Změny ve stradivových obvodech Podpůrná závislost (2017)

Abstraktní

ÚVOD

Drogová závislost zahrnuje vytrvalé a kompulzivní hledání léků a pokusy získat a konzumovat drogy navzdory averzivním následkům. Jedním z předních hypotéz o úrovni závislosti na tom, jak vzniká závislost, je to, že maladaptivní neuroadaptace jsou způsobeny okruhy odměn, protože dopaminový systém je uzurpován návykovými látkami (Everitt a Robbins, 2005; Wise, 1998). Hlavní oblasti mozku tvořící okruhy odměn jsou rozděleny do více oblastí a zahrnují bazální ganglia (včetně striatum), limbický systém (včetně amygdaly a hippocampus) a prefrontální kortex (PFC). Mezi těmito regiony je striatum základním vstupním jádrem a hraje klíčovou roli v učení souvisejícím s odměnou, jakož i v návykovém chování. Získávání a udržování návykového chování se jeví jako důsledek řady molekulárních a buněčných adaptací v striatálních okruzích (Gerfen a Surmeier, 2011; Hyman a kol., 2006).

Ve skutečnosti je striatum složeno z několika subregionů, které vykazují odlišnou konektivitu a následně různé funkční role. U hlodavců dostávají dorsomediální striatum (DMS) a dorsolaterální striatum (DLS) excitační vstupy z limbických a senzorimotorických kortik, respektive mezilehlá oblast je aktivována axony ze asociační kůry (Crittenden a Graybiel, 2011). Ventrální oblast striatum zahrnuje nucleus accumbens (NAc), který se skládá z jádrových a shell subregionů. NAc je inervován basolaterální amygdala (BLA), hipokampem a mediální PFC (Alexander a kol., 1986; Haber, 2003). Důležité je, že striatum dostává hojnou dopaminergní inervaci ze středního mozku. NAc přijímá dopaminergní vstupy z ventrální tegmentální oblasti (VTA), zatímco dorzální striatum dostává dopaminergní vstupy hlavně z substantia nigra pars compacta (SNpc) (Amalric a Koob, 1993).

Striatum je tedy považováno za oblast konvergence pro různé vstupy z více kortikálních oblastí a struktur středního mozku (Bolam a kol., 2000; Kincaid a kol., 1998; Smith a kol., 1994) (Obr. 1). V rámci striatálních obvodů byla popsána integrace různých synaptických kontaktů: byla pozorována alergická inervace kyseliny gama-aminomáselné (GABA) (GABA).Brown et al., 2012) spolu s glutamátergickými synapsy umístěnými na hlavách hřbetů na striatálních středních ostnatých neuronech (MSNs) a dopaminergních synapsích na krcích páteře (Freund a kol., 1984). Proto striatum pravděpodobně umožňuje expresi prostřednictvím aktivace a integrace odlišných neuronálních signálů a definování role každé cesty podstatně napomůže v našem chápání návykových chování.

 

Obr. 1

Rozmanitá aferentní a eferentní konektivita ve striatu.

Kromě striatálního konektivitu musí být také řešeno unikátní složení striatálních neuronálních populací. Striatální neurony zahrnují hlavně GABAergní MSN, ale také malou populaci různých typů interneuronů. MSNs, které vykazují nízké rychlosti vypalování a vysoké hustoty páteře, jsou dále rozděleny do dvou subtypů: exprimujících dopaminového receptoru typu 1 (D1R) a MSX exprimujících D2R (Gerfen a kol., 1990). Populace striatálního interneuronu zahrnuje interneurony s pozitivním parazbuminem, které jsou rychle rostoucí, nízkoprahové interneurony pozitivní na nízký práh a somatostatin-pozitivní interneurony a tonicky aktivní cholinergní interneurony (ChIN). Ačkoliv se zdá, že dynamická regulace synaptické plasticity u jednotlivých cest hraje klíčovou roli v expresi odlišných behaviorálních fenotypů, které jsou závislé na závislosti, zůstává neznámé, které striatální okruhy jsou zapojeny a modulují specifické formy chování.

Spolu s dalšími akumulačními znalostmi, nové metody, jako je optogenetika a chemogenetika, dále zvyšují naše chápání závislostí závislých striatálních obvodů (Ferguson a Neumaier, 2015; Tye a Deisseroth, 2012). Pomocí těchto molekulárních a buněčných přístupů jsme právě začali charakterizovat kauzální oblasti mozku a související obvody, které hrají odlišné role v návykovém chování. Zde shrneme nedávné studie zkoumající specifickou regulaci příchozích a odchozích striatálních okruhů specifických pro cesty a také koncepční základy pro budoucí vyšetřování.

MESO-STRIATÁLNÍ OKRUH

Dopamin uvolňovaný v cílových oblastech mozku kontroluje a formuje nervové obvody a návykové chování. Většina dopaminergních neuronů v mozku se nachází ve VTA a SNpc, které promítají do ventrálního a dorzálního striata. Psychostimulancia, včetně kokainu a amfetaminu, zvyšují koncentrace dopaminu v těchto cílových oblastech mozku blokováním zpětného vychytávání dopaminu v terminálu axonu (Giorgetti a kol., 2001; Kalivas a Duffy, 1993). V důsledku toho může akumulace extracelulárního dopaminu příjemem léčiva vyvolat abnormální plasticitu závislou na dopaminu (Gerfen a Surmeier, 2011). Jednorázová nebo opakovaná expozice návykovým látkám vyvolává dlouhodobou synaptickou plasticitu, která může přetrvávat měsíce (Borgland a kol., 2004). Tato pozorování podpořila názor, že návykové drogy unášejí dopaminové cesty a mohou být příčinou dlouhodobé remodelace synaptického přenosu (Wise a Koob, 2014).

Fyziologickým důsledkem zvýšených excitačních vstupů do neuronů dopaminu VTA je zvýšená aktivace mezolimbické dráhy, která může zase přispět ke stavům závislosti (Saal a kol., 2003; Ungless a kol., 2001). Tyto nálezy byly doloženy nedávnými studiemi používajícími optogenetickou manipulaci napodobující aktivitu dopaminových neuronů a působící jako pozitivní zesilovač (Steinberg a kol., 2014). Například aktivace dopaminových neuronů podporuje operativní reakci, což představuje chování, které hledá odměnu (Adamantidis a kol., 2011; Pascoli a kol., 2015) a podmínkou preferovaného místa (CPP), která představuje učení odměny (Tzschentke, 1998), které jsou paralelně zvýšeny dopaminem (Tsai a kol., 2009; Witten a kol., 2011). Aktivace mesostriatální dopaminergní dráhy by tak mohla stanovit dopaminem indukovanou plasticitu, která je kritická pro nastavení a udržení drogové závislosti.

NAc přijímá nejen dopaminergní, ale také GABAergní vstupy z mesolimbické dráhy (Brown et al., 2012). Není však zcela jasné, jak je inhibiční přenos poskytován GABAergními projekcemi s dlouhým doletem z VTA a zda dráha moduluje chování při hledání léků. VTA GABAergické projekce synapse na soma a proximálních dendritech ChINs v NAc (Brown et al., 2012). ChIN exprimují D2R a také řídí uvolňování dopaminu; aktivace ChIN by tak mohla modulovat spontánní uvolňování dopaminu (Alcantara a kol., 2003; Cachope et al., 2012; Yorgason a kol., 2017). Navíc kolaterální dopaminergní a GABAergické projekce z VTA do NAc heterosynapticky indukují dlouhodobou depresi (LTD) v inhibičním přenosu (Ishikawa a kol., 2013). Je zajímavé, že tato LTD je po ukončení expozice kokainu uzavřena (Ishikawa a kol., 2013). Fyziologické role akumulovaných CHIN by tedy mohly přispět ke změnám emočních a motivačních stavů, které se vyskytují během užívání léku (Warner-Schmidt a kol., 2012). Je však stále nejasné, zda a jak se tato cholinergní regulace podílí na kontrole chování závislého na závislosti.

CORTICO-STRIATÁLNÍ OKRUH

Kortikostriatální dráha byla extenzivně charakterizována a její fyziologický význam byl dlouho zdůrazňován jako součást kortiko-striato-thalamického okruhu, který je zapojen do kognitivních hierarchií (Haber, 2003; Kalivas, 2009). Konkrétně se PFC podílí na modulování cílově zaměřeného chování přehodnocením kontingentu instrumentální reakce spojené s drogami (Dalley a kol., 2004; Killcross a Coutureau, 2003; Ostlund a Balleine, 2005). Neuronální informace z PFC jsou přenášeny do striata, což může mít za následek učení zvyku (Jin a Knowlton, 2006). Synaptická potenciace je skutečně pozorována v mediálních PFC-striatálních okruzích myší hledajících léky po trvalém vysazení. Tato zvýšená synaptická síla může naznačovat potenciální úlohu mediální PFC-striatální dráhy pro cue-indukované reakce na léky (Pascoli a kol., 2014). Mediální PFC může být dále rozdělen do prelimbického kortexu (PrL) a infralimbického kortexu (IL), přednostně promítaného do NAc jádra a skořepiny. PrL a IL údajně vykazují opačné role v drogové závislosti, zejména když jsou vystaveny měnícím se podmínkám životního prostředí během a po tréninku zániku. V souladu s tímto pojmem inaktivace PrL zabraňuje opětovnému zavedení paměti léčiva (Fuchs a kol., 2007; Kalivas a McFarland, 2003; Stefanik a kol., 2013), zatímco inaktivace IL usnadňuje obnovení chování při hledání drog (Peters et al., 2008). Existují však nesouladné studie naznačující funkční role mediálního PFC při inkubaci touhy po drogách (Bossert a kol., 2011; Koya a kol., 2009; Ma et al., 2014). Proto stojí za to prozkoumat, jak odlišné kortikostriatální cesty řídí a vyřezávají učení a vyjádření cílově zaměřeného instrumentálního chování, což nakonec aktualizuje hodnotu chování, které hledá drogy.

AMYGDALO – ACCUMBAL CIRCUIT

Návykové drogy nebo psychostimulanty modulují emocionální stavy a rekreační užívání drog může navodit pozitivní posílení a urychlit postup závislostí. Zdá se, že amygdala, která hraje klíčovou úlohu v emocionálním učení a paměti, se také podílí na chování závislém na závislosti. Hlavní neurony v projektu BLA pro NAc a funkční úloha této cesty byly původně řešeny studiemi odpojení. Například selektivní léze jádra BLA nebo NAc má za následek zhoršení akvizice chování hledajícího drogy (Fuchs a kol., 2002; Whitelaw et al., 1996). Nedávno bylo prokázáno, že BLA – NAc cesta zprostředkovává chování spojené s pozitivními nebo negativními valencemi (Kim et al., 2016; Paton a kol., 2006; Stuber a kol., 2011). Použití optické stimulace na tuto cestu podporuje motivované chování, které vyžaduje D1R-exprimující, ale nikoli D2R-exprimující MSN (Stuber a kol., 2011). Stuber a kolegové (2011) demonstroval, že intrakraniální samostimulace amygdala projekce, ale ne kortikální vstupy, k NAc indukuje pozitivní zesílení. Data jsou v souladu s dalšími studiemi, které ukazují na významnou změnu MSNs exprimujících D1R po opakované expozici léčivům a předchozí pozorování, že amygdala-striatální okruhy jsou kritické pro selektivní posílení inervace D1R-exprimujících MSN v NAc (Lee et al., 2013; Pascoli a kol., 2014). Synaptické změny pouze v okruhu BLA – NAc jsou dostatečné pro regulaci lokomotorické senzibilizace (MacAskill a kol., 2014), Expresi CPP a chování při tažení prostřednictvím zrání tichých synapsí a rekrutování AMPA receptorů propustných pro vápník (Brown et al., 2011; Lee et al., 2013; Shukla a kol., 2017). HM4D_i- zprostředkovaná chemogenetická modulace G_{i / o} signalizace v amygdala-striatálním okruhu zmírňuje lokomoční senzibilizaci na expozici léku, ale neovlivňuje bazální lokomoce (MacAskill a kol., 2014). Celkově vzato, tato zjištění naznačují, že okruh BLA – NAc hraje nezbytné a kritické role pro posilování učení a domněle závislé chování.

HIPPOCAMPAL – STRIATAL CIRCUIT

Ventrální hipokampus (vHPC) je dalším hlavním zdrojem glutamátergických vstupů do NAc, zejména do mediálního shellu (Zhu a kol., 2016). Ve skutečnosti, vHPC neurony aktivují NAc MSNs, se silnějšími vstupy na D1R-exprimující spíše než D2R-exprimující MSN. Tato cesta vHPC – NAc je také ovlivněna expozicí kokainu. Po opakovaných nekontinuálních injekcích kokainu je zkreslení amplitudy excitačních proudů v D1R- a D2R-MSN zrušeno, což naznačuje, že cesta vHPC – NAc je schopna zprostředkovat synaptickou plasticitu vyvolanou léky (MacAskill a kol., 2014). Léze v dorzálním subikulu mají za následek hyperaktivitu, zatímco léze ventrálního subikula snižují lokomoční reakce na amfetamin a zhoršují nabytí vlastní aplikace kokainu (Caine a kol., 2001; Rogers a See, 2007). Je zajímavé, že vHPC – striatální dráha je potencována po expozici léku (Britt a kol., 2012) a podporuje diskriminaci akcí souvisejících s drogami v operativní komořePascoli a kol., 2014). Tak by byly hipokampální vstupy do NAc, zejména do shellu, vysoce zapojeny jak do psychomotorického stimulačního účinku, tak do zpracování informací kontextových hodnot. Převaha důkazů naznačuje, že hipokampus je nezbytný pro vyjádření chování podobného drogové závislosti.

STRIATÁLNÍ PŘÍMÉ A NEPŘÍMÉ CESTY

Jak je popsáno výše, GABAergic MSN tvoří buď přímou nebo nepřímou dráhu na základě svých projekčních cílů. Přímá cesta zahrnuje D1R-exprimující MSN, které přímo promítají do bazálních ganglií výstupní jádra, jako je substantia nigra nebo subthalamické jádro. Naopak nepřímá dráha je tvořena MSN exprimujícími D2R, které promítají do jiných bazálních ganglií, která následně inervují výstupní jádra (např. Globus pallidus externa) (Gerfen a Surmeier, 2011). D1R je G_{s / a} receptor spojený s proteinem, jehož aktivace vede ke stimulaci adenylylcyklázy, zatímco D2R je G_IA receptor spojený s proteinem, jehož aktivace inhibuje adenylylcyklázu (Neve a kol., 2004). Chemogenní inhibice D1R-MSN v dorzálním striatu potlačuje lokomotorickou senzibilizaci, zatímco inhibice D2R-MSN podporuje lokomotorickou aktivitu po expozici amfetaminu (Ferguson a kol., 2011). Navíc dorzální striatální D1R-MSN pravděpodobně zprostředkovávají získání zesíleného chování a chování preferencí místa, zatímco D2R-MSN hrají dostatečnou roli pro averzi k místu (Kravitz a kol., 2012). Chemogenní inhibice striatálního D2R-MSN zvyšuje motivaci pro kokain (Bock a kol., 2013).

Exprese D1R je nezbytná k tomu, aby se dosáhlo chování při podávání kokainu (Caine a kol., 2007). Naproti tomu D2R není nezbytný pro self-administrační chování (Caine a kol., 2002), ale aktivace striatálních D2R-MSN spíše zhoršuje lokomotorickou senzibilizaci (Lobo a kol., 2010). Kromě toho ablace striatálních D2R-exprimujících MSN vede ke zvýšení CPP amfetaminu (Durieux a kol., 2009), což naznačuje, že MSN exprimující D2R v NAc hrají inhibiční úlohu v chování závislém na závislosti. Celkově vzato, tento důkaz naznačuje, že exprese návyku podobného chování je řízena vyváženou aktivitou D1R a D2R, které jsou odlišně exprimovány v odlišných subtypech projekčních neuronů ve striatu. Stále však zůstává výzvou k přesvědčivému stanovení diferenciálních rolí pro každý typ MSN v chování závislém na závislosti.

Axony jak z D1R-MSN, tak z D2R-MSN v NAc inervátu ventrální pallidum (VP) (Creed a kol., 2016). Zdá se, že tyto dráhy kódují celkový směr výstupů chování. Normalizace kokainem indukované plasticity na syntezách NAc-VP optogenetickou modulací přímé dráhy ukazuje, že kolaterální dráha NAc – VP složená z D1R-MSN je nezbytná pro lokomotorickou senzibilizaci a udržení motivace pro vyhledávání kokainu (Creed a kol., 2016). Je zajímavé a také v souladu s optogenetickými výsledky, že senzitizace vyvolaná léky (tj. Amfetaminem) je blokována G_sreceptorová aktivace receptoru adenosin A2a, markeru D2R-MSN, exprimujících neurony (Farrell a kol., 2013). Zdá se tedy, že aktivace D2R-MSN vede k laterální inhibici D1R-MSNs v NAc pro kontrolu chování souvisejícího s odměnou. Expozice kokainu potlačuje tuto laterální inhibici, která tak podporuje senzibilizaci chování (Dobbs a kol., 2016).

DODATEČNÉ KOMPONENTY PODPORUJÍCÍ ADDICTION-LIKE BEHAVIORS

V progresi drogové závislosti je recidiva opětovným výskytem závislosti, která postoupila k uzdravení nebo remisi. Stres je hlavní stimulační stimul pro spuštění relapsu (Kalivas a McFarland, 2003) a návykové léky, které mají hedonické účinky, mohou pomoci vyrovnat se se stresujícími podmínkami. Existuje dostatek důkazů, že stres zvyšuje výskyt relapsu, ale buněčné a molekulární mechanismy se právě začaly řešit. Například aktivace extracelulární signálně regulované kinázy neurotrofním faktorem odvozeným od mozku (BDNF) v mesostriatální dráze je nutná pro získání senzibilizace vyvolané léčivem a CPP (Lobo a kol., 2010). Aktivace dopaminového neuronu zprostředkovaná BDNF je řízena faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF; také známý jako kortikotropin-uvolňující hormon), který se uvolňuje za stresových podmínek (Walsh a kol., 2014). Signalizace CRF, která vzniká z rozšířených struktur amygdaly, včetně centrální amygdaly, může přispět k aktivaci hledání léků ve stresových podmínkách (Shaham a kol., 2000).

Dalším faktorem, který je třeba řešit v oblasti drogové závislosti, je propojení nervových těles, které vznikají ze vztahu mezi smyslovými vstupy a hedonickým efektem léčiv. Vzhledem k tomu, že plastika vyvolaná léčivem se vyskytuje na malé podskupině aktivovaných striatálních neuronů (Koya a kol., 2012), neuronální konektivita by se změnila mezi neurony získanými z léků a jinými neuronálními složkami, které by vytvořily akvizici a expresi paměti související s léky. Další výzkum zaměřený na tuto linii studia bude přínosem pro další pochopení návykového chování závislého na obvodu.

ZÁVĚR

Cílem zkoušek závislých na závislosti na obvodu a obvodu je objasnit mechanismy závislosti a nabídnout úspěšnou terapeutickou intervenci pro závislost. Shromážděná data ukazují, že striatum je klíčovou oblastí mozku, která se podílí na drogové závislosti, protože striatální okruhy hrají kritické role při vytváření návykových návyků a jsou kriticky zapojeny do všech fází progrese závislosti od počátečního vystavení relapsu. Studie s využitím optogenetických a chemogenetických strategií odhalily odlišné neuronální okruhy, které jsou důležité pro progresi závislosti a sdílených obvodů s běžnými následky chování po vystavení různým psychostimulanciam (Obr. 2). Striatální obvod selektivní aktivace - inaktivace nebo potenciace - depotentiace předchází výrazné změně chování závislého na návycích, což dokládá čistý účinek individuálního okruhu na průběh závislosti. Po vystavení psychostimulačním lékům je motorická aktivita kontrolována vstupy do striatum z vHPC a amygdaly a prostřednictvím přímých a nepřímých cest ke zvýšení hladin striatálního dopaminu. Tyto cesty jsou také nezbytné pro kódování složek návykových učení souvisejících s drogami a vzpomínek po opakovaném použití. Dále, relaps k psychostimulačním drogám po abstinenci do značné míry zahrnuje PFC, který projektuje ventrální striatum, pro vyjádření touhy nebo nutkavého chování při hledání drog. Mezi striatální okruhy, které se podílejí na progresi závislosti, je aktivace IL-NAc shell a striatálních D2R-MSN nepřímých drah účinná pro inhibici souvisejícího chování. Byly popsány přirozené ochranné mechanismy nepřímé cesty striatalu (Bock a kol., 2013) a bylo prokázáno, že striatální obnova selektivní transmise synaptického obvodu normalizuje funkce obvodu a chování zvířat při záchraně (Lüscher a kol., 2015). Modulace specifické pro obvody proto představují slibné klíčové řešení pro rozvoj účinných terapeutických intervencí, které zlepšují (nebo dokonce vyléčují) závislost na každém kroku procesů závislosti.

 

Obr. 2

Odlišné striatální okruhy zapojené do progrese návykového chování.

Poděkování

REFERENCE