Role synaptické plasticity v dospívajícím vývoji výkonné funkce (2013)

Abstraktní

Adolescentní rozvoj výkonné funkce

Dospívání je poněkud nepřesně definováno jako období začínající nástupem puberty a končící osazením povinností dospělých.¹ Je to doba náchylnosti k riskantním chováním, která zahrnují experimentování s alkoholem, tabákem, drogami a sexuálním chováním. Dahl¹ nazval adolescentní mozek „přirozeným troudem“, protože gonadální hormony aktivně stimulují afektivní a chutné chování, jako je sexuální apetit, zvýšená emoční intenzita a riskování, ale mozkové systémy, které tyto emoční a apetitivní naléhání regulují a umírňují zralý.

Prefrontální kůra (PFC) zprostředkovává výkonné funkce, tj. Interně řízené chování, plánování cílů a kontrolu impulsů, které tvoří podstatu racionálního myšlení a slouží k potlačení apetitivních potřeb a kontrole rizikového chování.^{2, 3} PFC je poslední mozkovou oblastí, která dozrála,^{4, 5, 6, 7} a proto není divu, že kapacita frontálních lalůček pro interně vedené chování, pracovní paměť a organizační dovednosti nedosáhne plné funkční kapacity dospělých až do poloviny až pozdní adolescence.^{8, 9, 10, 11, 12}

Posádky et al.¹³ vypracovali paralely mezi adolescenci a časnými smyslovými kritickými obdobími, která jsou závislá na plasticitě rozvoje smyslové konektivity a umožňují environmentální (smyslovou) modulaci zrajících smyslových spojení. Konkrétně navrhli, že v adolescenci mohou být obvody PFC obdařeny podobnou plasticitou a reakcí na faktory prostředí, a v důsledku zvýšená zranitelnost vůči škodlivým účinkům zneužívání návykových látek a stresu.¹³

Tento přehled zkoumá literaturu o vývoji adolescentů napříč druhy a zaměřuje se na roli, kterou může plasticita zprostředkovaná glutamátovým receptorem hrát při zrání obvodů PFC v adolescenci. Předpokládá se, že adolescence představuje fázi zvýšené aktivity mechanismů dlouhodobé deprese (LTD), která predisponuje k synaptické eliminaci, a dále, že ukončení této permisivní fáze LTD označuje přechod do dospělosti.

Nakonec je věnována pozornost možnosti, že větší zranitelnost vůči látkám zneužívání a stresu může představovat interakci mezi těmito faktory prostředí a mechanismy plastičnosti LTD, které se během dospívání zvýrazňují. Hypotéza předložená v tomto přehledu, i když spekulativní, má podnítit další výzkum možných molekulárních mechanismů spojených s vývojem PFC u dospívajících. Jistě synaptická plasticita byla studována mnohem méně extenzivně v PFC než v hippocampu; Přesto rostoucí důkazy naznačují, že jak dlouhodobé potenciace (LTP), tak LTD hrají důležitou roli v kognitivním fungování zprostředkovaném PFC a možná i při narušení nemocí souvisejících s nesprávnou funkcí této kůry.¹⁴

Preadolescentní vývoj a smyslová kritická období

TSpecifičnost a topografie elektroinstalace mozku nejsou zcela geneticky předprogramované, nýbrž jsou stanoveny prostřednictvím dynamických procesů, které se vyskytují v vyvíjejícím se mozku. Adolescence představuje poslední epochu v řadě vývojových stádií, které transformují nezralý mozek na jeho dospělou formu. Abychom plně porozuměli vývoji adolescentů, je důležité si uvědomit, jak se liší od dřívějšího dospívání.

Vývojové mechanismy, které odpovídají za hlavní remodelaci konektivity, nastávají před nástupem adolescence, tj. Před postnatálním dnem 28 (PD28) u hlodavců, 9 měsíců u koček a 3 let u primátů (kromě člověka)^{15, 16, 17} a zahrnují výraznou degeneraci neuronů a axonů.^{18, 19} Vskutku, nezralý savčí mozek se odlišuje od svého dospělého protějšku přítomností spojení mezi oblastmi mozku, které nejsou propojeny ve zralém mozku and překrýváním terminálních polí, která jsou segregována v dospělém mozku. Například u novorozených křečků a potkanů ​​nezkřížené retinocollikulární projekce, tj. Od sítnice k ipsilaterálnímu nadřazenému colliculus (SC), nejen zabírají hodně rozšířené území v SC ve srovnání s oblastí dospělého mozku, ale také pocházejí z nazální jako stejně jako dočasné gangliové buňky sítnice.^{20, 21, 22} Stahování terminálních projekcí je spojeno se ztrátou těchto nosních, ipsilaterálně vyčnívajících gangliových buněk.²² MObecně je nadměrná produkce neuronů v centrální nervové soustavě s následnou smrtí neuronů běžným mechanismem používaným vyvíjejícím se mozkem k zajištění toho, že je dosaženo vhodné rovnováhy projekce a receptivních neuronů.^{19, 23, 24, 25}

Druhou, všudypřítomnou formou degenerace v rozvíjejícím se mozku je degenerace omezená na axonální spojení, která nechávají neurony původu neporušené. Například v centrálním nervovém systému jsou kortikální kallosální projekce, které jsou rozšířeny u koťat a mladých potkanů, zúženy podle vzorů dospělých zatažením axonů callosalu bez ztráty buněk.^{26, 27, 28} Kvantitativní analýza počtu axonů v hlavních traktech podtrhuje velikost této formy degenerace, protože počet axonů v mozku mladých primátů se pohybuje od dvojnásobku (optický trakt) po 3.5 krát (corpus callosum) než v mozku dospělého.^{29, 30, 31} Obě formy degenerace, zahrnující ztrátu neuronů nebo ztrátu axonů, jsou nutně spojeny s rozpuštěním zavedených synapsí.³² K těmto časným vývojovým událostem však dochází v době, kdy celkově vzrůstá hustota synapsí.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Klasický příklad nebo časná spojovací remodelace, redukce polyneuronálního vstupu na jedno svalové vlákno na jediný axon, ilustruje, jak se může zvýšit synaptické číslo, když přežívající jediný axon vyroste mnohem komplikovanější terminální plexus.^{18, 39} Podobně je v centrální nervové soustavě regrese nevhodných synapsí více než kompenzována růstem a expanzí příslušných terminálních polí.⁴⁰

Množství důkazů prokázalo, že reorganizace spojení v mozku je závislá na aktivitě, a proto je zprostředkována hebbským mechanismem.^{41, 42, 43, 44, 45} I když normální regrese spojení ve vizuálním systému může probíhat bez vizuálního vstupu⁴¹ během postnatálního vývoje existuje období plasticity, které umožňuje opětovné zapojení v reakci na změněné smyslové prostředí.^{43, 46, 47} Je pozoruhodné, že kritická období senzorické plasticity se vyskytují ve stejném období preadolescentní, ve kterém dochází k remodelaci konektivity.^{34, 48, 49}

Adolescence: synaptická eliminace a excitační / inhibiční rovnováha

Maturační událostí, která je nejvíce důsledně spojena s adolescentní fází vývoje, je snížení synaptické hustoty nebo „synaptické prořezávání“. Kvantitativní analýzy synapsí u subhumánního primáta odhalily synchronní zvýšení synaptické hustoty ve více kortikálních oblastech, které vrcholí během postnatálního 3. měsíce, klesá pomalu (10%) do ~ 2 let věku s prudším poklesem (40%) mezi 2.7 a 5 lety (dospělost).^{35, 36, 37, 38} V lidské kůře je načasování maximální synaptické hustoty rozloženo v různých regionech, ale základní vzorec maximální synaptické hustoty v raném dětství s následnou robustní eliminací synapsí v průběhu časné (sluchové kůry) nebo střední adolescence (PFC) je v základní shodě s nehumánní primátové studie.^{4, 50} Novější údaje prokázaly, že eliminace synapse u lidí nekončí dospíváním, nýbrž pokračuje do nižší dospělosti.⁵¹ Kromě toho v lidské kůře vykazují synaptické proteiny synaptopysin a protein postsynaptické hustoty-95 (PSD-95) podobné vzorce vrcholu v dětství a klesají v období dospívání,⁵² ačkoli to by mělo být si všiml toho nedávná studie našla rostoucí koncentrace synaptic-příbuzné molekuly skrz dospívající epochu.⁵³ Většina důkazů nicméně ukazuje na synaptické prořezávání jako na podpis pozdního maturačního procesu spojeného s dospíváním. Jiné druhy byly studovány méně rozsáhle, ale vykazují srovnatelný vzorec. Vrchol synaptické hustoty byl pozorován v 7th postnatálním týdnu u kočky.³⁴ U potkanů ​​nedávná data naznačují, že maximální hustota páteře v PFC je přítomna v PD31 s hustotou páteře poté klesající až do PD 57 nebo PD60, tj. Do rané dospělosti.³³

Synaptická eliminace v adolescenci je široce považována za důsledek poklesu objemu šedé hmoty detekovaného pomocí dlouhodobého zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) lidských subjektů. Ačkoli snížení synaptické konektivity může být doprovázeno stažením gliových a neuronálních procesů, k eliminaci těl neuronových buněk dochází mnohem dříve ve vývoji.⁵⁴ Jedna z prvních longitudinálních MRI studií na lidských subjektech detekovala odlišné vývojové vzorce růstu v objemech šedé a bílé hmoty: objem bílé hmoty se lineárně zvyšoval do přibližně věku 22, zatímco kortikální objem šedé hmoty ve frontálních a parietálních lalocích dosáhl vrcholu těsně před adolescencí (∼10) –12 let) a poté klesl na objemy pro dospělé.⁵ Průřezové studie dětí a adolescentů, včetně jedné nedávné velké multicentrické studie, také ukazují protichůdné vzorce šedé a bílé hmoty.^{55, 56, 57} Je zajímavé, že měnící se kortikální objemy v tomto věkovém rozmezí jsou nejvýznamnější v čelních a parietálních lalocích.^{8, 58, 59} Nedávná studie skutečně naznačuje, že existuje progresi, ve které vyšší oblasti kortikální asociace, jako je PFC, vykazují poslední snížení objemu šedé hmoty.⁷

Funkční význam synaptické eliminace během adolescence, i když stále ještě záhadný, pravděpodobně zahrnuje úpravu excitační / inhibiční rovnováhy na jednotlivých neuronech a v sítích. Hlavní argument na podporu této hypotézy pramení ze specifičnosti ztráty: excitační synapsí jsou selektivně degenerované, zatímco inhibiční synapsy jsou ušetřeny.^{35, 37} Dokonce i ztráta lustrových axonových boutonů v PFC, což bylo původně interpretováno jako ztráta inhibičních synapsí,⁶⁰ nyní podporuje odstranění excitačního vstupu na základě nových fyziologických údajů.⁶¹ Nedávné důkazy navíc prokázaly, že dopaminové receptory D2 na interneuronech procházejí během dospívání hlubokou maturační změnou.^{62, 63, 64} Před dospíváním vyvolává stimulace D2 buď žádný účinek, nebo pouze slabou inhibici interneuronů. Avšak u dospělých zvířat je stimulace receptorů D2 silně vzrušující, a proto má za následek robustní palbu interneuronů a silnou inhibici jejich pyramidálních buněčných cílů. Výsledkem je, že inhibice získá pozici vzestupu v adolescenci prostřednictvím zvýšeného dopaminu zprostředkovaného vypalování interneuronů, jakož i relativního zisku v poměru inhibiční / excitační synapse. V PFC neurofyziologické studie stanovily kritickou roli inhibičních synapsí při zprostředkování toku informací prostřednictvím lokálních sítí.^{65, 66} Rychle stoupající interneurony navíc zprostředkovávají gama oscilace, které jsou nezbytné pro kortikální výpočty v mnoha oblastech kůry a pro kognitivní zpracování v PFC.^{67, 68} Správná rovnováha inhibice a excitace se proto jeví jako kritická pro normativní výkonné funkce a naopak je narušování této rovnováhy považováno za základní součást psychiatrické nemoci.^{69, 70}

Molekulární mechanismy spojené se synaptickou stabilizací a synaptickým prořezáváním

Stabilizace synapsí a eliminace synapse jsou primárními hráči v maturačních procesech spojených s vývojem preadolescentů a adolescentů. Přechod rodících se synapsí do zralých synapsí představuje první krok ve stabilizaci synapsí. N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDAR) jsou lokalizovány velmi brzy k postsynaptické membráně, ale přechod do zralejšího synapsního stavu je charakterizován náborem alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionové kyseliny receptory (AMPAR) k synapse.^{71, 72, 73, 74} Exprese AMPAR na postsynaptické membráně je indukována NMDAR-zprostředkovanou dlouhodobou potenciací (LTP), stejný mechanismus původně popsaný v hippocampu pro učení a paměť.^{73, 74, 75, 76} Druhý proces zprostředkovaný NMDAR, LTD, je výsledkem, když aferentní stimulace nedokáže aktivovat cílový neuron.⁷⁶ V mnoha ohledech jsou LTP a LTD opačné procesy, i když zapojují odlišné intracelulární signální mechanismy.^{77, 78, 79, 80} V podstatě stimulace NMDAR může vyvolat na aktivitě závislé posílení synapsí prostřednictvím LTP nebo oslabení pomocí LTD a vložení nebo odstranění AMPAR z postsynaptické membrány je vodítkem pro tuto změnu v synaptické síle.^{81, 82} Důležité je, že LTP a LTD nejen posilují nebo oslabují synaptická spojení (krátkodobá plasticita), ale ve skutečnosti vyvolávají přidání nebo ztrátu synapsí (dlouhodobá plasticita) dokonce i v mozku dospělých.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Ještě předtím, než byla uznána role NTP zprostředkované NMDAR při vytváření zralých synaptických spojení, Constantine-Paton et al.⁴⁴ předpokládá se, že remodelace konektivity v vyvíjejícím se mozku závislá na aktivitě by mohla být zprostředkována NMDAR, protože tyto receptory jsou dokonale vhodné pro detekci synchronizované pre- a postsynaptické aktivace. Rostoucí důkazy nyní podporují myšlenku, že LTP a LTD jsou vyžadovány pro generování mapových polí vousů v primárním somatosenzorickém kortexu a sloupcích oční dominance v primárním vizuálním kortexu, což zahrnuje reorganizaci thalamických vstupů do vrstvy 4.^{49, 93, 94, 95, 96} Ve vývoji, stejně jako v učení a paměti, je plasticita obousměrná, tj. Synchronizovaná aktivita aferentních vstupů může vyvolat LTP a výslednou maturaci a stabilizaci synapse; obráceně, asynchronní aktivita může snižovat synaptickou sílu přes LTD a predisponovat synapse k eliminaci.⁹⁷

Nedávno byly změny v NMDAR spojeny s kritickými obdobími rané vývojové plasticity. NMDAR podjednotkové složení se přesouvá z NR2B převládajících na NR2A převládající formy v počátečním vývoji vizuálních a somatosenzorických kortexů.^{98, 99, 100} Posun v NR2B na NR2A navíc ukazuje hrubou korelaci s kritickými periodami senzorické plasticity: začátek kritického období je označen zvýšením exprese NR2A a konec kritického období je spojen se snížením exprese NR2B.^{100, 101} Důležité je, že spínač není uzamčen do určitého věku, ale ve skutečnosti může být zpožděn smyslovou deprivací, což naznačuje, že je ovládáno aktivitou.^{93, 102, 103, 104, 105} Přechod z NR2B na podtypy NR2A receptorů zase řídí citlivost těchto spojení na stimulaci pomocí NMDAR. Například v primární vizuální kůře fretky jsou hladiny NR2B již při otevření oka vysoké a klesají ve vrstvě 4 na konci kritického období pro plasticitu očních dominantních sloupců, ale zůstávají vysoké ve vrstvě 2 / 3.¹⁰⁶ Odpovídající fyziologické studie ve vizuální kůře kočky ukázaly, že neurony kortikální vrstvy 4, ale nikoli vrstvy 2 / 3, vykazují na konci kritického období sníženou citlivost vizuální a spontánní aktivity na antagonistu NMDAR.¹⁰⁷ Tato zjištění společně naznačují, že přechod z receptorů dominujících NR2B na receptory dominující NR2A ukončuje kritické období plasticity závislé na zkušenostech pro vytvoření očních dominantních sloupců ve vizuální kůře.

NMDAR zprostředkované LTP a LTD mohou také představovat molekulární opory pro dospívající synaptické prořezávání, i když s větším důrazem na LTD a eliminaci synaptik. Jak může stejný mechanismus vysvětlit dva velmi odlišné vývojové procesy? Možná období adolescence odpovídá rozšířenému posunu v rovnováze mechanismů LTP / LTD a odpovídající prevalenci synaptické eliminace před synaptickou adicí. U potkaních hippocampálních řezů byl zvýšený poměr NR2A / NR2B spojen se sníženou motilitou páteře a zvýšenou synaptickou stabilizací, což naznačuje roli v kompozici podjednotky NMDAR při zastavení synaptogeneze.¹⁰⁸ Kromě toho stav NR2A méně napomáhá LTP. Důvodem je to, že proteinová kináza II závislá na vápníku / kalmodulinu (CaMKII), která má dobře zavedenou roli v LTP,^{109, 110} se přednostně váže na podjednotku NR2B.^{110, 111, 112} V souladu s tím se ukázalo, že exprese NR2B na postsynaptické membráně je nezbytná pro indukci LTP, zatímco role pro NR2A v LTP není dobře stanovena.^{113, 114, 115} Exprese NR2A je navíc zvýšena vazbou ligandu na NMDAR, a proto je modulována aktivitou, zatímco exprese NR2B nezávisí na předchozí aktivitě.¹¹⁶ Předpokládá se tedy, že podjednotka NR2A je zodpovědná za metaplasticitu synapsí, tj. Za změnu pravděpodobnosti následné synaptické plasticity.^{117, 118} S věkem a aktivitou se podjednotky NR2A začleňují do postsynaptické membrány a nahrazují podjednotky NR2B.¹¹⁶ Výsledný zvýšený poměr NR2A / NR2B se promítá do vyšší prahové hodnoty pro indukci LTP a naopak do stavu, který je výhodnější pro indukci LTD.^{118, 119}

Role plasticity v neokortexu není tak dobře zavedena jako v hippocampu. Ve vizuální neokortexu však byly popsány NTP zprostředkované NMDAR¹²⁰ a na více synapsích v PFC.^{121, 122, 123} Pozoruhodně, LTD zprostředkovaná prostřednictvím metabotropních glutamátových receptorů (mGluRs) se objevila jako hlavní alternativa k LTD zprostředkované NMDAR v rozsáhlých oblastech mozku^{124, 125, 126} a proto si zaslouží úvahu jako možný molekulární základ pro synaptické prořezávání v PFC. V tomto ohledu byla plasticita mGluR popsána na thalamocortical synapse v somatosensory cortex,¹²⁷ možná naznačuje, že tato forma plasticity je také přítomna na mediodorsálních thalamických synapsích v PFC. Avšak při thalamocortical synapse mGluR LTD působí presynapticky ke snížení uvolňování vysílače a ke snížení synaptické aktivity.¹²⁷ Je nepravděpodobné, že by takový mechanismus vedl ke ztrátě synapsí a invazi páteře, a proto by nebyl v období dospívání silným kandidátem na synaptické prořezávání pomocí LTD. Kromě toho mGluR LTD v postsynaptických místech v hippocampu byl spojován s velkými páteřemi obsahujícími množství AMPAR.¹²⁸ Na rozdíl od hippocampu, kde jsou ve většině případů velké hřbety hřbetu, v PFC převládají tenké filopodiální hřbety.¹²⁹ Silný důkaz mGluR v plasticitě související s PFC synaptickým prořezáváním tedy v současnosti chybí; Možné zapojení mGLuR-zprostředkované LTD do prefrontální dospívání však nelze vyloučit.

Mnoho otázek zůstává zodpovězeno také o úloze metaplasticity v PFC. Protože podtyp NR2A podporuje v synapse stav vnímavý k LTD a LTD je spojen se synaptickou eliminací, bylo by zajímavé vědět, zda a kdy dojde k přepnutí NR2B na NR2A v PFC a jak souvisí s synaptickým prořezáváním, které zpřesňuje konektivitu spojené s kognitivní kontrolou chování. Pokud je stav vnímavý k LTD charakteristickým znakem vývoje adolescentů, existuje rozumný předpoklad, že existuje další molekulární přechod, který výrazně omezuje stav dospívání přijímající LTD do mnohem méně vnímavého stavu dospělosti. Tento přepínač, i když je v současnosti neidentifikovaný, by transformoval synapsu do stavu, který je méně vnímavý ke změnám v expresi AMPAR na postsynaptické membráně. Vzhledem k tomu, že synaptické prořezávání pokračuje do rané dospělosti, i když na nižší úrovni než v období dospívání,^{33, 51} zdá se pravděpodobné, že přechodná fáze je spíše postupná než náhlá, což vede k mnohem méně plastickému stavu do konce třetí dekády u lidí.

Vývoj dospívání kognitivních funkcí a synaptické plasticity

Výkonné funkce řízené PFC vykazují prodlouženou dobu zrání, která se naplní až v pozdní adolescenci.^{11, 130} Objemové změny, ke kterým dochází během dospívání, byly korelovány se zlepšeným kognitivním výkonem, např. Výkonnost verbální a prostorové paměti je pozitivně korelována se ztenčováním šedé hmoty ve frontálních lalocích.⁶ Ukázalo se také, že obecná inteligence nese vztah k trajektorii frontálního kortikálního ředění šedé hmoty, takže subjekty s vyšší inteligencí vykazují robustní rané adolescentní zvýšení objemu šedé hmoty, po kterém následuje stejně robustní ředění během pozdějšího dospívání.¹³¹ Příliš mnoho kortikálního ztenčení během dospívání však bylo spojeno s nemocnými stavy, jako je porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).¹³² Existuje tedy optimální úroveň synaptického prořezávání, která je nezbytná pro normální vývoj kognitivní funkce dospělých.

Jedna nedávná studie se zabývala úlohou exprese AMPAR a LTD ve vývoji funkce PFC u myši. Vazdarjanova et al.¹³³ použili transgenní myš, která nadměrně exprimuje kalcyon, protein, který zprostředkovává internalizaci AMPAR závislou na aktivitě, a zjistila, že nadměrná exprese kalcyonu v průběhu života myši měla za následek výrazné zhoršení kontextuální extinkce strachu (CFE) a kapacitu pracovní paměti, a to jak v závislosti na normální funkci PFC. Nejdůležitější pro tuto diskuzi bylo období dospívání kritickým obdobím pro výrobu těchto deficitů. Když byla nadměrná exprese konkrétně umlčena během adolescentní epochy, byla zachována normální funkce CFE.¹³³ Jedním z možných vysvětlení těchto zjištění je, že internalizace AMPAR a přidružené funkce, jako je LTD, jsou citlivější na regulaci během dospívání a tato regulace je v mozku dospělých vypnuta nebo alespoň velmi snížena. V současné době není známo, zda se hyperaktivní LTD během dospívání promění v pozměněné synaptické číslo v PFC nebo jinde. Je však zajímavé, že ve schizofrénii byla nalezena upregulovaná exprese kalcyonu, což je neurodevelopmentální onemocnění, u kterého jsou výrazné deficity šedé hmoty PFC.^{134, 135, 136}

V PFC je synaptická plasticita vysoce modulována dopaminovým receptorem, zejména receptorem D1.^{14, 122, 137} To není překvapivé, protože se ukázalo, že stimulace receptoru D1 spouští fosforylaci AMPAR, což zase podporuje transport těchto receptorů na vnější membránu.^{138, 139} Receptor D1 je proto strategicky umístěn k provádění změn synaptické exprese AMPAR a nakonec v synaptické síle a / nebo počtu. U dospělých primátů (kromě člověka) dlouhodobé senzibilizační režimy amfetaminu snižují hustotu páteře na pyramidálních buňkách v PFC a mají škodlivé účinky na výkon pracovní paměti.¹⁴⁰ Navíc se zdá, že tyto účinky jsou způsobeny změnami receptoru D1, protože kognitivní i morfologické účinky na PFC pyramidální neurony lze zvrátit dlouhodobou léčbou antagonistou D1.¹⁴¹ Pokud je exprese LTD zprostředkovaná AMPAR ve stavu větší citlivosti na modulaci v adolescenci, pak by se během adolescence mohla zvýšit interakce stimulovaná receptorem D1 s tímto mechanismem, což by mělo za následek přehnané důsledky na synapse. Další známé modulátory synaptické plasticity, např. D2,¹³⁹ muskarinický,¹⁴² a kanabinoid¹⁴³ receptory, mohly mít podobně zvýšenou účinnost během adolescentního období.

Zranitelnost adolescence vůči faktorům prostředí

Adolescence byla popsána jako období akcentovaných příležitostí a zvýšené zranitelnosti.¹ Je již dlouho známo, že časný nástup zneužívání návykových látek je spojen s větším sklonem k problémovému užívání drog později v životě.^{144, 145, 146, 147} V posledních letech se ukázalo, že období adolescentní plasticity dočasně koreluje s dobou největší zranitelnosti vůči závislosti.¹⁴⁸ Někteří z nich předpokládali, že závislost maladaptivně uzavírá cesty učení a paměti,^{149, 150} zůstává však nezodpovězena otázka, proč je závislost v dospívání devastující než v dospělosti. Adolescence je také spojena s nástupem duševních nemocí, protože například u deprese roste míra deprese zejména u žen,¹⁵¹ a prodromální fáze psychózy, včetně schizofrenie s časným nástupem, povrchů během adolescentního okna.¹⁵² Navzdory skutečnosti, že adolescenti jsou větší a silnější než mladší děti, se úmrtnost zvyšuje z dětství o více než 200%, a to zejména v důsledku nehod, sebevražd, zneužívání návykových látek a poruch příjmu potravy.¹

Jedním z nejvíce studovaných environmentálních účinků v období dospívání je zneužívání alkoholu. U dospělých byla mozková toxicita dokumentována jako důsledek chronického zneužívání alkoholu: v PFC je nejvýznamnější ředění kortikální šedé hmoty¹⁵³ a jsou spojeny se změnami v hustotě neuronů a glií v orbitofrontu¹⁵⁴ a vynikající čelní kortice.¹⁵⁵ Alarmingly, škodlivé účinky konzumace alkoholu se zdají být zvětšeny v dospívání. Studie na lidských subjektech ukázaly, že zhoršení funkce paměti je výraznější po rovnoměrném vystavení alkoholu mladším (21 – 24) než u starších (25 – 29) věku.¹⁵⁶ U dospívajících potkanů ​​podávání ethanolu selektivně narušuje prostorovou paměť, zatímco dospělé potkany nejsou ovlivněny stejnými dávkami.¹⁵⁷ Kromě toho spotřeba ethanolu u potkanů, která simuluje nadměrné pití, vede u dospívajících zvířat k rozšířenější patologii než u dospělých.¹⁵⁸

Základ zvýšené náchylnosti k alkoholu v adolescenci je nepochybně složitý a zahrnuje interakci s více neurotransmiterovými systémy.¹⁵⁹ S ohledem na neuroplasticitu jsou dobře zdokumentovány účinky alkoholu na glutamátový systém. Ethanol inhibuje neurotransmise NMDAR, zatímco dlouhodobá expozice vede k homeostatické upregulaci signalizace NMDAR.^{159, 160} Stále více důkazů naznačuje, že ethanol má větší vliv na glutamátovou neurotransmise během dospívání než v pozdějším životě. Expozice ethanolu při nízkých dávkách u dospívajících krys je spojena s inhibicí NMDAR-zprostředkovaných EPSC v oblasti CA1 hippocampu, zatímco vysoké dávky jsou nutné pro inhibici EPSC u dospělých.¹⁶¹ Ethanol také blokuje LTP v CA1 neuronech hippocampu u dospívajících, ale nikoli dospělých potkanů.¹⁶² Dokonce i akutní konzumace alkoholu v adolescenci by tak mohla narušit mechanismy hebbské plasticity a chroničtější konzumace alkoholu v adolescenci může vyvolat homeostatickou regulaci glutamátové neurotransmise, která by mohla vést k dlouhodobým změnám v počtu synapsí a morfologii dendritické páteře.¹⁶⁰ Rovněž se předpokládá, že homeostatická regulace synaptické aktivity, tj. Zvýšení nebo snížení synaptického škálování v celé populaci synapsí, je zvýšená nebo snížená exprese receptorů AMPAR na postsynaptické membráně.¹⁶³ To naznačuje potenciální místo interakce mezi vývojovou plasticitou a homeostatickou plasticitou, protože oba zahrnují obchodování s AMPAR. Kromě toho místa homeostatické plasticity korelují s laminou, která vykazuje plasticitu během kritických období ve vizuálních a somatosenzorických kortexech, což naznačuje možný mechanismus pro zvýšenou zranitelnost vybraných obvodů během různých fází vývoje.¹⁶³ Pokud se synaptická plasticita v adolescenci primárně vyskytuje v nervových obvodech, které zprostředkovávají výkonné zpracování, pak může narušení synaptické plasticity v tomto okamžiku vést k přetrvávajícím nedostatkům v ovládání emocí, logickému myšlení a inhibici impulsivity. Tento nedostatek exekutivní kontroly by zase mohl zhoršit návykové tendence a vést k závažnějšímu alkoholismu.

Dospívající mozek také reaguje na stres lépe než mozek dospělých¹⁶⁴ a v důsledku toho může být zranitelnější vůči depresi.¹⁵¹ Analogicky ke způsobu, jakým alkohol má věk specifické účinky, které mohou záviset na tom, které oblasti mozku jsou nejplastičtější, ukázala nedávná studie, že účinky sexuálního zneužívání, pravděpodobně stres spojený se zneužíváním, způsobuje odlišnou patologii mozku v dětství a dospívání.¹⁶⁵ Zejména deficity objemu frontální šedé hmoty byly nejvýraznější u dospělých subjektů, které zažily sexuální zneužívání ve věku 14 – 16.¹⁶⁵

Nervové dráhy, které zprostředkovávají a modulují stresující účinky na kognitivní funkce v PFC, zahrnují monoaminovou signalizaci.¹⁶⁴ Vzhledem k významnosti neurotransmise dopaminu při zprostředkování stresu by vývoj dopaminové inervace PFC během pozdního zrání mohl poskytnout vhled do zvýšené citlivosti na stres v tomto věku. U primátů (kromě člověka) vrcholí dopaminová vrstva středních PFC vrstev blízko začátku puberty a poté rychle klesá na dospělou hladinu, zatímco inervace dalších vrstev je stabilní během postnatálního období.¹⁶⁶ Hladiny receptoru D1 také vrcholí a klesají na dospělou hladinu kolem začátku puberty.¹⁶⁷ Tato zjištění, která naznačují, že dospělý D1 receptorový vzorec je dosažen brzy, nezdá se, že by podporovala roli dopaminu v adolescentním zvýšení plasticity. Avšak v prefrontální kůře hlodavců byla pozorována buněčná specificita v distribuci D1 receptorů s pyramidovými buněčnými neurony, ale nikoli interneurony, které exprimují vyšší hladiny D1 receptorů v adolescenci než v dospělosti.¹⁶⁸ Tato data hlodavců naznačují, že změny v expresi receptoru D1 by mohly zvýraznit dopaminovou signalizaci v adolescenci, a tak odpovídat za větší plasticitu během tohoto kritického období. Důvěryhodným alternativním vysvětlením je však to, že adolescence vnímající LTD je citlivější na modulátory, jako je dopamin, a že kritické rozdíly lze nalézt v mechanismech synaptické plasticity zprostředkované glutamátovým receptorem v mozku dospívajících ve srovnání s jeho dospělým protějškem.

Klinické úvahy

Identifikace molekulárního základu pro synaptické prořezávání v adolescenci by mohla mít rozsáhlé klinické důsledky. Pokud by bylo prokázáno, že NMDA zprostředkovaná LTD podstupuje snížení konektivity, pak by mohly být zacíleny nitrobuněčné cesty spojené s LTD procesy, včetně těch, které zprostředkovávají internalizaci AMPAR, k omezení nadměrného synaptického prořezávání u chorob, jako je schizofrenie a ADHD. Protože receptor D1 je klíčovým modulátorem synaptické plasticity v PFC a může dokonce určovat polaritu plasticity, tj. Vysoké hladiny dopaminu mohou predisponovat prefrontální synapsí na LTD oproti LTP,¹³⁷ léčba dopaminergními antagonisty nebo léky, které se zaměřují na intracelulární dopaminovou signalizaci, by mohla být také užitečná při snižování hyperaktivních LTD mechanismů. V rámci stejných linií by léky, které ovlivňují receptor D1 nebo jeho signální dráhy, mohly zmírnit dopad stresu na mozek dospívajících jedinců ohrožených depresí. Podobně zapojení glutamátových receptorů, včetně mGluR,¹²⁶ v závislosti na drogách a alkoholu zvyšuje možnost, že farmakologické cílení glutamátové signalizace může mít potenciál snížit dlouhodobé důsledky zneužívání návykových látek v období dospívání. Stejně jako objev aberantních mechanismů mGluR5 u Fragile X syndromu vytvořil nové terapeutické přístupy k léčbě tohoto onemocnění,^{169, 170, 171} větší vhled do molekulárních substrátů dospívání maturace prefrontální kůry by mohl vést k podobnému vývoji nových léků pro poruchy a expozice prostředí spojené s abnormálním vývojem dospívajících.

Závěry

Adolescentní epocha je doba, kdy zdokonalení konektivity vytváří v PFC správnou excitační / inhibiční rovnováhu a je to kritické období pro normální maturaci výkonné funkce. Předpokládá se, že dospívání je obdobím, ve kterém se v regionech, které řídí vyšší kognitivní funkce, jako je PFC, vyskytuje synaptické prořezávání založené na LTD. Dále se předpokládá, že přechod do dospělosti je poznamenán změnami v synapse, díky nimž je zralý neuron méně citlivý na internalizaci AMPAR, je méně pravděpodobné, že podstoupí LTD, a tedy méně pravděpodobné, že podstoupí stažení synaptických kontaktů.

Poděkování

Poznámky

Autor prohlašuje žádný střet zájmů.

Reference