Aversive Stimuluje hledání drog ve stavu nízkého dopaminového tónu (2014)

Biol Psychiatry. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

Abstraktní

Pozadí

Stresory negativně ovlivňují emoční stav a řídí hledání drog, částečně modulací aktivity mezolimbického dopaminového systému. Rychlá regulace dopaminové signalizace averzivními stimuly, které způsobují hledání drog, bohužel není dobře charakterizována. V řadě experimentů jsme zkoumali subsekundovou regulaci dopaminové signalizace averzivním stimulem, chininem, a testovali jsme její schopnost způsobit hledání kokainu. Dále jsme zkoumali regulaci midbrainů jak pro signalizaci dopaminu, tak pro vyhledávání kokainu peptidem citlivým na stres, faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF).

Metody

Kombinace rychlé skenovací cyklické voltametrie s behaviorální farmakologií jsme zkoumali účinek intraorálního podávání chininu na jádro accumbens dopaminovou signalizaci a hedonickou expresi u samců krys Sprague-Dawley 21. Testovali jsme roli CRF v modulaci averzí vyvolaných změn v koncentraci dopaminu a hledání kokainu bilaterálním infuzí antagonisty CRF, CP-376395, do ventrální tegmentální oblasti (VTA).

výsledky

Zjistili jsme, že chinin rychle redukoval signalizaci dopaminu ve dvou různých časových stupnicích. Zjistili jsme, že CRF jednal ve VTA a zprostředkoval tuto redukci pouze na jednom z těchto časových měřítků. Dále jsme zjistili, že redukce dopaminového tonusu a vyhledávání kokainem indukovaného chininem byly eliminovány blokováním účinků CRF ve VTA během zkušenosti s averzivním stimulem.

Závěry

Tato data ukazují, že stresově indukované hledání léků může nastat v terminálním prostředí s nízkým dopaminovým tónem, které je závislé na CRF-indukovaném snížení dopaminové aktivity midbrainu.

Klíčová slova:

Stresující životní události jsou silnými modulátory nálady a mohou vyvolat různé destruktivní chování, včetně zneužívání drog (1). Zatímco závislost je mnohostranná porucha, bylo navrženo, že averzní životní události mohou podpořit relaps závislých vyvoláním negativního vlivu a touhy (2, 3, 4, 5). Podobně stimuly spojené s drogami vyvolávají u afektivních uživatelů kokainu negativní afektivní stav, který predikuje relaps (2, 4, 6). V konečném důsledku se předpokládá, že tyto podněty podporují spirálu maladaptivního chování, ve kterém jsou uživatelé zneužívající látky, kteří se pokoušejí zůstat zdrženi, vyzváni k nápravě environmentálně vyvolaného negativního afektivního stavu obnovením užívání drog (7, 8, 9, 10, 11).

Averzní události a jejich doprovodné emocionální stavy s největší pravděpodobností řídí hledání drog tím, že zasahují do mezolimbického dopaminového systému, ale způsob, jakým to dělají, je špatně pochopen. Ve skutečnosti, zatímco je důkaz, že negativní vliv je kritickým determinantem obnovení užívání drog po období abstinence, literatura je v rozporu se základní otázkou směrnosti dopaminové reakce na averzní podněty (12, 13). Elektrofyziologické a elektrochemické studie, které měří aktivitu dopaminového neuronu a konečné uvolňování dopaminu, odpovídají okamžitému pocitu a vnímání averzivních podnětů rutinně charakterizují rychlé snížení dopaminové signalizace v reakci na averzní podněty a jejich prediktory (14, 15, 16, 17, 18, 19). Tjeho snížení dopaminergní aktivity je údajně částečně indukováno neuromodulátory citlivými na stres, jako je faktor uvolňující kortikotropin (CRF) (20, 21). Elektrofyziologické záznamy dopaminových neuronů bohužel naznačují, že ani averze indukovaná redukce aktivity dopaminových neuronů ani regulace CRF této odpovědi nejsou jednotné. (22, 23, 24, 25), což vyžaduje přístup, který zkoumá rychlou terminální signalizaci v dopaminových neuronálních projekčních cílech.

O povaze rychlého averze indukovaného uvolňování dopaminu v příslušných terminálních oblastech je známo jen málo. Není jasné, jak by takové stimuly mohly způsobit snížení signalizace dopaminu a jak snížený dopamin může podpořit stresem zprostředkované maladaptivní chování, jako je vyhledávání drog. V nucleus accumbens (NAc), kritickém místě odměnového obvodu, se zvyšuje a snižuje koncentrace dopaminu selektivně aktivovat D1- a D2-receptory exprimující středně ostnaté neurony (MSN), které mají opačné účinky na motivované chování (26, 27). Je známo, že aktivace těchto odlišných obvodů různě reguluje rozmanitou škálu motivovaných chování, včetně reakcí na zneužívání drog (28, 29, 30, 31, 32, 33). Proto je charakterizace toho, zda averzivní stimuly zvyšují nebo snižují koncentraci dopaminu NAc, pravděpodobně nezbytná pro stanovení toho, jak stresové životní události aktivují specifické striatální obvody a způsobí relapsu užívání drog. Dříve jsme pozorovali, že stimuly predikující kokain mohou vyvolat negativní afektivní stav a současně snížit signalizaci dopaminu v NAc (19). Chování jednoho z těchto pozorování na chování však musí být testováno. Je třeba se zabývat kritickými otázkami, jak averzivní podněty negativně regulují signalizaci dopaminu a zda je tento mechanismus mechanismem, který může u hlodavců vést k chování podobné drogám. V těchto studiích jsme zkoumali přesnou časovou dynamiku averzí indukovaných redukcí dopaminové signalizace, regulaci stresem indukovaného uvolňování CRF do ventrální tegmentální oblasti (VTA) a behaviorální dopad na hedonické zpracování a vyhledávání drog. Celkově naše zjištění odhalují časovou složitost signalizace dopaminu a schopnost CRF regulovat dopaminový tonus a podporovat vyhledávání drog

Metody a materiály

Předměty

Dvacet jedna samců krys Sprague-Dawley (275 – 300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) bylo individuálně umístěno do vivária s akreditací laboratorní péče o zdraví a kontrolu vlhkosti a vlhkosti. Krysy byly udržovány v 12 / 12-hodinovém obráceném cyklu (světla zhasnuta v 7 am) a měly ad libitum přístup (pokud není uvedeno jinak) k vodě a potravě (Teklad; Harlan Laboratories). Všechny experimentální protokoly byly schváleny Výborem pro ústavní péči o zvířata a jejich použití na Marquette University v souladu s Národními instituty zdravotnictví pro péči a použití laboratorních zvířat.

 Chirurgie

Všechny chirurgické zákroky byly prováděny pod anestézií ketamin / xylazin (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneální). Intraorální a intrajugulární implantace katétru byly provedeny, jak bylo popsáno výše (11). Vodící kanyly pro mikroinjekce (26-měřidlo; Plastics One, Roanoke, Virginie) byly implantovány bilaterálně bezprostředně nad VTA (přední-zadní: -5.6; střední-laterální: ± 2.2 v úhlu 11 °). Pro přípravu na voltametrické záznamy byly elektrody vodící kanyly implantovány jednostranně nad skořepinu NAc (přední-zadní: + 7.0; střední-laterální: ± 1.3) a referenční elektroda ze stříbra / chloridu stříbrného byla umístěna kontralaterálně k vodící kanyle. Kromě toho byla bezprostředně nad ipsilaterální VTA umístěna kombinovaná bipolární stimulační elektroda / mikroinjekční vodící kanyla (Plastics One) a vodicí kanyla byla umístěna nad kontralaterální VTA. U všech chirurgických zákroků byly krysy ošetřeny protizánětlivou med-cam (1.3% perorální suspenze) v den a po 1 dní po chirurgickém zákroku, aby se snížil zánět a pooperační bolest. Pro udržení průchodnosti byly intraorální a intrajugulární katétry propláchnuty denně destilovanou vodou (intraorální) nebo heparinizovaným solným roztokem a antibiotickým cefazolinem (intravenózně [IV]).

Mikroinjekce

Mikroinjektory prodlužovaly .5 mm od konce vodicí kanyly. Umělá mozkomíšní tekutina (aCSF) (.3 µL / min) nebo selektivní antagonista receptoru CRF CP-376395 (.3 ug / .3 ul / min) byl bilaterálně injikován do VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 je selektivní antagonista CRF-R1, ale při této dávce jsou pravděpodobně interakce s R2. Mikroinjektory byly ponechány na místě 2 minut po injekci, aby se umožnila difúze. V obou postupech bylo podávání chininu (znovu) zahájeno ihned po injekci.

Voltametrické záznamy

Po zotavení z chirurgického zákroku byly krysy habituovány po dobu 2 hodin ve voltametrickém záznamovém prostředí, sestávajícím z čiré plexisklové komory (Med Associates, St. Albans, Vermont) umístěné v obvyklé Faradayově kleci. Elektroda stimulující VTA byla využita k rotačnímu komutátoru (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland) a jedna intraorální kanyla byla využita k tekutinovému otočnému zařízení (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania), které mohlo přijímat tekutinu ze stříkačky (Razel) Albans, Vermont). Následující den byly provedeny voltametrické záznamy, jak bylo popsáno výše (16). Podrobnosti o postupu záznamu a analýze jsou popsány v části Dodatek 1. Stručně řečeno, elektroda z uhlíkových vláken byla spuštěna do pláště NAc, tekutinová linie byla připojena k intraorální kanyle a byla zahájena behaviorální relace. Experiment sestával z 30minutové základní fáze monitorování dopaminu (fáze 1); doba dodání chininu 30 minuty (fáze 2); bilaterální mikroinjekce VTA; a periodu dodávání chininu po 50 minutě (fáze 3). V průběhu dodávacích fází chininu byla přibližně každou minutu podána 6-sekundová infuze .2 mL chininu (.001 mmol / L).

Voltametrická analýza dat

Podrobné identifikační údaje jsou popsány v Dodatek 1. Data z každé studie (-20 s před a 30 s postinfuzní počátek) byla odečtena na pozadí za použití 1-sekundového bloku na lokálních minimech v 20 sekundách před nástupem infúze. Pro každou krysu byly údaje zprůměrovány napříč experimenty s chininovou infuzí v 10 sekundách po zahájení periody chininové infuze (chinin) ve srovnání s předchozím 10-sekundovým obdobím (prequinin) a dalším 10-sekundovým obdobím (postquinin). Výsledné aktuální změny v průběhu času byly analyzovány na změny dopaminu pomocí regrese základní složky. Pro všechny krysy (n = 12), kvantitativně byly kvantifikovány a redukovány přirozeně se vyskytující (časem nezablokované) dopaminové tóny a byly analyzovány porovnáním prvních studií 5 (brzy) se zkouškami 11 s 15 (uprostřed) a posledních studií 5 (pozdní) v prequininovém období , 10 sekund před infuzí chininu, pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA). Významné změny v koncentraci dopaminu v čase, časově uzamčené k infuzi chininu, byly vyhodnoceny pomocí dvou opakovaných měření ANOVA v různých subjektech (základní linie, chinin a chinin + léčivo [aCSF nebo CP-376395]) × období (prequinin, chinin, postquinin). Když byly detekovány významné hlavní nebo interaktivní efekty, byla provedena všechna párová srovnání s Tukeyovými post hoc testy pro vícenásobná srovnání s alfa nastaveným na .05.

Události s uvolňováním dopaminu se vyskytovaly nezávisle na jakýchkoli aplikovaných podnětech nebo experimentálně řízených behaviorálních akcích ve výchozím období. Aby se určilo, jak averzní stimuly ovlivnily pravděpodobnost vysoce uvolňovaných událostí uvolňování dopaminu, byl každý vzorek 100-msec v každém pokusu pro každou krysu časově značen, pokud jeho koncentrace byla 40 nmol / L nebo vyšší. Tato prahová hodnota je v rozsahu afinit pro vysoce afinitní receptory D1 a je přibližnou průměrnou hodnotou spontánních událostí uvolňování dopaminu (34, 35). Z této charakterizace byla kvantifikována a analyzována přechodná frekvence a amplituda. Pro identifikaci hlavních účinků období (chinin versus postquinin) a léčiva (aCSF vs. CP-376395) byl použit dvousměrný ANOVA. Tukeyho post hoc testy pro vícenásobná srovnání byly použity k identifikaci významných rozdílů v období a léku. Ve všech případech byla alfa hladina významnosti .05. Statistická srovnání byla provedena pomocí komerčně dostupného softwaru (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Analýza dat reaktivity reaktivity

Chuťová reaktivita byla analyzována analýzou snímek po snímku pomocí digitálního videa zaznamenaného v testovací den u potkanů ​​injektovaných aCSF a CP-376395 (n = 5 v každé skupině). Chuť a reaktivita chuti k chuti byla počítána v prequininovém a chininovém období technikou Grill and Norgren (36). Pohyby v ústech, které odpovídaly tvaru trojúhelníku po dobu delší než 90 ms, byly počítány jako averzní. Tato kritéria vylučovala všechny neutrální a požité pohyby v ústech, které byly počítány samostatně. Případy, kdy jazyk vyčníval a překročil středovou čáru, byly považovány za chutný. Zbývající chování při lízání bylo počítáno jako neutrální lízání. Statistické analýzy všech behaviorálních dat byly provedeny pomocí komerčně dostupného softwaru (Statistica).

Vlastní správa a obnovení

Mírně omezené potkany (15–18 g / den) byly trénovány tak, aby stlačovaly páku pro pelety sacharózy. Po získání stisknutí páky (~ 3–5 dnů) byly zavedeny intraorální a intravenózní katétry, jak je popsáno výše. Po uzdravení byly krysy znovu omezeny potravou a byly vycvičeny k tomu, aby samy podávaly kokain (3 mg / 2 ml / infuze, i.v.) v rozvrhu s pevným poměrem 1 v počítačově propojených komorách kondicionéru uzavřených ve zvukově tlumících skříních (Med Spolupracovníci). Když začala relace kokainu, osvětlovalo komoru světlo domu a světlo nacházející se nad aktivní pákou signalizovalo dostupnost kokainu. Každá infuze kokainu byla doprovázena vypnutím domácího a cue světla a časovým limitem trvajícím 20 s, během kterého páka zůstala prodloužena a byly zaznamenány reakce, ale nepřinesly žádné zesílení. Rovněž byla zaznamenána reakce na druhou neaktivní páku. Po uplynutí časového limitu se rozsvítilo světlo domu a světlo tága a signalizovalo dostupnost kokainu. K relacím samopodávání došlo v sérii čtyř experimentálních 6denních cyklů, které se skládaly ze 3 dnů samopodávání kokainu a 3 dnů bez kokainu v domácí kleci. Po třetím cyklu podstoupily všechny krysy kanylační operaci VTA a zahájily čtvrtý cyklus po 2 týdnech zotavení. Každá denní relace kokainu skončila, když krysy dosáhly stanoveného maximálního počtu infuzí kokainu (25 infuzí během prvních 9 dnů přístupu před kanylací VTA a 30 infuzí pro poslední tři relace kokainu po kanylaci VTA). Vyhynutí spočívalo v denních 2hodinových sezeních, během nichž každé stisknutí páky vedlo k infuzi solného roztoku, ale bez signalizace světelného signálu nebo dodávky kokainu. Jakmile bylo splněno kritérium zániku (<15 aktivních odpovědí páky pro terminální 2denní průměr; Tabulka S1 in Dodatek 1) byla každá krysa testována na znovunastoupení indukované chininem. Aby se zabránilo potenciálnímu zmatení spontánního zotavení, provedlo se pro každé zvíře den po splnění kritérií vyhubení opětovné testování. Před každou relací opětovného získání krysy dostaly intra-VTA mikroinjekce aCSF (n = 4) nebo CP-376395 (n = 5). Reinštanční sezení začalo s 15 intraorální infuzí chininu dodávanou v komoře pro samopodávání kokainu stejným způsobem jako v předchozím experimentu pro 15 minuty. Pět minut po podání chininu byly páky prodlouženy a reakce byly zaznamenávány po dobu 1 hodiny.

Analýza údajů o obnovení

Změny v chování stisknutí páky v první hodině každé relace byly analyzovány pomocí obousměrné ANOVA měnící mezi-subjektový faktor léku (aCSF, CP-376395) × faktor v rámci subjektu dne (zánik, znovunastoupení, posttest) . Reakce na extinkci byla definována jako poslední den extinkčního tréninku a posttestová reakce byla závěrečnou relací testovanou v extinkčních podmínkách bez podávání chininu. Významné rozdíly v chování při hledání drog byly identifikovány podle potřeby Tukeyovými post hoc testy pro vícenásobná srovnání s alfa nastaveným na .05.

Histologie

Po dokončení experimentálních postupů byly všechny subjekty usmrceny oxidem uhličitým. Pro ověření umístění záznamových elektrod byly vytvořeny malé elektrolytické léze protékáním proudu (250 uA) přes elektrodu z nerezové oceli umístěné v hloubce, ve které se záznam uskutečnil. Mozky byly poté odstraněny a ponořeny do 10% formaldehydu po dobu 14 dnů. Poté byly nařezány na řezy 40 um, namontovány, obarveny xNUMX% thioninem a zakryty. Znázornění umístění kanyly a elektrod z experimentů voltametrie a znovuzavedení je uvedeno v Obrázky S1 a S2 in Dodatek 1, resp. (37).

výsledky

Abychom prozkoumali časovou dynamiku redukcí dopaminu vyvolanou averzivními událostmi, použili jsme rychle skenující cyklickou voltametrii u volně se pohybujících potkanů ​​vystavených krátkým intraorálním infuzím neochutnatelné hořké chinininy. Tato konstrukce umožňuje současné monitorování afektivní reakce zvířete shodné s hodnocením terminálního uvolňování dopaminu v NAc v sekundovém časovém rámci (16, 19). Jak se očekávalo, v průběhu 30minutové testovací relace (1 infuze / min), expozice chininu vyvolala expresi averzivní chuti reaktivitu časově uzamčenou ke snížení konečných událostí uvolňování dopaminu (Obrázek 1B; fáze 2, prequinin ve srovnání s obdobím chinin / postquinin, vlevo a vpravo; Obrázek S3 in Dodatek 1). Je zajímavé, že redukce dopaminu ukázaly dva diskrétní časové podpisy: okamžitě patrný přechodný pokles během každé expozice chininu, jakož i dlouhodobější snížení přirozeně se vyskytujícího dopaminového tónu, který se objevil až po opakované expozici chininu. Tento druhý účinek byl kvantifikován jako významné snížení ve střední (studie 11 – 15) a pozdní (studie 26 – 30), ve srovnání s časnými (první 5) studiemi v prequininovém období 10 sekund před infuzí chininu (Obrázek 1B, že jo). Tato data potvrzují schopnost averzivních podnětů snížit konečnou koncentraci dopaminu a odhalit dočasnou složitost této reakce.

Náhled miniatury obrázku 1. Otevře velký obraz    

Obrázek 1

Regulace dopaminové signalizace faktorem uvolňujícím kortikotropin během zkušenosti s nevyhnutelným averzivním stimulem. (A) Reprezentativní fluktuace v přirozeně se vyskytující koncentraci dopaminu ve skořápce jádra accumbens u chovatelské kontrolní (levé) a experimentální (pravé) krysy ve výchozí fázi (fáze 1). (B) Změněná signalizace dopaminu v reakci na intraorální podání chininu (fáze 2). Snížení lze pozorovat jak akutně v odezvě na chinin (osa x), tak také široce napříč experimenty (osa y, prequininové období [Pre Q]). (B) (zcela vpravo) Intraorální dodání chininu snížilo koncentraci tonického dopaminu naměřenou ve studiích v prequininovém období fáze 2 (analýza variance hlavní účinek: studie F2,22 = 11.73, p <01; Tukey's post hoc, *p <05, významné snížení ve středních a pozdních studiích ve srovnání s časnými studiemi). (C) Chininem indukovaná snížení dopaminové signalizace byla oslabena intraventrální injekcí do oblasti tegmentální oblasti antagonistou faktoru uvolňujícího kortikotropin, CP-376395 (fáze 3). aCSF, umělá mozkomíšní mok; DA, dopamin; Post Q, postquinine.

Dále jsme se zeptali, zda je tento averze vyvolaný pokles terminálního dopaminu ovlivněn signalizací CRF ve VTA (21). Ve fázi 3 zvířata dostávala intra-VTA mikroinjekce CRF antagonisty CP-376395 (.3 ug / .3 ul / min) nebo aCSF (.3 ul / min), zatímco intraorální podávání chininu a rychlé skenování cyklických voltametrických záznamů pokračovalo (Obrázek 1C, že jo; Obrázek S1 in Dodatek 1). Antagonismus CRF ve VTA neměl žádný vliv na schopnost chininu způsobit rychlé, přechodné snížení koncentrace dopaminu během perinální infuze chininu (Obrázek 1C). Naproti tomu antagonismus CRF ve VTA zrušil inhibiční účinek chininu na časově neuzamčený dopaminový tón během prequininových a postquininových období (Obrázek 1C). Zprůměrováním napříč experimenty lze vizualizovat časově průměrnou koncentraci dopaminu (Obrázek 2A, B), spolu s akutní redukcí, která je důsledkem infuze chininu. Útlum této reakce lze vizualizovat po antagonismu CRF (Obrázek 2D) a kvantifikovány chemometrickou analýzou (Obrázek 3A, B).

Náhled miniatury obrázku 2. Otevře velký obraz    

Obrázek 2

Časově průměrná změna koncentrace dopaminu během infuze chininu a po blokádě receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin. Dvourozměrné barevné reprezentace cyklických voltametrických dat shromážděných po dobu 50 sekund kolem infuzí chininu, zprůměrované napříč experimenty pro každou fázi experimentu. Ordináta je použité napětí (Eapp) a vodorovná osa je čas (sekundy [s]). Změny proudu na elektrodě z uhlíkových vláken jsou označeny barevně. Ve fázi 2, infúze chininu snížila časově průměrnou koncentraci dopaminu v kontrole (A) a experimentální (B) zvířat. (C) Toto snížení přetrvávalo u krys, které dostávaly infuze umělé mozkomíšní tekutiny (aCSF) bilaterálně do ventrální tegmentální oblasti. (D) Bilaterální infúze antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin CP-376395 tuto redukci oslabily. Svislé přerušované čáry označují časové body, ve kterých jsou vykresleny cyklické voltamogramy, které ilustrují přítomnost dopaminu (vlevo), jeho redukci chininem (uprostřed) a změnu pH po intraorální infuzi (vpravo).

Náhled miniatury obrázku 3. Otevře velký obraz    

Obrázek 3

Intraorální dodání averzní chuti, chininu, snížená koncentrace dopaminu v závislosti na faktoru uvolňujícím kortikotropin. Změny v koncentraci dopaminu (DA), stanovené analýzou hlavních složek, jsou vyneseny do grafu (A) a (B). (A) Chinin významně snížil koncentraci dopaminu od výchozí hodnoty (fáze 1) u potkanů ​​s umělou mozkomíšní tekutinou (aCSF) (analýza doby rozptylu × interakce s léčivem; F4,20 = 10.683, p <001; Tukey's post hoc, *p <05). (B) Redukce dopaminu indukovaná chininem byla u potkanů ​​injektovaných CP-376395em oslabena (analýza doby rozptylu × interakce s léčivem; F4,20 = 6.77, p <01; Tukey's post hoc, *p <05, významné snížení u zvířat léčených CP-376395 pouze v období chininu). Snížení dopaminu bylo obráceno intraventrálními tegmentálními injekcemi CP-376395, ale pouze v prechininových (Pre-Q) a postchininových (Post-Q) obdobích, kdy nebyl přítomen chinin. Data jsou uvedena jako průměr + SEM.

Změny v konečné koncentraci dopaminu u zvířat, která se chovají, by mohly být řízeny změnami frekvence nebo amplitudy událostí uvolňování dopaminu (38). Zde jsme pozorovali, že chinin snížil dopaminový tón selektivním snížením frekvence uvolňování, a tento účinek byl obrácen blokováním CRF receptorů ve VTA (Obrázek 4A). Tato data dohromady ukazují, že po averzní stimulaci CRF signalizace ve VTA potlačuje dopaminový tón v NAc modulací frekvence událostí uvolňování dopaminu.

Náhled miniatury obrázku 4. Otevře velký obraz    

Obrázek 4

Chinin snížil frekvenci událostí uvolňování dopaminu. (A) Averzní chininový stimul snížil přechodnou frekvenci dopaminu v období po intraorální infuzi a tento účinek byl zvrácen antagonistou faktoru uvolňujícího kortikotropin [umělá mozkomíšní tekutina (aCSF) ve srovnání s aCSF postquininem (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <05]. (B) Chininová infúze neměla žádný vliv na amplitudu uvolňování během stejného období (F1,10 = .75, p > 05). Data jsou uvedena jako průměr + SEM.

Averzní podněty účinně regulují nejen afektivní stav, ale také maladaptivní motivované chování při hledání drog (3, 9, 39, 40), která je úzce spojena s dopaminovou signalizací midbrain (41, 42) a regulované CRF (43, 44, 45, 46). Proto jsme testovali, zda expozice chininu a její doprovodný pokles v dopaminu NAc jsou dostatečné pro řízení hledání drog v paradigmatu znovuzavedení. Krysy byly vyškoleny, aby stlačily páku pro infuzi IV kokainu. Po období stabilního sebepodávání bylo chování pákového lisování ukončeno přerušením dostupnosti kokainu. Po zániku dostaly potkany nevyhnutelné intraorální infuze chininu (infuze 1 / min po dobu 15 minut), poté byla příležitost stisknout páku, která předtím poskytla kokain. Správa chininu zvýšila páku stisknutou pouze na aktivní páce (Obrázek 5A; Obrázek S4 in Dodatek 1), což dokazuje, že averzní stimul, který potlačuje dopaminový tón, může také obnovit chování při hledání drog. Kromě toho bylo chování při opětovném zavedení plně zabráněno blokováním receptorů CRF ve VTA (Obrázek 5A; Obrázek S2 in Dodatek 1). Je zajímavé, že ačkoli antagonismus CRF blokoval chování při opětovném uvedení do chodu, ušetřil vnímané averzivní vlastnosti chininu, jak ukazuje trvalá exprese averzivní reaktivity chuti (Obrázek 5B). Celkově tato data ukazují, že averzní stimul, který potlačuje dopaminový tonus, může také obnovit chování při hledání léků a oběma těmto reakcím lze zabránit blokováním receptorů CRF ve VTA.

Náhled miniatury obrázku 5. Otevře velký obraz    

Obrázek 5

Motivační procesy, ale nikoli hedonická exprese, byly regulovány faktorem uvolňujícím kortikotropin. (A) Po extinkci (Ext) způsobily intraorální infuze chininu vyhledávání kokainu v testu reinstituce (Rein) u potkanů ​​léčených umělou mozkomíšní tekutinou (aCSF), což byl účinek, který byl zvrácen intraventální injekcí tegmentální oblasti CP-376395 (analýza rozptylu léčiva) × denní interakce; F2,16 = 5.83, p <05; Tukey's post hoc, *p <05). (B) Intraorální dodání averzní chuti, chinin, způsobilo expresi averzní reaktivity chuti u potkanů ​​ošetřených aCSF. Tento účinek nebyl změněn intraventrálními injekcemi tegmentální oblasti CP-376395 (t1,9 = .98, p > 05). Data jsou uvedena jako průměr + SEM. Příspěvek, postquinin.

Diskuse

Tato zpráva zdůrazňuje mechanismus, kterým mohou averzivní podněty řídit motivační obvod k vyvolání chování při hledání drog. Intraorální infuze averzivního ochucovadla, chininu, způsobily jak fázové, tak tonické snížení terminální dopaminové signalizace (tj. Snížení v sekundách a minutách). Předchozí zprávy popisovaly rychlé, fázové averze vyvolané snížení uvolňování dopaminu (16). Avšak při absenci přímé averzní stimulace mohou být přechodné události uvolňování, které obsahují tonický signál, také časově zprůměrovány v průběhu minut (47). Pomocí tohoto přístupu jsme zjistili, že stimuly predikující kokain mohou vyvolat negativní vliv a současně snižovat fázovou i tonickou dopaminovou signalizaci v NAc. (19). Je zajímavé, že jsme pozorovali, že tonická, ale nikoli fázová redukce byla obrácena blokováním CRF receptorů ve VTA. I když tato manipulace neovlivnila vnímané averzivní vlastnosti chininu, provedla reverzní chininem indukované vyhledávání kokainu, což ukazuje, že averzivní podněty mohou řídit hledání drog ve stavu nízkého dopaminového tónu. Budou nutné další studie, které charakterizují jak mechanismus, tak i potenciální behaviorální význam fázového poklesu dopaminu v reakci na averzní podněty.

Tato zjištění zdůrazňují potřebu prozkoumat zdánlivě složitý způsob, jakým averzivní podněty působí na obvody odměňování, aby motivovaly chování, zvyšovaly dopaminovou signalizaci v některých situacích a snižovaly dopaminovou signalizaci v jiných. Ukázalo se například, že averzivní elektrické šlapání zvyšuje aktivitu CRF ve VTA (45, 46), které zase mohou zvýšit aktivitu dopaminových neuronů (25, 44, 45, 48) nand obnovit vyhledávání drog (43, 45, 46). I když se zdá, že tato zjištění jsou v rozporu se současnou zprávou, jsou v souladu s terminálními měřeními dopaminové signalizace pomocí mikrodialýzy, která obvykle vykazuje zvýšení koncentrace dopaminu po dobu několika minut během a po averzivní stimulaci, která podporuje vyhloubené hledání. (49, 50, 51, 52). TSoučasná data jsou provokativní, protože prokazují, že averzní stimuly, které snižují signalizaci dopaminu, mohou také řídit vyhledávání drog a že oba jevy jsou pod kontrolou CRF.

Jedno možné vysvětlení toho, jak by zvýšení a pokles signalizace dopaminu mohlo vést k hledání drog, lze nalézt v buněčné organizaci cílových oblastí dopaminu.

Fenotypicky odlišné populace striatálních neuronů jsou vyladěny tak, aby byly odlišně citlivé na zvýšení nebo snížení koncentrace dopaminu.

  • V dorzálním striatu jsou nízkoafinitní D1-receptory exprimující MSN, které obsahují přímou dráhu motorického výstupu, aktivovány zvýšením dopaminu, který podporuje dobrovolný pohyb.
  • Odpovídajícím způsobem jsou vysoce afinitní MSN exprimující D2-receptory, obsahující nepřímou dráhu motorického výstupu, inhibovány vysokým dopaminovým tónem, ale jsou citlivé a aktivované fázovými pauzami v dopaminu, které potlačují chování [viz přehled (viz (26)].

Tzde je rostoucí důkaz, že tato organizace je do značné míry paralelní s ventrálním striatem. V NAc fázové zvýšení signalizace dopaminu aktivuje MSNs s nízkou afinitou dopaminového receptoru, které podporují učení odměny.

Naopak snížení dopaminové signalizace aktivuje vysoce afinitní MSN exprimující dopaminový receptor a podporuje averzi (27, 30, 53).

V současných studiích chinin pravděpodobně zapojil tento druhý obvod a sloužil jako averzní environmentální stresor, který snížil signalizaci dopaminu způsobem závislým na CRF a podporoval hledání drog. Jiné etologicky relevantní environmentální podněty mohou zvýšit dopaminovou signalizaci v NAc a mohly by vést ke stejnému výsledku chování zapojením různých obvodů.

Doping dopaminu NAc byl silně zapojen do mechanismů, které podporují závislost. Dopamin NAc je nezbytný pro učení související s odměnami (54) a správné reakce na motivační podněty (55), podporující myšlenku, že dopaminová signalizace poskytuje pobídky nebo známky motivační hodnoty posílení podnětů (42) a významně přispívá k nutkavému vyhledávání drog (41, 56).

Pokud to přijmeme, může být intuitivní představit si stimuly zvyšující dopamin způsobující hledání drog, ale méně si představit, jak toho dosáhnout averzivních stimulů, které snižují signalizaci dopaminu.

Některé z nejčasnějších teorií zneužívání návykových látek však naznačují, že stažení drog působí prostřednictvím negativních mechanismů zesílení, aby podpořily relaps zneužívajících látek, kteří se pokoušejí zůstat abstinentní (57, 58, 59). Ačkoli následné testy těchto teorií zpochybňovaly, zda by akutní stažení mohlo přispět k poruše charakterizované chronickým relapsem po delší době abstinence drog (60, 61, 62, 63), negativní roli hrají jednoznačně mechanismy.

Hostitel neuroadaptací, které provázejí chronické užívání drog a podporují necitlivost a toleranci odměny (7, 56, 64, 65, 66) by mohla učinit citlivost vůči stresovým látkám v životním prostředí ještě důležitějším faktorem při podpoře relapsu populací abstinujících na drogy.

IVe skutečnosti se zdá, že i momentální podávání kokainu zahrnuje negativní posílení učení zprostředkované striatální dopaminovou signalizací. Když koncentrace dopaminu klesá, samo-podávání spolehlivě pokračuje a zvířata titrují příjem kokainu, aby se udržela požadovaná koncentrace dopaminu v mozku. (67, 68). Během samopodávání se mohou zvířata naučit reagovat, aby se vyhnuli stavu sníženého dopaminu, a produkt tohoto negativního posilovacího učení by mohl být následně zapojen do averzivních podnětů, které snižují dopaminový tón. Současná zpráva identifikuje potenciální dopaminergní mechanismus této averzní motivace, která zahrnuje CRF, stresem aktivovaný neuromodulátor.

Aversivní podněty snižují signalizaci dopaminu, zapojují tento mechanismus a jeho doprovodné emoční stavy (např. Negativní vliv nebo touhu) v nepřítomnosti dostupnosti léků. Současná zjištění skutečně naznačují, že uživatelé drog se naučí korigovat stresem vyvolané poklesy dopaminové signalizace nejefektivnějším způsobem samopodáváním kokainu.

Poděkování a zveřejnění

Tato práce byla financována Národními zdravotními ústavy USA (R01-DA015758, JRM a R00-DA025679, RAW).

Děkujeme M. Gilmartinovi, M. Blackmoreovi, P. Gasserovi, J. Evansovi a E. Hebronovi za příspěvky do rukopisu.

Autoři neprohlašují žádné biomedicínské finanční zájmy ani potenciální střety zájmů.

Dodatek A. Doplňkové materiály

Reference

  1. Americká psychiatrická asociace. Diagnostický a statistický manuál duševních poruch. 5. vyd. Americká psychiatrická asociace, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM, a Sinha, R. Craving předpovídá čas na relapsu kokainu: Další validace Now a Brief verze dotazníku o touhu po kokainu. Závisí na drogovém alkoholu. 2008; 93: 252 – 259
  3. Zobrazit v článku
  4. | Abstraktní
  5. | Plný text
  6. | Plný text PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Zobrazit v článku
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Zobrazit v článku
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Zobrazit v článku
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Zobrazit v článku
  22. | Abstraktní
  23. | Plný text
  24. | Plný text PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Zobrazit v článku
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Zobrazit v článku
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Zobrazit v článku
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Zobrazit v článku
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Zobrazit v článku
  44. | Abstraktní
  45. | Plný text
  46. | Plný text PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Zobrazit v článku
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Zobrazit v článku
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Zobrazit v článku
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Zobrazit v článku
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Zobrazit v článku
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Zobrazit v článku
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Zobrazit v článku
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Zobrazit v článku
  78. | Abstraktní
  79. | Plný text
  80. | Plný text PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Zobrazit v článku
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Zobrazit v článku
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Zobrazit v článku
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Zobrazit v článku
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Zobrazit v článku
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Zobrazit v článku
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Zobrazit v článku
  108. | Abstraktní
  109. | Plný text
  110. | Plný text PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Zobrazit v článku
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Zobrazit v článku
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Zobrazit v článku
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Zobrazit v článku
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Zobrazit v článku
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Zobrazit v článku
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Zobrazit v článku
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Zobrazit v článku
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Zobrazit v článku
  145. | Abstraktní
  146. | Plný text
  147. | Plný text PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Zobrazit v článku
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Zobrazit v článku
  155. Zobrazit v článku
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Zobrazit v článku
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Zobrazit v článku
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Zobrazit v článku
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Zobrazit v článku
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Zobrazit v článku
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Zobrazit v článku
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Zobrazit v článku
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Zobrazit v článku
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Zobrazit v článku
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Zobrazit v článku
  195. | Abstraktní
  196. | Plný text
  197. | Plný text PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Zobrazit v článku
  201. | PubMed
  202. Zobrazit v článku
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Zobrazit v článku
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Zobrazit v článku
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Zobrazit v článku
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Zobrazit v článku
  217. | PubMed
  218. Zobrazit v článku
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Zobrazit v článku
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Zobrazit v článku
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Zobrazit v článku
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Zobrazit v článku
  234. | PubMed
  235. Zobrazit v článku
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Zobrazit v článku
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Zobrazit v článku
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Zobrazit v článku
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Zobrazit v článku
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Zobrazit v článku
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Zobrazit v článku
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Zobrazit v článku
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Zobrazit v článku
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D., a O'Malley, S. Stresem vyvolaná touha a stresová reakce u jedinců závislých na kokainu. Psychopharmacology (Berl). 1999; 142: 343 – 351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR a O'Malley, SS Psychologický stres, narážky související s drogami a touha po kokainu. Psychopharmacology (Berl). 2000; 152: 140 – 148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM, a Kreek, MJ Hypotalamicko-hypofyzární-nadledvinová osa a sympaticko-adreno-medulární reakce během stresu vyvolaných a vyvolaných drogových návyků vyvolaných kokainem. Psychopharmacology (Berl). 2003; 170: 62 – 72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW a O'Brien, CP Stav nálady a nedávné užívání kokainu nejsou spojeny s hladinami reaktivity na kokain. Závisí na drogovém alkoholu. 2000; 59: 33 – 42
  275. Koob, GF a Le Moal, M. Závislost a protiraketový systém mozku. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR a Blacktop, JM Neurobiologické mechanismy, které přispívají k užívání kokainu v důsledku stresu. Neurofarmakologie. 2014; 76: 383 – 394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR a Fiore, MC Reformace motivace závislosti: Model afektivního zpracování negativního posílení. Psychol Rev. 2004; 111: 33 – 51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K., a Sinha, R. Zvýšená citlivost na stres a touhu po drogách / alkoholu u abstinentních jedinců závislých na kokainu ve srovnání se sociálními pijáky. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33: 796 – 805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS a Carelli, RM Behaviorální a elektrofyziologické ukazatele negativního vlivu předpovídají vlastní podání kokainu. Neuron. 2008; 57: 774 – 785
  280. Cabib, S. a Puglisi-Allegra, S. Mesoaccumbens dopamin při zvládání stresu. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79 – 89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL, a Roitman, MF Kódování averze dopaminem a nucleus accumbens. Přední Neurosci. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. a Schultz, W. Preferenční aktivace dopaminových neuronů midbrain spíše apetitivními než averzivními stimuly. Příroda. 1996; 379: 449 – 451
  283. Ungless, MA, Magill, PJ a Bolam, JP Rovnoměrná inhibice dopaminových neuronů ve ventrální tegmentální oblasti averzivními stimuly. Věda. 2004; 303: 2040 – 2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM a Carelli, RM Chemické reakce v jádru v reálném čase rozlišují odměňující a averzní podněty. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC, a Cheer, JF Uvolnění dopaminu v jádře accumbens předpovídá podmíněný trest a jeho úspěšné vyhýbání se. J Neurosci. 2012; 32: 14804 – 14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S. a Aragona, BJ Aversivní podněty diferencovaně modulují dynamiku přenosu dopaminu v reálném čase uvnitř jádra accumbens jádra a obalu. J Neurosci. 2012; 32: 15779 – 15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Kokainové narážky vedou k nepřátelským kontextovým posunům ve zpracování odměn a emočním stavu. Biol Psychiatry. 2011; 69: 1067 – 1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP a Williams, JT CRF zesílení GIRK kanálu zprostředkovaného přenosu v dopaminových neuronech. Neuropsychofarmakologie. 2009; 34: 1926 – 1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A., a Phillips, PE CRF působí v midbrainu, aby zmírnil accumbens uvolňování dopaminu k odměnám, ale ne jejich prediktory. Nat Neurosci. 2013; 16: 383 – 385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, a Ungless, MA Fázická excitace dopaminových neuronů ve ventrální VTA škodlivými stimuly. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106: 4894 – 4899
  291. Matsumoto, M. a Hikosaka, O. Dva typy dopaminového neuronu zřetelně přenášejí pozitivní a negativní motivační signály. Příroda. 2009; 459: 837 – 841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA a Budygin, EA Zvýšená fázová signalizace dopaminu v mezolimbické dráze během sociální porážky u potkanů. Neurovědy. 2009; 161: 3 – 12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE a Bonci, A. Faktor uvolňující kortikotropin zvyšuje odpálení doponu neuraminového neuronu myší ventrální tegmentální oblasti prostřednictvím zvýšení Ih závislého na proteinové kináze C. J Physiol. 2008; 586: 2157 – 2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M., a Hikosaka, O. Dopamin v motivační kontrole: Odměna, averze a varování. Neuron. 2010; 68: 815 – 834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S. a Nakanishi, S. Averzivní chování vyvolané optogenetickou inaktivací dopaminových neuronů neurální ventrální oblasti je zprostředkováno dopaminovými D2 receptory v nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA A. 2014; 111: 6455 – 6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR a Wang, Z. Nucleus accumbens dopamin odlišně zprostředkovává tvorbu a udržování monogamních párových vazeb. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Přechodná inhibice neuronů odhaluje protichůdné role nepřímých a přímých cest při senzibilizaci. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. a kol. Ztráta signalizace BDNF specifická pro buněčný typ napodobuje optogenetickou kontrolu odměny za kokain. Věda. 2010; 330: 385 – 390
  299. Lobo, MK a Nestler, EJ Striatální vyvažovací akt v drogové závislosti: Výrazné role přímých a nepřímých drážek středně ostrých neuronů. Přední Neuroanat. 2011; 5: 41
  300. Self, DW a Stein, L. Podtypy receptorů v opioidní a stimulační odměně. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87 – 94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ a Aragona, BJ Vývoj behaviorálních preferencí pro optimální volbu po neočekávaném vynechání odměny je zprostředkován snížením tónu receptoru podobného D2 v nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572 – 2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB a Young, AB Porovnání anatomických a afinitních stavů mezi dopaminovými D1 a D2 receptory v centrálním nervovém systému potkana. Neurovědy. 1989; 30: 767 – 777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM, a Carelli, RM Zánik sebepodávání kokainu odhaluje funkčně a časově odlišné dopaminergní signály v jádru accumbens. Neuron. 2005; 46: 661 – 669
  304. Grill, HJ a Norgren, R. Test reaktivity chuti. I. Mimetické odpovědi na chuťové podněty u neurologicky normálních potkanů. Brain Res. 1978; 143: 263 – 279
  305. Swanson, LW Mozkové mapy. 3. vyd. Elsevier Academic Press, Oxford, Velká Británie; 2004
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, den, JJ, Carelli, RM a Wightman, RM Preferenční zesílení přenosu dopaminu ve skořápce nucleus accumbens kokainem lze připsat přímému nárůstu fází uvolňování dopaminu. J Neurosci. 2008; 28: 8821 – 8831
  307. Koob, GF a Le Moal, M. Zneužívání drog: Hedonická homeostatická dysregulace. Věda. 1997; 278: 52 – 58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H. a Stewart, J. Model znovunastolení relapsu léku: Historie, metodologie a hlavní zjištění. Psychopharmacology (Berl). 2003; 168: 3 – 20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM a Carelli, RM Subsekundové uvolňování dopaminu podporuje hledání kokainu. Příroda. 2003; 422: 614 – 618
  310. Wise, RA Dopamin, učení a motivace. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN, a Mantsch, JR Rozšířené vyhledávání kokainu v reakci na stres nebo CRF dodávané do ventrální tegmentální oblasti po dlouhodobém samopodávání je zprostředkováno CRF receptorem typu 1, ale ne CRF receptorem typu 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396 – 11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW a Bonci, A. Chronický kokain zvyšuje kortikotropin-uvolňující faktor-potenciaci excitačního přenosu v dopaminových neuronových neuronech. J Neurosci. 2009; 29: 6535 – 6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA, a vy, ZB Zkušenost s kokainem zavádí kontrolu glutamátu a dopaminu midbrain faktorem uvolňujícím kortikotropin: Role při stresem vyvolaném relapsu při hledání drog. J Neurosci. 2005; 25: 5389 – 5396
  314. Wang, B., You, ZB, Rice, KC a Wise, RA Stresem vyvolaný relaps při hledání kokainu: Role receptoru CRF (2) a proteinu vázajícího CRF ve ventrální tegmentální oblasti potkana. Psychopharmacology (Berl). 2007; 193: 283 – 294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL a kol. Zdroje přispívající k průměrné extracelulární koncentraci dopaminu v jádru accumbens. J Neurochem. 2012; 121: 252 – 262
  316. Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D. a Bonci, A. Faktor uvolňující kortikotropin vyžaduje protein vázající CRF k potenciaci NMDA receptorů prostřednictvím CRF receptoru 2 v dopaminových neuronech. Neuron. 2003; 39: 401 – 407
  317. Kalivas, PW a Duffy, P. Časový průběh extracelulárního dopaminu a behaviorální senzibilizace na kokain. I. Dopaminové axonové terminály. J Neurosci. 1993; 13: 266 – 275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G. a Glowinski, J. Selektivní aktivace mezokortikálního DA systému stresem. Příroda. 1976; 263: 242 – 244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS a Zigmond, MJ Diferenční účinek stresu na in vivo uvolňování dopaminu ve striatu, nucleus accumbens a střední frontální kůře. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC a Kalivas, PW Limbické a motorické obvody, které jsou podkladem pro obnovení chování kokainu. J Neurosci. 2004; 24: 1551 – 1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y. a Nakanishi, S. Modulace jádra na cestě závisí na odměně a averzivním chování prostřednictvím selektivních receptorových vysílačů. Proc Natl Acad Sci USA A. 2013; 110: 342 – 347
  322. Smith-Roe, SL a Kelley, AE Pro apetitivní instrumentální učení je nutná současná aktivace NMDA a dopaminových D1 receptorů v jádře accumbens. J Neurosci. 2000; 20: 7737 – 7742
  323. Berridge, KC a Robinson, TE Jaká je role dopaminu v odměně: Hedonický dopad, učení odměny nebo motivační výdobytek ?. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369
  324. Wise, RA a Koob, GF Vývoj a udržování drogové závislosti. Neuropsychofarmakologie. 2014; 39: 254 – 262
  325. Solomon, RL a Corbit, JD Teorie motivace oponenta. II. Závislost na cigaretách. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158 – 171
  326. Solomon, RL a Corbit, JD Teorie motivace oponenta. I. Časová dynamika vlivu. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145
  327. Wikler, A. Nedávný pokrok ve výzkumu neurofyziologického základu závislosti na morfinu. Am J Psychiatry. 1948; 105: 329 – 338
  328. Robinson, TE a Berridge, KC Neurální základ drogové touhy: Motivačně senzitizační teorie závislosti. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247 – 291
  329. Stewart, J. Kondicionované a nepodmíněné účinky léků při relapsu na opiátovou a stimulační sebeovládání léku. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983; 7: 591 – 597
  330. Stewart, J., de Wit, H. a Eikelboom, R. Role nepodmíněných a podmíněných účinků léků při samopodávání opiátů a stimulancií. Psychol Rev. 1984; 91: 251 – 268
  331. Stewart, J. a Wise, RA Znovuobnovení návyků pro vlastní podávání heroinu: Morfinové výzvy a naltrexon odrazují obnovenou reakci po vyhynutí. Psychopharmacology (Berl). 1992; 108: 79 – 84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A., a Koob, GF Podmíněný výběr řídí spotřebu heroinu a snižuje citlivost na odměnu. J Neurosci. 2006; 26: 5894 – 5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA, a Phillips, PE Nadměrné užívání kokainu vyplývá ze snížené fázové signalizace dopaminu ve striatu. Nat Neurosci. 2014; 17: 704 – 709
  334. Koob, GF Negativní posílení drogové závislosti: Temnota uvnitř. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559 – 563
  335. Tsibulsky, VL a Norman, AB Prahová hodnota sytosti: Kvantitativní model udržovaného užívání kokainu. Brain Res. 1999; 839: 85 – 93
  336. Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., and Justice, JB Jr. Kolísání jádra připouští koncentraci dopaminu během intravenózního podání kokainu potkanům. Psychopharmacology (Berl). 1995; 120: 10 – 20