Hluboké snížení uvolňování dopaminu u Striatum u detoxikovaných alkoholiků: Možné zapojení orbitofrontu (2007)

PLNÁ STUDIE: Výrazné snížení uvolňování dopaminu ve striatu u detoxikovaných alkoholiků: možný orbitofrontální zapojení

Journal of Neuroscience, 14 Listopad 2007, 27(46): 12700-12706; dva: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007

Nora D. Volkow1,2, Gene-Jack Wang3, Frank Telang2, Joanna S. Fowlerová3, Jean Logan3, Millard Jayne2, Yeming Ma2, Kith Pradhan4, a Christopher Wong3

Abstraktní

Hodnota odměn (přirozené odměny a drogy) je spojena se zvýšením dopaminu v nucleus accumbens a mění se v závislosti na kontextu. Prefrontální kůra byla zapojena do kontextu závislosti odměn a ve fixované vysoké hodnotě, kterou drogy mají ve závislosti, ačkoli mechanismy nejsou správně pochopeny. Zde testujeme hypotézu, že prefrontální kůra reguluje hodnotu odměn modulací zvýšení dopaminu v nucleus accumbens a že tato regulace je narušena u závislých subjektů. Použili jsme pozitronovou emisní tomografii k vyhodnocení aktivity prefrontální kůry (měření metabolismu glukózy v mozku pomocí [18F] fluorodeoxyglukóza) a zvýšení dopaminu (měřeno pomocí [11C] racloprid, a. D2/D3 receptorový ligand s vazbou, která je citlivá na endogenní dopamin) indukovaná stimulačním léčivým methylfenidátem u 20 kontrol a 20 detoxikovaných alkoholiků, z nichž většina kouří. U všech jedinců methylfenidát ve striatu významně zvýšil dopamin. U ventrálního striata (kde se nachází jádro accumbens) a u putamenů bylo zvýšení dopaminu spojeno s prospěšnými účinky methylfenidátu (líbilo se mu drogy a vysoké) a v alkoholikech (70 a 50% nižší než kontroly) byly výrazně oslabeny. U kontrol, ale nikoli u alkoholiků, byl metabolismus v orbitofrontální kůře (region spojený s přiřazením výběžků) negativně spojen s nárůstem ventrálního striata vyvolaným methylfenidátem. Tyto výsledky jsou v souladu s hypotézou, že orbitofrontální kůra moduluje hodnotu odměn regulací velikosti zvýšení dopaminu ve ventrálním striatu a že narušení této regulace může podmiňovat sníženou citlivost na odměny u závislých subjektů.

Úvod

Zvýšení dopaminu (DA) je spojeno s posilováním reakcí na zneužívající látky včetně alkoholu (Koob a kol., 1998), ale mechanismy, na nichž je závislost závislá, jsou mnohem méně jasné. Předpokládá se, že chronické užívání drog vede k adaptivním změnám v regionech (obvodech) modulovaných DA, které jsou základem neurobiologie závislosti (Robbins a Everitt, 2002; Nestler, 2004). Mezi nimi je prefrontální kůra stále více uznávána, že hraje ústřední roli ve závislosti (Jentsch a Taylor, 1999). Obzvláště důležité jsou prefrontální kortikální efferenty do ventrální tegmentální oblasti (VTA) a do nucleus accumbens (NAc), které hrají klíčovou roli v regulaci vzoru střelby DA buněk a uvolňování DA (respektive)Gariano a Groves, 1988; Murase a kol., 1993). Předklinické studie skutečně zdokumentovaly změny v této cestě s chronickou expozicí léčivu, které byly hypoteticky podloženy ztrátou kontroly nad příjmem léčiva, která charakterizuje závislost (White et al., 1995; Kalivas, 2004).

Účelem této studie bylo zhodnotit regulaci mozkové DA aktivity prefrontální kůrou v alkoholismu. K posouzení aktivity DA v mozku jsme použili pozitronovou emisní tomografii (PET) a [11C] racloprid (DA D2/D3 receptor radioligandu s vazbou citlivou na konkurenci endogenním DA) (Volkow a kol., 1994a) před a po expozici intravenózním methylfenidátem (MP) a porovnala reakce mezi detoxikovanými alkoholiky 20 a zdravými kontrolami 20. MP jsme použili jako farmakologickou výzvu, protože zvyšuje DA blokováním DA transportérů (DAT) a umožňuje tak nepřímé hodnocení aktivity DA buněk (Volkow a kol., 2002). Pro vyhodnocení aktivity prefrontální kůry jsme změřili regionální metabolismus glukózy v mozku, který slouží jako marker mozkové funkce (Sokoloff a kol., 1977), pomocí PET a [18F] fluorodeoxyglukóza (FDG). Naše pracovní hypotézy byly takové, že u alkoholických subjektů by byla narušena regulace mozkové aktivity DA prefrontální kůrou a že by snížily aktivitu DA. Také proto, že MP-indukované striatální DA zvýšení jsou spojena s jeho odměňujícími účinky (Volkow a kol., 1999), také jsme předpokládali, že snížené uvolňování DA u alkoholiků by vedlo k oslabení subjektivního vnímání příjemných účinků MP.

Materiály a metody

Předměty.

Bylo studováno dvacet mužských alkoholických subjektů a zdravých kontrolních samců 20. Alkoholici byli přijati z terapeutických komunit a reklam. Tabulka 1 poskytuje demografické a klinické charakteristiky subjektů. Alespoň dva klinici provedli rozhovor s pacienty, aby se zajistilo jejich setkání Diagnostický a statistický manuál duševních poruch (DSM), čtvrtá revize, diagnostická kritéria pro alkoholismus, s polostrukturovaným standardizovaným rozhovorem využívajícím kritéria DSM. Kritéria pro zařazení rovněž vyžadovala, aby měli příbuzného prvního stupně, který byl alkoholik. Subjekty byly vyloučeny, pokud v minulosti trpěly zneužíváním návykových látek nebo závislostí (kromě alkoholu a nikotinu). Kritéria pro vyloučení zahrnovala také anamnézu psychiatrických onemocnění (jiných než závislost na alkoholu) nebo neurologických onemocnění, onemocnění, která mohou změnit mozkové funkce (tj. Kardiovaskulární, endokrinologická, onkologická nebo autoimunitní onemocnění), současné užívání předepsaných nebo volně prodejných léků a / nebo poranění hlavy se ztrátou vědomí> 30 min. Všechny subjekty měly Hamiltonovu úzkost (Hamilton, 1959) a Hamiltonova deprese (Hamilton, 1960) dosáhl skóre <19 a musel se zdržet pití alkoholu nejméně 30 dní před zahájením studie. Kontroly byly získávány z reklam v místních novinách; Kritéria pro vyloučení, kromě příspěvku pro závislost na alkoholu nebo jeho zneužívání, byla stejná jako pro alkoholové subjekty. Kontrolní subjekty byly navíc vyloučeny, pokud měly v rodinné anamnéze alkoholismus. Všechny subjekty podstoupily fyzikální, psychiatrické a neurologické vyšetření. Drogové testy byly prováděny ve dnech studií PET, aby se vyloučilo užívání psychoaktivních drog. Subjekty byly instruovány, aby vysadily jakékoli léky bez předpisu 2 týdny před PET skenem, a kontroly byly instruovány, aby se zdrželi pití alkoholu týden před PET skenem. Potraviny a nápoje (s výjimkou vody) byly přerušeny nejméně 4 hodiny před a cigarety byly přerušeny nejméně 2 hodiny před studií. Tato studie byla schválena Institutional Review Board v Brookhaven National Laboratory a od všech subjektů byl získán písemný informovaný souhlas.

Zobrazit tuto tabulku

Tabulka 1

Demografické a klinické vlastnosti kontrol a alkoholických subjektů

Chování a kardiovaskulární opatření.

Subjektivní hodnocení (1 – 10) účinků léčiv byla zaznamenána před a 27 min po podání placeba nebo MP (Wang a kol., 1997). Ukázalo se, že tyto vlastní zprávy o účincích léků byly v rámci studií spolehlivé a konzistentní (Fischman a Foltin, 1991). Srdeční frekvence a krevní tlak byly monitorovány před a periodicky po podání placeba nebo MP.

Skenuje.

Studie PET byly provedeny s tomografem Siemens + (Iselin, NJ) HR + (rozlišení, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm plné šířky poloviny maxima) v trojrozměrném režimu. Všechny subjekty dokončily dva skenování provedené pomocí [11C] racloprid a 19 kontrol a 19 alkoholiků dokončily třetí sken provedený pomocí FDG. Skenování bylo dokončeno po dobu 2 d a pořadí bylo randomizováno. Metody byly publikovány pro [11C] racloprid (Volkow a kol., 1993a) a pro FDG (Wang a kol., 1993). Pro [11C] raclopridové vyšetření, jedno ze dvou vyšetření bylo provedeno po intravenózním placebu (3 cc fyziologického roztoku) a druhé bylo provedeno po intravenózním podání MP (0.5 mg / kg), které bylo podáno 1 min. Před [11C] injekce raclopridu. Studie byla slepě slepým designem. Dynamické skenování bylo zahájeno okamžitě po injekci 4 – 10 mCi z [11C] racloprid (specifická aktivita, 0.5 – 1.5 Ci / μm na konci bombardování) a byly získány celkem 54 min. Během měření byla získána arteriální krev k měření koncentrace nezměněné [11C] racloprid v plazmě, jak bylo popsáno výše (Volkow a kol., 1993a). U FDG byla měření prováděna za výchozích podmínek (bez stimulace) a 20 minutové emisní skenování bylo zahájeno 35 minut po injekci 4–6 mCi FDG a k měření FDG v plazmě byla použita arteriální krev. Během období příjmu zůstávali subjekty v poloze na zádech s otevřenýma očima v temně osvětlené místnosti a hluk byl omezen na minimum. Metabolické rychlosti byly vypočítány pomocí rozšíření Sokoloffova modelu (Phelps a kol., 1979).

Analýza obrazu.

Pro [11C] raclopridové obrazy, oblasti zájmu (ROI) byly získány přímo z [11C] obrázky raclopride, jak bylo popsáno dříve (Volkow a kol., 1994a). Stručně, vybrali jsme ROI na sumovaných obrazech (dynamické snímky pořízené od 10 do 54 min), které byly resliced ​​podél interkomisurální roviny, ze které jsme vybrali oblasti v caudate (CDT), putamenu (PUT), ventrálním striatu (VS) a mozečku. . Tyto oblasti byly poté promítnuty do dynamických skenů, aby se získaly koncentrace C-11 v závislosti na čase, které byly použity pro výpočet K1 (transportní konstanta z plazmy do tkáně) a distribuční objem (DV), což odpovídá rovnovážnému měření poměru koncentrace tkáně k plazmatické koncentraci v CDT, PUT a VS pomocí techniky grafické analýzy pro reverzibilní systémy (Logan a kol., 1990). Poměr DV ve striatu k poměru v mozečku, což odpovídá Bmax′ /Kd′ + 1 (Kd' a BmaxJsou efektivní in vivo konstanty v přítomnosti endogenního neurotransmiteru a nespecifické vazby), byly použity jako odhad D2/D3 dostupnosti receptoru (Logan a kol., 1990). Účinky MP na [11Vazba C] raclopridu byla kvantifikována jako procentuální změna v Bmax′ /Kd'Od placeba (závislá proměnná).

Pro metabolické obrazy jsme extrahovali ROI pomocí metody automatizované extrakce, jak bylo popsáno dříve, a odebraly se vzorky (1) a priori identifikované prefrontální oblasti [orbitofrontální kůra (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolaterální prefrontální], protože předklinické studie ukázaly, že regulují uvolňování DA; (2) striatální oblasti (CDT, PUT, VS), protože to jsou hlavní cíle terminálů DA; (3) limbické oblasti (amygdala, hippocampus, insula), protože jsou také cílem terminálů DA; a (4) thalamické, temporální, parietální, týlní a mozkové oblasti, které jsme považovali za kontrolní oblasti (Volkow a kol., 2006). Stručně řečeno, nejprve jsme mapovali metabolické obrazy do standardního mozkového prostoru MNI (Montreal Neurological Institute), abychom eliminovali variace mezi mozky jednotlivců. Abychom mohli provést výpočty ROI, vytvořili jsme mapu, která pokryla všechny odpovídající voxely pro danou oblast podle souřadnic v softwaru Talairach Daemon (Collins a kol., 1995; Lancaster a kol., 2000) do obrazu FDG PET.

Statistická analýza.

Účinky MP na K1 a na D2/D3 dostupnosti receptoru (Bmax′ /Kd') A rozdíly mezi skupinami ve výchozím stavu a v reakci na MP byly hodnoceny pomocí ANOVA s jedním faktorem mezi subjekty (kontrola vs. alkoholici) a jedním faktorem mezi subjekty (placebo vs. MP). Post hoc t Byly použity testy k určení, které z podmínek se lišily. Posoudit souvislost mezi změnami indukovanými MP Bmax′ /Kd'(Závislá proměnná) v CDT, PUT a VS a regionální mozkový metabolismus, provedli jsme Pearsonovu korelační analýzu momentových momentů na metabolických měřeních. Testovat tři hlavní hypotézy studie (1), že u kontrol, ale nikoli u metabolismu alkoholu v prefrontálních regionech [CG, OFC a dorsolaterální prefrontální kůra (DLPFC)], by bylo spojeno se změnami vyvolanými MP Bmax′ /Kd′ (Závislá proměnná), (2), kterou MP vyvolal změny v Bmax′ /Kd′ By bylo menší u alkoholiků než u kontrol a (3), které se mění v Bmax′ /Kd′ Ve VS by bylo spojeno s prospěšnými účinky MP, a proto by hodnocení „drogových likérů“ a „vysokých“ byla nižší u alkoholiků než u kontrol, stanovili jsme úroveň významnosti na p <0.05. Pro průzkumnou analýzu k vyhodnocení korelací mezi změnami v Bmax′ /Kd′ (Závislá proměnná) a metabolismus v 11 ROI, které nebyly definovány a priori, stanovíme význam na p <0.005. Abychom potvrdili, že korelace odrážejí spíše regionální aktivitu než celkovou absolutní metabolickou aktivitu, hodnotili jsme také korelace na normalizovaných regionálních metabolických opatřeních (regionální metabolismus / absolutní metabolismus celého mozku). Rozdíly v korelacích mezi skupinami byly testovány pomocí celkového testu náhod pro regresi.

Protože v předchozích studiích jsme viděli korelaci mezi výchozími hodnotami D2/D3 dostupnost receptorů a prefrontální metabolismus u uživatelů kokainu a metamfetaminu (Volkow a kol., 1993b, 2001) jsme také posoudili tyto korelace, abychom určili, zda k podobné asociaci došlo u alkoholických subjektů (významnost byla stanovena na p <0.05).

výsledky

Plazmatické koncentrace MP

Plazmatické koncentrace (v nanogramech na milimetr) se nelišily mezi kontrolními a alkoholickými subjekty v 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) nebo 45 min (65 ± 15) vs 59 ± 11). Plazmatická koncentrace MP nekoreluje se změnami indukovanými MP Bmax′ /Kd'

Behaviorální reakce na MP

V obou skupinách MP významně (p <0.005) zvýšené skóre v hlášeních o pocitu drog, vysokých neklidech, stimulovaných, dobrých drogách, sympatiích k drogám, nelíbení drogách, touze po alkoholu a touze po tabáku (Tabulka 2). Interakční účinek byl významný pro většinu auto-zpráv o účinkech drog (s výjimkou neklidu a touhy po alkoholu) (Tabulka 2). Post hoc t testy odhalily, že MP účinky byly významně větší u kontrol než u alkoholiků pro vysoké (p <0.003), stimulováno (p <0.003), cítit drogu (p <0.004), dobrý lék (p <0.04) a sympatie k drogám (p <0.04) a byly větší u alkoholiků pro touhu po tabáku (p <0.002) a nelíbí se drogám (p <0.05).

Zobrazit tuto tabulku

Tabulka 2.

Behaviorální účinky intravenózního MP u kontrolních a alkoholických subjektů a F hodnoty pro faktorovou opakovanou ANOVA pro účinky skupiny, léku a interakce

MP zvýšil srdeční frekvenci a systolický a diastolický krevní tlak a tyto účinky se mezi skupinami nelišily (data nejsou uvedena).

Opatření DA D2/D3 dostupnost receptoru na začátku (placebo)

Ve výchozím stavu nebyly žádné rozdíly K1 mezi skupinami v mozečku, CDT, PUT nebo VS (Tabulka 3). Naproti tomu D2/D3 dostupnosti receptoru (Bmax′ /Kd′) Vykazoval významný skupinový efekt ve VS (p <0.007), ale žádné rozdíly v CDT a PUT. Post hoc t test ukázal, že VS D2/D3 dostupnost receptoru byla výrazně nižší u alkoholiků (p <0.05) (Tabulka 3).

Zobrazit tuto tabulku:

Tabulka 3.

Opatření pro K1 a Bmax′ /Kd' pro [11C] obrázky raclopridů pro kontroly a pro alkoholické subjekty pro placebo (PL) a MP podmínky, společně s p hodnoty pro výsledky ANOVA pro účinky skupiny, léků a interakcí

Opatření DA D2/D3 dostupnost receptoru po MP (změny DA)

ANOVA na K1 měření odhalila, že ani lék, ani interakční účinky nebyly významné u CDT, PUT, VS nebo cerebellum, což naznačuje, že MP nezměnilo dodávání radioaktivních značek a že mezi skupinami nebyly žádné rozdíly (Tabulka 3).

MP se snížil Bmax′ /Kd′ A ANOVA odhalila významný účinek léku v CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) a VS (F = 41; p <0.001), což naznačuje Bmax′ /Kd'Byl významně snížen MP v obou skupinách (viz Obr. 2, Tabulka 3). Interakční účinek byl významný pro PUT (F = 5.5; p <0.03) a VS (F = 13; p <0.001), což naznačuje, že odpovědi v těchto oblastech se mezi skupinami lišily. The post hoc t test odhalil, že redukce s MP byly významně menší u alkoholiků v PUT (kontroly, 21% vs. alkoholici, 11%; p <0.03) a VS (kontroly, 27% vs. alkoholici, 8%; p <0.002) (Obr. 1, Tabulka 3).

Obrázek 1.

Průměr pro obrázky s poměrem DV (DVR) pro [11C] racloprid pro kontroly (n = 20) a alkoholici (n = 20) na úrovni striata po placebu a po MP. Všimněte si snížení specifické vazby (DV poměry) s MP a oslabené odpovědi na MP u alkoholických osob ve srovnání s kontrolami.

Posoudit, zda menší změny v Bmax′ /Kd'(PUT a VS) u alkoholiků než u kontrol odráželo jejich větší počet kuřáků, porovnávali jsme kuřáky od kuřáků zvlášť pro každou skupinu a ukazovali následující: (1) kontroly, které kouřily (n = 3) došlo k podobným změnám než u těch, kteří ne (n = 17) v PUT (20 vs. 21%, respektive) a VS (35 vs. 26%, respektive); a (2) alkoholici, kteří kouřili (n = 16) došlo k podobným změnám než u těch, kteří ne (n = 4) v PUT (11 vs. 12%, respektive) a VS (8 vs. 6%, respektive).

Ačkoli jsou vzorky příliš malé na to, aby poskytly přesvědčivé výsledky, v žádném z těchto srovnání nebyly změny v Bmax′ /Kd„Menší kuřáci, což naznačuje, že menší změny v alkoholikech nelze přičíst pouze kouření.

Regionální metabolismus glukózy v mozku a korelace s MP-indukovanými změnami v Bmax′ /Kd′ A se základními hodnotami D2 dostupnost receptoru

Ani celý mozek (kontroly, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alkoholici, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) ani regionální metabolismus se nelišily mezi skupinami (data nejsou uvedena).

V kontrolách MP vyvolané změny v Bmax′ /Kd′ Ve VS negativně korelovaly s metabolismem v OFC [Brodmann's area (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) a ostrov (r = 0.63; p <0.005). (Obr. 2). Bmax′ /Kd'Změny v CDT a PUT byly korelovány pouze s metabolismem v CG (r > 0.51; p <0.03). U alkoholiků je korelace mezi změnami vyvolanými MP v Bmax′ /Kd′ A regionální metabolismus nebyly významné (Obr. 2). Porovnání regresních svahů mezi skupinami odhalilo, že korelace se významně lišily v OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) a ostrov (z = 2.6; p <0.01).

Obrázek 2.

Regresní sklon mezi procentními změnami v% Bmax′ /Kd'(Závislá proměnná) ve VS a absolutní regionální metabolická aktivita mozku u OFC (BA 11), předního CG (BA 32) a DLPFC (BA 9) u kontrol (plné kruhy) a u alkoholiků (otevřené kruhy). Uvědomte si, že procentuální snížení specifické vazby [11C] racloprid (Bmax′ /Kd′) Odrážejí relativní zvýšení DA, a tedy regrese vyvolává negativní korelaci: čím nižší je metabolismus, tím větší DA roste.

Korelace s normalizovanými metabolickými měřeními (metabolismus v regionu / celém mozku) byly významné pouze pro změny mezi nimi Bmax′ /Kd′ Ve VS a OFC (r = 0.62; p <0.006) u kontrol, ale ne u alkoholiků (Obr. 3). Tato korelace se mezi skupinami významně lišila (z = 2.1; p <0.05).

Korelace s výchozím stavem Bmax′ /Kd′ (D2 dostupnost receptoru) a regionální metabolismus byly významné pro alkoholiky, ale ne pro kontroly v CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; DÁT: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) a DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; DÁT: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Korelace mezi změnami indukovanými MP Bmax′ /KdA jeho behaviorální účinky, historie pití a kouření

Změny v Bmax′ /Kd′ Ve VS korelovalo s vysokým (r = 0.40; p <0.01), dobrý lék (r = 0.33; p <0.05), šťastný (r = 0.33; p <0.05), neklid (r = 0.38; p <0.02) a stimulované (r = 0.45; p <0.005); v PUT s vysokou (r = 0.32; p <0.05), dobrý lék (r = 0.34; p <0.05) a stimulované (r = 0.46; p <0.005); a v CDT se stimulovanými (r = 0.32; p <0.05).

Obrázek 3.

Regresní sklon mezi procentními změnami v% Bmax′ /Kd'(Závislá proměnná) ve VS a normalizovaná metabolická aktivita v OFC (celý mozek) u kontrol (plné kruhy) a u alkoholiků (otevřené kruhy).

Historie alkoholu ani kouření nesouvisí se změnami v Bmax′ /Kd'Když byli zahrnuti všichni alkoholici. Když však byli analyzováni pouze alkoholici, kteří kouřili, došlo k významné korelaci mezi změnami v Bmax′ /Kd′ A roky kouření (PUT: r = 0.73, p <0.002) a věk při zahájení kouření (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Diskuse

Prefrontální regulace MP-indukovaných změn DA u kontrol, ale nikoli u alkoholiků

U kontrol vykazujeme negativní souvislost mezi absolutní metabolickou aktivitou v prefrontálních oblastech (OFC, CG, DLPFC) a změnami indukovanými MP Bmax′ /Kd′ (Odhad změn DA) ve VS a PUT. Navíc tato korelace zůstala v OFC i po normalizaci metabolické aktivity v celém mozku, což naznačuje, že alespoň v OFC je regionálně specifická. Toto zjištění je v souladu s předklinickými studiemi dokumentujícími prefrontální regulaci DA buněk ve VTA a uvolňování DA v NAc (Gariano a Groves, 1988; Murase a kol., 1993).

Na rozdíl od alkoholiků nebyl metabolismus v prefrontálních regionech korelován se změnami DA (jak bylo hodnoceno změnami v Bmax′ /Kd′). To naznačuje, že u alkoholiků je regulace aktivity DA buněk prefrontálními efferenty narušena a že jejich snížená aktivita DA buněk může představovat ztrátu prefrontální regulace DA mezolimbických drah. Jedním z hlavních vstupů do DA buněk ve VTA jsou glutamatergické efferenty z prefrontální kůry (Carr a Sesack, 2000) a existuje stále více důkazů, že hrají ve závislostech důležitou roli (Kalivas a Volkow, 2005). Předklinické studie také ukázaly, že vliv prefrontální kůry na regulaci chování se snižuje s chronickým podáváním léčiva, což přispívá ke ztrátě kontroly nad závislostí (Homayoun a Moghaddam, 2006). Navíc je narušení OFC (oblast spojená s přičleněním, jehož narušení je spojeno s nutkavým chováním) a CG (oblast zapojená do inhibiční kontroly, jejíž narušení je spojeno s impulzivitou) považováno za ústřední pro proces závislosti (Volkow a kol., 2003).

Průzkumná analýza odhalila, že u kontrol byly změny DA ve VS také korelovány s metabolismem v insulach. Insula je jednou z kortikálních oblastí s nejhustší inervací DA (Gaspar a kol., 1989), a nedávná studie uvádějící, že poškození pravého izolátu bylo spojeno s prudkým ukončením kouření, zdůrazňuje jeho význam ve závislosti (Naqvi a kol., 2007).

Snížené uvolňování DA u alkoholických osob

U alkoholiků MP vyvolalo mnohem menší zvýšení DA ve VS a PUT než u kontrol. MP je blokátor DAT a pro danou úroveň blokády DAT odrážejí změny DA množství spontánně uvolněného DA (Volkow a kol., 1999). Protože koncentrace MP v plazmě, která se nelišila mezi skupinami, předpovídá hladiny DAT blokády (Volkow a kol., 1998, 1999), otupená odpověď na MP naznačuje, že alkoholici mají nižší uvolňování DA než kontroly. Pokles byl nejvíce zdůrazněn u VS (70% nižší než u kontrol), což potvrzuje předchozí zjištění sníženého DA zvýšení VS po amfetaminu u alkoholiků (50% nižší než u kontrol)Martinez a kol., 2005). Tato zjištění jsou rovněž v souladu s předklinickými studiemi, které prokazují výrazné snížení palby DA buněk (Diana a kol., 1993; Bailey a kol., 1998; Shen et al., 2007) ve VTA a snížené DA v NAc (Weiss a kol., 1996) po vysazení z chronického alkoholu. Snížená reaktivita DA VTA - accumbens dráhy u alkoholiků by mohla vést k riziku konzumace velkého množství alkoholu, aby se tento deficit kompenzoval. Akutní podání alkoholu skutečně obnovuje aktivitu buněk VTA DA u zvířat chronicky léčených alkoholem (Diana a kol., 1996; Weiss a kol., 1996).

Alkoholici také prokázali tupé MP-indukované DA zvýšení PUT (47% nižší než u kontrol). To s největší pravděpodobností odráží zapojení DA buněk do substantia nigra, které se promítají do PUT a podílejí se na motorickém chování. Deficity DA v PUT by mohly vysvětlit větší zranitelnost extrapyramidových motorických symptomů u alkoholiků (Shen, 1984).

Předchozí studie u uživatelů kokainu rovněž dokumentovaly významné snížení zvýšení DA vyvolaného MP (50% nižší než kontroly) (Volkow a kol., 1997), což naznačuje, že snížená aktivita buněk DA může odrážet běžnou abnormalitu závislosti.

Snížené posílení reakcí na intravenózní MP u alkoholiků

Subjektivní odměňující reakce na MP u alkoholiků byly nižší než u kontrol. Skutečnost, že tyto subjektivní účinky MP byly spojeny s nárůstem DA ve VS, naznačuje, že zeslabené posilovací reakce na MP odrážejí sníženou aktivitu VTA DA buněk. Pokud jsou buňky VTA DA, zčásti prostřednictvím jejich projekce na NAc, zapojeny do modulace zesilujících reakcí na nezpevňující zesilovače, snížená aktivita buněk DA by mohla podložit sníženou citlivost na nealkoholické výhody u alkoholiků (Wrase a kol., 2007).

Komorbidita alkoholu a nikotinu

U alkoholiků, kteří byli kuřáci, byly změny DA vyvolané MP korelovány s jejich historií kouření. Tato asociace by mohla odrážet běžné adaptační reakce na alkohol a tabák, protože chronický nikotin také snižuje spontánní aktivitu VTA DA buněk (Liu a Jin, 2004). Protože se však změny DA neměly mezi alkoholickými a kuřáckými alkoholiky a mezi kontrolními kuřáky a nekuřáky, je nepravděpodobné, že by snížení DA bylo možné připsat pouze kouření, ale mohlo by odrážet běžné zranitelnosti (True a kol., 1999; Bierut a kol., 2004; Le a kol., 2006).

Základní hodnota DA D2/D3 opatření receptoru

Základní hodnota DA D2/D3 dostupnost receptoru byla nižší u alkoholiků než u kontrol ve VS, což potvrzuje předchozí zobrazení (Heinz a kol., 2004; Shen et al., 2007) a posmrtný (Tupala a kol., 2001, 2003) studie.

Základní linie D2/D3 Dostupnost receptoru u alkoholiků (ale ne u kontrol) byla spojena s metabolismem v CG a DLPFC. To je v souladu s předchozími nálezy u uživatelů kokainu a metamfetaminu a u subjektů s vysokým genetickým rizikem alkoholismu, u kterých jsme také uvedli souvislost mezi výchozím striatálním striatem D2/D3 dostupnost receptoru a prefrontální metabolismus (Volkow a kol., 1993b, 2001, 2006). Kontrastuje však s korelací mezi prefrontálním metabolismem a změnami DA vyvolanými MP, které byly významné pro kontroly, ale nikoli pro alkoholiky. To pravděpodobně odráží skutečnost, že odpovídají různým měřítkům DA neurotransmise; změny v Bmax′ /Kd'Odrážejí uvolňování DA z DA neuronů, které je funkcí odpalování DA buněk a je modulováno prefrontální aktivitou, zatímco D2/D3 dostupnost receptorů většinou odráží hladiny receptorů, které jsou pravděpodobně modulovány genetickými a epigenetickými faktory, ale podle našich znalostí, nikoli prefrontální aktivitou. Tedy asociace mezi základní linií D2/D3 receptory pravděpodobně odrážejí dopaminergní modulaci prefrontálních kortikálních oblastí (Oades a Halliday, 1987). Ve skutečnosti se ukázalo, že u alkoholiků je snížení dostupnosti D2R ve VS spojeno se závažností toužící po alkoholu a větší aktivací mediální prefrontální kůry a předního CG vyvolanou narážením, jak bylo hodnoceno funkční magnetickou rezonancí (Heinz a kol., 2004).

Výchozí regionální metabolismus glukózy v mozku

V této studii jsme neprokázali rozdíly v metabolismu glukózy v mozku (včetně frontální kůry) mezi kontrolami a alkoholiky. To se liší od předchozích studií, které prokázaly snížení frontálního metabolismu u alkoholiků (přehled viz Wang a kol., 1998). Protože se však redukce metabolismu mozku významně zotavuje během 2 – 4 týdnů detoxikace (zejména v čelní kůře) (Volkow a kol., 1994b), nezaznamenání snížení u našich subjektů by mohlo odrážet skutečnost, že před studiem ustoupili z alkoholu alespoň 30 d.

Omezení

Za prvé, protože [18F] FDG, má poločas 120 min, nebylo možné provést [11C] měření raclopridu ve stejný den (mezi injekcemi je třeba 10 h). Protože však základní regionální metabolická měření mozku a měření změn DA vyvolaných MP jsou stabilní, jsou-li subjekty testovány v samostatných dnech (Wang a kol., 1999a,b), korelace pravděpodobně budou podobné, pokud by bylo možné je otestovat ve stejný den.

Za druhé, korelace s CG, DLPFC a insulami nebyly významné, když byla aktivita normalizována na metabolismus v celém mozku, takže v těchto regionech by měla být asociace považována za předběžnou. Korelace také nutně neimplikují kauzální asociace ani nesměřují k směrovosti, a proto nemůžeme vyloučit, že asociace spíše než odráží prefrontální regulaci uvolňování DA odráží DA modulaci prefrontálních regionů.

Zatřetí, snížená základní linie D2/D3 dostupnost receptoru při měření pomocí [11C] racloprid může odrážet buď nízké hladiny receptorů nebo zvýšené uvolňování DA (Gjedde a kol. 2005). Skutečnost, že alkoholici, když byla podávána MP, vykazovala snížené uvolňování DA, však ukazuje, že nízké základní hodnoty D2/D3 dostupnost receptorů u alkoholiků odráží, jak bylo dříve uvedeno v postmortem studiích (Tupala a kol., 2003), nízké úrovně D2 receptory.

Nakonec je kouření záhadou, ale protože ∼90% alkoholických kouřů (Batel a kol., 1995), naše nálezy jsou klinicky relevantní pro většinu alkoholiků.

závěr

Tyto výsledky jsou v souladu s hypotézou ztráty prefrontální modulace aktivity DA buněk u alkoholiků a výrazného snížení aktivity DA u těchto subjektů. Vztah mezi otupeným DA zvýšením VS a sníženými odměňujícími odpověďmi na MP naznačuje, že abnormality DA mohou být základem anhedonie, kterou zažívají alkoholici, a mohou přispět k jejich riziku zneužívání alkoholu jako mechanismu pro kompenzaci tohoto deficitu. Tato zjištění naznačují, že intervence k obnovení prefrontální regulace a deficitu DA by mohly být terapeuticky prospěšné u alkoholiků.

 

Poznámky pod čarou

    • Přijaté Červenec 25, 2007.
    • Revize byla přijata Říjen 2, 2007.
    • Přijato Říjen 2, 2007.
  • Tato práce byla částečně podpořena Programem intramurálního výzkumu Národních ústavů zdraví - Národním ústavem pro alkoholismus a zneužívání alkoholu, Ministerstvem energetiky (Úřad biologického a environmentálního výzkumu, smlouva DE-AC01-76CH00016) a Národní Ústav duševního zdraví Grant MH66961-02. Děkujeme Donaldovi Warnerovi za PET operace; David Schlyer a Michael Schueller pro cyklotronové operace; David Alexoff a Paul Vaska za kontrolu kvality PET opatření; Colleen Shea, Lisa Muench a Youwen Xu pro syntézu radioaktivních stop; Pauline Carterová pro ošetřovatelskou péči; Karen Apelskog pro koordinaci protokolů; a Linda Thomas za redakční pomoc.

  • Korespondence by měla být adresována Dr. Nora D. Volkow, Národní institut pro zneužívání drog, výkonný bulvár 6001, místnost 5274, Bethesda, MD 20892. [chráněno e-mailem]

 

 

Reference

 

Články citující tento článek