Prekomerna ekspresija DeltaFosB-a povezana je sa oslabljenim suzbijanjem unosa saharina kod miševa izazvanog kokainom. (2009)

FULL STUDY

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

izvor

Odsjek za neurološke i bihejvioralne znanosti, Državni univerzitet u Pennsylvaniji, Hershey, PA 17033, SAD. [email zaštićen]

sažetak

Glodavci potiskuju unos saharina kada je uparen sa zloupotrebom droge (Goudie, Dickins i Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Prema mišljenju autora, ovaj fenomen, koji se naziva poređenje nagrada, smatra se posredovanim predviđanjem nagrađivanih svojstava lijeka (PS Grigson, 1997; PS Grigson i CS Freet, 2000). Iako još mnogo toga još nije otkriveno u vezi sa neurološkim osnovama nagrađivanja i ovisnosti, poznato je da je prekomjerna ekspresija ΔFosB povezana sa povećanjem senzibilizacije i poticaja. Imajući to u vidu, autori su zaključili da bi prekomjerna ekspresija ΔFosB trebala podržati i veću devalvaciju prirodne nagrade izazvanu lijekovima. Da bi testirali ovu hipotezu, NSE-TAC × TetOp-ΔFosB miševi (Chen et al., 1998) sa normalnom ili prekomerno eksprimiranom ΔFosB u striatumu dobijen je pristup saharinskom znaku i zatim injektiran fiziološkom otopinom, 10 mg / kg kokaina ili 20 mg / kg kokaina. Suprotno originalnom predviđanju, prekomjerna ekspresija ΔFosB bila je povezana sa prigušenim potiskivanjem saharina izazvanim kokainom. Pretpostavlja se da povišenje ΔFosB ne samo da povećava vrijednost nagrađivanja lijeka, već i vrijednost nagrada za saharinski znak.

Ključne riječi: poređenje nagrada, prirodne nagrade, transgenični miševi, CTA, unos

ΔFosB je član Fos familije transkripcionih faktora koji je primio veliku pažnju kao mogući molekularni prekidač za dugoročnu plastičnost neurona opaženu u ovisnosti o drogama (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz i Chen, 1999). ΔFosB može homodimerizovati (Jorissen et al., 2007) ili heterodimerizirati sa JunD (iu manjoj mjeri, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys i Morgan, 1998) da se formiraju aktivatorski protein-1 kompleksi (Chen et al., 1995; Curran i Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Aktivatorski protein-1, zatim, veže se na aktivator-protein-1 konsenzus (TGAC / GTCA) da promoviše ili inhibira transkripciju različitih gena uključujući, ali ne ograničavajući se na, dynorphin, AMPA glutamatnu podjedinicu GluR2, ciklin-zavisnu kinazu 5 , i nuklearni faktor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu i Nestler, 1997; Dobrazanski i dr., 1991; Nakabeppu i Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner i Verma, 1991). U nucleus accumbens, povišenje ΔFosB inhibira transkripciju dinorfina (McClung et al., 2004, ali vidi Andersson, Westin i Cenci, 2003) ali promoviše transkripciju GluR2 (Kelz i Nestler, 2000), kinaza ovisna o ciklinu 5 (McClung & Nestler, 2003), i nuklearni faktor kappa B (Ang et al., 2001). Utvrđeno je da manipulacija mnogih od ovih gena (i / ili njihovih proizvoda) utiče na osjetljivost na zloupotrebe droga. Na primjer, prekomjerna ekspresija GluR2-a pomoću viralnog posredovanog transfera gena kod pacova, ili blokiranje dynorphina antagonistom κ-receptora ni-BNI kod miševa, povećava efekte nagrađivanja kokaina i morfina, redom (Kelz i dr., 1999; Zachariou i dr., 2006).

Brojni faktori mogu podići ΔFosB u mozgu, a elevacija može biti specifična za region. Hronični stres, antipsihotični lijekovi i lijekovi zloupotrebljavaju ΔFosB u dorzalnom (kaudate-putamen) i ventralnom striatumu (Atkins et al., 1999; Perrotti i drugi, 2004, 2008). U ventralnom striatumu (tj. Nucleus accumbens), međutim, svaki od ovih faktora diferencijalno podiže ΔFosB u specifičnim tipovima ćelija. Na primer, hronični stres povećava ΔFosB u dynorphin + / supstanci P + i enkefalin + podgrupe srednjih kičmenih dopaminskih neurona u ventralnom striatumu (Perrotti i drugi, 2004). Antipsihotici povećavaju ΔFosB u enkefalin + dopaminskim neuronima u trbušnom striatumu (Atkins et al., 1999; Hiroi i Graybiel, 1996), i lekovi zloupotrebe povećavaju ΔFosB u dynorphin + / substance P + dopaminskim neuronima u ventralnom striatumu (Moratalla, Elibol, Vallejo i Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola i Nestler, 1995; Perrotti i drugi, 2008). Upravo ovaj drugi obrazac ekspresije ΔFosB u dorzalnom striatumu i u dynorphin + / substance P + dopaminskim neuronima u nucleus accumbens koji nazivamo "striatalnom" ekspresijom u ovom članku (osim ako nije drugačije navedeno) zato što je ovaj obrazac izražavanja je najrelevantniji za prirodne nagrade, zloupotrebe droga i ovisnosti (Colby, Whisler, Steffen, Nestler i Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme i dr., 2002), i upravo je ovaj obrazac ekspresije pronađen u transgeničnim miševima koji se koriste u našim istraživanjima (Kelz i dr., 1999).

Zanimljivo je da povišenje ΔFosB pomoću droga za zloupotrebu zahtijeva hroničnu, a ne akutnu izloženost (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Stoga, iako akutna izloženost lijekovima ubrzano povećava broj proteina porodice Fos u striatumu, kao što su c-Fos i FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman i Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock i Uhl, 1993; Sheng i Greenberg, 1990), postoji samo vrlo mali porast ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Međutim, kada se generiše, ΔFosB je relativno stabilan i ima poluživot in vivo više od 1 nedelje u poređenju sa 10 – 12 hr za druge Fos proteine ​​(Chen et al., 1997). Ova stabilnost omogućava sporo nakupljanje ΔFosB sa hroničnom izloženošću lijeku. Drugi Fos proteini, u poređenju, pokazuju desenzibilizirani odgovor tokom vremena (Hope i dr., 1992, 1994; Moratalla i dr., 1996; Nye et al., 1995). Hronična izloženost lekovima, dakle, omogućava ΔFosB da dostigne nivoe na kojima može da utiče na ekspresiju gena i postane relevantno za ponašanje.

Postoji sve veći broj literature koja pokazuje da povišenje ΔFosB povećava uočenu vrijednost nagrađivanja droga zlostavljanja. Na primer, preferencija za lokacije povezane sa lekom, modelirana uslovljenom preferencijom mesta, povećana je kod miševa sa povišenim ΔFosB u striatumu (Kelz i dr., 1999). Prikupljanje i održavanje ponašanja uzimanja lijekova, kao i motivacija za dobivanje lijeka, slično se povećavaju kod miševa s povišenim ΔFosB (Colby i drugi, 2003). Iako je postignut napredak u razumijevanju efekata ΔFosB u brojnim aspektima ovisnosti o drogama, jedno područje koje nije istraženo je utjecaj ΔFosB na devalvaciju prirodnih nagrada uzrokovanu lijekovima. Kod ljudi, ovaj fenomen se manifestuje u smanjenoj motivaciji za rad, prijatelje, porodicu i novčanu dobit (npr. Goldstein i dr., 2006, 2008; Jones, Casswell i Zhang, 1995; Nair i dr., 1997; Santolaria-Fernandez i dr., 1995).

Naši podaci ukazuju da se ova razorna posljedica ovisnosti kod ljudi može modelirati kod glodavaca koristeći paradigmu za usporedbu nagrađivanja (Grigson i Twining, 2002). U ovoj paradigmi, pristup inače ukusnom saharinskom znaku je praćen pristupom leku zloupotrebe, kao što je morfin ili kokain. Pod ovim okolnostima, pacovi i miševi dolaze da izbegnu unos znaka ukusa u očekivanju primene leka (Grigson, 1997; Grigson i Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Prema hipotezi o upoređivanju nagrade, unos prirodnog nagrađivanja se izbegava nakon parenja sa drogom zloupotrebe, barem na početku (vidi Wheeler i dr., 2008), jer vrednost gustatornog stimulusa blijedi u odnosu na moćna svojstva lijeka (Grigson, 1997). Ovaj pogled se razlikuje od dugogodišnjeg uvjetovanog odgovora na averziju ukusa (CTA) podataka - to jest, pogled se razlikuje od sugestije da štakori izbjegavaju unos znaka ukusa, jer predviđa averzivne osobine lijeka (Nachman, Lester i Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Ako je hipoteza o upoređivanju nagrade tačna, bilo koji uslov ili okolnost koja povećava percipiranu vrednost nagrade za lek treba da poveća izbegavanje manjih šećernih znakova. U skladu s tim, Lewis štakori koji su osjetljivi na lijekove pokazuju veće izbjegavanje saharinskih znakova nakon parenja saharina i kokaina nego manje osjetljivi Fischer štakori (Grigson & Freet, 2000). Sprague-Dawley pacovi takođe pokazuju veće izbegavanje značenja ukusa uparenog sa kokainom ili saharozom nakon istorije hroničnog liječenja morfinom (Grigson, Wheeler, Wheeler i Ballard, 2001). Interesantno je da i Lewis pacovi i lekovi sa Sprague-Dawley pacovima sa istorijom hroničnog liječenja morfinom imaju povišen ΔFosB u nucleus accumbens (Haile, Hiroi, Nestler i Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Eksperiment 1 više direktno ispituje ulogu ΔFosB u supresiji uslovljenog stimulansa (CS) uzimanjem kokaina izazvanog suzbijanja unosa saharina u miševe koji prekomjerno eksprimiraju ovaj transkripcijski faktor u striatumu.

eksperiment 1

Prethodne studije su pokazale da miševi suzbijaju unos štetnog ukusa kada se upare sa lekom zloupotrebe na način sličan onome koji se vidi kod pacova (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Slično studijama koje su uključivale pacove, ove studije su koristile ograničen pristup vodi i preferiranoj otopini 0.15% saharina kao CS (Bachmanov, Tordoff i Beauchamp, 2001; Tordoff i Bachmanov, 2003). U ovim eksperimentima, unos saharina bio je potisnut kada je pristup saharinu praćen injekcijom 10 mg / kg kokaina (u DBA / 2 miševima) ili 20 mg / kg kokaina (u DBA / 2 i C57BL / 6 miševima). ) kokain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Prema tome, Eksperiment 1 je procjenjivao supresiju unosa 0.15% saharinova štapića kada je uparen sa fiziološkom otopinom, 10 mg / kg kokaina, ili 20 mg / kg kokaina u NSE-TDA × TetOp-ΔFosB miševima linije A. Ovi odrasli transgenični miševi (SJL × C57BL / 6 pozadina) pokazuju selektivnu prekomernu ekspresiju ΔFosB u striatumu na uklanjanju doksiciklina iz vode (Chen et al., 1998). Na osnovu podataka dobijenih kod pacova, pretpostavili smo da bi povećanje ΔFosB u ovim miševima povećalo efekte nagrađivanja lijeka i time olakšalo supresiju unosa saharina u odnosu na ΔFosB normalne kontrole.

način

teme

Ispitanici su bili 60 muški NSE-TAC × TetOp-ΔFosB linija A bitransgenični miševi. Miševi su generisani od strane životinjskog objekta na Univerzitetu Texas jugozapadnog medicinskog centra u Dallasu, Texas, i održavani su na 100 μg doksiciklin / ml u vodi za piće. Ovaj pristup održava potpunu represiju transgene ΔFosB ekspresije i time omogućava normalan razvoj (kao što je opisano u Chen et al., 1998). Miševi su zatim otpremljeni u ustanovu za životinje na Medicinskom fakultetu Državnog univerziteta u Hershey, Pennsylvania, i stavljeni u karantin tokom 2 mjeseci (svi miševi su zadržani na doksiciklinu tokom transporta i tokom karantina). O puštanju iz karantina, polovina miševa (n = 30) da je doksiciklin uklonjen, a prekomjerna ekspresija ΔFosB je dozvoljena za 8 tjedana prije testiranja, vrijeme potrebno za maksimalno djelovanje ΔFosB (McClung & Nestler, 2003). Ostatak miševa (n = 30) ostao je na doksiciklinu tokom trajanja studija. Miševi su se kretali između 31.2 g i 45.0 g na početku eksperimenta i bili su smešteni pojedinačno u standardne, prozirne plastične kaveze u prostorijama sa kontrolom temperature (21 ° C) sa 12-hr ciklusom svetlo-mrak (svetla na 7: 00 am). Sve eksperimentalne manipulacije provedene su 2 hr (9: 00 am) i 7 hr (2: 00 pm) u svjetlosnu fazu ciklusa. Miševi su održavani sa slobodnim pristupom suvoj hrani Harlan Teklad (W) 8604 i vodi, osim ako nije drugačije naznačeno.

aparat

Sve eksperimentalne manipulacije provedene su u kućnim kavezima. Za dH su korišćene modifikovane pipete sa Mohr-om2O i pristup saharina. Pipete su pretvorene u staklene cilindre uklanjanjem suženih krajeva. Na dno cilindra je postavljen gumeni čep s izljevom od nehrđajućeg čelika koji je umetnut kroz sredinu, a sličan gumeni čep (bez izljeva) zabrtvio je vrh cilindra. Unos dH2O i saharin su zabilježeni u 1 / 10 ml.

postupak

Svi ispitanici su vagani jednom dnevno tokom studije. Nakon oslobađanja iz karantina, i kako je opisano, ΔFosB prekomjerna ekspresija miševa (n = 30) su skinuti sa 100 μg / ml doksiciklina. Ovi miševi su dobili nepromenjen dH2O za ostatak studije, a druga polovina miševa (n = 30), normalne grupe ΔFosB, nastavljene na doksiciklinu. Nakon 8 sedmica prekomjerne ekspresije ΔFosB, procjenjen je osnovni unos vode. Za osnovna mjerenja, svi miševi su smješteni u raspored deprivacije vode koji se sastojao od pristupa dH2O (sa ili bez doksiciklina u zavisnosti od grupe za tretman) za 1 h počevši od 9: 00 am i za 2 hr počevši od 2: 00 pm Unos i osnovna težina su zabilježeni za 1 tjedan. Tokom testiranja, svi miševi su primili 1 hr pristup 0.15% saharinu ujutro, odmah nakon intraperitonealne injekcije fiziološke otopine (n = 10 / ćelija), 10 mg / kg kokaina (n = 10 / ćelija), ili 20 mg / kg kokaina (n = 10 / ćelija). Paralelni ukusi droge su se javljali svakog 48 h za pet ispitivanja. Da bi se održala hidratacija, svi subjekti su dobili 2 hr pristup dH2O ili 100 μg / ml doksiciklina svakog popodneva i 1 hr pristup dH2O ili 100 μg / ml doksiciklina svakog jutra između kondicioniranih ispitivanja, kako je određeno grupnim zadatkom. Saharin je nabavljen od Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, a kokain HCl je osiguran od strane Nacionalnog instituta za zloupotrebu droga. Rastvor saharina je predstavljen na sobnoj temperaturi.

Rezultati i diskusija

CS intake

Unos i telesna težina analizirani su korišćenjem 2 × 3 × 5 kombinovane faktorske analize varijanse (ANOVAs) različitog tretmana (normalna prema preteranoj ekspresiji ΔFosB), leka (fiziološka otopina, 10 mg / kg kokaina ili 20 mg / kg kokaina) i suđenja (1 – 5). Post hoc testovi su provedeni, gdje je bilo prikladno, korištenjem Neuman-Keuls testova s ​​alfa od .05. Promatranje Slika 1 pokazuje da je prekomjerna ekspresija ΔFosB u striatumu povezana sa redukcijom, a ne povećanjem potiskivanja kokaina izazvanog uzimanja saharina.

Slika 1 

Srednji (± SEM) unos (ml / 1 hr) 0.15% saharina nakon pet parova s ​​intraperitonealnom injekcijom fiziološke otopine, 10 mg / kg kokaina, ili 20 mg / kg kokaina u NSE-TAC × TetOp-ΔFosB liniji A normalno (lijeva ploča) ili povišeno ...

Podrška za ovo zapažanje je obezbeđena post hoc analizom značajne interakcije Terapija × Drug × Trials, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Konkretno, rezultati post hoc Newman-Keuls testova pokazali su da iako je doza od 10 mg / kg kokaina bila neučinkovita u smanjenju unosa CS u obje tretirane skupine (p > .05), doza od 20 mg / kg bila je manje efikasna kod miševa sa povišenom ekspresijom ΔFosB (vidi Slika 1, desna ploča). To jest, mada je tretman kokainom 20 mg / kg značajno smanjio unos saharina u odnosu na tretirane sa slanom otopinom svake grupe na Trials 2 – 5 (ps <.05), miševi s povišenom ekspresijom ΔFosB konzumirali su znatno više saharinskog znaka koji je bio uparen sa 20 mg / kg kokaina nego što su to činile uobičajene kontrole izražavanja. Ovaj obrazac ponašanja bio je značajan na suđenjima 3–5 ( ps <.05).

Telesna težina

Niti prekomjerna ekspresija ΔFosB u striatumu niti izloženost lijeku značajno mijenjaju tjelesnu težinu. Ovaj zaključak je podržan nevažnim glavnim efektom tretmana, F <1, ili lijek, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Glavni efekat ispitivanja bio je značajan, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, što ukazuje da se tjelesna težina mijenjala tokom uzastopnih ispitivanja. Konačno, iako su ponovljene mjere ANOVA 2 × 3 × 6 otkrile značajnu interakciju Liječenje × Lijek × Ispitivanja, F(10, 265) = 4.35, p <.01, rezultati post hoc testova bili su neugledni.

Jutarnji unos vode

Jutarnji unos dH2O (ml / h) u danima između kondicionih ispitivanja (osnovica, suđenja W1-W4) prikazana je u Slika 2 (gornji lijevi i desni panel).

Slika 2 

Srednji (± SEM) unos dH2O ujutro (ml / 1 hr; gornje ploče) i poslijepodne (ml / 2 hr; donji paneli) u NSE-TAC × TetOp-ΔFosB Line A miševi s normalnim (lijevi paneli) ili povišenim (desnim panelima) nivoima ΔFosB u striatumu ...

2 × 3 × 5 mješoviti faktorski ANOVA otkrila je da niti prekomjerna ekspresija ΔFosB u striatumu niti izloženost lijeku značajno mijenja jutarnji dH2O unos kao što je naznačeno nevažnim tretmanom × Drug × Trials interakcija (F <1). Pored toga, ni glavni efekat liječenja, F <1, ili lijek, F(2, 53) = 2.55, p = .09, niti interakcija liječenja × lijek, F(8, 212) = 1.57, p = .14, bio je statistički značajan.

Popodnevni unos vode

Unos dH2O za period pristupa 2-hr u popodnevnim satima za sva ispitivanja predstavljen je u Slika 2 (donji lijevi i desni panel). Glavni efekat tretmana nije bio značajan (F <1), što sugerira da prekomjerna ekspresija ΔFosB nije utjecala na popodnevni dH2O ukupni unos. Glavni učinak lijeka, međutim, postigao je statističku značajnost, F(2, 53) = 7.95, p <.001, kao i interakcija Liječenje × Lijek × Ispitivanja, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Post hoc testovi ove trosmjerne ANOVE otkrili su popodnevni dH2Unos O u kokainskim grupama 10 mg / kg nije se bitno razlikovao od onih u kontrolama fiziološkog rastvora (ps> .05). Međutim, popodne dH2Unos O je značajno povećan u grupama 20 mg / kg u poređenju sa kontrolama fiziološkog rastvora, a ovaj efekat je bio značajan na kondicionim ispitivanjima u kojima su miševi izbjegavali unos šećera ujutro (npr., Trials 3, 4 i 5 kod miševa sa normalnim ΔFosB i pokusima 4 i 5 u miševa sa povišenim ΔFosB, ps <.05).

eksperiment 2

Rezultati dobijeni u eksperimentu 1 su suprotni onima predviđenim na osnovu prethodno objavljenih podataka. Miševi sa povišenom ekspresijom ΔFosB-a pokazali su manje, a ne veće, izbegavanje šećerne napomene nakon ponovljenih parova saharin-kokain. Postoji nekoliko mogućih objašnjenja za ove podatke. Najočitija, s obzirom na literaturu, je da je ova paradigma osjetljiva na averzivne, a ne na nagrađivanje, svojstva lijekova (Nachman i dr., 1970; Riley Tuck, 1985). Povišeni ΔFosB, dakle, ne samo da može povećati reakciju na nagrađivanje svojstava lijeka, već može i smanjiti reakciju na averzivne osobine lijekova. Ako je to slučaj, onda se može očekivati ​​i da miševi sa povišenim ΔFosB pokazuju manje CTAs indukovane LiCl nego miševi sa normalnom ekspresijom ΔFosB. Da bi se testirala ova hipoteza, isti miševi su primenjivani u standardnoj prilagođenoj paradigmi averzije ukusa koju su dobili 1 hr pristup novom 0.1 M NaCl rastvoru i odmah nakon toga, intraperitonealno su ubrizgavani fiziološkim rastvorom, 0.018 M LiCl ili 0.036 M LiCl.

način

teme

Ispitanici su bili 58 (29 preterano eksprimirani ΔFosB i 29 normalan ΔFosB) muški NSE-TTA × TetOp-ΔFosB linija A miševi korišteni u eksperimentu 1. Miševi su bili uravnoteženi kako bi ravnomjerno raspodijelili prethodno iskustvo saharina-slane ili saharin-kokain među grupama. U vreme testiranja, miševi u eksperimentalnoj grupi imali su prekomernu ekspresiju ΔFosB u striatumu približno 17 nedelja, a svi miševi su se kretali između 31.7 i 50.2 na početku eksperimenta. Smješteni su pojedinačno i održavani kako je gore opisano.

aparat

Aparat je bio isti kao i onaj opisan eksperimentom 1.

postupak

Svi ispitanici su vagani jednom dnevno tokom studije. Za osnovna mjerenja, svi miševi su stavljeni na raspored deprivacije vode opisan gore (1 hr am i 2 pm), sa ili bez doksiciklina po zadatku grupe. Unos bazne linije i tjelesna težina zabilježene su za 1 tjedan. Tokom testiranja, svi miševi su dobili 1 hr pristup 0.1 M NaCl ujutro, odmah nakon intraperitonealne injekcije fiziološke otopine (n = 9 / ćelija), 0.018 M LiCl (n = 10 / ćelija), ili 0.036 M LiCl (n = 10 / ćelija). Kod štakora je supresivno djelovanje 0.009 M doze LiCl usklađeno sa dozom kokaina 10 mg / kg (Grigson, 1997). Međutim, imajući u vidu prethodno iskustvo miševa u eksperimentu 1 i dokaze koji pokazuju da takvo prethodno iskustvo može usporiti razvoj i / ili izražavanje naknadnog CS-bezuslovnog stimulansa (SAD) (Twining et al., 2005), koristili smo neznatno više doze LiCl (0.018 M i 0.036 M). Paralelni ukusi droge su se javljali svakog 48 h za pet ispitivanja. Svi subjekti su dobili 2 hr pristup dH2O ili 100 μg / ml doksiciklina svakog popodneva i 1 hr pristup dH2O ili 100 μg / ml doksiciklina svakog jutra između kondicionih ispitivanja. NaCl je dobijen od Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl je dobiven od Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. NaCl rastvor je predstavljen na sobnoj temperaturi.

Rezultati i diskusija

CS intake

Unos je analiziran korišćenjem 2 × 3 × 5 mešovitog faktorskog ANOVA varijabilnog tretmana (normalna u odnosu na prekomernu ekspresiju ΔFosB), leka (fiziološka otopina, 0.018 M LiCl ili 0.036 M LiCl), i ispitivanja (1 – 5). Post hoc testovi su provedeni, gdje je bilo prikladno, korištenjem Neuman-Keuls testova s ​​alfa od .05. Efekat prekomerne ekspresije ΔFosB na LiCl CTA učenje je prikazan u Slika 3.

Slika 3 

Srednji (± SEM) unos (ml / 1 h) 0.1 M NaCl nakon pet uparivanja sa intraperitonealnom injekcijom slanog rastvora, 0.018 M LiCl ili 0.036 M LiCl u NSE-TAC × TetOp-ΔFosB liniji A sa normalnim (levi panel) ) ili povišen (desni panel) ...

Rezultati ANOVA otkrili su značajnu interakciju Drug × Trials, F(8, 204) = 5.08, p <.001, pokazujući da su svi miševi, bez obzira na ekspresiju ΔFosB, izbjegavali unos NaCl CS koji je bio uparen sa agensom za izazivanje bolesti LiCl u odnosu na osobe liječene fiziološkom otopinom. Za razliku od gore opisanih podataka o kokainu, trosmjerni ANOVA nije se približio statističkoj značajnosti (F <1). Pored toga, nije bilo značajnih efekata tretmana (tj. Doksija ili vode; F <1), Liječenje × Probna interakcija (F <1), ili Liječenje × Interakcija s lijekovima (F <1). Bez obzira na to, promatranje podataka prikazanih u Slika 3 sugeriše da je supresivni efekat LiCl, kao i kokain, možda bio manji kod preeksprimiranih ΔFosB miševa. Prema tome, reanalizirali smo tretirane grupe odvojeno koristeći 3 × 5 mješoviti faktorijalni ANOVAs različitih lijekova i pokusa. Rezultati ovih ANOVA potvrdili su značajnu interakciju Drug × Trials za oba normalna, F(8, 100) = 3.48, p <.001, i prekomjerno izraženi, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB miševi. Post hoc testovi pokazali su značajno smanjenje unosa CS za veću dozu LiCl na pokusima 3-5 za normalne miševe i na pokusima 3 i 4 kod prekomerno izraženih miševa (ps <.05).

Uprkos relativno velikoj veličini uzorka, LiCl podaci su više varijabilni nego podaci o kokainu u eksperimentu 1. Varijabilnost prikazana u Slika 3 verovatno se odnosi na istoriju tretmana fiziološkim rastvorom ili kokainom u eksperimentu 1. U pokušaju da testiramo ovu hipotezu, analizirali smo LiCl CTA podatke koristeći 2 × 2 × 3 × 5 mješoviti faktorijalni ANOVA varijabilne povijesti (fiziološka otopina u odnosu na kokain), liječenje (normalna vs prekomjerna ekspresija ΔFosB), lijek (fiziološka otopina, 0.018) M LiCl, ili 0.036 M LiCl), i pokuse (1 – 5). Zbog jednostavnosti, istorija kokaina odražavala je prosjek podataka miševa s iskustvom u iskustvu sa 10 mg / kg i 20 mg / kg doze kokaina. Slično rezultatima početne analize, četverosmjerna interakcija također nije uspjela postići statističku značajnost, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Istorija saharin-slanog ili saharin-kokain uparivanja, dakle, verovatno doprinosi varijabilnosti podataka, ali uticaj nije ujednačen, a uključivanje faktora istorije nije korisno u otkrivanju statistički značajnih razlika u veličini LiCl- indukovao je CTA između normalnih ΔFosB miševa i miševa sa prekomjernom ekspresijom ΔFosB. Sve u svemu, LiCl suzbija unos NaCl CS, i iako postoji tendencija za blago smanjenim efektom kod preeksprimiranih ΔFosB miševa, razlika između tretiranih grupa nije se približila statističkoj značajnosti.

Uzeti zajedno, rezultati eksperimenata 1 i 2 pokazuju da miševi sa povišenim ΔFosB konzumiraju znatno više od sac charin CS nakon parenja saharina i kokaina i imaju tendenciju da konzumiraju više NaCl CS nakon parenja NaCL-LiCl. Tendencija da se konzumira više CS-a povezanih sa lekom (posebno u eksperimentu 1) može biti rezultat povećanja osetljivosti na nagrađivana svojstva saharina i / ili NaCl CS, jer se zna da su povišeni nivoi ΔFosB povezani sa povećanje odaziva na druge prirodne nagrade kao što su pelete za hranu (Olausson et al., 2006) i pokretanje kotača (Werme i dr. 2002). Eksperiment 3 testira da li ovi miševi sa povišenim striatalnim nivoima ΔFosB mnogo više reaguju na nagrađivana svojstva niza koncentracija saharoze i soli u testovima uzimanja vode sa dvije boce.

eksperiment 3

Eksperiment 3 je dizajniran da ispita hipotezu da je smanjeno potiskivanje CS unosa preeksprimirajućim ΔFosB miševima u eksperimentu 1 rezultat povećanja percipirane nagrađene vrijednosti ne samo droge zloupotrebe, već i prirodne saharinske nagrade. Da bismo procijenili ovu hipotezu, koristili smo testove uzimanja jedne i dvije boce kako bismo ispitali efekat prekomjerne ekspresije ΔFosB na unos stimulativnog (saharoze) stimulusa. Pored toga, imajući u vidu tendenciju da ovi miševi prekomerno konzumiraju NaCl CS nakon parenja NaCl - LiCl u eksperimentu 2, koristili smo i testove unosa u jednoj i dve boce da bismo ispitali efekat povišenog ΔFosB na unos opsega koncentracija više “neutralnih” otopina NaCl. Ispitivane su tri koncentracije NaCl (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i saharoze (0.01 M, 0.1 M i 1.0 M). Pretpostavljeno je da, ako povećanje ΔFosB povećava vrijednost nagrađivanja prirodnih nagrada, unos saharoze treba biti veći u eksperimentalnim miševima u usporedbi s kontrolama.

način

teme

Ispitanici su bili 28 (14 preterano eksprimirani ΔFosB i 14 normalan ΔFosB) muški NSE-TTA × TetOp-ΔFosB linija A miševi korišteni u eksperimentu 1. U vrijeme testiranja, miševi u eksperimentalnoj grupi imali su prekomjernu ekspresiju ΔFosB u striatumu oko 25 tjedana. Pored toga, miševi su imali prethodno iskustvo sa uparivanjem saharina i saharoze u neuspješnom kontrastnom eksperimentu (parametri koji podržavaju očekivani kontrast kod miševa su još uvijek pod istragom). Miševi su se kretali između 31.5 i 54.5 g na početku eksperimenta. Oni su bili smešteni i održavani kao što je prethodno opisano.

aparat

Aparat je bio isti kao onaj opisan u eksperimentu 1.

postupak

Svi ispitanici su vagani jednom dnevno. Tokom perioda navike 4-dana svaki miš je primio 1 hr pristup dH2O ujutro i 2 hr pristup popodne. Tokom eksperimenta, miševi sa povišenim ΔFosB (n = 14) primljeno dH2O rehidrirati svakog popodneva, a miševi s normalnim ΔFosB (n = 14) primio 100 μg / ml doksiciklina. Tri koncentracije NaCl (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i saharoze (0.01 M, 0.1 M i 1.0 M) su korišćene kao ukusi. Svaka koncentracija je predstavljena miševima tokom jutarnjeg 1-hr perioda za 3 uzastopne dane. Prvi 2 dani bili su prezentacije jednog stakalca ukusa, a 3rd dan sastojao se od prezentacije dviju boca degustatora i dH2O. Položaj bočica je bio uravnotežen, lijevo i desno, unutar grupa i preko dva test boca. Rastvori su predstavljeni u rastućem redoslijedu, a unos NaCl je testiran prije saharoze. Dva dH2O-samo ispitivanja su provedena između testiranja NaCl i saharoze. Svaki dan je mjeren unos do najbližeg 1 / 10 ml.

Analiza podataka

Podaci su analizirani korištenjem t testovi sa alfa od .05.

Rezultati i diskusija

Podaci iz testova sa dvije boce bili su najinformativniji i stoga su ovdje prikazani (vidi Slika 4). Osnovni unos vode za jednu bocu je takođe prikazan kao referentna tačka.

Slika 4 

Srednji (± SEM) unos (ml / 1 hr) raspona koncentracija NaCl (gornje ploče) i saharoze (donji paneli) u odnosu na dH2O u NSE-TAC × TetOp-ΔFosB liniji Miševi s normalnim (lijevi paneli) ili povišenim (desnim panelima) nivoima ΔFosB ...

NaCl preference

Sve u svemu, istorija učenja CTA u 0.1 M NaCl otopini nakon uparivanja s relativno malim dozama LiCl nije spriječila ekspresiju funkcija preferencije-averzije prema povećanju koncentracije NaCl kada se ispituje u testu unosa. Kod miševa sa normalnim ΔFosB (gornji lijevi panel), unos dvije najniže koncentracije NaCl (0.03 M i 0.1 M) nije se razlikovao od unosa dH2O u testovima sa dvije boce (ps> .05). Međutim, najviša koncentracija NaCl (0.3 M) bila je znatno manje poželjna od dH2O (p <.0001), u skladu s averzivnom prirodom ove koncentracije (Bachmanov, Beauchamp i Tordoff, 2002). Kod miševa sa povišenim ΔFosB (gornji desni panel), sličan uzorak je bio evidentan sa 0.3 M koncentracijom NaCl (p <.01), što ukazuje da povišenje ΔFosB nije značajno promijenilo odgovor na ovaj averzivni stimulus. Drugačiji obrazac, međutim, dogodio se kod nižih koncentracija NaCl. Konkretno, pacovi s povišenom ekspresijom ΔFosB pokazali su sklonost nižim koncentracijama NaCl od 0.03 M i 0.1 M u odnosu na dH2O u testovima sa dvije boce (ps <.03). Povišenje ΔFosB, prema tome, može prebaciti sklonost nižim koncentracijama NaCl sa neutralne na poželjnu.

Sucrose preference

Analyses using t testovi za zavisne uzorke pokazali su da kod miševa s normalnim ΔFosB, unos najniže koncentracije saharoze (0.01 M) nije bio značajno različit od dH2O (p = .82). Nasuprot tome, koncentracije saharoze 0.1 M i 1.0 M bile su značajno preferirane u odnosu na dH2O (ps <.0001). Kod miševa s povišenim ΔFosB, saharoza je bila značajno poželjnija od dH2O u svim testiranim koncentracijama (ps <.02). Ovo otkriće pruža potporu zaključku da povišenje ΔFosB povećava sklonost prirodnim nagradama.

Opšta diskusija

Podaci u ovom članku pokazuju da je povišenje ΔFosB u striatumu povezano sa oslabljenim potiskivanjem unosa saharina izazvanim kokainom. Ovaj nalaz je u suprotnosti sa našom prvobitnom procjenom da bi takva uzdignuća trebala olakšati supresivne učinke kokaina. Konkretno, povišenje ΔFosB povećava vrijednost nagrađivanja droga zlostavljanja (Colby i drugi, 2003; Kelz et al. 1999), i životinje sa fenotipom sklonim zavisnosti ili sa istorijom lečenja hroničnim morfijem (od kojih oba proizvode povišenje ΔFosB) pokazuju veću supresiju unosa saharina u odnosu na kontrolnu grupu (\ tGrigson & Freet, 2000; Grigson i dr., 2001). Važno je, međutim, napomenuti da su subjekti u prethodnim eksperimentima imali ne samo povišeni ΔFosB, već i mnoštvo neuronskih adaptacija koje su rezultat izloženosti lekovima zloupotrebe ili fenotipu sklonoj zavisnosti (Nestler, 1995, 2001b; Nestler i Aghajanian, 1997). Ove dodatne adaptacije nesumnjivo su doprinijele ponašanju i predstavljaju moguću zbunjenost prilikom pokušaja tumačenja uloge ΔFosB, per se, u supresiji unosa CS-a izazvane lijekovima. Ova konfuzija je kontrolisana u ovim eksperimentima (tj. Svi subjekti su bili isti sa izuzetkom visina u ΔFosB), što je omogućilo direktniju interpretaciju uloge ΔFosB u fenomenu. Kao što je gore navedeno, trenutni podaci pokazuju da se potiskivanje unosa saharina izazvano kokainom javlja u prisustvu povišenog striatalnog ΔFosB, ali je efekat smanjen u odnosu na kontrole. Nadmorska visina ΔFosB u striatumu, onda služi za smanjenje, a ne za poboljšanje potiskivanja saharina izazvanog kokainom.

Postoji nekoliko tumačenja prigušenog efekta koji se može prilično brzo isključiti. Prvo, moguće je da su povećanja ΔFosB smanjila vrijednost nagrađivanja kokaina. Ovo se čini malo vjerovatnim objašnjenjem s obzirom na opsežnu literaturu koja povezuje povišeni ΔFosB sa povećanjem uočene vrijednosti kokaina i drugih droga zloupotrebe (Colby i drugi, 2003; Kelz i dr., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Drugo, prigušenje može odražavati razlike u vrstama supresije izazvane lijekovima i efekte ponašanja ΔFosB. Opet, literatura ne podržava ovu mogućnost, jer pacovi i miševi pokazuju slične trendove u supresiji unosa CS (uzrokovane lijekovima) (Grigson, 1997; Grigson i Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002i senzibilizacija ponašanja od strane ΔFosB (Kelz i dr., 1999; Olausson et al., 2006; Werme i dr., 2002; Zachariou i dr., 2006). Konačno, moguće je da povišenje ΔFosB može stvoriti opći asocijativni deficit koji bi ublažio potiskivanje unosa saharina izazvanog kokainom. I ova mogućnost se čini malo vjerovatnom, jer se poremećaji ove prirode ne vide u učenju ili izvedbi operantnog ponašanja (Colby i drugi, 2003), a sticanje CTA indukovanog LiCl nije se značajno razlikovalo kao funkcija ekspresije ΔFosB u eksperimentu 2. Miševi ΔFosB koji se prekomjerno eksprimiraju također se ponašaju normalno u Morisovom vodenom labirintu iu uvjetovanoj preferenciji mjesta (Kelz i dr., 1999).

Druga mogućnost je tradicionalna CTA interpretacija podataka u eksperimentu 1. To jest, ako je potiskivanje uzimanja šećera bilo izazvano averzivnim svojstvima kokaina, onda bi se moglo zaključiti da je povišeni ΔFosB smanjio, barem djelimično, utjecaj ovih averzivnih svojstava lijeka. U stvari, postoje dokazi da droge zloupotrebe imaju averzivna svojstva. Pokazalo se da kokain pojačava paniku poput odgovora na let (Blanchard, Kaawaloa, Hebert i Blanchard, 1999) i obrambenog ponašanja (Blanchard i Blanchard, 1999) kod miševa. Ipak, većina dokaza ukazuje na to da droge zloupotrebljavaju unos CS putem nagrađivanja svojstava lijekova (Grigson i Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler i Geddes, 2008). Na primjer, lezije gustatory thalamus (Grigson, Lyuboslavsky i Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson i Norgren, 1997; Schroy i dr., 2005), gustatorska talamokortikolska petlja (Geddes, Han i Grigson, 2007), i otočni korteks (Geddes, Han, Baldwin, Norgren i Grigson, 2008; Mackey, Keller i van der Kooy, 1986) ometati potiskivanje saharina na znak sukroze i droga, ali ne i LiCl. Slično tome, selektivni sojevi pacova pokazuju diferencijalno supresiju za lijek zlouporabe ili saharozu US, ali ne i za LiCl US (Glowa, Shaw i Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Slične disocijacije su demonstrirane manipulacijama stanja deprivacije (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase i Wheeler, 1999) i kod pacova sa hroničnom istorijom morfija (Grigson i dr., 2001). Pored toga, u eksperimentima 3 i 2, povišenje ΔFosB nije imalo efekta ni na bezuslovni ni na uslovljeni odgovor na averzivne stimulanse, respektivno. Tako, u odnosu na normalne miševe, miševi sa povišenim ΔFosB pokazali su sličnu averziju prema snažnoj otopini 0.3 M NaCl u eksperimentu 3 i statistički sličnoj averziji prema LiCl-vezanom CS u eksperimentu 2.

Osim ovih dokaza, u nedavnoj studiji smo dobili dokaze da je potiskivanje kokaina izazvano uzimanjem saharinova napomena povezano s nastankom uvjetovanog averzivnog stanja (Wheeler i dr., 2008). Pretpostavljamo da je averzivno stanje posredovano, u velikoj meri, razvojem povlačenja usled kvarova (Grigson i dr., 2008; Wheeler i dr., 2008). Moguće je, stoga, da se smatra da povećanje ΔFosB u striatumu dovodi do manjeg izbegavanja leka koji je povezan sa lekom, jer lek podržava razvoj manjeg izazvanog povlačenja. Iako je moguće, ovaj zaključak se takođe čini teško prihvatljivim jer kod štakora, više averzija prema CS (kao što je izmjereno povećanjem averzivnog ponašanja reaktivnosti okusa) je povezano sa povećanjem reakcije na lijek (Wheeler i dr., 2008). Prema tome, koristeći ovu logiku, bili bismo prisiljeni da zaključimo da su miševi sa povišenim ΔFosB više odazivi na nagrađivana svojstva lijeka, kao što je pokazano, ali također pokazuju manju žudnju ili povlačenje izazvanu od znacaja. Ovo izgleda malo vjerovatno.

Više heurističko objašnjenje za ublaženi efekat u trenutnim podacima je da, iako je porast ΔFosB povećao efekat kokaina u ovim miševima, takođe je povećao percipiranu vrijednost saharina. Ako je ΔFosB na sličan način povećao apsolutnu vrijednost nagrada saharina i kokaina, uočeno povećanje vrijednosti nagrada saharina bi bilo veće (u usporedbi s kokainom) kao što je navedeno u Weberovom zakonu (tj. Osjetljivost na opaženu promjenu obrnuto ovisi o apsolutnoj snazi ​​stimulusa ; Weber, 1846). Takvo povećanje relativne ukusnosti CS-a smanjilo bi relativnu razliku između nagrada i ublažilo efekat poređenja nagrade (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky i Krauss, 1994). Ovo tumačenje je dodatno podržano u literaturi koja pokazuje da se povišenje ΔFosB povećava reagujući na prirodne nagrade. Na primjer, pokretanje kotača (Werme i dr., 2002) i motivacija za peletiranje hrane (Olausson et al., 2006) oba su povećana sa povećanjem ΔFosB. Osim toga, podaci dobiveni u eksperimentu 3 također pokazuju da povišenje ΔFosB povećava sklonost prema saharozi (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i za niže koncentracije NaCl (0.01 i 0.1 M) u testovima s dvije boce s vodom.

Cilj ovog eksperimenta je bio da se proceni efekat povišenog ΔFosB u paradigmi za poređenje nagrade, postupak koji je mislio da modeluje devalvaciju prirodnih nagrada od strane zavisnika od strane droge (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson i Twining, 2002; Grigson i dr., 2008). Ovisnost ima kompleksan fenotip ponašanja, a mnogi faktori su uključeni u izražavanje zavisnosti u ponašanju. Međutim, na osnovu postojeće literature, povećanje ΔFosB indukovano hroničnom izloženošću drogama čini se da igra ulogu u senzibilizaciji efekata nagrađivanja lijeka (Colby i drugi, 2003; Kelz i dr., 1999) iu povećanom odgovoru za prirodne nagrade (Olausson et al., 2006; Werme i dr. 2002). Ovaj članak baca svetlo na efekat ΔFosB u interakciji ovih nagrada. Povišenje ΔFosB se ne čini neophodnim za devalvaciju šećerne napomene uzrokovanu lijekovima. U stvari, kontrolni miševi su na odgovarajući način potisnuli unos šećera. Naprotiv, naši podaci ukazuju na to da povišenje ΔFosB u striatumu može da se suprotstavi ovoj pojavi smanjenjem uočene razlike u vrednosti nagrađivanja između prirodnih nagrada i droga zlostavljanja. Na taj način, miševi sa ovim fenotipom mogu zapravo biti bolje zaštićeni od droge kada se pojave sa održivim prirodnim nagradama. Kao podrška, pristup saharinu otupljuje odgovor dopamina na nukleus akumbens na početnu injekciju morfina u pacove Sprague-Dawley (Grigson i Hajnal, 2007) i kratak dnevni pristup ukusnom rastvoru saharoze smanjuje spremnost pacova da rade za kokain u ranoj faziTwining, 2007) Dakle, mada povišenje ΔFosB može predisponirati pacove i miševe u ponašanju uzimanja droge u odsustvu alternativnih nagrada, može štititi subjekt od ponašanja uzimanja droge u prisustvu održive alternativne prirodne nagrade.

priznanja

Ovo istraživanje je podržano sredstvima DA09815-a i DA024519-a za javno zdravstvo i Fondom za poravnanje državnog duhanskog porijekla 2006 – 07.

reference

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Vremenski tijek striatalne imunoreaktivnosti slične DeltaFosB i mRNA prodynorphin nakon prekida hroničnog dopaminomimetičkog liječenja. European Journal of Neuroscience. 2003: 17: 661 – 666. [\ TPubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Indukcija nuklearnog faktora-kappaB u nucleus accumbens od strane kronične kokainske administracije. Journal of Neurochemistry. 2001: 79: 221 – 224. [\ TPubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr., Nestler EJ. Regionalno-specifična indukcija deltaFosB ponovljenom primenom tipičnih nasuprot atipičnim antipsihotičnim lekovima. Synapse. 1999: 33: 118 – 128. [\ TPubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Dobrovoljna potrošnja otopina NaCl, KCl, CaCl2 i NH4Cl pomoću sojeva 28 miša. Genetika ponašanja. 2002: 32: 445 – 457. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Preferencija zaslađivača C57BL / 6ByJ i 129P3 / J miševa. Chemical Senses. 2001: 26: 905 – 913. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokain pojačava obrambena ponašanja povezana sa strahom i tjeskobom. Neuroznanost i bio-bihevioralni pregledi. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokain izaziva panične reakcije u letu kod miševa u testnoj bateriji miša. Farmakologija Biohemija i ponašanje. 1999: 64: 523 – 528. [\ TPubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Hronični antigeni povezani sa Fos: Stabilne varijante deltaFosB indukovane u mozgu hroničnim tretmanima. Journal of Neuroscience. 1997: 17: 4933 – 4941. [\ TPubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgene životinje sa inducibilnom ekspresijom gena u mozgu. Molecular Pharmacology. 1998: 54: 495 – 503. [\ TPubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Regulacija delta FosB i FosB-sličnih proteina elektrokonvulzivnim napadom i tretmanom kokainom. Molecular Pharmacology. 1995: 48: 880 – 889. [\ TPubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatalna tipska prekomjerna ekspresija DeltaFosB-a povećava poticaj za kokain. Journal of Neuroscience. 2003: 23: 2488 – 2493. [\ TPubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos i Jun: AP-1 veza. Cell. 1988: 55: 395 – 397. [\ TPubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akutna i hronična primjena kokaina različito mijenja striijatne opioidne i nuklearne transkripcijske mRNA faktore. Synapse. 1994: 18: 35 – 45. [\ TPubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Oba produkta fosB gena, FosB i njegov kratki oblik, FosB / SF, su transkripcijski aktivatori u fibroblastima. Molekularna i ćelijska biologija. 1991: 11: 5470 – 5478. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Uzastopna, istovremena i anticipatorna kontrasta u potrošnji saharinskih otopina. Časopis eksperimentalne psihologije: Procesi ponašanja životinja. 1986: 12: 381 – 393. [\ TPubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Relativna hedonska vrijednost modulira anticipativni kontrast. Fiziologija i ponašanje. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Gustatorne insularne kore korteksa narušavaju supresiju uslovljenog uzimanja stimulansa, ali ne i litijum hlorid. Behavioral Neuroscience. 2008: 122: 1038 – 1050. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Lezije gustatorne talamokortikolske petlje blokiraju devalvaciju prirodnog saharinovog nagrađivanja, dok instrumentalni odgovor na lijek ostaje netaknut. Apetit. 2007: 49: 292 – 311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Aksijacije uslovljenog ukusa izazvane kokainom: Poređenja između efekata kod LEW / N i F344 / N sojeva štakora. Psihofarmakologija (Berlin) 1994; 114: 229 – 232. [\ TPubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Uticaj klasifikovane novčane nagrade na potencijale i ponašanje kognitivnih događaja u mladih zdravih odraslih. International Journal of Psychophysiology. 2006: 62: 272 – 279. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Kompromitirana osjetljivost na novčanu nagradu kod sadašnjih korisnika kokaina: ERP studija. Psychophysiology. 2008: 45: 705 – 713. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Uslovne aukcije uslovljenog ukusa kokaina kod pacova. Farmakologija Biohemija i ponašanje. 1978: 8: 757 – 761. [\ TPubMed]
  23. Grigson PS. Uslovljena averzija ukusa i droga zloupotrebe: Reinterpretacija. Behavioral Neuroscience. 1997: 111: 129 – 136. [\ TPubMed]
  24. Grigson PS. Droge zloupotrebe i poređenje nagrada: kratak pregled. Apetit. 2000: 35: 89 – 91. [\ TPubMed]
  25. Grigson PS. Poput droga za čokoladu: Odvojene nagrade modulirane zajedničkim mehanizmima? Fiziologija i ponašanje. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Supresivni efekti saharoze i kokaina, ali ne i litijum hlorida, veći su kod Lewisa nego kod Fischer pacova: Dokazi za hipotezu o poređenju nagrade. Behavioral Neuroscience. 2000: 114: 353 – 363. [\ TPubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Jednom je previše: uslovljene promjene u dopumu dopunama nakon jednog parova saharin-morfin. Behavioral Neuroscience. 2007: 121: 1234 – 1242. [\ TPubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Bilateralne lezije gustatory thalamus-a remete morfijsku, ali ne i LiCl-indukovanu supresiju unosa kod pacova: Dokazi protiv hipoteze averzije uvjetovanog ukusa. Brain Research. 2000: 858: 327 – 337. [\ TPubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Lišenje vode sprečava suzbijanje unosa saharoze, ali ne i izazvano LiCl, uzrokovano morfijom. Fiziologija i ponašanje. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Suzbijanje unosa saharina izazvano kokainom: Model devalvacije prirodnih nagrada izazvanih drogom. Behavioral Neuroscience. 2002: 116: 321 – 333. [\ TPubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Supresija uslovljenog uzimanja stimulusa izazvana lijekovima: Nagrada, averzija i ovisnost. U: Reilly S, Schachtman T, urednici. Uslovljena averzija ukusa: Bihevioralni i neuronski procesi. New York: Oxford University Press; 2008. 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Tretman hroničnim morfijem pojačava supresivne efekte saharoze i kokaina, ali ne i litijum hlorida, na unos saharina kod Sprague-Dawley pacova. Behavioral Neuroscience. 2001: 115: 403 – 416. [\ TPubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Diferencijalni bihevioralni odgovori na kokain povezani su sa dinamikom mezolimbičkih dopaminskih proteina kod Lewis i Fischer 344 pacova. Synapse. 2001: 41: 179 – 190. [\ TPubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atipični i tipični neuroleptički tretmani izazivaju različite programe ekspresije transkripcionog faktora u striatumu. Journal of Comparative Neurology. 1996: 374: 70 – 83. [\ TPubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Osnovna uloga fosB gena u molekularnim, ćelijskim i ponašajnim aktivnostima hroničnih elektrokonvulzivnih napadaja. Journal of Neuroscience. 1998: 18: 6952 – 6962. [\ TPubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulacija neposredne rane ekspresije gena i vezivanja AP-1-a u nukleusu štakora accumbens putem hroničnog kokaina. Zbornik radova Nacionalne akademije nauka, SAD. 1992: 89: 5764 – 5768. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Indukcija dugotrajnog AP-1 kompleksa sastavljenog od izmenjenih Fos-proteina u mozgu hroničnim kokainom i drugim hroničnim tretmanima. Neuron. 1994: 13: 1235 – 1244. [\ TPubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Ekonomski troškovi izostajanja sa alkohola i smanjenja produktivnosti među radnim stanovništvom Novog Zelanda. Ovisnost. 1995: 90: 1455 – 1461. [\ TPubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerizacija i svojstva vezivanja DNA faktora transkripcije DeltaFosB. Biochemistry. 2007: 46: 8360 – 8372. [\ TPubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ekspresija transkripcionog faktora deltaFosB u mozgu kontrolira osjetljivost na kokain. Priroda. 1999: 401: 272 – 276. [\ TPubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: Molekularni prekidač koji stoji iza dugotrajne neuralne plastičnosti. Current Opinion in Neurology. 2000: 13: 715 – 720. [\ TPubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Visceralne korteksne lezije blokiraju uvjetovane averzije okusa izazvane morfinom. Farmakologija Biohemija i ponašanje. 1986: 24: 71 – 78. [\ TPubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Regulacija ekspresije gena i nagrade kokaina od strane CREB i DeltaFosB. Nature Neuroscience. 2003: 6: 1208 – 1215. [\ TPubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Molekularni prekidač za dugoročnu adaptaciju u mozgu. Istraživanje mozga Molecular Brain Research. 2004: 132: 146 – 154. [\ TPubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Promjene na nivou mreže u ekspresiji inducibilnih Fos-Jun proteina u striatumu tokom hroničnog liječenja i povlačenja kokaina. Neuron. 1996: 17: 147 – 156. [\ TPubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Averzija alkohola kod štakora: Procjena ponašanja štetnih učinaka droge. Nauka. 1970 June 5: 168: 1244 – 1246. [\ TPubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Faktori rizika za poremećaj u primarnoj zaštiti kod novorođenčadi žena koje zloupotrebljavaju supstance. Zlostavljanje i zanemarivanje djece. 1997: 21: 1039 – 1051. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Prirodno prisutan skraćeni oblik FosB koji inhibira Fos / Jun transkripcionu aktivnost. Cell. 1991: 64: 751 – 759. [\ TPubMed]
  49. Nestler EJ. Molekularna osnova stanja ovisnosti. Neuroznanstvenik. 1995: 1: 212 – 220.
  50. Nestler EJ. Molekularna osnova dugoročne plastičnosti koja leži u osnovi ovisnosti. Nature Reviews Neuroscience. 2001a: 2: 119 – 128. [\ TPubMed]
  51. Nestler EJ. Molekularna neurobiologija ovisnosti. American Journal on Addictions. 2001b: 10: 201 – 217. [\ TPubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molekularna i stanična osnova ovisnosti. Nauka. 1997 Oktobar 3; 278: 58 – 63. [\ TPubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Produženi molekularni prekidač za zavisnost. Zbornik radova Nacionalne akademije nauka, SAD. 2001: 98: 11042 – 11046. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Molekularni posrednik dugotrajne neuralne i bihevioralne plastičnosti. Brain Research. 1999: 835: 10 – 17. [\ TPubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakološke studije regulacije kronične indukcije antigena povezane s FOS kokainom u striatumu i nucleus accumbens. Časopis za farmakologiju i eksperimentalni terapeut. 1995: 275: 1671 – 1680. [\ TPubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Indukcija hroničnih antigena povezanih sa Fos u mozgu pacova putem hronične primene morfina. Molecular Pharmacology. 1996: 49: 636 – 645. [\ TPubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB u nucleus accumbens reguliše instrumentalno ponašanje i motivaciju ojačanu hranom. Journal of Neuroscience. 2006: 26: 9196 – 9204. [\ TPubMed]
  58. Perez-Otano I., Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonizam je praćen stalnom ekspresijom proteina sličnog delta-FosB u dopaminergičkim putevima. Istraživanje mozga: istraživanje molekularnog mozga. 1998: 53: 41 – 52. [\ TPubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Indukcija deltaFosB u moždanim strukturama povezanim sa nagradom nakon hroničnog stresa. Journal of Neuroscience. 2004: 24: 10594 – 10602. [\ TPubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Različiti obrasci indukcije DeltaFosB u mozgu putem droga zloupotrebe. Synapse. 2008: 62: 358 – 369. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Izražavanje transkripcionog faktora mozga: efekti akutnog i hroničnog amfetamina i stres injekcije. Istraživanje mozga: istraživanje molekularnog mozga. 1993: 20: 91 – 100. [\ TPubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Gustatorne lezije talamusa kod pacova: II. Aversive i appetitive okus uređaj. Behavioral Neuroscience. 1996: 110: 746 – 759. [\ TPubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Uslovna averzija ukusa: indeks ponašanja za toksičnost. Anali Njujorške akademije nauka. 1985: 443: 272 – 292. [\ TPubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Kondicioniranje ukusa i sticanje uvjetovanog izbjegavanja ukusa za lijekove zlouporabe kod DBA / 2J miševa. Psihofarmakologija (Berlin) 2002; 160: 225 – 232. [\ TPubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Nutritivna procjena ovisnika o drogama. Zavisnost od droge i alkohola. 1995: 38: 11 – 18. [\ TPubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatorne funkcije, natrij apetit i uvjetovana averzija ukusa preživljavaju eksitotoksične lezije na području talamičkog okusa. Behavioral Neuroscience. 1997: 111: 633 – 645. [\ TPubMed]
  67. Schroy PL. Faktori koji doprinose individualnim razlikama u odgovoru na kokain i prirodne nagrade u paradigmi za poređenje nagrada. Pennsylvania State University; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Uloga gustatornog talamusa u očekivanju i upoređivanju nagrade tokom vremena kod pacova. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2005: 288: R966 – R980. [\ TPubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Regulacija i funkcija c-fos i drugih neposrednih ranih gena u nervnom sistemu. Neuron. 1990: 4: 477 – 485. [\ TPubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Testovi ukusa ukusa miša: Zašto samo dvije boce? Chemical Senses. 2003: 28: 315 – 324. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  71. Twining RC. Razvoj novog modela glodara uzrokovanog devalvacijom prirodnih nagrada i njegova relevantnost za karakteristike ovisnosti o drogama. Pennsylvania State University; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Lezije ventralnog tegmentalnog područja narušavaju efekte stimulacije apetita uzrokovane lijekovima, ali ih se ne može usporediti. International Journal of Comparative Psychology. 2005: 18: 372 – 396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. U: Wagner R, urednik. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch physiology] Vol. 3. Braunschweig, Njemačka: Vieweg; 1846. 481 – 588.pp. 709 – 728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB regulira rad kotača. Journal of Neuroscience. 2002: 22: 8133 – 8138. [\ TPubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Bihevioralni i elektrofiziološki pokazatelji negativnog utiču na samokontrolu kokaina. Neuron. 2008: 57: 774 – 785. [\ TPubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. Alternativni spojeni oblik FosB je negativni regulator transkripcijske aktivacije i transformacije Fos proteina. Zbornik radova Nacionalne akademije nauka, SAD. 1991: 88: 5077 – 5081. [\ TPMC besplatan članak] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Bitna uloga za DeltaFosB u nucleus accumbens u morfinu. Nature Neuroscience. 2006: 9: 205 – 211. [\ TPubMed]