Promjene u vezivanju dopaminskog D2-receptora povezane su sa smanjenjem simptoma nakon psihoterapije u socijalnom anksioznom poremećaju (2012)

Obrazac: Translational Psychiatry (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedman^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ i N Lindefors¹

¹Odjel za kliničku neuroznanost, Odsjek za psihijatriju, Karolinska Institutet, Stokholm, Švedska
²Odsjek za kliničku neuroznanost, Osher Centar za integrativnu medicinu i Odsjek za psihologiju, Karolinska Institutet, Stockholm, Švedska
³Molecular Imaging Center, Nacionalni institut za radiološke znanosti, Chiba, Japan

Korespondencija: dr S Cervenka, Odjel za kliničku neuroznanost, Odsjek za psihijatriju, Karolinska Institutet, Karolinska Univerzitetska bolnica Solna, Zgrada R5, 171 76 Stockholm, Švedska. E-mail: [email zaštićen]

Primljeno 19. marta 2012; Prihvaćeno 10. aprila 2012

sažetak

Predloženo je da sistem dopamina igra ulogu u socijalnom anksioznom poremećaju (SAD), djelimično na osnovu molekularnih imaging studija koje pokazuju smanjene nivoe striatnih dopaminergičkih markera kod pacijenata u poređenju sa kontrolnim subjektima. Međutim, sistem dopamina nije ispitan u frontalnim i limbičkim regionima mozga koji su predloženi da budu centralni u patofiziologiji SAD. U ovoj studiji smo postavili hipotezu da bi ekstrastriatalni nivoi dopamin D2-receptora (D2-R) izmereni upotrebom pozitronske emisijske tomografije (PET) predviđali smanjenje simptoma nakon kognitivne terapije ponašanja (CBT). Devet bolesnika sa SAD je pregledano pomoću PET visoke rezolucije i radioliganda antagonista D2-R visokog afiniteta. [¹¹C]FLB 457, prije i poslije 15 tjedana CBT. Nivoi simptoma su procenjeni korišćenjem podskale anksioznosti Liebowitz skale socijalne anksioznosti (LSAS_anx). Kod posttreatmenta došlo je do statistički značajnog smanjenja simptoma socijalne anksioznosti (P<0.005). Koristeći ponovljenu analizu mjera kovarijance, značajnih efekata za vrijeme i vrijeme × LSAS_anx promjenu potencijala vezivanja D2-R (BP_ND) su prikazani (P<0.05). U kasnijoj analizi od regije do regije, negativne korelacije između promene D2-R BP_ND i LSAS_anx pronađene su promjene za medijalnu prefrontalni korteks i hipokampus (P Ovo je prva studija koja je ukazala na direktnu vezu između promjene simptoma nakon psihološkog tretmana i markera neurotransmisije mozga. Koristeći intra-individualni dizajn poređenja, studija podržava ulogu dopaminskog sistema u kortikalnom i limbičkom regionu mozga u patofiziologiji SAD.

Uvod

Sistem dopamina je uključen u socijalno ponašanje, učenje i emocionalnu regulaciju, predviđajući ulogu u patofiziologiji socijalnog anksioznog poremećaja (SAD). Molekularne imaging studije pružile su preliminarnu podršku za ovu hipotezu, pokazujući smanjene nivoe dopaminergičkih markera striatara i pre- i postsinaptički kod pacijenata u poređenju sa kontrolnim subjektima.^{1, 2, 3} Međutim, zabilježeni su i negativni rezultati.⁴ Moguće objašnjenje za ovu nekonzistentnost može biti da nijedna do sada obavljena studija nije ispitala dopaminski sistem u limbičkim ili prefrontalnim područjima mozga, koji su pokazali da su uključeni u SAD na osnovu studija aktivacije mozga (za pregled, vidi ref. 5). Delimično, to je bilo zbog metodoloških ograničenja, kao prva generacija D2-receptor (D2-R) pozitronske emisijske tomografije (PET) radioliganda kao što su [¹¹C] racloprid ima nedovoljan afinitet za merenja u ekstrastriatalnim područjima mozga male gustine.

PET studije su pokazale izraženu interindividualnu varijabilnost u nivoima dopaminergičkih markera kod zdravih kontrolnih subjekata.⁶ Ovo predstavlja nedostatak u studijama u kojima se upoređuju pacijenti i kontrolni subjekti, jer su potrebne velike veličine uzoraka kako bi se otkrile male razlike. Štaviše, razlike u grupama na nivou biomarkera ne direktno dovode do uzročnih veza sa simptomima bolesti. Eksperimentalni dizajn u kojem se posmatra biološki marker kao funkcija promjene stanja bolesti može se smatrati snažnijom strategijom u tim aspektima. U psihijatriji, razvoj djelotvornih oblika psihoterapije nudi jedinstvenu priliku za poboljšanje simptoma bez direktnog ometanja biokemije mozga. Za SAD, kognitivna terapija ponašanja (CBT) dovodi do kliničkog poboljšanja u do 75% pacijenata.^{7, 8}

Iako je nekoliko studija istraživalo efekat psihoterapije na aktivaciju mozga kako je procjenjivana pomoću PET i funkcionalne magnetne rezonancije (MRI), izvještaji o promjenama u neurotransmisiji su rijetki. Povećano vezivanje za serotoninski transporter u srednjem mozgu nakon 12 mjeseci psihodinamske terapije je pokazano u podgrupi pacijenata sa depresijom. Nije bilo promjena u nivoima transportera dopamina.⁹ U kasnijoj studiji koja koristi PET i [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1aVezivanje receptora se pokazalo da se povećava kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem nakon kratke psihodinamičke psihoterapije.¹⁰ Međutim, ni u jednoj od ovih studija ne može se pokazati veza između promjene nivoa biomarkera i poboljšanja simptoma. Konačno, u nedavnoj studiji kod pacijenata sa depresijom, nije pokazan efekat psihodinamičke psihoterapije na vezivanje dopamin D2-R u striatumu.¹¹ Do danas, nijedna studija nije ispitala efekat CBT-a na markere neurotransmisije mozga. Kao CBT je intenzivan tretman sa naglaskom na ponavljano izlaganje strahovitim stimulansima kako bi se smanjili nivoi anksioznosti (na primer, vidi ref. 12), ovaj oblik psihoterapije može biti više obećavajuće mjesto za otkrivanje neurobioloških korelata sa promjenom simptoma.

U ovoj studiji, primarni cilj je bio da se ispita uloga dopaminskog sistema u JCD koristeći interindividualni dizajn poređenja, ispitivanjem odnosa između nivoa simptoma nakon CBT i promene u dopaminskom D2-R vezivanju. Predviđali smo povećanje potencijala vezivanja (BP_ND) bi se posebno povezivalo sa smanjenim nivoima anksioznosti u socijalnim situacijama. Ispitivanje je izvedeno koristeći radioaktivni antagonist D2-R visokog afiniteta [¹¹C] FLB 457,¹³ koji omogućava mjerenja u ekstrastriatalnim područjima mozga od posebnog interesa za JCD, a ispitivanja su provedena na PET sistemu za istraživanje visokog rezolucije za povećanje anatomske preciznosti.¹⁴

materijali i metode

teme

Devet pacijenata sa SAD je regrutovano iz studije koja je upoređivala CBT administrirana putem Interneta nasuprot grupnoj terapiji, čiji su rezultati prijavljeni negdje drugdje.¹⁵ Kao dio studije liječenja, svi ispitanici su razgovarali s višim psihijatrom i utvrđeno je da ispunjavaju kriterije DSM IV za SAD¹⁶ koristeći strukturirani klinički intervju za DSM-IV osi I poremećaja. Komorbiditet, uključujući ovisnost o drogama i zlostavljanje, ocijenjen je pomoću Mini-International Neuropsychiatric Interview.¹⁷ Nakon uključivanja u PET studiju, pacijenti su randomizirani na liječenje bilo u grupnom formatu ili liječenju putem interneta. Ispitanici su bili zdravi, što je određeno fizičkim pregledom i rutinskim testovima krvi, kao i MRI pregledom mozga. Tri subjekta su prethodno lečena inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina ili serotonina i noradrenalina, ali nijedan od njih nije primio farmakološki tretman za SAD tokom 2 mjeseci koji su prethodili studiji. Niko od njih nije bio korisnik nikotina. Jedan pacijent je ispunio kriterij za istovremeni panični poremećaj sa agorafobijom, inače nije bilo komorbiditeta. Za dodatne karakteristike predmeta pogledajte Tabela 1. Studija je odobrena od strane Odbora za regionalnu etičku reviziju kao i Odbora za radijacijsku sigurnost u Karolinskoj bolnici u Stokholmu. Subjekti su bili uključeni tek nakon davanja pismenog pristanka.

Tabela 1

Demografija pacijenata

Ocjene simptoma

Prilikom uključivanja u studiju tretmana i nakon tretmana, pacijenti su procjenjivani ljekarskom ljestvicom Liebowitz skale socijalne anksioznosti (LSAS).¹⁸ Samoprocenjiva verzija iste skale (LSAS-SR)¹⁹ je završena putem interneta direktno prije i nakon tretmana. LSAS se sastoji od dvije podskale, od kojih jedna mjeri anksioznost u nizu različitih situacija (LSAS_anx), a druga procena stepena izbegavanja u istim situacijama (LSAS_izbjeći). Kao što smo pretpostavili, vezivanje D2-R bi se odnosilo prvenstveno na nivoe anksioznosti, LSAS_anx bila je varijabla ishoda od glavnog interesa. U nekoliko slučajeva, vrijeme između kliničkih ocjena i PET pregleda je produženo do nekoliko mjeseci, au nekim slučajevima ocjenjivanje su obavili različiti psihijatri prije i nakon liječenja. Stoga su u analizu uključeni samo LSAS-SR rezultati. PET1 je izveden u prosjeku 13 ± 14 (srednja vrijednost ± sd) dana prije ocjene prije tretmana, a vrijeme između ocjena nakon tretmana i PET 2 je bilo 17 ± 15 dana.

tretman

Tri pacijenta su primila terapiju kognitivno bihevioralne grupe¹² i šest pacijenata na internetskoj CBT.²⁰ Trajanje liječenja je bilo 15 tjedana u oba stanja. Tretman koji je korišten u studiji, u oba oblika isporuke, slijedio je CBT-model koji naglašava važnost izbjegavanja i sigurnosnih ponašanja, kao i pogrešna tumačenja društvenih događaja i internog fokusa kao održavanja faktora SAD-a.^{21, 22} Teorijska osnova i predloženi mehanizmi bili su isti, a glavni nalaz iz studije tretmana, iz koje je regrutovan sadašnji uzorak, bio je da CBT baziran na Internetu i grupa CBT daju ekvivalentne efekte tretmana.¹⁵ Srednji broj završenih sesija ili modula za oba formata isporuke bio je 13 od 15 (srednja vrijednost = 11.5; sd = 3.5). Svi učesnici su bili izloženi glavnim komponentama tretmana.

MR pregled

Kao dio procesa inkluzije, svi pacijenti su izvršili T1- i T2-težinski MRI pregled pomoću 1.5T GE Signa skenera (Milwaukee, WI, USA). T2 slika je pregledana za makroskopsku patologiju, a T1 slika je korištena za naknadnu analizu slike.

Radiohemija

Radioligand [¹¹C] FLB457 je supstituisani benzamid sa afinitetom 0.02nmoll^-1 za D2 i D3 dopaminske receptore in vitro koji je znatno viši od [¹¹C] racloprid (1 – 2nmoll^-1).¹³ Ova karakteristika omogućava pregled ekstrastriatalnih područja mozga gdje su gustine D2-R niske. [\ T¹¹C] FLB457 je sintetisan kao što je prethodno opisano.²³ Injektirana doza za PET1 i PET2 bila je 468 ± 16 i 465 ± 19MBq, respektivno. Iz tehničkih razloga, informacije o specifičnoj aktivnosti i ukupnoj injektiranoj masi su izgubljene za jedan PET1 i jedan PET2, respektivno. Za preostale preglede, prosječna specifična aktivnost bila je 1436 ± 2348 i 658 ± 583GBqμmol^-1 za PET1 i PET2, a masa ubrizganog FLB 457-a je bila 0.41 ± 0.3 i 0.58 ± 0.6μg, respektivno. Injektirana doza, specifična aktivnost i masa nisu se razlikovale između pre i nakon tretmana (P> 0.5, upareno t-test), i najvažnije, nije bilo korelacije između injektirane mase i bilo BP_ND ili promjena simptoma.

PET pregledi

PET ispitivanja su obavljena na istraživačkom tomografskom sistemu visoke rezolucije (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, USA). Prije prvog PET ispitivanja, izrađen je gipsani kaciga za svakog pojedinca kako bi se smanjilo kretanje glave za vrijeme mjerenja. Vrijeme između PET1 i PET2 je bilo 146 ± 23 dana. Prosječno vrijeme ubrizgavanja je 12: 24 za PET 1 i 11: 53 za PET2. Pre emitovanja, izvršeno je 5-min skeniranje transmisije da bi se ispravilo prigušenje i rasipanje. [\ T¹¹C] FLB 457 je ubrizgan u antekubitalnu venu kao bolusna doza i izmerena je radioaktivnost za 87min. Za dva ispitanika, drugi ispit je prekinut između 910 i 1416i 3361 i 3623s, respektivno. Ovi intervali su isključeni iz kasnijih kinetičkih analiza. Slike su rekonstruirane korištenjem običnog Poissonovog trodimenzionalnog uređenog maksimuma očekivanja podskupa, uključujući algoritam funkcije raspodjele točaka, donoseći u ravnini rezoluciju 1.5-amm na pola maksimuma u centru vidnog polja.¹⁴

Analiza slike

PET slike su korigovane za pomicanje glave koristeći postupak premještanja okvira po okvir,²⁴ sa svakim okvirom slike koji služi kao referenca na sledeći. T1 MR slike su poravnate prema prednjoj komisuri - zadnjoj ravnini komisure. Regioni od interesa (ROI) su ručno definisani na MRI za svaki predmet pojedinačno, koristeći softver Human Brain Atlas²⁵ (Slika 1). Izabrani regioni su amigdala, hipokampus i prefrontalni korteksi, zasnovani na njihovoj predloženoj ulozi u SAD,⁵ i ROI su definisani pomoću prethodno objavljenih smjernica.^{26, 27} Prefrontalni korteks bio je podijeljen na dorzolateralne, medijalne i orbitofrontalne regije.²⁷ Striatalna područja nisu ocijenjena, kao visoki afinitet¹¹C] FLB 457 ne dozvoljava ravnotežu unutar okvira PET eksperimenta, čime se sprečava smisleno izračunavanje vezivanja radioliganda.²⁸ MRI se segmentiraju na sivu materiju, belu materiju i cerebrospinalnu tečnost, i dodaju se na svaku od dve PET slike koristeći SPM5. Dobijeni parametri transformacije korišteni su za naknadnu primjenu ROI-a na dinamičkim PET slikama za generiranje krivulja vremenske aktivnosti (TAC). Za frontalne kortikalne regije, samo su vokseli koji pripadaju segmentu sive tvari uključeni u ROI. Takođe, korišćena je korekcija efekta parcijalnog volumena Meltzer metodom za ove regione kako bi se izbjegli efekti razmazivanja iz susjednih voksela CSF-a.²⁹ Obrada slike je izvršena na SPM5-u na Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, USA).

Slika 1

(a-c) Slike sa magnetnom rezonancom sa regionima interesa za amigdalu (crveno), hipokampus (žuto), dorsolateral prefrontal cortex (cijan), medijalnim prefrontalnim korteksom (plavo) i orbitofrontalnom korteksom (zeleno). (\ Td-f) Summed images of¹¹C] FLB (više…)

BP_ND je izračunat iz TAC-ova koristeći pojednostavljeni referentni model tkiva (SRTM), sa cerebelumom kao referencom. U ovom kontekstu, BP_ND predstavlja odnos u ravnoteži specifično vezanog radioliganda i nerazdvojivog radioliganda u tkivu.³⁰ SRTM je prethodno potvrđen za [¹¹C] FLB 457.²⁸ Pošto nismo imali hipotezu o stranim razlikama u uključenosti dopaminergičke neurotransmisije u SAD, BP_ND za sve regije izračunata je koristeći prostorno prosječne TAC za desnu i lijevu stranu kako bi se poboljšala TAC statistika.

Statistička analiza

Promjene u LSAS rezultatima i D2-R BP_ND su procijenjeni pomoću uparenog t-test. Udruženja između D2-R BP_ND i LSAS rezultati na početku su izračunati pomoću parcijalnih korelacija, kontrolišući starost. Odnos između promena u regionalnom D2-R vezivanju i promena u LSAS_anx Ocjene su ocijenjene analizom ponovljenih mjerenja kovarijance, s vremenom i regijom kao faktorima unutar subjekta i LSAS_anx procentualna promena kao kovarijanta. Za LSAS su izvršene sekundarne analize_izbjeći i dve podskale zajedno. Nakon toga su izračunati koeficijenti korelacije između procenta promjene u D2 BP_ND i procenat promene u LSAS-u_anx scores. U post-hoc analizom, pojedinci su podijeljeni na ispitanike (50% smanjenje simptoma) i ne-odgovor, i grupne razlike u promeni BP_ND Vrednosti su istražene korišćenjem jednosmerne analize varijance. Za sve testove rezultati su smatrani značajnim na P<0.05. Statistička analiza izvršena je pomoću PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, USA).

Rezultati

Promene u nivoima socijalne anksioznosti i D2-R BP_ND

Svi pacijenti su se nakon liječenja poboljšali, a promjena u ukupnim rezultatima LSAS-a kao i subskala anksioznosti i izbjegavanja bila je statistički značajna (Tabela 2). Nije bilo razlike u promjeni LSAS između pacijenata koji primaju grupnu terapiju i pacijenata liječenih putem interneta, bilo za cijelu skalu ili za subskale (P> 0.74). Nakon tretmana, četiri (44%) učesnika više nisu zadovoljavala dijagnostičke kriterije za SAD. Na razini grupe, razlika u D2-R-vezanju prije i nakon tretmana nije dostigla statističku značajnost ni za jednu regiju, kako je procijenjeno pomoću uparenih t-test (Tabela 2). Međutim, smjer i stupanj promjene pokazali su značajnu interindividualnu varijabilnost, što je omogućilo izračunavanje značajnih korelacija sa promjenom simptoma.

Tabela 2

Potencijal za vezivanje D2-receptora i simptom ocjene prije i poslije liječenja

Udruženja između D2-R BP_ND promjene i promjene društvene anksioznosti

U analizi ponovljenih mjerenja kovarijance prikazani su značajni efekti za vrijeme i vrijeme × promjena simptoma za LSAS_anx (F = 7.61, P= 0.028 i F = 7.77, P= 0.027). U naknadnoj analizi po regionima, negativne korelacije između promjene D2-R BP_ND i LSAS_anx promene su pokazane za dorsolateral prefrontalni korteks (r= −0.78, P= 0.013), srednji prefrontalni korteks (r= −0.82, P= 0.007) kao i za hipokampus (r= −0.81, P= 0.008; Slika 2). Korelacije u medijalnom prefrontalnom korteksu i hipokampusu su preživjele korekciju Bonferronija (prilagođeno P-vrijednost <0.01). U tim su regijama anketirani pokazali porast vezanja (5.0%, odnosno 9.5%, n= 4), dok su osobe koje ne reaguju u prosjeku pokazale smanjenje (-8.6% i -8.3%, n= 5). Uprkos nekoliko pojedinaca u svakoj grupi, ova razlika je bila značajna za MFC (P= 0.003) i trend-nivo značajan za hipokampus (P= 0.097). Nije bilo značajnog uticaja promjene vremena ili vremena × promjena simptoma na subskalu izbjegavanja. Ova razlika efekata između podskala se takođe odražava u tome što kada se kombinuju dve skale kao kovarijantne, posmatraju se efekti na nivou trenda za vreme (F = 3.93, P= 0.088) i termin interakcije za vrijeme × promijeni (F = 3.74, P= 0.095).

Slika 2

Scatterplots koji ukazuju na odnos između promjene Liebiczeve skale socijalne anksioznosti (LSAS) i potencijala (BP) vezivanja dopaminskog D2-receptora u dorsolateralnom prefrontalnom korteksu (DLPFC), medijalnom prefrontalnom korteksu (MFC) i hipokampusu (HIP). (više…)

Korelacije pre i nakon tretmana između D2-R BP_ND i socijalna anksioznost

Nije bilo korelacije između D2-R BP_ND i LSAS_anx ili LSAS_izbjeći ocenjuje pre ili posle lečenja, nakon kontrolisanja starosti.

rasprava

U ovoj studiji, procijenili smo ulogu ekstrastriatalnog dopaminskog sistema u SAD, proučavajući promjene u vezivanju dopamin D2-R kao funkciju promjene simptoma nakon CBT. Važno je da cilj ove studije nije bio da se ispita efekat psihološkog tretmana na vezivanje D2-R u JCD, jer bi to podrazumijevalo upotrebu kontrolnog stanja. Umesto toga, CBT je korišćen kao sredstvo za promenu stanja bolesti bez farmakologije. Shodno tome, povezanost između promene u rezultatima simptoma i promena vezivanja receptora bila je primarni ishod, umesto da se promeni pre i posle lečenja na nivou grupe. U skladu s tim, dok je prosječna razlika između PET1 i PET2 bila unutar test-retest varijabilnosti prikazane ranije za [¹¹C] FLB 457,³¹ interindividualna varijabilnost u promjenama bila je dovoljna za korelativne analize. Koristeći sličan dizajn, nedavno se pokazalo da su promjene u vezivanju D1-receptora povezane s poboljšanjem kapaciteta radne memorije nakon treninga radne memorije,³² i mi sada prvi put pokazujemo direktnu vezu između smanjenja simptoma nakon psihoterapije i promjene u markeru neurotransmisije mozga.

Uloga dopaminskog sistema u socijalnom ponašanju pokazana je iu istraživanjima na životinjama iu ljudskim studijama. Molekularne imaging studije pokazale su negativne korelacije između striatnih DA markera i odvajanja osobina ličnosti, kao i različite mjere društvene usklađenosti i niskog socijalnog statusa.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Nedavno smo proširili ovu liniju istraživanja pokazujući vezu između društvene poželjnosti i vezivanja D2-R u medijalnom temporalnom režnju, mereno pomoću [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ U interpersonalnom domenu, ove osobine ličnosti mogu se posmatrati kao pokazatelj društvene podređenosti nasuprot društvenoj dominaciji,⁴⁰ i rezultati tako ogledaju istraživanja na glodavcima i nehumanim primatima gdje je dopaminergička neurotransmisija povezana sa dimenzijom dominacije-potčinjenog ponašanja.^{41, 42, 43, 44} Od posebnog interesa je studija Morgan et al.,⁴⁴ gde se pokazalo da se vezivanje D2-R kod majmuna mijenja kao funkcija hijerarhijskog ranga, jer su životinje premeštene iz individualnog u socijalno stanovanje. Opažanje odnosa između promene u vezivanju D2-R i simptoma socijalne anksioznosti je u skladu sa ovim linijama istraživanja i može se posmatrati kao podrška predloženoj vezi između dominantno-submisivne dimenzije međuljudskog ponašanja i SAD.⁴⁵ Korelacija nije bila značajna za LSAS_izbjeći, što se može objasniti heterogenijom prirodom izbjegavajućeg ponašanja. Na primjer, ne očekuje se da smanjenje izbjegavanja sa održanim sigurnosnim ponašanjem donese manje anksioznosti.²¹

SPECT studije su ranije pokazale smanjenje dopaminskog D2-R vezivanja u striatumu kod 10 pacijenata sa SAD, kao iu uzorku 7-a sa komorbidnim OCD u poređenju sa kontrolnim subjektima.^{1, 2} Na presinaptičkoj strani, dokazano je niže vezivanje dopaminskog transportera kod pacijenata sa 11.³ U novijoj studiji koja je koristila PET, nije pokazana razlika u dostupnosti D2-R, bilo na početku ili nakon izazivanja amfetamina, a takođe nije bilo razlike u vezivanju za transporter dopamina (n= 15, 12 i 12, redom).⁴ Međutim, nijedna od ovih studija nije procenjivala receptore dopamina u ekstrastriatalnim regionima mozga.

U istraživanjima aktivacije mozga, jedan od najrelevantnijih nalaza je povećana aktivacija u amigdali kao odgovor na strahovite socijalne stimulanse^{46, 47, 48} ali posebno su zabilježeni negativni nalazi.^{49, 50} Druga područja koja pokazuju izmijenjenu aktivaciju u SAD-u uključuju hipokampalni i prefrontalni korteks.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} Za medijalnu prefrontalnu korteks, uloga bolesnika sa SAD-om je specifično za praćenje socijalne evaluacije^{51, 52} i ovaj region je takođe uključen u izumiranje straha.^{54, 55} Pokazalo se da je dopaminergični prenos u hipokampusu uključen u funkciju pamćenja u istraživanjima na životinjama, kao iu istraživanjima molekularne slike.^{56, 57, 58, 59} Uzeti zajedno, sadašnji nalazi korelacije između dopaminergičke funkcije u hipokampusu i prefrontalnim kortikalnim regijama mogu biti povezani sa ulogom ovih regiona u učenju i socijalnoj evaluaciji.

Osnovno ograničenje ove studije je mala veličina uzorka. Iako je ukupno 126 pacijenata bilo uključeno u studiju liječenja,¹⁵ za ovu studiju primijenili smo strože kriterije uključivanja kako bi se izbjegli zbunjujući učinci na dostupnost D2-R, na primjer korištenjem popratnog farmakološkog liječenja ili nikotina. Osim toga, neki pacijenti su izgubljeni zbog vremenskih ograničenja. Drugo, ne možemo utvrditi da li su promjene u BP_ND nastaju usled promena gustine receptora ili očiglednog afiniteta, jer se ovi parametri ne mogu disocirati na osnovu jednog PET merenja.³⁰ Među faktorima koji utiču na prividni afinitet, endogeni nivoi dopamina pokazuju da utiču na¹¹C] FLB 457 obvezujuće,^{60, 61, 62} međutim, druge studije su bile negativne.^{63, 64} Kod glodavaca, gdje su razine neurotransmitera pristupačnije, uočeno je povećano otpuštanje DA kao odgovor na stresne podražaje.^{65, 66} Iako studije koje koriste višestruke PET preglede sa različitim specifičnim aktivnostima¹¹C] FLB 457 su pokazali da gustoća receptora čini većinu varijance u BP_ND,⁶⁷ ne može se isključiti da razlike u nivoima endogenog dopamina mogu delimično da objasne uočene asocijacije, na primer odražavajući veću DA reaktivnost tokom postupka ispitivanja kod pacijenata sa manjim poboljšanjem nakon tretmana.

U zaključku, rezultati iz ove preliminarne studije pokazuju da plastične promene u dopaminskom sistemu mogu biti osnova smanjenih simptoma anksioznosti kod pacijenata sa SAD-om nakon tretmana sa CBT. Studija podržava ulogu dopaminskog sistema u JCD-u i pokazuje da intra-individualna poređenja mogu biti obećavajući pristup u identifikaciji biomarkera mozga za psihijatrijske poremećaje.

priznanja

Istraživanje je podržalo Söderström Königska Stiftelsen, Nacionalni odbor za zdravstvo i socijalnu skrb, Okružno vijeće Stokholma i Psykiatrifonden. Osoblje u Karolinskom PET centru i na Odsjeku za psihijatriju na Karolinskoj univerzitetskoj bolnici Huddinge se zahvaljuje.

bilješke

Autori ne objavljuju sukob interesa.

reference

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Nizak potencijal vezivanja receptora dopamina D (2) u socijalnoj fobiji. Am J psihijatrija. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR, et al. Dostupnost receptora dopamin D (2) u OCD sa i bez komorbidnog poremećaja socijalne anksioznosti: preliminarni nalazi. Depress Anxiety. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Gustoća mjesta ponovnog preuzimanja dopamina kod pacijenata sa socijalnom fobijom. Am J psihijatrija. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR, et al. Transporteri dopamina, receptori D2 i oslobađanje dopamina u generaliziranom socijalnom anksioznom poremećaju. Depress Anxiety. 2009;26: 411-418. [PMC besplatan članak] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN, et al. Neuroimaging u socijalnom anksioznom poremećaju: sistematski pregled literature. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. Varijabilnost u gustoći i afinitetima D2-dopaminskih receptora: PET studija sa [11C] raclopridom kod ljudi. Synapse. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Psihološki i farmakološki tretmani socijalne fobije: meta-analiza. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Socijalna fobija: ažuriranje tretmana. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R, et al. Promene u dostupnosti serotoninskih transportera u srednjem mozgu u atipično depresivnim subjektima nakon jedne godine psihoterapije. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihijatrija. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK, et al. Istraživačko pismo: Psihoterapija povećava receptore serotonina u mozgu 5-HT1A kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, et al. Efekti tretmana antidepresivnim lekovima i psihoterapije na striatalne i talamske receptore dopamin D2 / 3 u velikom depresivnom poremećaju proučavani su sa [11C] raclopridom PET. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Terapija kognitivno-bihevioralne grupe za socijalnu fobiju: osnovni mehanizmi i kliničke strategije. Guilford Press: New York; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T, et al. Ugljik-11-FLB 457: radioligand za ekstrastriatalne D2 dopaminske receptore. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Unapređenje u PET kvantifikaciji korištenjem 3D-OP-OSEM rekonstrukcije funkcije raspršivanja točaka s HRRT-om. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E, et al. Kognitivna terapija zasnovana na internetu i kognitivna bihevioralna grupa. Terapija socijalnog anksioznog poremećaja: randomizirano kontrolirano neinferiorno ispitivanje. PLoS ONE. 2011;6: e18001. [PMC besplatan članak] [PubMed]
APA Dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub: Vašington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. Mini-internacionalni neuropsihijatrijski intervju (MINI): razvoj i validacija strukturiranog dijagnostičkog psihijatrijskog intervjua za DSM-IV i ICD-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Dopuna 2022 – 33.33quiz 34 – 57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR, et al. Psihometrijska svojstva Liebowitz skale socijalne anksioznosti. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB, et al. Liebowitzova skala socijalne anksioznosti: poređenje psihometrijskih osobina samoprijavnih i klinički administriranih formata. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E, et al. Internet-based self-help s terapeut povratne informacije i in vivo grupna izloženost za socijalnu fobiju: randomizirano kontrolirano ispitivanje. J Consult Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. Kognitivni model socijalne fobijeU: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (eds). Poglavlje 4. Guilford press: New York; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. Kognitivno-bihevioralni model anksioznosti u socijalnoj fobiji. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, et al. Poboljšana je specifična radioaktivnost PET radioliganda [11C] FLB 457 upotrebom GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab. J Označeno Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafović S, Grasby PM. Korekcija kretanja glave na PET studijama: poređenje metoda. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A, et al. Atlas ljudskog mozga za funkcionalno i anatomsko mapiranje visoke rezolucije. Mapiranje ljudskog mozga. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N, et al. Volumetrija hipokampusa i amigdale sa MRI visoke rezolucije i softverom za trodimenzionalnu analizu: minimiziranje neslaganja između laboratorija. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, et al. Prefrontalni receptori dopamin D1 i radna memorija u shizofreniji. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Kvantifikacija [11C] FLB 457 vezivanja za ekstrastriatalne dopaminske receptore u ljudskom mozgu. J Cereb metabolizam krvi 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr., Frost JJ. Korekcija PET podataka za efekte parcijalnog volumena u ljudskom moždanom korteksu pomoću MR snimanja. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, et al. Konsenzusna nomenklatura za in vivo snimanje reverzibilno vezujućih radioliganda. J Cereb metabolizam krvi 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, May MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. Pozitronska emisiona tomografija snimanja dopamin D / receptora u ljudskom korteksu sa [¹¹C] FLB 457: studije reproducibilnosti. Synapse. 2011;65: 35-40. [PMC besplatan članak] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Promjene u vezivanju receptora dopaminskog D1 receptora povezanog s kognitivnim treningom. Nauka. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 dopaminski receptori i osobine ličnosti. Nature. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ, et al. Dostupnost receptora dopaminskog (D2) receptora predviđa socijalno poželjan odgovor. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS, et al. Povezanost između Lie-ove ljestvice Maudsley-jeve ličnosti i striatne dopaminske D2 / D3 receptorske dostupnosti zdravih kineskih subjekata. Eur psihijatrija. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE, et al. Istina, laž ili samoobmana? Dostupnost receptora Striatal D (2 / 3) predviđa individualne razlike u društvenoj usklađenosti. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A, et al. Gustina receptora dopamina D2 i lična odvojenost kod zdravih subjekata. Am J psihijatrija. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O, et al. Karakteristike ličnosti i striatni kapacitet sinteze dopamina u zdravih osoba. Am J psihijatrija. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Dostupnost dopaminskog tipa 2 / 3 receptora u striatumu i socijalnom statusu kod ljudskih volontera. Biol Psihijatrija. 2010;67: 275-278. [PMC besplatan članak] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Povezanost striatalnog i ekstrastriatalnog vezivanja dopamin D2-receptora i društvene poželjnosti. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Agresivno ponašanje, povećan akumal dopamin i smanjeni kortikalni serotonin kod pacova. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Socijalni poraz stresa selektivno mijenja mezokortikolimbičko oslobađanje dopamina: a in vivo studija mikrodijalize. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Specifični uticaj na socijalni stres i agresiju na regionalni metabolizam dopamina u mozgu pacova. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Društvena dominacija kod majmuna: receptori dopamina D2 i samokontrola kokaina. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. Od zmija i lica: evoluciona perspektiva psihologije straha. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, et al. Česte promjene u cerebralnom protoku krvi kod pacijenata sa socijalnom fobijom liječenih citalopramom ili kognitivno-bihevioralnom terapijom. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB, et al. Subkortikalni korelati diferencijalne klasične kompetencije averzivnih emocionalnih reakcija u socijalnoj fobiji. Biol Psihijatrija. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Povećana aktivacija amigdale na ljuta i prezrena lica u generalizovanoj društvenoj fobiji. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A, et al. Prekomjerna dijagnoza genotipa u reakciji na amigdalu: afektivna obrada u socijalnom anksioznom poremećaju. J Psychiatry Neurosci. 2009;34: 30-40. [PMC besplatan članak] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC, et al. PET provokativna studija generalizovane socijalne fobije. Psihijatrija Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M, et al. Neuralna reakcija na samo-i druge referentne pohvale i kritike u generalizovanoj društvenoj fobiji. Arch. Gen. Psychiatry. 2008;65: 1176-1184. [PMC besplatan članak] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, et al. Obrada socijalne norme u socijalnoj fobiji kod odraslih: atipično povećana reakcija frontrom korteksa na neželjene (neugodne) transgresije. Am J psihijatrija. 2010;167: 1526-1532. [PMC besplatan članak] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Neuralne osnove socijalnog anksioznog poremećaja: emocionalna reaktivnost i kognitivna regulacija tokom društvene i fizičke pretnje. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Mehanizmi mozga izumiranja straha: istorijske perspektive o doprinosu prefrontalnog korteksa. Biol Psihijatrija. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Neuroni u medijskoj memoriji prefrontalnog korteksa zbog izumiranja straha. Nature. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopaminergični antagonisti sprečavaju dugotrajno održavanje posttetanskog LTP u CA1 regionu pikova iz hipokampa pacova. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, et al. Funkcije memorije i frontalnog režnja; moguće veze sa dopaminskim D2 receptorima u hipokampusu. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, et al. Uključivanje dopamin D (2) receptora u kompleksno učenje labirinta i oslobađanje acetilholina u ventralnom hipokampusu pacova. Neuronauka. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T, et al. Diferencijalni doprinosi prefrontalnog i hipokampalnog receptora dopamina D (1) i D (2) u ljudskim kognitivnim funkcijama. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Frontalno i temporalno oslobađanje dopamina tokom radnog pamćenja i zadataka pažnje kod zdravih ljudi: studija pozitronske emisijske tomografije koristeći ligand dopaminskog D2 receptora visokog afiniteta [11C] FLB 457. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, et al. Pozitronska emisiona tomografija snimanja amfetamin-induciranog oslobađanja dopamina u ljudskom korteksu: komparativna procjena visokog afiniteta dopaminskih D2 / 3 radiotrakera [11C] FLB 457 i [11C] fallypride. Synapse. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Merenje metilfenidata izazvane promenom ekstrastriatalne koncentracije dopamina pomoću [(11) C] FLB 457 PET. J Cereb metabolizam krvi 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K, et al. Efekti d-amfetamina na ekstrastriatalne receptore dopamin D2 / D3: randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana PET studija sa [11C] FLB 457 u zdravih ispitanika. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Efekat endogenog dopamina na endogeni dopamin na ekstrastriran [(11) C] FLB 457 vezivanje mjereno PET-om. Synapse. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Odgovor na stres mezokortiko-frontalnih dopaminergičnih neurona kod pacova nakon dugotrajne izolacije. Nature. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Efekat obogaćivanja životne sredine na amfetaminom stimuliranu lokomotornu aktivnost, sintezu dopamina i oslobađanje dopamina. Neurofarmakologija. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Diferencijacija gustoće i afiniteta receptora ekstremnog dopaminskog D2 receptora u ljudskom mozgu pomoću PET-a. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]