Adolescenti i androgeni, receptori i nagrade (2008)

sažetak

pregled

Adolescencija budi mozak i na zadovoljstvo i na rizik. Kod mladih tinejdžera, to često ima oblik eksperimentiranja sa drogom i seksom. U Sjedinjenim Američkim Državama, srednja starost za prvi seksualni odnos kod muškaraca je 16.4 godina, a 65% je imao odnos od 12th razreda (Kaiser Family Foundation, 2005). Isto tako, ova populacija ima najviše stope nezakonite upotrebe droga u Sjedinjenim Državama. Prema 2004 Nacionalnom istraživanju o upotrebi droga i zdravlju, 38% muškaraca dobi 18 – 25 koristilo je nedopuštenu drogu u protekloj godini (SAMHSA / OAS, 2005). Štaviše, 31% dječaka je koristilo drogu ili alkohol tijekom posljednjeg seksualnog susreta (Kaiser Family Foundation, 2005). Pored toga, adolescencija je ključno vreme u etiologiji određenih psihopatologija, kao što su depresija, anksioznost, poremećena ishrana i poremećaj ponašanja. Pretpostavljamo da pubertetska sekrecija hormona gonada, njihova aktivacija steroidnih receptora u mozgu i interakcija između hormona i iskustva u razvoju adolescentskog mozga doprinose promjenama u ponašanju koje se vide u adolescenciji.

Naš cilj je da pregledamo dokaze da gonadni androgeni posreduju u adolescentskom sazrevanju i izvođenju motivisanih ponašanja kod odraslih, kao i da nagrađuju svojstva ovih ponašanja. Takođe smo predstavili dokaze da je testosteron sam po sebi koristan, što verovatno doprinosi maturacijskim promenama u motivisanom ponašanju tokom adolescencije, kada nivoi testosterona rastu. Fokus ovog rada je na našim istraživanjima neuronskih kola na kojima se zasniva seksualno ponašanje muškaraca, posebno u sirijskom hrčku, sa posebnim naglaskom na interakciju između testosterona i dopamina (DA). Predlažemo da pubertalni androgeni imaju i prolazne i dugoročne efekte na krugovima nagrađivanja i motivisanom ponašanju. Dalje, pretpostavljamo da suplementacija egzogenim androgenima u obliku anaboličkih androgenih steroida (AAS) povećava normalne uticaje pubertalnih androgena, što negativno utiče na adolescentski razvoj mozga i ponašanja.

Adolescencija kao osjetljiv period za razvoj mozga

U konačnici, mozak je i okidač i meta djelovanja androgena tokom adolescencije. U dječaka (<12 godina) i hrčaka (<28 dana starosti) cirkulirajući androgeni i gonadotropini su na bazalnom nivou. Kako lučenje luteinizirajućeg hormona iz prednje hipofize raste kao odgovor na hormon koji oslobađa gonadotropin hipotalamus, koncentracije testosterona u cirkulaciji značajno se povećavaju. To se dešava do Tanner-ove faze II / III (14 godina) kod dječaka i do 28 dana starosti kod hrčaka. Do trenutka kada dječaci dosegnu IV / V stadij Tannera (oko 16 godina) ili kada hrčci napune 50–60 dana, endogeni testosteron je unutar raspona odraslih muškaraca. Lučenje pubertetskog hormona poklapa se sa periodom adolescencije, koji se kod ljudi odvija od približno 12 do 20 godina. Pubertetni hormoni djeluju ne samo na periferna tkiva da uzrokuju pojavu sekundarnih spolnih karakteristika koje su otvoreni znakovi puberteta, već djeluju i centralno kako na preuređivanje mozga adolescenta, tako i na sazrijevanje ponašanja. Nadalje, fiziološke i neurološke promjene izazvane pubertetskim hormonima dovode do značajnih promjena u iskustvu pojedinca, koje same mogu duboko promijeniti tok razvoja mozga. Dakle, pubertetski porast spolnih steroidnih hormona, potaknut razvojnim vremenskim sazrijevanjem reproduktivne neuroendokrine osi, zauzvrat oblikuje razvoj ponašanja adolescenta putem direktnih i indirektnih utjecaja na živčani sistem.

Ljudska adolescencija je sada prepoznata kao glavni i dinamični period neuralnog razvoja tokom kojeg su modaliteti ponašanja preoblikovani i prerađeni. Iako je mozak 5-godišnjeg djeteta već 90% od njegove odrasle veličine (Dekaban, 1978), značajna pregradnja tek dolazi. Ovaj koncept je zapaljen istraživanjima i kod ljudi i kod životinja, dokumentujući da su mnogi osnovni razvojni procesi koji se odvijaju tokom perinatalnog razvoja mozga rekapitulirani tokom adolescencije. Ovi procesi uključuju neurogenezu (Eckenhoff i Rakic, 1988; On i posade, 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia i Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles i Fisher, 2003), programirana smrt ćelije (Nunez, Lauschke i Juraska, 2001; Nunez, Sodhi i Juraska, 2002), izrada i rezanje dendritskih arborizacija i sinapsi (Andersen, Rutstein, Benzo, Hostetter i Teicher, 1997; Huttenlocher i Dabholkar, 1997; Lenroot i Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Welcome, Kan i Toga, 2004), mijelinizacija (Benes, Turtle, Khan, i Farol, 1994; Paus, Collins, Evans, Leonard, Pike i Zijdenbos, 2001; Sowell, Thompson, Tessner i Toga, 2001), i seksualnu diferencijaciju (Chung, De Vries i Swaab, 2002; Davis, Shryne i Gorski, 1996; Nunez i dr., 2001). Dakle, razvojna putanja postnatalnog mozga nije linearna, već se karakteriše adolescentskim brzim promjenama i uključuje progresivne i regresivne događaje. Kao što svaki biološki razvojni biolog zna, periodi brzih razvojnih promjena signaliziraju povećanu osjetljivost i ranjivost i na promjenu ovisnu o iskustvu i na štetne posljedice poremećaja i uvrede, i nema razloga da se misli da je ljudski razvoj mozga adolescenata svaki izuzetak (Andersen, 2003; Koplje, 2000). Prema tome, perturbacije u vremenu uticaja pubertetnog hormona na mozak adolescenata bi trebalo da imaju dugotrajne posledice za ponašanje odraslih.

Androgeni i neuronski krugovi za motivisano ponašanje

Budući da je adolescencija prolazna i dinamična faza razvoja, teško bi bilo ocijeniti adolescentski mozak i ponašanje u izolaciji. Umesto toga, da bi se cijenio jedinstveni karakter adolescencije, korisno je suprotstaviti ga mozgu i ponašanju odraslih odraslih osoba. Stoga, sa fokusom na ovaj rad na muško seksualno ponašanje i nagradu, važno je ovdje uvesti neuralne krugove za kopulaciju i seksualnu motivaciju kod odraslih muškaraca, uključujući ulogu gonadalnih steroidnih hormona u aktivaciji ponašanja i distribuciji receptora za androgene (AR) i estrogeni (ER).

AR su prisutne u ćelijskim grupama koje formiraju neuronske krugove koji posreduju u nagrađivanju društvenog ponašanja, kao što je seks. Nadalje, AR mozga se izražava prije puberteta kod hrčaka, a reguliraju ga androgeni kod mladih i odraslih muškaraca (Kashon, Hayes, Shek i Sisk, 1995; Meek, Romeo, Novak i Sisk, 1997). U mozgu glodavaca postoji značajno preklapanje u distribuciji AR i ER (Wood i Newman, 1995), i aromataze (Celotti, Negri-Cesi i Poletti, 1997) uključujući i α i β oblike estrogenskog receptora (Shughrue, Lane i Merchenthaler, 1997). Nakon vezivanja za ligand, “klasični” AR i ER funkcioniraju kao transkripcijski faktori koji induciraju transkripciju i sintezu novih proteina. Nije iznenađujuće da ovi efekti prate relativno spor vremenski tok, sa odloženim početkom djelovanja. Steroidna stimulacija seksualnog ponašanja muškog hrčka (Noble i Alsum, 1975) je u skladu sa akcijama kroz klasične genomske akcije. Na primer, 2 nedelja izlaganja steroidima je neophodno da bi se vratio parenje kod dugotrajnih kastrata. Novije studije na pacovima takođe su pokazale brze ćelijske efekte androgena u regionima mozga koji poseduju nekoliko klasičnih receptora (Mermelstein, Becker i Surmeier, 1996). Smatra se da su ova djelovanja steroida posredovana ne-genomskim receptorima. Dok je distribucija klasičnih AR i ER u mozgu hrčaka relativno ograničena (Wood i Swann, 1999), potencijalni ciljevi mozga za ne-genomsko androgeno delovanje su mnogo širi.

Medijalna preoptička oblast (MPOA) igra centralnu ulogu u kopulaciji kod muškaraca od zlatnih ribica do ljudi (pregledano u Hull, Wood i McKenna, 2006). Štaviše, MPOA hrčaka prenosi gonadne steroidne hormone preko obilnih AR i ER, a implantati testosterona u MPOA su dovoljni da obnove seksualnu aktivnost u dugotrajnim kastratima (Wood i Swann, 1999). Kod mužjaka štakora, gonadni steroidi djeluju u MPOA da bi regulirali bazalno oslobađanje DA (Putnam, Sato i Hull, 2003) i stimulišu parenje (Hull, Du, Lorrain i Matuszewich, 1995). U početku je došlo do skromnog povećanja DA kada se ženka prezentira iza ekrana. Tokom kopulacije, MPOA DA se povećava dalje (+ 50% od osnovne linije), i ovaj efekat zahteva androgene (Hull i dr., 1995; Putnam i dr., 2003). Nije iznenađujuće, kod kastriranih mužjaka koji se ne pare, MPOA DA se ne povećava (Hull i dr., 1995). Donekle je teško interpretirati ovaj rezultat, jer je nedostatak oslobađanja DA zbunjen odsustvom seksualne aktivnosti. Međutim, oslobađanje DA u MPOA korelira sa gubitkom parenja u kratkoročnim kastratima (Hull i dr., 1995), i sa testosteronom izazvanom obnovom seksualne aktivnosti u dugotrajnim kastratima (Du, Lorrain i Hull, 1998; Putnam, Du, Sato i Hull, 2001).

Unutar MPOA glodavaca, androgeni i estrogeni metaboliti testosterona imaju specifičnu ulogu u regulaciji parenja (Putnam i dr., 2003; Putnam, Sato, Riolo i Hull, 2005). Latencija za iniciranje kopulacije (mount ili intromit) je jedna mjera seksualne motivacije. Latentnost na seksualnu aktivnost je osjetljiva na estrogene, kroz održavanje MPOA sintaze dušikovog oksida, koja zauzvrat održava bazalne nivoe DA. Kastrati tretirani estrogenom pokazuju visoke bazalne nivoe DA, koji snažno koreliraju sa sposobnošću iniciranja kopulacije. Međutim, oni ne pokazuju povećanje oslobađanja DA izazvano ženama i kopulacijama, što je u korelaciji sa seksualnim učinkom. Prema tome, njihov seksualni učinak je ispod netaknutih nivoa. S druge strane, kastrati tretirani samo ne-aromatizirajućim androgenom ne pokazuju povišene bazalne nivoe DA i ne uspijevaju započeti kopulaciju. Za normalan seksualni učinak, stoga su potrebni i estrogeni i androgeni. Seksualni učinak se obično izražava kao mjere učestalosti izdanaka, intromisija i ejakulacija. Samo kada su zamenjeni i estrogeni i androgeni, kastrirani muškarci pokazuju povišene nivoe DA (i kraće mjere latencije) i povećavaju se DA i indukovane DA i povećavaju frekvenciju. Na ovaj način, estrogeni u MPOA doprinose seksualnoj motivaciji, a estrogeni i androgeni u seksualnom učinku.

Iako je testosteron neophodan za oslobađanje MPOA DA tokom muškog kopulacijskog ponašanja i za sam parjenje, ni testosteron ni parenje ne mogu sami izazvati DA u MPOA. Umesto toga, hemosenzorni znaci iz specifičnih ženki su takođe potrebni za oslobađanje DA u MPOA. Kod glodavaca, hemosenzorni stimulusi su primarni senzorski modalitet za iniciranje muškog seksualnog ponašanja (Sl. 1). Kemosenzorni signali se prenose iz mirisnih sijalica u MPOA preko medijalnog amigdaloidnog jezgra i jezgre sloja stria terminalis, struktura sa obilnim AR i ER (Wood i Swann, 1999). Da bi se utvrdila uloga hemosenzornih znakova u parenju indukovanom DA, mi smo merili MPOA DA tokom parenja kod gonad-intaktnih muških hrčaka sa unilateralnom olfaktornom bulbektomijom (UBx, Triemstra, Nagatani i Wood, 2005). Iako bilateralno uklanjanje mirisnih lukovica eliminiše seksualnu aktivnost i oslobađanje MPOA DA, unilateralna bulbektomija ne ometa parenje. U ovoj studiji, kopulacija je indukovala oslobađanje MPOA DA kada se meri kontralateralno do oštećene mirisne sijalice, ali ne u ipsilateralnoj hemisferi (Sl. 2). Slični rezultati su primijećeni kod mužjaka štakora s lezijama medijske amigdale (Dominguez, Riolo, Xu i Hull, 2001). U srodnoj studiji, hemijska stimulacija medijske amigdale kod pacova izazvala je oslobađanje MPOA DA ekvivalentno onom za vrijeme kopulacije (Dominguez i Hull, 2001). Uzeti zajedno, ovi podaci ukazuju na to da testosteron stvara permisivnu okolinu koja omogućava da spoljašnji senzorni stimulus dođe do MPOA i izazove oslobađanje DA tokom kopulacije.

   

Sl. 2

DA izmjeren od dijalizata MPOA za vrijeme i nakon parenja kod muških hrčaka, izražen kao postotak oslobađanja osnovne linije. TOP: Srednje ± SEM DA oslobađanje u kontroli (crno, n = 11) i bilateralno DA mjereno od dijalizata MPOA za vrijeme i nakon parenja kod muških hrčaka, izraženo kao postotak oslobađanja osnovne linije. TOP: Srednje ± SEM DA oslobađanje u kontroli (crni, n = 11) i bilateralno bulbektomizirani (bijeli, n = 6) mužjaci. BOTTOM: Srednje ± SEM DA oslobađanje kod mužjaka s unilateralnim mirisnim bulbektomijom kontralateralne (crne, n = 8) ili ipsilateralne (bijele, n = 9) sonde za dijalizu. Senka predstavlja uzorke sakupljene tokom parenja. Asterisk ukazuje na značajnu razliku u odnosu na početnu vrijednost. (Od Triemstra, JL, Nagatani, S., i Wood, RI, 2005).

Na kraju, seksualno ponašanje i druge prirodne nagrade aktiviraju puteve za neuralnu nagrađivanje. Mezokortikolimbski krug DA se sastoji od ventralnog tegmentalnog područja (VTA), nucleus accumbens (Acb) i prefrontalnog korteksa (Pfc). Tela dopaminskih ćelija koji žive u VTA projektu su rostralno na Acb i Pfc (Koob i Nestler, 1997). Kod pacova, DA se oslobađa u Acb tokom seksa (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips i Fibiger, 1990). Mnogi lijekovi koji se zloupotrebljavaju djeluju u sistemu mezolimbičkog DA radi povećanja oslobađanja DA (amfetamina) ili inhibicije ponovnog preuzimanja DA (kokain, Di Chiara i Imperato, 1988), čime se pojačavaju njihove ovisnosti. Na ovaj način, testosteron ima potencijal da utiče na oslobađanje DA u Acb-u, kako kroz njegovo poboljšanje seksualnog ponašanja, tako i kroz svoje aktivnosti kao droga zloupotrebe (vidi ispod).

Postojeći dokazi ukazuju na to da mezokortikolimbilni DA sistem sazreva tokom adolescencije. Gustoća vlakana Acb DA dramatično se povećava tokom adolescencije u gerbilima, što ukazuje na to da se značajno sazrijevanje VTA dopaminergičkih projekcija na Acb javlja tokom adolescentnog perioda (Lesting, Neddens i Teuchert-Noodt, 2005). Nadalje, dopaminergički unos GABA (γ-aminobutirne kiseline) -ergičkih stanica u medijalnom prefrontalnom korteksu štakora obogaćen je i moduliran serotonergičkim sistemima za vrijeme pubertetskog razvoja (Benes, Taylor i Cunningham, 2000), a manipulacija androgena kod odraslih pacova dovodi do promjena u dopaminergičnoj aksonskoj gustoći unutar prefrontalnog korteksa (Kritzer, 2003). Pfc, Acb i VTA imaju malo AR ili ER, iako je ERβ prisutan u VTA (Shughrue i saradnici, 1997). Stoga se čini vjerovatnim da androgeni utječu na mezokortikolimbijski sistem DA putem androgen-osjetljivih aferenta ili preko ERβ u VTA kao kod hipotalamusa (Handa i dr., Ovo pitanje). Naši podaci pokazuju da androgen-osjetljive stanice u muških hrčaka projektiraju na VTA iz struktura povezanih sa ponašanjem osjetljivim na steroide. Na primer, i MPOA i nukleus ležišta stria terminalis (BST) sadrže veliki broj AR-pozitivnih ćelija koje se projektuju u VTA (Sato i drvo, 2006). Ventralni palidum, glavni ciljni efekat Acb (Zahm i Heimer, 1990), takođe sadrži mnoge AR-pozitivne ćelije koje se projektuju u VTA. Ove projekcije pružaju mogućnost androgenima da modificiraju aktivnost mezokortikolimbičkog sistema DA.

Steroid-ovisna organizacija ponašanja u adolescenciji

Tradicionalni pogled na hormonsko djelovanje na ponašanje adolescenata temelji se na aktivacijskim efektima steroidnih hormona, koji se odnose na sposobnost steroida da olakšaju ponašanje u određenim društvenim kontekstima djelovanjem unutar ciljnih stanica u ponašanju neuronskih krugova. Aktivacioni efekti su prolazni u smislu da dolaze i odlaze sa prisustvom i odsustvom hormona, i tipično su povezani sa izražavanjem ponašanja odraslih. Nasuprot tome, organizacioni efekti se odnose na sposobnost steroida da oblikuju strukturu nervnog sistema tokom razvoja. Strukturna organizacija je trajna, traje duže od perioda izloženosti hormonima, i određuje neuronske i bihevioralne odgovore na steroide u odrasloj dobi. Naše razumevanje razvojnog odnosa između organizacionih i aktivacijskih efekata steroidnih hormona evoluiralo je tokom proteklih 50 godina. Phoenix i kolege su prvo predložili da se reakcije na ponašanja odraslih (aktivacioni) na steroidne hormone programiraju (organizuju) steroidnim hormonima tokom maksimalno osjetljivog perioda perinatalnog razvoja (Phoenix, Goy, Gerall i Young, 1959). Kasnije, Scott i njegove kolege položili su teoretski temelj za postojanje višestruko osjetljivih perioda za progresivnu organizaciju nervnog sistema, i primijetili da se osjetljivi periodi najčešće javljaju u razdobljima brze promjene u razvoju (1974). Nakon toga, Arnold i Breedlove su istakli da organizacija mozga ovisna o steroidima može nastati izvan osjetljivih perioda razvoja (Arnold i Breedlove, 1985). Tokom proteklih 15 godina, istraživanja koja su koristila različite životinjske modele i bihevioralne sisteme jasno pokazuju da je adolescentni mozak osjetljiv i na aktivacijske i na organizacijske efekte gonadalnih steroida (pregledano u Sisk i Zehr, 2005). I, kao iu drugim periodima brze razvojne promene, adolescencija predstavlja definisani prozor mogućnosti za remodeliranje mozga zavisnog od steroida.

Naš rad na upotrebi hrčaka kao životinjskog modela dokazuje da su muško društveno ponašanje modificirano steroidima tokom adolescencije (Schulz, Menard, Smith, Albers i Sisk, 2006; Schulz i Sisk, 2006). Pre puberteta, terapija testosteronom ne može da aktivira seksualno ponašanje kod hrčaka, što sugeriše da još nisu došli maturativni procesi koji čine neuronska kola osetljiva na aktivaciju ili organizaciju steroidnim hormonima (Meek i dr., 1997; Romeo, Ričardson i Sisk, 2002a). Suprotno tome, dok otvoreno izražavanje muškog reproduktivnog ponašanja u odrasloj dobi ne zahtijeva apsolutno prisustvo gonadnih steroida tokom adolescencije, maksimalni izraz ponašanja zahtijeva. Upoređujući muško reproduktivno ponašanje kod muškaraca kastriranih bilo prepubertalno (NoT@P) ili postpubertalno (T@P), a zatim liječenih testosteronom u odrasloj dobi, prepubertalni NoT@P kastrati imaju najmanje 50% deficita u muškom ponašanju u usporedbi s muškarcima kastriranim nakon adolescencije (Sl. 3, Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard i Sisk, 2004). Štaviše, deficiti u reproduktivnom ponašanju su dugotrajni i ne mogu se prevazići ni produženim tretmanom testosteronom niti seksualnim iskustvom u odrasloj dobi (Schulz i dr., 2004). Slično, nakon tretmana estrogenom i progesteronom, mužjaci NoT@P pokazuju kraće latencije lordoze i duže trajanje lordoze nego muškarci kastrirani kao odrasli (Schulz i dr., 2004), sugerirajući da su predpubertalni kastrati manje defeminizirani od muškaraca izloženih pubertalnom testosteronu.

   

Sl. 3

Broj intromisija kod muških hrčaka gonadektomiranih prije puberteta (NoT@P) ili nakon puberteta (T@P). Svi muškarci su testirani testosteronom u odrasloj dobi, 7 tjedana nakon gonadektomije i tjedan dana prije prvog testa ponašanja. T@P muškarci su pokazali značajno više intromisija od NoT@P muškaraca čak i nakon tri seksualna iskustva sa prijemčivom ženkom. (Neobjavljeni podaci o životinjama u Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA, i Sisk, CL, 2004)

Moguće je da muškarci NoT@P pate od smanjene seksualne motivacije. Jedan od načina da se riješi ovo pitanje je da se uporede latencije za uključivanje i u ano-genitalnu istragu (AGI) i montažu između muškaraca gonadektomiranih prije (NoT@P) i nakon puberteta (T@P). Ako seksualna motivacija zavisi od izlaganja gonadnim hormonima tokom adolescencije, predvidjeli bismo duže latencije upuštanja u seksualno ponašanje kod NoT@P muškaraca. Zaista, uz ponovljeno izlaganje ženkama u estrusu, NoT@P mužjacima je potrebno više vremena da počnu AGI i rastu u poređenju sa T@P mužjacima (Sl. 4). Stoga, osim što organiziraju aspekte seksualnog učinka, čini se da pubertalni hormoni organiziraju i aspekte nagrađivanja seksualnog ponašanja. U prilog ovoj mogućnosti, centralno davanje DA agonista apomorfina u odrasloj dobi vraća rastuće ponašanje muškaraca NoT@P na nivoe tipične za odrasle, sugerirajući da testosteron tokom adolescencije normalno organizira dopaminergičke neuronske krugove (Salas-Ramirez, Montalto i Sisk, 2006. ). Ipak, ostaje mnogo zanimljivih pitanja. Da li bi NoT@P mužjak prešao na ženku u estrusu ili bi razvio uvjetovanu preferenciju za mjesto parenja? Buduća istraživanja će istražiti ulogu pubertetskih hormona u organizaciji seksualne motivacije i seksualne performanse.

   

Sl. 4

Latencije i trajanje anogenitalnog istraživanja (AGI) koje su pokazali muški hrčci gonadektomirani prije puberteta (NoT@P) ili nakon puberteta (T@P). Svim muškarcima je u odrasloj dobi 7 tjedana nakon gonadektomije i tjedan dana prije prvog testa ponašanja testiran testosteron. A. T@P mužjaci su pokazali slične AGI latencije u tri testa sa ženkom u estrusu, dok su NoT@P muškarci povećali AGI latencije tokom trećeg testa sa ženkom u estrusu. B. T@P mužjaci su smanjili latencije montaže u tri testa ponašanja sa ženkom u estrusu, dok neT@P mužjaci nisu pokazali promjenu u latenciji montaže u tri testa ponašanja. Ovi podaci sugeriraju da pubertetski gonadni hormoni imaju trajne, olakšavajuće efekte na motivaciju odraslih muškaraca da se uključe u seksualno ponašanje sa ženom. (Neobjavljeni podaci o životinjama u Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA, i Sisk, CL, 2004).

Prepubertalni bihevioralni odgovori na steroide

Jedna od trajnih zagonetki adolescentskog ponašanja je zašto je aktivacija reproduktivnog ponašanja kao odgovor na izloženost steroidima smanjena kod prepubertalnih muških hrčaka. Ako niski nivoi androgena prije puberteta ograničavaju izražavanje muškog seksualnog ponašanja kod muškaraca u pretpubertetskoj dobi, onda bi dopunjavanje endogenih androgena kod muškaraca u pretpubertetskoj dobi trebalo izazvati parenje. Ispostavilo se da to nije slučaj (Meek i dr., 1997; Romeo, Cook-Wiens, Richardson i Sisk, 2001; Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich i Sisk, 2002b), uprkos činjenici da su broj i raspodela AR i ER u cijelom parovnom krugu slični u prepubertalnim i odraslim kastratima tretiranim hormonima (Meek i dr., 1997; Romeo, Diedrich i Sisk, 1999; Romeo i dr., 2002a). Stoga se čini da su androgeni i AR neophodni, ali ne i dovoljni za izražavanje muškog seksualnog ponašanja.

Napori da se identifikuju faktori koji ograničavaju seksualnu aktivnost prije puberteta su do sada bili mješoviti. Fos odgovori na hemosenzorne znakove estrusnih ženki su slični kod prepubertalnih i odraslih muških hrčaka (Romeo, Parfitt, Richardson i Sisk, 1998). Ovi podaci pokazuju da su mehanizmi senzorne transdukcije zreli pre puberteta. Prema tome, juvenilni mužjaci su u stanju da detektuju hemosenzorne znakove kod žena; gdje se razlikuju od odraslih je u tome kako reagiraju na te znakove. Jedno od mogućih objašnjenja je da pretpubertalni muškarci nisu motivisani da se upuste u seksualno ponašanje. Otkrili smo da prepubertalni muški hrčci ne pokazuju povećane dopaminergičke odgovore u MPOA kao odgovor na ženske feromone, dok seksualno naivni odrasli muškarci pokazuju snažne MPOA dopaminergičke odgovore na iste stimuluse (Sl. 5, Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland i Sisk, 2003). Slično tome, prepubertalni muškarci ne uspijevaju pokazati porast tipičnog testosterona koji je tipičan za odrasle nakon izlaganja ženskim feromonima (Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo i Sisk, 1999). Tako se čini da su ženski feromoni bezuslovni podsticaj za neurohemijske i neuroendokrine reakcije kod odraslih, ali ne i predpubertetskih muškaraca, što ukazuje na to da se značaj ovih socijalno relevantnih senzornih podražaja menja u odnosu na pubertetski razvoj, moguće vezano za sticanje nagrađivanih svojstava i seksualne motivacije. Pored toga, iako testosteron olakšava AGI kod žena u predpubertetskim mužjacima, ovaj efekat zavisi od toga da li je muškarac ranije bio izložen estrusnoj ženi. Možda iznenađujuće, tretman testosteronom smanjuje latenciju i produžava trajanje AGI samo kod seksualno naivnih muškaraca u predpubertetskom periodu (Sl. 6). Štaviše, mužjaci koji su imali prethodna iskustva sa ženama pokazuju mnogo duže AGI latencije i kraće trajanje AGI nego muškarci koji prvi put interaguju sa receptivnim ženkama (Sl. 6). Ovi podaci ukazuju na to da su interakcije sa estrusnom ženom averzne a ne nagrađivanje pre puberteta, čime se eliminišu svi olakšavajući efekti testosterona na AGI tokom kasnijih interakcija sa ženkom. Bilo bi zanimljivo znati da li negativne posljedice ranog izlaganja estrusnoj ženki u ponašanju i dalje postoje u adolescenciji i odrasloj dobi, posebno s obzirom na to da je ponovljena izloženost estrusnim ženkama tokom adolescencija općenito olakšava izražavanje muškog reproduktivnog ponašanja (Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto i Sisk, 2007).

   

Sl. 5

Dopamergični odgovori prepopertalnog i odraslog muškarca preoptičkog područja (MPOA) na ženske feromone sadržane u vaginalnom sekretu. Odrasli mužjaci pokazuju povećanje MPA dopaminergičke aktivnosti sa izlaganjem ženskom vaginalnom sekretu, dok pretpubertalni mužjaci ne pokazuju povećane MPOA dopaminergične odgovore na ženske feromone. (Izvučeno iz Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Lookland, KJ, i Sisk, CL, 2003).

 

   

Sl. 6

Latencija prepubertalnih muških hrčaka da se uključe u anogenitalno istraživanje (AGI) estrusne žene i ukupno trajanje istraživanja ženke tokom interakcije 15 minuta. A. Spolno naivni muškarci prepubertalnog tretmana testosteronom pokazuju kraće AGI latencije od prepubertalnih muškaraca koji su tretirani slijepom, ali seksualno iskustvo eliminira olakšavajuće efekte testosterona na AGI latenciju. B. Seksualno-naivni muškarci tretirani testosteronom pokazali su duže trajanje AGI-a nego muškarci koji su bili tretirani slijepom, ali testosteron je imao mali učinak na trajanje AGI-a kod seksualno iskusnih muškaraca. Ovi podaci ukazuju da prethodna seksualna iskustva smanjuju motivaciju da se istraži žena. (Neobjavljeni podaci iz životinjskih subjekata u Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA, i Sisk, CL, 2004)

 

Iako preubertalni androgeni tretman ne može izazvati kopulaciju, nedavni rad iz naše laboratorije ukazuje na to da je nervni sistem hrčaka osjetljiv na organiziranje djelovanja testosterona na reproduktivno ponašanje prije adolescencije (Schulz, Zehr, Salas-Ramirez i Sisk, 2007). Kastracija plus 19 dana izlaganja testosterona prije ili za vrijeme, ali ne nakon adolescencije, olakšala je ponašanje pri montaži kada je testosteron zamijenjen u odrasloj dobi. Mužjaci koji su izloženi testosteronu su preubertetski takođe pokazali više intromisije u odraslom dobu nego muškarci izloženi testosteronu tokom ili nakon puberteta (Schulz i dr., 2007). Ovi podaci sugerišu da sposobnost testosterona da organizuje bihevioralne neuronske krugove opada sa godinama, i da adolescencija označava kraj produženog postnatalnog osetljivog perioda izloženosti testosteronu.

Farmakološki androgeni

Prethodni podaci ukazuju da endogeni gonadni steroidi povećavaju motivisano ponašanje tokom adolescencije. Šta se dešava ako neko samo-administrira androgene na nivoima do 100x normalnih fizioloških koncentracija? To je problem anaboličko-androgenog steroida (AAS) zlostavljanja (prikazano u Brower, 2002; Clark i Henderson, 2003). Ovde je prikladna kratka digresija: svi AAS su derivati ​​testosterona, svi AAS imaju ugljenični skelet sa 4 fuzionim prstenovima, većina ima ugljenike 19. AAS se uglavnom koriste za anaboličke efekte (izgradnju mišića). Međutim, kako im ime govori, AAS takođe imaju androgena svojstva. Testosteron je logičan izbor u istraživanjima na životinjama za istraživanje osnovnih mehanizama nagrađivanja androgena. I dalje je popularan izbor za ljude, najčešće u obliku dugotrajnih estera testosterona kao što je testosteron propionat. U 2006-u, testosteron je bio najčešća zabranjena supstanca otkrivena u testovima urina u laboratorijima akreditovanim u WADA-i (WADA, 2006). Testosteron je činio najveći dio (34%) AAS-pozitivnih testova urina na 2000 Olimpijskim igrama u Sydneyu (Van Eenoo i Delbeke, 2003). Isto tako, u testovima urina kod korisnika AAS, 41% je testirano pozitivno na testosteron (Brower, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991). U visokim dozama, AAS proizvodi značajne promjene u ponašanju. Posebno, zbog njihove bliske povezanosti sa testosteronom, upotreba AAS-a u tinejdžerskim godinama čini se da ometa normalan steroidni milje u razvoju ljudskog adolescentskog nervnog sistema, uključujući količinu, vreme i vrstu izloženosti steroidima.

Kao i kod drugih nedozvoljenih droga, AAS zlostavljanje je problem adolescencije. Prema 1994 Nacionalnoj anketi domaćinstava o upotrebi droga (SAMHSA / OAS, 1996), upotreba steroida je vrhunac u kasnoj adolescenciji u 18 godinama. Štaviše, u istraživanju monitoringa budućnosti (Johnston, O'Malley i Bachman, 2003), učestalost upotrebe steroida kod srednjoškolaca (2.7%) bila je usporediva s onom za crack kokain (3.5%) ili heroin (1.4%). Korišćenje steroida je takođe sve češće kod mlađih uzrasta: 2.5% učenika 8th razreda (13 – 14 godina) koristilo je steroide, slično učestalosti pucanja (2.5%) i upotrebe heroina (1.6%). Ovaj trend ka upotrebi AAS-a u ranim tinejdžerskim godinama je posebno zabrinjavajući s obzirom na zabrinutost 1-a da adolescenti mogu biti posebno ranjivi na zloupotrebu AAS-a i 2-a da izlaganje adolescenata AAS-u na farmakološkim nivoima ima potencijal da značajno promeni normalno sazrevanje mozga i ponašanja da proizvedu pretjerane morfološke i bihevioralne reakcije, akutno i kronično.

Neodgovarajuća agresija je odgovor ponašanja koji se najčešće povezuje sa ljudskim zlostavljanjem AAS. U objavljenim izveštajima slučajeva upotreba steroida uključena je u nekoliko nasilnih ubistava (Conacher i Workman, 1989; Pope i Katz, 1990; Pope, Kouri, Powell, Campbell i Katz, 1996; Schulte, Hall i Boyer, 1993). U istraživanjima sadašnjih korisnika AAS, povišena agresivnost i razdražljivost su bili najčešći sporedni efekti ponašanja AAS (Bond, Choi i Pope, 1995; Galligani, Renck i Hansen, 1996; Midgley, Heather i Davies, 2001; Parrott, Choi i Davies, 1994; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman i Demers, 2003). Međutim, s obzirom na opseg izlaganja androgenu, raznolikost psihijatrijskih simptoma i potencijal za već postojeću psihijatrijsku disfunkciju, teško je odrediti preciznu ulogu AAS u ovim slučajevima ljudske agresije. Rezultati prospektivnih studija dobrovoljaca koji su primali injekcije AAS-a su mešani: Tricker i ostali (1996) i O'Connor i ostali (2004) nije primijetio porast ljutitog ponašanja, dok su druge studije uočile povećanu agresivnost (Daly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy i Rubinow, 2001; Hannan, Friedl, Zold, Kettler i Plymate, 1991; Kouri, Lukas, Papa i Oliva, 1995; Pope i Katz, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz i Rubinow, 1993). Ipak, važno je imati na umu da su doze koje se daju ljudima-volonterima mnogo niže od doza koje se zagovaraju na veb sajtovima za body building, a trajanje tretmana je uglavnom kratko. Prema tome, čini se poštenim zaključkom da AAS imaju potencijal da poboljšaju agonističko ponašanje, barem kod osjetljivih pojedinaca. Pope et al (1994) otkrili da AAS izaziva psihijatrijske simptome kod ugroženih pojedinaca.

Ispitivanja na životinjama takođe su pružila uvjerljive dokaze o agresiji izazvanoj AAS. Adolescenti muški hrčci tretirani hronično sa visokim dozama steroida imaju kraće latencije napada i veći broj napada i ugriza prema muškom uljezu u poređenju sa netretiranim muškarcima (Harrison, Connor, Nowak, Nash i Melloni, 2000; Melloni, Connor, Hang, Harrison i Ferris, 1997). Slično tome, blaga provokacija (rep-pinch) dovodi do stalnog porasta agresivnosti kod adolescentnih pacova, uključujući i agresiju prema ženkama (Cunningham i McGinnis, 2006). Od još veće zabrinutosti, izloženost adolescenata AAS-u kod hrčaka uzrokuje trajno povećanje agonističkog ponašanja koje se nastavlja nakon prestanka upotrebe steroida (Grimes i Melloni, 2006). Ove promene u ponašanju praćene su trajnim remodeliranjem neuronskih kola u prednjem hipotalamusu. Posebno, izloženost adolescenata AAS-u kod hrčaka pojačava arginin vazopresin (AVP, Grimes i Melloni, 2006) i reguliše serotonin i serotonergične receptore 5HT1A i 5HT1B (Ricci, Rasakham, Grimes i Melloni, 2006). Ne treba da čudi što i AAS menja nivoe mozga AR. Hronična izloženost ili testosteronu ili nandrolonu povećava ćelijski nuklearni AR kod mužjaka pacova (Menard i Harlan, 1993; Wesson i McGinnis, 2006). Prema tome, postoji mogućnost da AAS poboljša ponašanje zavisno od androgena, tako što će dopuniti endogene androgene i povećati androgenu reakciju putem povećane ekspresije AR.

U poređenju sa agonističkim ponašanjem, AAS imaju manje izražen uticaj na ponašanje parenja kod muških glodavaca, a odgovor zavisi od određenog korišćenog steroida (pregledano u Clark i Henderson, 2003). Kod muških hrčaka koji konzumiraju testosteron u oralnim rastvorima, ejakulacije su se povećale na način zavisan od doze (Wood, 2002). Međutim, ni testosteron ni nandrolon nisu pojačali parenje kod adolescentnih mužjaka pacova. Stanozolol, relativno manje moćna AAS sa minimalnom androgenom aktivnošću, zapravo je inhibirao i parjenje i agresiju (Farrell i McGinnis, 2003), pretpostavljajući smanjenje endogenih nivoa androgena.

Posebno je važno napomenuti da adolescenti i odrasli hrčci mogu pokazati različite reakcije ponašanja na izloženost AAS-u. Dok je AAS značajno poboljšao agonističko ponašanje kod adolescentnih muškaraca, isti tretman u odrasloj dobi je proizveo samo skroman porast agresivnog ponašanja i značajno smanjeno seksualno ponašanje (Salas-Ramirez, Montaldo i Sisk, 2008). Ovo je u skladu sa konceptom adolescencije kao osjetljivog perioda za djelovanje androgena. Štaviše, baš kao što odrasli mužjaci hrčka dobijaju toleranciju na egzogeni testosteron (Peters i Wood, 2005), smatramo da muškarci u razvoju doživljavaju toleranciju na testosteron kako sazrevaju. Dakle, efekti AAS promjene u adolescentskom razvoju, i adolescentska AAS izloženost mogu uzrokovati prekomjerne agresivne i seksualne obrasce ponašanja koji mogu ustrajati u odrasloj dobi.

Jačanje efekata androgena

Parenje i borba su svaka nagrada (barem ako pobedite). Mužjaci štakora će više puta pritisnuti polugu kako bi se sparili sa ženkom (Everitt i Stacey, 1987). Slično tome, muški miševi i ženke hrčaka će formirati uslovljenu preferenciju mjesta (CPP) za lokacije gdje su prethodno pobijedile borbe (Martinez, Guillen-Salazar, Salvador i Simon, 1995; Meisel i Joppa, 1994). Ako AAS može poboljšati nagrađivanje društvenog ponašanja iznad nivoa koji se normalno uočavaju kod mužjaka sa gonad-intaktom, logično je očekivati ​​da bi sam testosteron mogao biti koristan. Ovo je testirano pomoću dva dobro uspostavljena životinjska modela za nagrađivanje i jačanje: CPP i samouprava. Rezultati ovih studija pokazuju da se testosteron pojačava u eksperimentalnom kontekstu gdje su anabolički efekti i sportske performanse nebitni. Sa CPP, ispitivana supstanca se opetovano uparuje sa jedinstvenim okruženjem (na primer, određenom komorom u aparatu za testiranje). Jednom kada životinja poveže pojačavajuću ispitivanu supstancu sa tom okolinom, on će tražiti okolinu čak iu odsustvu nagrade. Prvi izvještaji o nagrađivanju androgena kod laboratorijskih životinja koristili su sistemske injekcije testosterona kako bi indukovali CPP kod muških miševa (Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis i Gonzalez-Bono, 2000; Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis i Pellicer, 2002) i štakori (Alexander, Packard i Hines, 1994; de Beun, Jansen, Slangen i Van de Poll, 1992). Nakon toga, naša laboratorija je koristila samoprimjenu testosterona kako bi pokazala pojačanje androgena (Johnson i Wood, 2001). Otkrili smo da će muški hrčci dobrovoljno konzumirati oralne otopine testosterona koristeći testove izbora 2-boca i pijenje uzrokovano hranom. U kasnijim studijama, pokazali smo iv samo-davanje kod mužjaka pacova i hrčaka (Wood, Johnson, Chu, Schad i Self, 2004). Intravenska primena eliminiše potencijalne zbunjujuće efekte ukusa ili punjenja creva na unos androgena.

U kontekstu zloupotrebe AAS-a, važno je razlikovati centralne i periferne efekte androgena. Budući da testosteron ima široko rasprostranjen efekat u celom telu, može se reći da je nagrada i pojačanje sistemskim injekcijama testosterona sekundarno u odnosu na sistemske anaboličke i androgene aktivnosti testosterona. Drugim riječima, možda testosteron smanjuje umor mišića i poboljšava funkciju zglobova kako bi životinje bile pravedne osjećati bolje. Zaista, ovo objašnjenje je korišćeno u kliničkoj literaturi (iako bez eksperimentalnih dokaza) da bi se suprotstavilo potencijalu za zavisnost i zavisnost od AAS (DiPasquale, 1998). Međutim, Packard i ostali (Packard, Cornell i Alexander, 1997) pokazalo je da injekcije testosterona direktno u mozak štakora mogu izazvati CPP. Isto tako, naša laboratorija je pokazala intracerebroventrikularnu (icv) samoprimjenu testosterona kod muških hrčaka (Wood i dr., 2004). Intracerebralni CPP i samokontrola ICV-a sa testosteronom govore o centralnim ciljevima koji posreduju u pojačavanju androgena.

Značajno je da pojačanje testosterona ne slijedi nužno iste mehanizme koji su prethodno utvrđeni za učinke steroida na seksualno ponašanje. Kao što je ranije razmotreno, MPOA je ključna lokacija za organizaciju seksualnog ponašanja muškog glodara (Hull, Meisel i Sachs, 2002). Kod hrčaka, MPOA ima u izobilju steroidne receptore, a implantati testosterona u MPOA vraćaju seksualne aktivnosti u dugoročne kastrate (Wood i Swann, 1999). Vremenski tok ovih steroidnih efekata je spor: ponašanje pri nadogradnji traje nedeljama nakon orhidektomije, a proširena izloženost steroidima neophodna je za vraćanje parenja kod dugotrajnih kastrata (Noble i Alsum, 1975). Međutim, injekcije testosterona u MPOA štakora ne izazivaju CPP (King, Packard i Alexander, 1999). Ovo sugeriše da su druga područja mozga važna za pojačanje androgena.

Nasuprot tome, mužjaci pacova će formirati CPP na injekcije testosterona u Acb (Packard i dr., 1997). Kao i kod drugih droga zlostavljanja, DA je vjerovatno ključni neurotransmiter za pojačanje testosterona: CPP induciran sistemskom injekcijom testosterona je blokiran antagonistima dopaminskih receptora D1 i D2 (Schroeder i Packard, 2000). Međutim, za razliku od drugih droga, naše studije u hrčcima ukazuju da testosteron ne izaziva oslobađanje Acb DA (Triemstra, Sato i Wood, U štampi). Isto tako, studije muških pacova pokazuju da androgeni nemaju efekta na bazalne nivoe DA ili amfetamin-stimulisano oslobađanje DA (Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg i Bergstrom, 2006; ali i vidjeti Clark, Lindenfeld i Gibbons, 1996). Osim toga, testosteron ima relativno mali uticaj na nivoe tkiva Acb DA (Thiblin, Finn, Ross i Stenfors, 1999). Zajedno, ovi podaci sugerišu da iako pojačanje testosterona može na kraju promeniti aktivnost DA u Acb, mehanizmi mogu biti različiti od onih kokaina ili drugih stimulansa. U tom smislu, nedavni podaci pokazuju da hronična izloženost AAS može da promeni osetljivost na DA promenom metabolizma DA (Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila i Seppala, 2005), nivoi DA receptora (Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg i Nyberg, 2001; Kindlundh, Lindblom i Nyberg, 2003) ili DA transporter (Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom i Nyberg, 2002).

U ovom trenutku, specifični steroidni signali, receptori i moždana mesta za pojačanje testosterona su nepoznata. Na osnovu nedavne studije o hrčcima iz naše laboratorije, pojačani efekti testosterona su posredovani i androgenom i estrogenom (DiMeo i Wood, 2006). Obično zlostavljani AAS uključuju i aromatizirajuće i nearomatizirajuće androgene (Gallaway, 1997; WADA, 2006). To podrazumijeva da i AR i ER mogu prenijeti steroidne stimulanse za nagradu. Postoji dodatna mogućnost da pojačanje testosterona može biti posredovano kombinacijom klasičnih i ne-genomskih receptora.

Nekoliko linija dokaza ukazuje na djelovanje negenomskih receptora u pojačavajućim efektima AAS. Pored rijetke raspodjele AR u Acb i VTA, vremenski tok pojačanja androgenom je brz (<30 minuta), a obrada signala kroz klasični AR možda neće biti dovoljno brza za pojačanje. U skladu s tim, da bismo testirali ulogu negenomskog AR u ojačanju AAS-a, koristili smo dvije komplementarne tehnike (Sl. 7). U jednom eksperimentu (Sato, Johansen, Jordan i Wood, 2006), dozvolili smo pacovima sa mutacijom feminizacije testisa (Tfm, vidi ovo pitanje) da bi sami dali dihidrotestosteron (DHT), nearomatizirajući androgen. Tfm mutacija značajno smanjuje vezivanje liganda na AR. Ipak, Tfm pacovi i njihova braća i sestre divljeg tipa samostalno su davali približno istu količinu DHT-a. Ovo dokazuje ne-genomske efekte DHT-a. U kasnijoj studiji, utvrdili smo da li bi muški hrčak samoprimijenio DHT konjugovan s goveđim serumskim albuminom (BSA, Sl. 8, Sato i drvo, 2007). DHT-BSA konjugati su membranski nepropusni; stoga su njihovi efekti ograničeni na površinu ćelije. Hamsteri samoprimljeni DHT, kao što je prethodno pokazano (DiMeo i Wood, 2006). Oni su pokazali sličnu preferenciju za DHT-BSA konjugate, ali nisu uspeli sami da administriraju BSA.

    

Sl. 7

Prosječni nospok tokom samouprave dihidrotestosterona (DHT) u divljeg tipa (WT, lijevi, n = 17) i feminizaciji testisa (Tfm) (desno, n = 13). Nosepokes za aktivnu rupu (povezano sa infuzijom DHT-a) prikazani su kao crne trake, dok su nosne pukotine (više…)

    

Sl. 8

Srednji i pojedinačni omjeri aktivnog / neaktivnog nospokea u sirijskim hrčcima koji sami daju DHT, BSA, DHT povezani s BSA preko molekula linkera [DHT-3-karboksimetiloksim-BSA (DCB), DHT-17-hemisukcinat-BSA (DHB)] kao DHT sa samim molekulima linkera (više…)

Ovi podaci ukazuju na centralnu ulogu AR površinskih ćelija u pojačanju androgena. Trenutno, tačna priroda takvih receptora nije poznata. Predloženo je da androgeni mogu djelovati na površini stanice putem vezanja na namjensku membranu AR (Thomas, Dressing, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff i Doughty, 2006, takođe vidite ovo pitanje). Ovo može biti u obliku ekstra-nuklearne klasične AR, kao što je opisano u hipokampusu (Sarkey et al., U ovom broju). Alternativno, prethodne studije su takođe opisale mesta vezivanja steroida na drugim neurotransmiterskim sistemima. Konkretno, različiti steroidni hormoni, uključujući AAS, mogu alosterno modulirati GABA-A receptor (Henderson, 2007; Lambert, Belelli, Peden, Vardy i Peters, 2003). Isto tako, sulfatni neurosteroidi mogu modifikovati aktivnost N-methyl- \ tDpodtipovi aspartatnih receptora (Malayev, Gibbs i Farb, 2002) receptori. Ovo je važno područje za buduća istraživanja.

Zašto bi trebalo da postoji membrana AR? Kao što smo ranije razmotrili, postoji bliska povezanost između androgenskog sekrecije i nagrađivanja društvenog ponašanja. Možemo nagađati da povećanje izlučivanja testosterona koje slijedi nakon parenja ili borbe služi jačanju ponašanja. Ako je tako, neophodno je imati brzi spoj stimulusa (ponašanja) i nagrade (testosteron). To se najbolje postiže vezivanjem za membranu AR. U tom smislu, bilo bi interesantno utvrditi da li stezanje androgenog sekreta tokom parenja smanjuje efekte seksualnog ponašanja.

rezime

Ovde ćemo pregledati dokaze da su androgeni moćni medijatori ponašanja odraslih motivisanih ponašanja, i dalje, da je vreme izlaganja androgena tokom razvojnih programa androgen-zavisnom motivisanom ponašanju u odrasloj dobi. Anabolički steroidi brzo postaju omiljeni lijek zlostavljanja od strane adolescenata u SAD-u. Iako AAS možda nema zavisnost od kokaina ili heroina, tek počinjemo da shvatamo potencijal za pojačavanje androgena i zavisnost. Konkretno, kako sportovi mladih postaju konkurentniji, sve je veći pritisak na sportiste da koriste steroide, počevši od mlađeg uzrasta. Ovaj trend je zabrinjavajući s obzirom na nove dokaze o steroidno osjetljivom neuralnom sazrijevanju kod adolescenata.

Uprkos povećanoj svijesti kako javnosti tako i naučnih zajednica o dubokim neurološkim promjenama koje prate adolescenciju, eksperimentalno istraživanje razvojne neurobiologije puberteta je ograničeno. Životinjski modeli razvoja adolescenata su potrebni da bi se istražilo kako vrijeme izlaganja hormona tokom razvoja povećava rizik pojedinca za psihopatologiju i upotrebu droga, te koje vrste iskustava ublažavaju ili pojačavaju efekte ponašanja devijacija u pubertalnom vremenu. Na primjer, socijalni faktori kao što je vršnjački utjecaj pogoršavaju efekte pubertetskog vremena za upotrebu supstanci i alkohola (Biehl, Natsuaki i Ge, 2007; Patton, Novy, Lee i Hickok, 2004; Simons-Morton i Haynie, 2003; Wichstrom i Pedersen, 2001). Životinjski modeli za vrijeme puberteta također će informirati ljudske istraživačke napore i potencijalno dovesti do učinkovitijih terapijskih intervencija u adolescenciji.

priznanja

Fusnote

reference