CIJELA STUDIJA - Am J Psychiatry 158: 1558-1567, oktobar 2001
© 2001 Američko udruženje psihijatara
Sanjay J. Mathew, dr. Med., Jeremy D. Coplan, MD, i Jack M. Gorman, MD
sažetak
Uvod
Socijalni anksiozni poremećaj, poznat i kao socijalna fobija, je uobičajena i onemogućavajuća psihijatrijska bolest koja se odlikuje prekomjernim strahom i / ili izbjegavanjem situacija u kojima se pojedinac osjeća pod nadzorom drugih i plaši se negativne procjene drugih. Iako je to najčešći DSM-IV anksiozni poremećaj, postoji nedostatak kliničkih neurobioloških istraživanja o socijalnom anksioznom poremećaju i nekoliko pretkliničkih modela. Ovaj pregled se fokusira na generalizirani podtip, koji uključuje strah od širokog spektra socijalnih situacija, s ciljem predlaganja nekoliko neurobioloških mehanizama koji mogu objasniti simptome ovog poremećaja. Počinjemo sa pregledom tri modela neljudskih primata koji su posebno relevantni za socijalnu anksioznost. Zatim ćemo pregledati recentnu literaturu u kliničkoj neurobiologiji socijalnog anksioznog poremećaja, fokusirajući se na važne nalaze u razvojnoj neurobiologiji i genetici. Naši nalazi ukazuju na to da socijalni anksiozni poremećaj treba rekonceptualizirati kao hroničnu neurorazvojnu bolest umjesto epizodnog de novo poremećaja za odrasle, semantičko razlikovanje sa važnim implikacijama liječenja.
Modeli relevantni za socijalnu anksioznost
Model podređenog stresa
Kao i čovjek, primati su posebno ovisni o društvenim odnosima, a laboratorijska promatranja ponašanja se mogu lako provesti. Shively (2) sproveli su informativne studije o primatima neljudskog porijekla u društvenoj subordinaciji i dominaciji u laboratorijskim ženskim majmunima cynomolgus. Bihevioralna opažanja su pokazala da podređeni provode više vremena sami, strahovito skenirajući svoju društvenu sredinu, nego dominante. Biološke studije ovih podređenih otkrile su dokaze o aktivnosti hiperaktivne hipotalamično-hipofizno-adrenalne (HPA) osi, oslabljenom serotonergičkom funkcionisanju i oslabljenoj dopaminergičkoj neurotransmisiji. U izazovnoj studiji sa ACTH, socijalni podređeni hipersekretirani kortizol, koji odražava aktivaciju HPA osi. Kada su istraživači proveli test izazov fenfluraminom (koji uzrokuje oslobađanje serotonina), laboratorijski locirani cynomolgus makaki pokazali su otupljeni odgovor prolaktina, što ukazuje na smanjenu centralnu serotonergičku aktivnost. Ovi majmuni su bili socijalno povučeniji i provodili manje vremena u pasivnom kontaktu sa telom od onih koji su pokazali visok odgovor na prolaktin. (3). Kada su istraživači sproveli test izazivanja haloperidola sa antagonistom dopamina koji pojačava sekreciju prolaktina putem puteva tubero-infundibularnog dopamina, smanjeni odgovori prolaktina primijećeni su kod podređenih (2). Ovaj rezultat ukazuje na smanjenje osjetljivosti postsinaptičkih dopaminskih receptora na ovom putu kod podređenih. U skladu sa neuroendokrinim podacima, studija pozitronske emisije (PET) (4) kod podređenih pokazao je smanjen striatni dopamin D2 vezivanje receptora, što ukazuje na nenormalnu centralnu dopaminergičku neurotransmisiju, nalaz koji oponaša rezultate kompjuterske tomografije sa jednom fotonskom emisijom (SPECT) (5) kod ljudi sa socijalnim anksioznim poremećajem.
Studije socijalno podređenih babuna u divljini otkrile su druge neuroendokrine abnormalnosti koje oponašaju nalaze kod nekih anksioznih i depresivnih ljudskih subjekata. Hypercortisolemia, kao i otpornost na povratnu inhibiciju deksametazonom, objavili su Sapolsky i sar. (6) u babunima. Još jedan zanimljiv nalaz je da podređeni muški pavijani imaju niže nivoe faktora rasta I sličnog insulinu nego dominanti (7). Ovaj nalaz može objasniti uočenu povezanost između kratkog stasa i socijalnog anksioznog poremećaja koji se nalazi u jednoj studiji (8).
Postoji nekoliko važnih ograničenja ovog modela koji se primjenjuju na pacijente sa socijalnim anksioznim poremećajem. Prvo, nema dokaza o poremećaju HPA osi u socijalnom anksioznom poremećaju kao što je mjereno stepenom deksametazonske nesupresije. (9). Drugo, odgovor prolaktina na fenfluramin razlikuje se kod podređenih modela u odnosu na pacijente sa socijalnim anksioznim poremećajem (10). Sljedeće važno ograničenje ovog i drugih životinjskih modela je da su ljudi s poremećajem socijalne anksioznosti skloni da se ponašaju izbjegavajuće, pokorno i anksiozno u društvenim okruženjima, dok nehumani primati, zbog manipulacija okolinom u dominaciji i pokornosti, pokazuju određena plastičnost kao odgovor na stresove u okruženju. Na primjer, dominantni vervet majmuni imaju viši nivo serotonina u krvi od podređenih, ali njihov nivo serotonina značajno opada kada se uklone iz grupe (11). Dakle, čini se da je glavni korelativni nalaz u modelu stresa podređenosti primata sa socijalnim anksioznim poremećajem je striaminska dopaminergička disfunkcija. Nije jasno da li je ova disfunkcija nusproizvod socijalnog stresa ili osobina društvene podređenosti.
Model varijabilne traganja-potražnje
Drugi model potencijalne upotrebe je model varijabilne tražnje u primatima koji nisu ljudi. Rosenblum i Paully (12) razvio je ovaj model za društvenu plašljivost i neaktivnost izlažući dojilje nepredvidivim uslovima traženja hrane i eksperimentalno izazivajući nestabilne obrasce vezivanja za svoje dojenčad. Odrasle životinje koje su uzgajane pod uslovima varijabilnog traženja hrane, u poređenju sa subjektima koji su se očekivano uzgajali, pokazali su stabilno povećanje nivoa društvene plašljivosti - npr. Društvene podređenosti, izbegavanja antagonističkih susreta - i smanjenja tipičnih gomilanja, u poređenju sa predvidljivo uzgajanim vrstama. subjekata poređenja (13). Sa biološkog stanovišta, ispitanici koji su uzgajani pod modelom varijabilnog traženja hrane pokazali su dugoročno povećanje nivoa CSF kortikotropin faktora oslobađanja (CRF) (14), dopaminski metabolit homovanillic acid (HVA), i serotoninski metabolit 5-hidroksiindolacetatna kiselina (5-HIAA). Samo kod ispitanika koji su se uzgajali u modelu koji traži varijablu-traženje hrane, nivoi CRF-a koreliraju pozitivno sa nivoima HVA i 5-HIAA, što ukazuje na funkcionalnu povezanost između nivoa CRF-a i dopaminergičkih i serotonergičkih sistema. (15). Štaviše, u grupi koja traži varijablu-traženje hrane, relativna povećanja nivoa CRF-a povezana su sa relativnim smanjenjem odgovora hormona rasta (GH) na α2 adrenergički agonist klonidin (16)kao i pretjerane reakcije anksioznosti na yohimbin, a2 antagonist (17).
Neurokemijski, ono što se činilo najrelevantnijim za poremećaj socijalne anksioznosti je pronalaženje izmenjenih dopaminergičkih metabolita u CSF kod primata uzgajanih u stanju promenjive potražnje za hranom, što je paralela sa brojnim dopaminergičkim abnormalnostima koje se primećuju kod pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem. U ponašanju, primati uzgajani pod stanjem varijabilne-traženje-traženja sličili su onome što su Kagan et al. (18) opisano u grupi male djece koja su ispoljila karakteristike „inhibicije ponašanja prema nepoznatima“. Ova su djeca pokazivala pretjerano ubrzanje srčanog ritma do stresa, visoku ranojutarnju razinu pljuvačke kortizola i nivoe inhibicije ponašanja u korelaciji s visokom ukupnom aktivnošću norepinefrina. Dakle, model varijabilne potražnje za hranom koristan je u sugestiji da rani stres iz okoline, posebno afektivne prirode, može preusmjeriti ponašanje i neurobiologiju prema socijalno anksioznom profilu sličnom osobinama. Klinički, međutim, neuroendokrini nalazi disocijacije između povećanog nivoa CRF i smanjenog nivoa kortizola najsličniji su profilu pacijenata sa posttraumatskim stresnim poremećajem (PTSP) (19, 20).
Modeli za privlačenje životinja
Istorijski gledano, deficiti u ponašanju vezivanja su bili najsličniji konceptualno sa autističnim poremećajima i shizoidnim poremećajima ličnosti. U stvari, često zapažena klinička razlika između pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem i onih sa autizmom i šizoidnim poremećajem ličnosti je stepen želje za povezanošću i vezanošću za druge. Budući da se pacijenti sa socijalnim anksioznim poremećajem (i njegovom blisko vezanom osovinom II varijantni poremećaj ličnosti) generalno smatraju osobama koje žele veze i vezanosti s drugima, ali se plaše negativnih posljedica takvih interakcija, dok autistične i šizoidne osobe obično ne Želeći ove vezanosti i nedostatak afilijacijskog ponašanja, modeli vezanosti nisu smatrani važnim za razumijevanje socijalnog anksioznog poremećaja. Međutim, nove genetske veze između autizma i socijalnog anksioznog poremećaja ukazuju na preispitivanje neurobiologije vezanosti. Na primjer, Smalley et al. (21) otkrili su da su rođaci prvog stepena autističnih probanda imali porast socijalnog anksioznog poremećaja u odnosu na subjekte poređenja. Nedavna studija (22) pokazali su da su roditelji autističnih probanda imali značajno veće stope socijalne fobije od roditelja probandi Downovog sindroma, iako nije bilo dokaza o povezanosti među pojedincima između socijalnog anksioznog poremećaja i fenotipa širokog autizma (definisanog kao blaži aspekti autizma, uključujući socijalni i komunikacijski deficiti i stereotipna ponavljajuća ponašanja). Ove studije ukazuju na zajedničku biologiju vezanosti, koja čini neurobiologiju privrženosti životinja potencijalno relevantnijom za poremećaj socijalne anksioznosti nego što je ranije priznato.
Brojni neurotransmiterski sistemi su klinički ispitivani kod osoba sa autizmom i predklinički u primatskim modelima vezanosti i pripadnosti. Raleigh i kolege (23) pokazalo je da je poboljšanje serotonergičke funkcije rezultiralo boljom socijalnom pripadnošću primata, dok je nizak nivo serotonina povećao izbegavanje. U odvojenim, ali srodnim radovima, slobodni primati sa niskim nivoima CSN 5-HIAA pokazali su manje društvene kompetencije i verovatnije su da emigriraju u mlađoj dobi iz svojih društvenih grupa nego primati sa višim nivoima CSF 5-HIAA (24).
Opioidni sistem u mozgu je bio prvi neurokemijski sistem koji je uključen kao regulator ponašanja vezivanja kod primata i drugih vrsta. U jednoj studiji o nehumanim primatima (25), Maloljetnim makakama 10-a koji žive u stabilnoj socijalnoj grupi sa majkama i drugim grupama koje su pratile grupi, davani su nalokson, antagonist opijata. Primati koji su primali nalokson napravili su više nagovaranja i dobili više dotjerivanja i povećali svoju blizinu sa majkama. Kalin i dr. (26) proučavali su ponovnu okupljanja nečovječnih primatskih beba nakon razdvajanja od majki i pokazali da i novorođenčad i majke kojima se daje morfin pokazali su značajno smanjenje ponašanja prianjanja, dok su oni koji su dobili naltrekson povećali njihovo prianjanje. Konačno, postojali su dokazi o složenim međusobnim odnosima između endogene opioidne aktivnosti i drugih udruženih neurotransmiterskih sistema, jer je sugerirano da je aktivnost opijata povećana injekcijama oksitocina kod štakora. (27). Klinički, postoje dokazi da zlostavljači opioida imaju visoku stopu socijalnog izbjegavanja i anksioznosti (28).
Neurohormon oksitocin je dobro uspostavljen u inicijaciji, ali ne i održavanje majčinog ponašanja i vezivanja para (29)kao iu društvenim interakcijama u nehumanim primatima (30). Najnoviji podaci iz Inzela i Winslowa (29) pokazali su da je genetski inženjerski miš kojem nedostaje oksitocina emitirao nekoliko izolacijskih poziva i da je smanjio socijalne interakcije. Pretpostavili su da su neuronski supstrati vezivanja „oni putevi koji povezuju socijalno prepoznavanje (njušni, slušni i vizuelni podražaj) sa neuronskim putevima radi pojačanja, kao što su [dopaminergičke] mezolimbične projekcije iz ventralnog tegmentalnog područja do jezgra akumenskog i prefrontalni korteks “(str. 888). Poznato je da je dopaminergična neurotransmisija umiješana u projekcije puta mozgova. Socijalni anksiozni poremećaj, kao Stein (31) predložena, dakle, može biti bolest „koju karakteriše disfunkcija unutar sistema (sistema) koji procjenjuje (e) rizike i koristi od socijalne pripadnosti“ (str. 1280) zapošljavanjem putova nagrađivanja mozga. Anatomski, mnogi od ovih različitih puteva vezivanja prelaze prednji cingulat, regiju koja je nedavno implicirana funkcionalnom magnetnom rezonancom (fMRI) u aspektu ljudske veze majke i novorođenčadi: odgovor na plač novorođenčadi. (32). Ukratko, modeli vezivanja za životinje ne uključuju samo oksitocin, već i različite serotonergičke, opioidne i dopaminergične puteve.
Iako su nepotpuni u objašnjavanju različitih kognitivnih pogrešaka uočenih kod pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem, predklinički modeli vezivanja pružaju koristan konstrukt za razumijevanje aberantne društvene pripadnosti u subjekata sa socijalnim anksioznim poremećajem i pružaju smjernice za buduća istraživanja kliničke neurobiologije poremećaj. Nažalost, količina repliciranih podataka u neurobiologiji vezanoj za primate je izuzetno oskudna, posebno u neuro-slikovnom prikazu. Prema tome, direktna primenljivost ovih životinjskih modela na socijalni anksiozni poremećaj je nužno ograničena u ovom trenutku. (Vidi t1 za sažetak pretkliničkih modela socijalnog anksioznog poremećaja.)
Neuroplastičnost, neurogeneza i društvena dominacija
Eksplozija istraživanja u neurorazvojnom razvoju omogućila je da se uzme određeni životinjski model anksioznosti, kao što je onaj koji se bavi dominacijom ili stresom podređenosti, i istraživanje njegovih neurobioloških korelata putem in vivo neuroimaging ili postmortem uzorkovanja tkiva. Jedan od važnijih nalaza u ljudskoj neurobiologiji u protekloj deceniji je prikupljanje dokaza o izuzetnoj plastičnosti mozga i razvoju neurogeneze u različitim regionima mozga, kao što su korteks, hipokampus, cerebelum i mirisna sijalica. (33). Gould et al. (34) pokazala izmijenjenu neuroplastičnost u drvenim rovovima u trajnom dominantno-podređenom odnosu izvedenom iz paradigme društvene dominacije (35). Konkretno, njena grupa je pokazala naglo smanjenje broja novih ćelija proizvedenih u dentatnoj girusu podređenih drvenih rovki u poređenju sa onima koji su ostali izloženi stresnom iskustvu (34). Ovaj nalaz je nedavno repliciran u majmunima marmozeta upotrebom rezidentne paradigme uljeza, modela psihosocijalnog stresa sličnog onom kod dominantno-podređenog modela za drvo (36). U ovom trenutku ne poznajemo prirodu neuroplastičnih promena u mozgu ljudskih beba sa ranim znakovima i simptomima socijalne anksioznosti; stoga su nepoznate translacijske implikacije smanjenja proizvodnje granulatnih ćelija izazvanih stresom na životinjskim modelima. Međutim, nedavna studija je pokazala da su neuroni iz granula potencijalno uključeni u zadatke učenja zavisne od hipokampusa (37) i da će posljedično smanjenje broja neurona granula vjerovatno promijeniti formaciju hipokampusa kod odraslih (37). Stresna iskustva koja povećavaju nivo cirkulirajućih glukokortikoida i stimulišu oslobađanje hipokampalnog glutamata (38)može inhibirati neurogenezu ćelija granula. U socijalnoj anksioznosti kod odraslih, pretpostavljamo da prekomjerna glutamatergična transmisija u hipokampalnim i kortikalnim regijama može biti ključna komponenta disfunkcionalnih krugova, a uspješni tretmani mogu poslužiti da se spriječi inhibicija neurogeneze uz modifikaciju glutamatergične neurotransmisije.
Iako se većina istraživanja na životinjama fokusirala na hipokampalnu formaciju, postoje dokazi da stresori utiču i na kortikalne neurone (39). Neuroplastične promene takođe zavise od nivoa neurotrofina, kao što je faktor rasta nerva, za koji se zna da je različito moduliran iskustvom. (40). U stvari, poznato je da lekovi kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), korisni u lečenju socijalne anksioznosti, povećavaju ekspresiju neurotrofnog faktora izvedenog iz mozga u hipokampusu (41, 42).
Kurs i neuronska kolona prekursora
Imajući u vidu izuzetnu razvojnu plastičnost ključnih neuronskih struktura, postoji značajan interes za određivanje krugova straha i anksioznosti u svim fazama razvoja (43, 44). Longitudinalno, nedavni rad potvrdio je da će značajan broj djece koja su klasificirana kao „inhibirana“ razviti generaliziranu socijalnu anksioznost u mladosti (45, 46). Kagan (47) primetili su da deca 4-mesečnog uzrasta koja su imala nizak prag za uznemiravanje i motorički izazvana nepoznatim stimulusima, verovatno postaju uplašena i ponizna u ranom detinjstvu. Slično tome, djeca identificirana kao inhibitori ponašanja u 21 mjeseci koji su ostali inhibirani u kasnijim kontrolnim posjetima u godinama 4, 5.5 i 7.5 godina, pokazali su veće stope anksioznih poremećaja nego djeca koja nisu inhibirala ponašanje (48), iako rezultati nisu bili specifični za socijalnu anksioznost. Međutim, novija prospektivna studija Pine et al. (43) sugerira specifičnije povezivanje između socijalne fobije u djetinjstvu i odrasloj dobi, što je nalaz u skladu s onima u obiteljskim studijama među odraslima (49).
Identifikacija neurobioloških korelata sa socijalnim anksioznim poremećajem odraslih kod djece pomaže u potvrđivanju kliničkih i epidemioloških opažanja koja povezuju dječje ponašanje s poremećajem ponašanja s odraslim pacijentima (50). Najznačajnije neurobiološke korelacije kliničkih opservacija su studije lateralnosti mozga provedene kod visoko reaktivnih i inhibiranih djece. (51, 52) i kod životinja (53). Davidson (52, 54) Pokazalo se kod dojenčadi i odraslih da su emocije vezane za povlačenje, kao što je anksioznost, povezane sa aktivacijom desne frontalne regije, dok je aktivacija lijevog prefrontalnog korteksa bila povezana sa emocijama povezanim s pristupom. Odrasli pacijenti sa socijalnim anksioznim poremećajem pokazali su veliko povećanje aktivacija u desnoj prednjoj temporalnoj i lateralnoj regiji prefrontalnog skalpa kada su predvidjeli govor u odnosu na subjekte poređenja (52, 55). U srodnim pretkliničkim radovima, EEG snimci u strašnim rezus makakama pokazali su relativno veću aktivnost desnog frontalnog režnja, povišene koncentracije kortizola i CRS CRF, i intenzivnije odbrambene reakcije. (53, 56). Iako su ovi nalazi zanimljivi, oni mogu biti relativno nespecifični poremećaji, u tome što Rauch et al. (57) pokazali su povećanu aktivaciju u desnom donjem frontalnom korteksu, između ostalih regiona, preko tri dijagnoze anksioznosti (opsesivno-kompulzivni poremećaj [OCD], PTSP i jednostavna fobija) u PET-simptom-provokacijskoj paradigmi. Stoga, iako se čini da se epidemiološke veze između inhibicije ponašanja i socijalnog anksioznog poremećaja odraslih potvrđuju uobičajenim regionalnim promjenama u aktivnosti mozga, biološke asocijacije mogu biti poremećaj nespecifičan.
Genetika socijalnog anksioznog poremećaja
Stope niske genetske podudarnosti za poremećaje socijalne anksioznosti kod monozigotnih blizanaca (62) sugerišu da genetika igra ograničenu ulogu u njenom razvoju. Kao što smo predložili za panični poremećaj (1)ono što se čini naslijeđenim je podložnost socijalnoj anksioznosti, a ne sam poremećaj. Iako do sada nisu sprovedene sistematske studije genetskog povezivanja koje koriste genomsko skeniranje ili pretraživanje među genima kandidatima za socijalni anksiozni poremećaj, takve studije su u toku za panični poremećaj (63) i OCD (64). Isto tako, molekularno genetičke studije gena kandidata za nekoliko neurotransmiterskih sistema uključenih u socijalnu anksioznost, naročito serotoninski transporter i dopamin receptor i njihovi različiti podtipovi, omogućili su povezanost između specifičnih gena i osobina ponašanja, kao što su izbjegavanje štete i traženje novina (65, 66)- karakteristike relevantne za fenotip socijalnog anksioznog poremećaja. Dakle, genetička i porodična istraživanja u socijalnom anksioznom poremećaju su još uvijek u povojima, ali podržavaju longitudinalne kliničke podatke koji ukazuju na veze između djetinjstva i odraslih varijanti poremećaja.
Klinička neurobiologija socijalne fobije
Pharmacological Probes
Studije izazova su pokazale abnormalnosti u monoaminskoj (dopamin, norepinefrin) i indolaminskoj (serotonin) neurotransmisiji. Od serotonergičkih studija, Tancer et al. (10) izvijestio je o povećanom kortizolnom odgovoru na fenfluramin u bolesnika sa socijalnom anksioznošću u odnosu na subjekte usporedbe, što je nalik sličan onom opaženom kod osoba sa paničnim poremećajem. Hollander et al. (67) izvijestili su o povećanim reakcijama anksioznosti na serotonergičku sondu m- CPP, ali nije bilo značajnih neuroendokrinih promjena. U proučavanju funkcije dopamina, Tancer-ova grupa (10) nisu pronašli nikakve abnormalnosti dopaminergičke funkcije prilikom upotrebe l-dopa kao farmakološka proba (vidi F1 za rezime dopaminergičkih abnormalnosti uočenih u socijalnom anksioznom poremećaju68-72]). Druge sonde koje se obično koriste u studijama paničnog poremećaja, kao što je CO2, laktat, pentagastrin i epinefrin, uglavnom su proizveli srednji odgovor, između pacijenata sa poremećajem panike i subjekata poređenja, kod pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem (73, 74). Nedavni izvještaj Pine et al. (75) otkrio nedostatak povezanosti između CO2 osetljivost i socijalna fobija u detinjstvu, što je u skladu sa studijama koje ne otkrivaju povezanost između socijalne fobije u detinjstvu i poremećaja panike kod odraslih (76). Iz ovih ograničenih studija zaključujemo da postoji preklapajuća ali različita neurobiologija socijalnog anksioznog poremećaja i paničnog poremećaja.
Norepinefrin u socijalnoj fobiji
Budući da je autonomna hiperusila (koja se manifestuje crvenilom, tahikardijom i drhtavicom) čest simptom pacijenata sa paničnom anksioznošću i socijalnom anksioznošću u performansnim situacijama, razumijevanje funkcije autonomnog nervnog sistema kod ovih pacijenata može rasvijetliti disfunkcionalne sklopove uključene u socijalni anksiozni poremećaj. Stein et al. (77) je obavio test ortostatskog izazova kod pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem, paničnim poremećajem i zdravim subjektima za poređenje i utvrdio da je prva grupa imala veće koncentracije norepinefrina u plazmi prije i nakon izazivanja. Ovaj nalaz nije ponovljen u kasnijoj studiji u kojoj su ispitivani subjekti sa socijalnom fobijom sa normalnim subjektima za poređenje, i zapravo je postojala sugestija o oslabljenoj parasimpatičkoj (ne simpatičnoj) aktivnosti u grupi sa generaliziranim socijalnim anksioznim poremećajem u odnosu na subjekte poređenja (78).
Ograničeni podaci ukazuju da je α2 adrenergički antagonist yohimbine povećava socijalnu anksioznost kod pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem i povezan je sa povećanim koncentracijama 3-metoksi-4-hidroksifenilglikola u plazmi. (79). Nasuprot tome, Papp et al. (80) infundirani intravenski epinefrin u bolesnika sa socijalnim anksioznim poremećajem i primijetili su da je samo jedan od 11 pacijenata iskusio anksioznost koja ukazuje na to da samo povećanje nivoa epinefrina u plazmi nije dovoljno da izazove socijalnu anksioznost. Posebno, Tancer et al. (81) uočili su smanjeni GH odgovor na intravenski, ali ne i oralni, klonidin, a2 adrenergički agonist. Oštećeni GH odgovor na klonidin je takođe primećen kod osoba sa paničnim poremećajem, velikim depresivnim poremećajem i generalizovanim anksioznim poremećajem i smatra se da možda odražava redukovano funkcioniranje postsinaptičkog adrenergičkog-2 receptora zbog prekomjerne aktivnosti norepinefrina. Alternativno, Coplan et al. (16) pretpostavili su da otupljeni GH odgovor na klonidin ili druge GH sekretagoge može odražavati povećanu centralnu aktivnost neuropeptida CRF koji izaziva strah. Ukratko, iako postoje ograničeni podaci o ulozi disfunkcije autonomnog nervnog sistema u socijalnoj anksioznosti, autonomna hiperurza uočena klinički kod nekih pacijenata govori o podlozi regulacije autonomnog nervnog sistema.
Neuroimaging
Neuroimaging studije su do sada prvenstveno bile fokusirane na bazalnu gangliju ili strialnu patologiju i pokazale su preliminarne dokaze o oštećenom dopaminergičkom funkcionisanju u ovim regionima. Interesovanje za ove specifične regije mozga uslijedilo je akumuliranjem klinički zasnovanih dokaza dopaminergičkih deficita u socijalnom anksioznom poremećaju (F1). Neuroanatomski, od četiri glavna puta dopamina u CNS-u, disfunkcije mezokortikalnih i mezolimbičkih (ventralnih strijatala, uključujući i nucleus accumbens) putevi se čine najrelevantnijim za socijalnu anksioznost, uz pretpostavljenu manju važnost tuberinfundibularnih i nigrostriatalnih (dorsostriatalnih) puteva, iako objavljene studije snimanja ne pružaju dovoljnu prostornu rezoluciju da bi se utvrdilo to.
Studija koju je sproveo Tiihonen et al. (82) izvijestili su o smanjenju mjesta ponovnog preuzimanja dopamina na striktaru kod pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem u odnosu na normalne dobrovoljce, što ukazuje na nedostatak dopaminergičke inervacije u striatumu. Autori su sugerirali da smanjena gustoća mjesta ponovnog preuzimanja dopamina odražava ukupni manji broj dopaminergičkih sinapsi i neurona u striatumu pacijenata sa socijalnim anksioznim poremećajem. Nedavno [123I] jodobenzamid ([123I] IBZM) SPECT studija Schneier et al. (5), koji su pokazali smanjenu srednju vrijednost D2 vezivanje receptora u striatumu, implicirano dopaminergičkom hipofunkcijom u striatumu. Međutim, tumačenje ovog izvještaja je teško uskladiti s izvještajem Tiihonena i drugih. smanjenja vezivanja dopaminskog transportera, u tom smanjenom potencijalu vezivanja SPECT radiotražera [123I] IBZM bi također mogao odražavati povećan nivoa slobodnog dopamina u blizini D2 receptori, izmijenjeni afinitet D2 receptore za dopamin, ili neke kombinacije ovih faktora. Nedavno se tvrdilo da su SPECT ili PET studije kojima se meri vezivanje dopamina nakon promena u sinaptičkim nivoima dopamina verovatno složenije nego što se objašnjavaju jednostavnim modelima zauzetosti i mogu uključivati promene u subćelijskoj distribuciji receptora. (83). Zaista, većina varijance u D2 Čini se da je vezivanje receptora posljedica promjena u ekspresiji receptora, dok endogeni nivoi dopamina doprinose samo oko 10% –20% varijance (osobna komunikacija, Marc Laruelle, MD, 2001).
Većina neuro-slikovnih studija koje se ne fokusiraju posebno na dopaminske sisteme otkrile su bazalne ganglije i kortikalne abnormalnosti, a jedna studija je ukazala na uključenost amigdale. Koristeći magnetsku rezonantnu spektroskopiju (MRS), Davidson et al. (84) izvijestio je o smanjenju omjera signala i šuma holina i kreatina u subkortikalnim, talamičkim i kaudatnim područjima, kao i smanjenom N-različiti odnos signala i šuma u kortikalnom i subkortikalnom području, što je interpretirano kao moguća neuronska atrofija i degeneracija. Upotreba odnosa signal-šum i ograničena prostorna rezolucija bila su značajna ograničenja ove studije, jer su novije studije MRS analizirale omjere metabolita (85). Potts et al. (86) pokazala je u drugoj MRS studiji da su pacijenti sa socijalnim anksioznim poremećajem imali veće smanjenje putaminalnih volumena tokom starenja nego normalni subjekti za usporedbu. U istraživanjima cerebralnog protoka krvi (CBF), Stein i Leslie (87) nisu pronašli bazalne metaboličke cerebralne razlike između pacijenata i subjekte poređenja na SPECT-u, što ukazuje da bilo koja postavljena subkortikalna abnormalnost ne može utjecati na metabolizam u mirovanju. Bell i dr. (88)u studiji provokacije simptoma koja je izmjerena pomoću H215PET označen s O-oznakom, izvijestio je o nizu promjena vezanih za anksioznost, ali je izjavio da promjene specifične za socijalni anksiozni poremećaj uključuju povećanu regionalnu CSF u desnom dorzolateralnom prefrontalnom korteksu i lijevom parietalnom korteksu. Konačno, nedavna studija fMRI (89) uključili su amigdalu u patofiziologiju društvene anksioznosti, sugerišući stvaranje hipersenzitivne amigdale kada su pacijenti izloženi potencijalnim podražajima od straha. U ovoj studiji, neutralni stimulans lica izazvao je veću amigdalnu aktivnost bilateralno kod pacijenata u odnosu na subjekte usporedbe, uprkos saznanju da neutralna lica nisu štetna, kao što pokazuju subjektivne ocjene anksioznosti. Uzročna veza između izazivanja straha i aktivacije amigdaloida je nejasna; međutim, ovo preliminarno istraživanje je prvi direktni dokaz za ulogu amigdale u socijalnom anksioznom poremećaju.
Ukratko, postoji nekoliko replikiranih neuroimaging studija do sada u vezi sa socijalnim anksioznim poremećajem, ali konvergencija podataka do sada implicira bazalne strukture ganglija, amigdalu i različite kortikalne regije. SPECT studije dopaminskog transportera i D2 receptori u striatumu do sada su neuvjerljivi u potvrđivanju hipoteze o niskoj inervaciji dopamina. Nedavne inicijative, kao što je razvoj PET D2 ligand agonista receptora (90), što omogućava direktno određivanje neurotransmitera-D2 interakcije receptora, potencijalno će pružiti vrijedne informacije o ulozi ovog receptora u socijalnom anksioznom poremećaju.
Postoji mnogo neodgovorenih pitanja u vezi neurobiologije socijalnog anksioznog poremećaja. S obzirom na našu tvrdnju da socijalni anksiozni poremećaj treba shvatiti kao hroničnu neurorazvojnu bolest koja počinje u djetinjstvu, nekoliko pitanja zahtijeva daljnje istraživanje. Prvo, nemamo saznanja o istraživanjima koja se bave primjenom rane identifikacije i liječenja socijalnog anksioznog poremećaja i njegovih komorbidnih poremećaja i prekursora iz detinjstva. Društveni anksiozni poremećaj u detinjstvu često je komorbidan sa generalizovanim poremećajem anksioznosti ili poremećajem anksioznosti razdvajanja (91)i ovi komorbidni oblici bolesti imaju veću povezanost sa paničnim poremećajem (92). Komparacije laboratorijskih neurobioloških i neuroizmjernih mera uspješno liječenih pacijenata s ranom intervencijom i uspješno liječenih pacijenata kojima je upravljano samo u odrasloj dobi bilo bi od interesa, kao i analize odgovornosti liječenja kod komorbidnih podgrupa. Takve studije sekundarne prevencije mogu biti prirodni nastavak longitudinalnih studija ponašanja inhibirane djece.
Drugo, neophodno je bolje razumevanje razvojne neurobiologije regiona mozga važnih u socijalnoj anksioznosti, kao što su amigdala i striatum, i njihove interakcije sa korteksom, uzlaznim monoaminergičnim sistemima i hipokampusom. U vezi sa ovim objektivnim neurorazvojnim genetičkim istraživanjima, trebalo bi pokušati ciljati gene osjetljivosti na široki fenotip društvene anksioznosti. Imamo ograničeno razumijevanje interakcije između genetske ranjivosti i izloženosti stresu u socijalno anksioznim pojedincima. Paradigme unakrsnog odgajanja u kojima su primati podignuti u stanju varijabilnog traženja-traženja nasumce raspoređeni na potomke ili socijalno povučenih ili socijalno kompetentnih majki, mogu pomoći u odgovoru na pitanje da li izloženost stresu ima više štetan učinak na genetski osjetljive pojedince.
Treće, MRS snimanje može se koristiti za proučavanje sistema neurotransmitera kojima nije posvećena velika pažnja u socijalnoj anksioznosti, poput glutamatergičnog sistema. Pretklinički modeli glodavaca tvrde da prefrontalni kortikalni eferenti, bilo direktno ili pomoću efekta talamičnih jezgara, koriste glutamatergički sistem kao primarni izvor neuronske stimulacije neurocirkulacije "straha", koja potječe iz središnjeg jezgra amigdale i jezgra kreveta stria terminalis (93, 94). Stresne situacije sa kojima se suočava osoba sa socijalnim anksioznim poremećajem mogu stimulisati oslobađanje glutamata u hipokampalu (38) i drugim regijama mozga. U tom svetlu, agensi koji ublažavaju glutamatergičnu neurotransmisiju treba da smanje nivo anksioznosti, kao i prateće biohemijske promene povezane sa stresom. Klinička ispitivanja glutamatergičnih antagonista mogu biti opravdana, jer su SSRI samo djelimično uspješni u liječenju ovog poremećaja. MRS takođe omogućava istraživačima da istraže interakcije neurotransmitera in vivo, kao što je interakcija između serotonina i glutamata, elegantno nedavno istraženih od strane Rosenberg et al. (95) u pedijatrijskom OCD-u.
Konačno, važno ograničenje našeg razumijevanja neurobiologije društvene anksioznosti je poteškoća u diskriminirajućim nalazima koji su odgovor na anksioznost ili stres i koji su pravi faktori rizika za razvoj anksioznosti. Važno je da klinička neuroendokrinologija socijalne anksioznosti ukazuje na potpuno kompenzovano stanje u odrasloj dobi, u smislu da nije vidljiva patologija periferne (tj. HPA osi). U tom svjetlu bilo bi interesantno proučiti pacijente sa nedavnim početkom socijalnog anksioznog poremećaja u odnosu na pacijente sa udaljenim početkom kako bi se utvrdilo koji neuroendokrini nalazi postoje i koji se mijenjaju tokom bolesti. Drugi važan kontrast bi bio proučavanje pacijenata sa aktivnim socijalnim anksioznim poremećajem u odnosu na pacijente u remisiji. Rafiniranije razumijevanje ovog kompenzacijskog fenomena može ponuditi vrijedne uvide ne samo u socijalnom anksioznom poremećaju nego iu drugim psihijatrijskim poremećajima sa istaknutim neuroendokrinim abnormalnostima.
Fusnote
Primljeno u julu 13, 2000; revizija primljena Jan. 10, 2001; 18, 2001. Od Državnog psihijatrijskog instituta u Njujorku, Odjela za psihijatriju i kliničku psihobiologiju, Koledža liječnika i hirurga, Univerzitet Kolumbija. Zahtjeve za reprint otisnite dr. Mathewu, Odsjeku za psihijatriju, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [email zaštićen] (e-mail). Financirano od strane NIH grant MH-00416 i Centra za neuronske sisteme strahova i anksioznosti MH-58911 i MH-00416 (dr. Gormanu), nagrade za razvoj naučnika za kliničare odobravaju MH-01039 (dr. Coplanu) i Nacionalnu alijansu za istraživanje o šizofreniji i nagrađivanju mladih istražitelja depresije i stipendiju za podršku istraživanju Instituta za psihijatriju (Dr. Mathew). Autori zahvaljuju Marc Laruelle, MD, na njegovim doprinosima.
;