droga zlostavljanja i, eventualno, povećano ponašanje u potrazi za drogom. Ovaj rad podupire stav da ΔFosB funkcioniše kao vrsta kontinuiranog “molekularnog prekidača” koji postepeno pretvara akutne odgovore na lekove u relativno stabilne adaptacije koje doprinose dugoročnoj neuralnoj i bihevioralnoj plastičnosti koja je u osnovi zavisnosti.

Istraživanje zavisnosti je fokusirano na razumijevanje kompleksnih načina na koje droge zlostavljanja mijenjaju mozak kako bi uzrokovale poremećaje u ponašanju koje karakteriziraju ovisnost. Jedan od ključnih izazova na terenu je da se identifikuju relativno stabilne promene u mozgu izazvane lekovima kako bi se odgovorilo na one abnormalnosti u ponašanju koje su posebno dugotrajne. Na primjer, ovisnik o ljudima može biti pod povećanim rizikom od recidiva čak i nakon godina apstinencije.

Stabilnost ovih poremećaja ponašanja dovela je do pretpostavke da se one mogu posredovati, barem djelimično, kroz promjene u ekspresiji gena (1 – 3). Prema ovom gledištu, ponavljano izlaganje drogi zloupotrebe opetovano remeti transmisiju na određenim sinapsama u mozgu koje su osjetljive na lijek. Takve smetnje na kraju signaliziraju preko intracelularnih kaskada glasnika u jezgru, gdje najprije pokreću i održavaju promjene u ekspresiji specifičnih gena. Primarni mehanizam kroz koji putevi prenosa signala utiču na ekspresiju gena je regulacija transkripcijskih faktora, proteina koji se vežu za regulatorne regione gena i modifikuju njihovu transkripciju.

Jedan od ciljeva istraživanja zavisnosti je, dakle, bio da se identifikuju transkripcijski faktori koji su promenjeni u regionima mozga koji su uključeni u zavisnost nakon hronične primene droga. Nekoliko takvih transkripcionih faktora je identifikovano tokom protekle decenije (1 – 6). Fokus ovog pregleda je na jedan određeni faktor transkripcije koji se zove ΔFosB.

Indukcija ΔFosB po drogama zloupotrebe

ΔFosB, kodiran genom fosB, je član Fos porodice transkripcionih faktora, koji također uključuju c-Fos, FosB, Fra1 i Fra2 (7). Ovi proteini iz porodice Fos heterodimerizuju sa proteinima porodice Jun (c-Jun, JunB ili JunD) da bi formirali aktivne AP-1 (aktivator protein-1) faktore transkripcije koji se vezuju za AP-1 mesta (konsenzus sekvenca: TGAC / GTCA). promotori određenih gena koji regulišu njihovu transkripciju.

Ovi proteini familije Fos su indukovani brzo i prolazno u specifičnim regionima mozga nakon akutne primene mnogih droga zloupotrebe (Slika 1) (8 – 11). Istaknuti regioni su nucleus accumbens i dorsal striatum, koji su važni posrednici u ponašanju odgovora na lijekove, posebno njihove nagrađivanje i efekte aktiviranja lokomotora (12, 13). Ovi proteini se vraćaju na bazalne nivoe u roku od nekoliko sati od primjene lijeka.

 

 

Slika 1

Shema koja pokazuje postepenu akumulaciju ΔFosB nasuprot brzoj i prolaznoj indukciji drugih proteina Fos porodice kao odgovor na zloupotrebu droga. (A) Autoradiogram ilustruje diferencijalno indukovanje ovih različitih proteina akutnom stimulacijom (1 – 2 h nakon jedne izloženosti leku) u odnosu na hroničnu stimulaciju (1 dan nakon ponovljene izloženosti leku). (B) Nekoliko valova Fos-sličnih proteina [sastavljenih od c-Fos (52-do 58-kDa izoformi), FosB (46- do 50-kDa izoformi), ΔFosB (33-kDa izoforma), i Fra1 ili Fra2 ( 40 kDa)] su inducirani u nukleus akumbens i dorsal striatal neurona akutnim davanjem droge. Takođe su indukovane biohemijski modifikovane izoforme ΔFosB (35-37 kDa); oni su, također, inducirani (iako na niskim nivoima) nakon akutne primjene lijeka, ali perzistiraju u mozgu duže vrijeme zbog svoje stabilnosti. (C) Kod ponavljanja (npr., Dva puta dnevno), svaki akutni stimulus izaziva nizak nivo stabilnih ΔFosB izoformi, što je naznačeno nižim setom preklapajućih linija koje ukazuju na ΔFosB indukovan sa svakim akutnim stimulusom. Rezultat je postepeno povećanje ukupnog nivoa ΔFosB sa ponovljenim podražajima tokom hroničnog tretmana, što je naznačeno povećanjem stepenaste linije u grafikonu.

Vrlo različiti odgovori se vide nakon hroničnog davanja droga zloupotrebe (Slika 1). Biohemijski modifikovane izoforme ΔFosB (molekularna masa 35-37 kDa) akumuliraju se u istim regijama mozga nakon ponovljene izloženosti lijeku, dok svi ostali članovi porodice Fos pokazuju toleranciju (tj. Smanjenu indukciju u odnosu na početnu izloženost lijeku). Takva akumulacija ΔFosB je uočena kod kokaina, morfina, amfetamina, alkohola, nikotina i fenciklidina.e (11, 14 – 18). Postoje neki dokazi da je ova indukcija selektivna za podskup medijuma kičastih neurona koji sadrže dynorphin / substance P, koji se nalaze u ovim regionima mozga (15, 17), iako je potrebno više rada da se to sa sigurnošću utvrdi. 35- do 37-kDa izoformi ΔFosB dimerizuju pretežno sa JunD da bi formirali aktivan i dugotrajan AP-1 kompleks unutar ovih područja mozga (19, 20). Ove ΔFosB izoforme akumuliraju se sa hroničnom izloženošću lijeku zbog njihovih iznimno dugih poluvremena (21), te stoga perzistiraju u neuronima najmanje nekoliko tjedana nakon prestanka primjene lijeka. Interesantno je napomenuti da su ove ΔFosB izoforme visoko stabilni proizvodi neposrednog ranog gena (fosB). Stabilnost izoforma ΔFosB pruža novi molekularni mehanizam kojim se promene u genskoj ekspresiji izazvane lijekom mogu održati uprkos relativno dugim periodima povlačenja lijekova.

Iako nukleus accumbens igra ključnu ulogu u efektima nagrađivanja droga zloupotrebe, vjeruje se da funkcionira normalno regulirajući odgovore na prirodna pojačanja, kao što su hrana, piće, seks i društvene interakcije (12, 13). Kao rezultat toga, postoji znatan interes za moguću ulogu ovog regiona mozga u drugim kompulzivnim ponašanjima (npr. Patološko prejedanje, kockanje, vježbanje, itd.). Iz tog razloga smo ispitali da li je ΔFosB regulisan u životinjskom modelu kompulzivnog trčanja. Zaista, stabilne 35- do 37-kDa izoforme ΔFosB induciraju se selektivno unutar nucleus accumbens kod pacova koji pokazuju kompulzivno ponašanje u pokretu. †

Biohemijski identitet stabilnih ΔFosB izoformi

Kao što je gore pomenuto, izoforme ΔFosB koje se akumuliraju nakon hroničnog davanja droge ili kompulzivnog trčanja pokazuju molekulsku masu 35-37 kDa. Oni se mogu razlikovati od 33-kDa izoforma ΔFosB koji se indukuje brzo, ali prolazno nakon jedne izloženosti leku (Slika 1) (14, 19, 22). Trenutni dokazi sugerišu da je 33-kDa izoforma nativni oblik proteina, koji je promenjen tako da formira stabilnije proizvode 35-37-kDa (19, 21). Međutim, priroda biohemijske modifikacije koja pretvara nestabilnu 33-kDa izoformu u stabilne 35- do 37-kDa izoforme ostala je nejasna. Pretpostavlja se da fosforilacija može biti odgovorna (11). Na primer, indukcija ΔFosB je umanjena kod miševa kojima nedostaje DARPP-32, striatalno obogaćeni protein (23, 24). Pošto DARPP-32 reguliše katalitičku aktivnost protein fosfataze-1 i protein kinaze A (25, 26), zahtev za ovaj protein za normalnu akumulaciju stabilnih ΔFosB izoforma ukazuje na moguću ulogu fosforilacije u stvaranju ovih stabilnih proizvoda.

Uloga ΔFosB u ponašanju plastičnosti prema zloupotrebi droga

Uvid u ulogu ΔFosB u ovisnosti o drogama dolazi uglavnom iz istraživanja transgenih miševa u kojima se ΔFosB može selektivno indukovati unutar nucleus accumbens i drugih striatalnih područja odraslih životinja (27, 28). Važno je da ovi miševi prekomjerno eksprimiraju ΔFosB selektivno u medijumima štakornim neuronima koji sadrže dynorphin / substance P, gdje se vjeruje da lijekovi induciraju protein. Fenotip ponašanja miševa ΔFosB koji prekomjerno eksprimiraju, koji na mnoge načine podsjećaju na životinje nakon kronične izloženosti lijeku, sažeto je prikazan u tablici 1. Miševi pokazuju povećani odgovor na kokain nakon akutne i hronične primjene (28). Oni takođe pokazuju povećanu osjetljivost na efekte naglašavanja kokaina i morfina u testovima za određivanje mjesta (11, 28) i samoprimjenjuju niže doze kokaina nego littermates koji ne prekomjerno eksprimiraju ΔFosB. senzibilizacija za kokain i normalno prostorno učenje u Morisovom vodenom labirintu (28). TOvi podaci pokazuju da ΔFosB povećava osjetljivost životinje na kokain i možda druge droge koje zlostavljaju i može predstavljati mehanizam za relativno produženu senzibilizaciju na lijekove.

Tabela 1
Bihevioralna plastičnost posredovana ΔFosB u nucleus accumbens-dorsalstriatum

 

Povećana lokomotorna aktivacija kao odgovor na akutnu i ponovljenu primjenu kokaina.
Povećan odgovor na kokain i morfin u ispitivanjima uslovljavanja.
Povećana samostalna primjena niskih doza kokaina.
Povećana motivacija za kokain u testovima progresivnog odnosa.
Povećan anksiolitički odgovor na alkohol.
Povećano kompulzivno ponašanje.

Na osnovu podataka u ref. 28 i 29.† ‡ §

 

Bihevioralna plastičnost posredovana ΔFosB u nucleus accumbens-dorsal striatum

IOsim toga, postoje preliminarni dokazi da se efekti ΔFosB mogu proširiti i izvan regulacije osjetljivosti lijeka per se na složenija ponašanja vezana za proces ovisnosti. Miševi koji eksprimiraju ΔFosB teže rade kako bi sami dali kokain u testovima progresivnog odnosa samouprave,naglašavajući da ΔFosB može senzibilizirati životinje na motivacijske motivacijske osobine kokaina i time dovesti do sklonosti ka relapsu nakon povlačenja drogel. FFosB-eksprimirajući miševi takođe pokazuju pojačano anksiolitičko dejstvo alkohola, fenotip koji je povezan sa povećanim unosom alkohola kod ljudi. Zajedno, ovi rani nalazi ukazuju da ΔFosB, pored povećane osjetljivosti na droge zloupotrebe, proizvodi kvalitativne promjene u ponašanju koje promovišu ponašanje koje traži droge. Prema tome, ΔFosB može funkcionisati kao neprekidni “molekularni prekidač” koji pomaže inicirati i održavati ključne aspekte ovisne države. Važno pitanje u sadašnjem istraživanju je da li akumulacija ΔFosB tokom izlaganja leku podstiče ponašanje koje traži droge nakon produženog perioda povlačenja, čak i nakon što su se ΔFosB nivoi normalizovali (vidi dole).

odrasla osoba miševi koji prekomjerno izlučuju ΔFosB selektivno unutar nucleus accumbens i dorzalnog striatuma također pokazuju veće kompulzivno trčanje u usporedbi s kontrolnim littermates. † Ova zapažanja podižu zanimljivu mogućnost da akumulacija ΔFosB unutar ovih neurona služi više općenitoj ulozi u formiranju i održavanju navika sjećanja i kompulzivnog ponašanja. ponašanja, možda jačanjem efikasnosti neuronskih kola u kojima ti neuroni funkcionišu.

ΔFosB se akumulira u određenim dijelovima mozga izvan nucleus accumbens i dorzalnog striatuma nakon hronične izloženosti kokainu. Istaknut među njima regioni su amigdala i medijski prefrontalni korteks (15). Glavni cilj sadašnjih istraživanja je razumjeti doprinos indukcije ΔFosB u ovim regijama fenotipu ovisnosti.

Raniji rad na miševima koji su nokautirali fosB otkrio je da ove životinje ne razvijaju senzibilizaciju na lokomotorne efekte kokaina, što je u skladu s nalazima gore pomenutih miševa s prekomjernom ekspresijom ΔFosB (22). Međutim, mutanti fosB pokazali su pojačanu osjetljivost na akutne efekte kokaina, što nije u skladu s ovim drugim nalazima. Interpretacija nalaza s mutantima fosB, međutim, komplicirana je činjenicom da ovim životinjama nedostaje ne samo ΔFosB, već i FosB pune dužine. Štoviše, mutantima nedostaju oba proteina u cijelom mozgu i to u najranijim fazama razvoja. Zaista, noviji rad podržava zaključke prekomjernog izražavanja miševa ΔFosB: inducibilna prekomjerna ekspresija krnjeg mutanta c-Juna, koji djeluje kao dominantni negativni antagonist ΔFosB, selektivno u nucleus accumbens i dorzalni striatum pokazuje smanjenu osjetljivost na korisne efekte kokaina .¶ Ovi nalazi naglašavaju oprez koji se mora koristiti u tumačenju rezultata miševa s konstitutivnom mutacijom i ilustriraju važnost miševa s inducibilnim i specifičnim mutacijama mutacija u studijama plastičnosti u mozgu odraslih.

Ciljni geni za ΔFosB

Pošto je ΔFosB transkripcijski faktor, verovatno protein izaziva bihevioralnu plastičnost kroz promene u ekspresiji drugih gena. ΔFosB se generiše alternativnim spajanjem gena fosB i nedostaje dio domene C-terminalne transaktivacije prisutne u FosB-u pune dužine. Kao rezultat, prvobitno je predloženo da ΔFosB funkcioniše kao transkripcijski represor (29). Međutim, rad u kulturi ćelija jasno je pokazao da ΔFosB može izazvati ili potisnuti Trans-transkripcija posredovana AP-1-om u zavisnosti od korišćenog AP-1 sajta (21, 29-31). FosB pune dužine ima iste efekte kao ΔFosB na određene fragmente promotora, ali različite efekte na druge. Dalji rad je potreban da bi se razumjeli mehanizmi koji su u osnovi ovih različitih akcija ΔFosB i FosB.

Naša grupa je koristila dva pristupa za identifikaciju ciljnih gena za ΔFosB. Jedan je pristup genu kandidata. U početku smo razmatrali receptore glutamata za α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionsku kiselinu (AMPA) kao navodne mete, s obzirom na važnu ulogu glutamatergičnog prenosa u jezgri akumbuna. Dosadašnji rad pokazao je da jedna određena podjedinica AMPA receptora glutamata, GluR2, može biti vjerodostojna meta za ΔFosB (slika 2). Ekspresija GluR2, ali ne i ekspresija ostalih podjedinica AMPA receptora, povećana je u nucleus accumbens (ali ne i leđnom striatumu) nakon prekomerne ekspresije ΔFosB (28), a ekspresija dominantnog negativnog mutanta umanjuje sposobnost kokaina da indukuje protein.¶ Uz to, promotor gena GluR2 sadrži konsenzusno AP-1 mjesto koje veže ΔFosB (28). Prekomerna ekspresija GluR2 u nucleus accumbens, korištenjem prijenosa gena posredovanog virusom, povećava osjetljivost životinje na korisne učinke kokaina, oponašajući time dio fenotipa viđen kod miševa koji izražavaju ΔFosB (28). Indukcija GluR2 mogla bi objasniti smanjenu elektrofiziološku osjetljivost neurona nucleus accumbens na agoniste AMPA receptora nakon hronične primjene kokaina (32), jer AMPA receptori koji sadrže GluR2 pokazuju smanjenu ukupnu provodljivost i smanjenu propusnost Ca2 +. Smanjena reakcija ovih neurona na ekscitacijske ulaze tada može poboljšati reakcije na zloupotrebu droge. Međutim, načini na koje dopaminergični i glutamatergični signali u jezgri gomile reguliraju ponašanje zavisnosti ostaju nepoznati; ovo će zahtijevati nivo razumijevanja neuronskog kruga, koji još nije dostupan.

 Slika 2

Podjedinica AMPA receptora glutamata, GluR2, pretpostavljena je meta za ΔFosB. Pokazano je kako indukcija GluR2 posredovana ΔFosB može promijeniti fiziološku reakciju neurona nucleus accumbens i dovesti do senzibiliziranih odgovora na droge. Prema ovoj shemi, droge koje zloupotrebljavaju proizvode svoje akutno pojačavajuće efekte inhibicijom nukleusnih akumenskih neurona. Uz ponovljenu izloženost, lijekovi induciraju ΔFosB, koji regulira brojne ciljne gene, uključujući GluR2. Ovo povećava udio AMPA receptora (AMPA-R) na neuronima jezgra accumbens koji sadrže podjedinicu GluR2, što uzrokuje smanjenu ukupnu AMPA struju i smanjenu Ca2 + struju. Ova smanjena ekscitabilnost mogla bi neurone učiniti osjetljivijima na akutne inhibitorne efekte lijekova, a time i na pojačavajuće efekte lijekova.

Drugi ciljni cilj za ΔFosB je gen koji kodira dynorphin. Kao što je ranije navedeno, dynorphin se izražava u podgrupi nucleus accumbens srednjih šupljina neurona koji pokazuju indukciju ΔFosB. Čini se da dynorphin funkcionira u međustaničnoj povratnoj petlji: njegovo oslobađanje inhibira dopaminergične neurone koji inerviraju neuronske ćelije medija, preko κ opioidnih receptora prisutnih na terminalima dopaminergičkih živaca u nucleus accumbens i na staničnim tijelima i dendritima u ventralnoj tegmentalnoj oblasti (Sl. 3) (33 – 35). Ova ideja je konzistentna sa sposobnošću agonista receptora κ, nakon primene u bilo koje od ova dva regiona mozga, da bi se smanjio broj novotvorinad (35).

RDosadašnji rad je pokazao da ΔFosB smanjuje ekspresiju dynorphina, could što može doprinijeti poboljšanju mehanizama nagrađivanja koji se vide kod indukcije ΔFosB. Interesantno je da drugi faktor transkripcije koji je regulisan lekovima, CREB (cAMP odgovor element koji veže protein) (2, 3), ima suprotan efekat: on indukuje ekspresiju dinorfina u nucleus accumbens i smanjuje svojstva kokaina i morfijuma. (4). **

Bzbog toga što aktivacija CREB-a izazvana lijekom ubrzano rasipa nakon primjene lijeka, takva recipročna regulacija dinorfina pomoću CREB-a i ΔFosB-a može objasniti recipročne promjene u ponašanju koje se javljaju tijekom ranih i kasnih faza povlačenja, s negativnim emocionalnim simptomima i smanjenom osjetljivošću lijekova koja prevladava u ranim fazama povlačenja, i senzibilizacija za nagrađivanje i stimulativne motivacione efekte droge koja prevladava u kasnijim vremenskim tačkama.

 

 

Slika 3

 Dynorphin je pretpostavljena meta za ΔFosB. Prikazan je ventralni tegmentalni prostor (VTA) dopamin (DA) neuron koji inervira klasu nucleus accumbens (NAc) GABAergične projekcione neurone koja izražava dynorphin (DYN). Dynorphin služi povratni mehanizam u ovom krugu: dynorphin, oslobođen iz terminala NAc neurona, djeluje na κ opioidne receptore koji se nalaze na nervnim terminalima i staničnim tijelima DA neurona kako bi inhibirali njihovo funkcioniranje. ΔFosBinhibicijom ekspresije dynorphina, može smanjiti ovu povratnu spregu i poboljšati svojstva zloupotrebe droga. Nije prikazan recipročni efekat CREB-a na ovaj sistem: CREB pojačava ekspresiju dynorphina i time umanjuje nagrađivane osobine zloupotrebe droga (4). GABA, γ-aminomaslačna kiselina; DR, dopamin receptor; OR, opioidni receptor.

Drugi pristup koji se koristi za identifikaciju ciljnih gena za ΔFosB uključuje analizu DNA mikro-niza. Inducibilna prekomjerna ekspresija ΔFosB povećava ili smanjuje ekspresiju brojnih gena u nucleus accumbens (36). Iako je sada potreban značajan rad na potvrđivanju svakog od ovih gena kao fizioloških ciljeva ΔFosB i razumijevanju njihovog doprinosa fenotipu ovisnosti, čini se da je jedan važan cilj Cdk5 (ciklin-ovisna kinaza-5). Dakle, Cdk5 je u početku identificiran kao ΔFosB-reguliran upotrebom mikro-nizova, a kasnije se pokazalo da je induciran u nucleus accumbens i dorzalnom striatumu nakon hronične primjene kokaina (37). ΔFosB aktivira cdk5 gen putem AP-1 mjesta prisutnog unutar promotora gena (36). Zajedno, ovi podaci podržavaju šemu u kojoj kokain indukuje ekspresiju Cdk5 u ovim područjima mozga putem ΔFosB. Čini se da indukcija Cdk5 barem djelomično mijenja dopaminergičko signaliziranje povećanom fosforilacijom DARPP-32 (37), koji se pretvara iz inhibitora proteinske fosfataze-1 u inhibitor proteinske kinaze A nakon njegove fosforilacije pomoću Cdk5 (26).

Uloga ΔFosB u posredovanju “trajne” plastičnosti prema zloupotrebi droga

Iako je ΔFosB signal relativno dugotrajan, on nije stalan. ΔFosB se postepeno razgrađuje i više se ne može otkriti u mozgu nakon 1-2 mjeseci povlačenja lijeka, iako određene abnormalnosti u ponašanju traju duže vrijeme. Prema tome, ΔFosB per se ne bi bio u stanju da posreduje ove polutrajne bihevioralne abnormalnosti. Teškoća u pronalaženju molekularnih adaptacija koje leže u osnovi izuzetno stabilnih promjena u ponašanju koje su povezane sa ovisnošću analogna je izazovima s kojima se suočavaju u polju učenja i pamćenja. Iako postoje elegantni ćelijski i molekularni modeli učenja i pamćenja, do sada nije bilo moguće identificirati molekularne i stanične adaptacije koje su dovoljno dugotrajne da bi se odgovorilo na visoko stabilne bihevioralne uspomene. Zapravo, ΔFosB je najdugovječnija adaptacija za koju se zna da se događa u mozgu odraslog čovjeka, ne samo kao odgovor na zlouporabu droga, već i na bilo koja druga poremećaja (koja ne uključuju lezije). Dva prijedloga su se razvila, kako na polju ovisnosti, tako i na polju učenja i pamćenja, kako bi se objasnila ova razlika.

Jedna mogućnost je da se više prolazne promjene u ekspresiji gena, kao što su one posredovane preko ΔFosB ili drugih transkripcijskih faktora (npr. CREB), može posredovati u dugotrajnijim promjenama neuronske morfologije i sinaptičke strukture. Na primjer, povećava se gustina dendritskih bodlji (posebno povećanje u dvoglavim bodljama) povećana efikasnost glutamatergičnih sinapsi na hipokampalnim piramidnim neuronima tokom dugotrajnog potenciranja (38-40), i paralelno sa povećanom osjetljivošću na ponašanje kokaina posredovanom na nivou srednjih kičmenih neurona nucleus accumbens (41). Nije poznato da li su takve strukturalne promjene dovoljno dugotrajne da bi se uzele u obzir visoko stabilne promjene u ponašanju, iako potonje traje najmanje mjesec dana od povlačenja droge. Nedavni dokazi ukazuju na mogućnost da je ΔFosB i njegova indukcija Cdk1, jedan od posrednika promene u sinaptičkoj strukturi nukleusa akumbensa (slika 5) izazvane lekovima. ‡ Tako, infuzija Cdk4 inhibitora u nucleus accumbens sprečava sposobnost ponovnog izlaganja kokainu da bi se povećala gustina dendritske kičme u ovom regionu. Ovo je u skladu sa stavom da Cdk5, koji je obogaćen u mozgu, reguliše neuralnu strukturu i rast (vidi ref. 5 i 36). Moguće je, iako ni u kom slučaju, da se ne dokaže, da takve promjene u neuronskoj morfologiji mogu nadživjeti sam ΔFosB signal.

 Slika 4

Regulacija dendritične strukture zloupotrebom droga. Prikazano je širenje dendritičnog stabla neurona nakon hroničnog izlaganja drogi, kao što je uočeno kod kokaina u jezgri akumensom i prefrontalnom korteksu (41). Područja povećanja pokazuju porast dendritičnih bodlji, za koje se pretpostavlja da se javljaju zajedno sa aktiviranim nervnim terminalima. Ovo povećanje gustine dendritične kičme može se posredovati preko ΔFosB i posljedične indukcije Cdk5 (vidi tekst). Takve promjene u dendritičkoj strukturi, koje su slične onima uočenim u nekim modelima učenja (npr. Dugotrajno potenciranje), mogu posredovati dugotrajne senzibilizirane odgovore na zloupotrebu droga ili znakove okoline. [Reprodukovano uz dozvolu ref. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Druga mogućnost je da prolazna indukcija transkripcijskog faktora (npr. ΔFosB, CREB) dovodi do trajnijih promena u ekspresiji gena kroz modifikaciju hromatan. Veruje se da ovi i mnogi drugi transkripcijski faktori aktiviraju ili potiskuju transkripciju ciljnog gena tako što promovišu acetilaciju ili deacetilaciju, odnosno, histona u blizini gena (42). Iako se takva acetilacija i deacetilacija histona može pojaviti vrlo brzo, moguće je da ΔFosB ili CREB mogu proizvesti dugotrajnije adaptacije u enzimatskoj mašineriji koja kontrolira acetilaciju histona. ΔFosB ili CREB mogu takođe promovirati dugotrajne promjene u ekspresiji gena reguliranjem drugih modifikacija kromatina (npr. Metilacije DNA ili histona) koje su uključene u trajne promjene u transkripciji gena koje se javljaju tijekom razvoja (vidi ref. 42 i 43) . Iako ove mogućnosti ostaju spekulativne, one mogu pružiti mehanizam pomoću kojeg prolazne adaptacije na zloupotrebu droge (ili neke druge perturbacije) dovode do bitnih životnih posljedica u životu.

reference

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995 – 1006.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Berke JD, \ t
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515 – 532.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd,
    5. Brodkin ES, \ t
    6. Hiroi N, \ t
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Nauka 282: 2272 – 2275.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J, \ t
    4. Baraban JM

(1999) Trendovi Neurosci 22: 167 – 173.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L, \ t
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ, \ t
    5. Fournier KM, \ t
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210 – 6217.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Trendovi Neurosci 18: 66 – 67.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Young ST, \ t
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 1291 – 1295.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R, \ t
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci USA 87: 6912 – 6916.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

    1. Hope B,
    2. Kosofsky B, \ t
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89: 5764 – 5768.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715 – 720.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP, \ t
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Wise RA

(1998) Zavisnost od alkohola droge 51: 13 – 22.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Hope BT,
    2. Nye HE, \ t
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ, \ t
    6. Nakabeppu Y, \ t
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Hope BT,
    3. Kelz M, \ t
    4. Iadarola M, \ t
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

    1. Nye HE, \ t
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

sažetak

  1. ↵
    1. Moratalla R, \ t
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M, \ t
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR, \ t
    3. Tessari M, \ t
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen,
    6. Chiamulera C

(1997) Nauka 275: 83 – 86.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE, \ t
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N, \ t
    5. Nakabeppu Y, \ t
    6. Hope BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880 – 889.

sažetak

  1. ↵
    1. Hiroi N, \ t
    2. Brown J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F, \ t
    5. Vaidya VA, \ t
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME, \ t
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope BT,
    4. Nakabeppu Y, \ t
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N, \ t
    2. Brown J,
    3. Haile C, \ t
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME, \ t
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397 – 10402.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Fienberg AA, \ t
    2. Hiroi N, \ t
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. et al.

(1998) Nauka 281: 838 – 842.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N, \ t
    2. Feinberg A,
    3. Haile C, \ t
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435 – 447.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA, \ t
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ, \ t
    11. et al.

(1999) Priroda (London) 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N, \ t
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M, \ t
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM, \ t
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L, \ t
    10. Self SW,
    11. et al.

(1999) Priroda (London) 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P, \ t
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA, \ t
    5. Lazo PS, \ t
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470 – 5478.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

    1. Nakabeppu Y, \ t
    2. Nathans D

(1991) Ćelija 64: 751 – 759.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Yen J,
    2. Wisdom RM,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 5077 – 5081.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. White FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445 – 454.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901 – 904.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Shippenberg TS, \ t
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Sažetak / FREE Cijeli tekst

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK, \ t
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Priroda (London) 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA, \ t
    3. Malenka RC, \ t
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545 – 550.

CrossRefMedlineveb of Science

    1. Malinow R, \ t
    2. Mainen ZF, \ t
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352 – 357.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵
    1. Scannevin RH, \ t
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133 – 141.

CrossRefMedlineveb of Science

  1. ↵

Robinson, TE i Kolb, B. (1999.) (1997.) EUR. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Regulacija transkripcije u eukariotima (Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY).

Pretražite Google Scholar

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Gene 240: 1 – 12.

CrossRefMedlineveb of Science

  • Dodaj na FacebookFacebook
  • Dodaj na Twittercvrkut
  • Google+
  • Dodaj u CiteULikeCiteULike
  • Dodaj u DeliciousUkusan
  • Dodaj na DiggDigg
  • Dodaj u MendeleyMendeley

Šta je ovo?

Članci u kojima je predstavljen HighWire Press koji navode ovaj članak