Transl Psychiatrie. 2013 Březen; 3(3): e238.
Abstraktní
Adolescentní zrání mozku je charakterizováno vznikem výkonné funkce zprostředkované prefrontální kůrou, např. plánování cílů, inhibice impulzivního chování a posun sady. Synaptické prořezávání excitačních kontaktů je morfologická signatura pozdní maturace mozku během dospíváníE. Zkušební důkazy naznačují, že synaptická plasticita zprostředkovaná receptorem glutamátu, zejména dlouhodobá deprese (LTD), je důležitá pro eliminaci synaptických kontaktů ve vývoji mozku.
Tento přehled zkoumá možnost (1), že mechanismy LTD jsou zlepšeny v prefrontální kůře během dospívání v důsledku pokračujícího synaptického prořezávání v této pozdně se rozvíjející kůře a (2), že zvýšená synaptická plasticita v prefrontální kůře představuje klíčový molekulární substrát, který je základem kritického období. pro zrání výkonné funkce.
Jsou zvažována molekulární místa interakce mezi faktory prostředí, jako je alkohol a stres, a plasticita zprostředkovaná receptorem glutamátu. Zvýšený negativní dopad těchto faktorů během adolescence může být částečně způsoben interferencí s mechanismy LTD, které upřesňují prefrontální kortikální obvody a při narušení vykolejí normální maturaci výkonné funkce. Snížená prefrontální kortikální kontrola nad rizikovým chováním by mohla dále zhoršovat negativní výsledky spojené s tímto chováním, jako je například závislost a deprese. Je třeba lépe porozumět neurobiologii dospívajícího mozku, aby bylo možné plně pochopit molekulární základ pro zvýšenou zranitelnost během dospívání vůči škodlivým účinkům zneužívání návykových látek a stresu.
Adolescentní rozvoj výkonné funkce
Dospívání je poněkud nepřesně definováno jako období začínající nástupem puberty a končící osazením povinností dospělých.1 Je to doba náchylnosti k riskantním chováním, která zahrnují experimentování s alkoholem, tabákem, drogami a sexuálním chováním. Dahl1 nazval adolescentní mozek „přirozeným troudem“, protože gonadální hormony aktivně stimulují afektivní a chutné chování, jako je sexuální apetit, zvýšená emoční intenzita a riskování, ale mozkové systémy, které tyto emoční a apetitivní naléhání regulují a umírňují zralý.
Prefrontální kůra (PFC) zprostředkovává výkonné funkce, tj. Interně řízené chování, plánování cílů a kontrolu impulsů, které tvoří podstatu racionálního myšlení a slouží k potlačení apetitivních potřeb a kontrole rizikového chování.2, 3 PFC je poslední mozkovou oblastí, která dozrála,4, 5, 6, 7 a proto není divu, že kapacita frontálních lalůček pro interně vedené chování, pracovní paměť a organizační dovednosti nedosáhne plné funkční kapacity dospělých až do poloviny až pozdní adolescence.8, 9, 10, 11, 12
Posádky et al.13 vypracovali paralely mezi adolescenci a časnými smyslovými kritickými obdobími, která jsou závislá na plasticitě rozvoje smyslové konektivity a umožňují environmentální (smyslovou) modulaci zrajících smyslových spojení. Konkrétně navrhli, že v adolescenci mohou být obvody PFC obdařeny podobnou plasticitou a reakcí na faktory prostředí, a v důsledku zvýšená zranitelnost vůči škodlivým účinkům zneužívání návykových látek a stresu.13
Tento přehled zkoumá literaturu o vývoji adolescentů napříč druhy a zaměřuje se na roli, kterou může plasticita zprostředkovaná glutamátovým receptorem hrát při zrání obvodů PFC v adolescenci. Předpokládá se, že adolescence představuje fázi zvýšené aktivity mechanismů dlouhodobé deprese (LTD), která predisponuje k synaptické eliminaci, a dále, že ukončení této permisivní fáze LTD označuje přechod do dospělosti.
Nakonec je věnována pozornost možnosti, že větší zranitelnost vůči látkám zneužívání a stresu může představovat interakci mezi těmito faktory prostředí a mechanismy plastičnosti LTD, které se během dospívání zvýrazňují. Hypotéza předložená v tomto přehledu, i když spekulativní, má podnítit další výzkum možných molekulárních mechanismů spojených s vývojem PFC u dospívajících. Jistě synaptická plasticita byla studována mnohem méně extenzivně v PFC než v hippocampu; Přesto rostoucí důkazy naznačují, že jak dlouhodobé potenciace (LTP), tak LTD hrají důležitou roli v kognitivním fungování zprostředkovaném PFC a možná i při narušení nemocí souvisejících s nesprávnou funkcí této kůry.14
Preadolescentní vývoj a smyslová kritická období
TSpecifičnost a topografie elektroinstalace mozku nejsou zcela geneticky předprogramované, nýbrž jsou stanoveny prostřednictvím dynamických procesů, které se vyskytují v vyvíjejícím se mozku. Adolescence představuje poslední epochu v řadě vývojových stádií, které transformují nezralý mozek na jeho dospělou formu. Abychom plně porozuměli vývoji adolescentů, je důležité si uvědomit, jak se liší od dřívějšího dospívání.
Vývojové mechanismy, které odpovídají za hlavní remodelaci konektivity, nastávají před nástupem adolescence, tj. Před postnatálním dnem 28 (PD28) u hlodavců, 9 měsíců u koček a 3 let u primátů (kromě člověka)15, 16, 17 a zahrnují výraznou degeneraci neuronů a axonů.18, 19 Vskutku, nezralý savčí mozek se odlišuje od svého dospělého protějšku přítomností spojení mezi oblastmi mozku, které nejsou propojeny ve zralém mozku and překrýváním terminálních polí, která jsou segregována v dospělém mozku. Například u novorozených křečků a potkanů nezkřížené retinocollikulární projekce, tj. Od sítnice k ipsilaterálnímu nadřazenému colliculus (SC), nejen zabírají hodně rozšířené území v SC ve srovnání s oblastí dospělého mozku, ale také pocházejí z nazální jako stejně jako dočasné gangliové buňky sítnice.20, 21, 22 Stahování terminálních projekcí je spojeno se ztrátou těchto nosních, ipsilaterálně vyčnívajících gangliových buněk.22 MObecně je nadměrná produkce neuronů v centrální nervové soustavě s následnou smrtí neuronů běžným mechanismem používaným vyvíjejícím se mozkem k zajištění toho, že je dosaženo vhodné rovnováhy projekce a receptivních neuronů.19, 23, 24, 25
Druhou, všudypřítomnou formou degenerace v rozvíjejícím se mozku je degenerace omezená na axonální spojení, která nechávají neurony původu neporušené. Například v centrálním nervovém systému jsou kortikální kallosální projekce, které jsou rozšířeny u koťat a mladých potkanů, zúženy podle vzorů dospělých zatažením axonů callosalu bez ztráty buněk.26, 27, 28 Kvantitativní analýza počtu axonů v hlavních traktech podtrhuje velikost této formy degenerace, protože počet axonů v mozku mladých primátů se pohybuje od dvojnásobku (optický trakt) po 3.5 krát (corpus callosum) než v mozku dospělého.29, 30, 31 Obě formy degenerace, zahrnující ztrátu neuronů nebo ztrátu axonů, jsou nutně spojeny s rozpuštěním zavedených synapsí.32 K těmto časným vývojovým událostem však dochází v době, kdy celkově vzrůstá hustota synapsí.33, 34, 35, 36, 37, 38 Klasický příklad nebo časná spojovací remodelace, redukce polyneuronálního vstupu na jedno svalové vlákno na jediný axon, ilustruje, jak se může zvýšit synaptické číslo, když přežívající jediný axon vyroste mnohem komplikovanější terminální plexus.18, 39 Podobně je v centrální nervové soustavě regrese nevhodných synapsí více než kompenzována růstem a expanzí příslušných terminálních polí.40
Množství důkazů prokázalo, že reorganizace spojení v mozku je závislá na aktivitě, a proto je zprostředkována hebbským mechanismem.41, 42, 43, 44, 45 I když normální regrese spojení ve vizuálním systému může probíhat bez vizuálního vstupu41 během postnatálního vývoje existuje období plasticity, které umožňuje opětovné zapojení v reakci na změněné smyslové prostředí.43, 46, 47 Je pozoruhodné, že kritická období senzorické plasticity se vyskytují ve stejném období preadolescentní, ve kterém dochází k remodelaci konektivity.34, 48, 49
Adolescence: synaptická eliminace a excitační / inhibiční rovnováha
Maturační událostí, která je nejvíce důsledně spojena s adolescentní fází vývoje, je snížení synaptické hustoty nebo „synaptické prořezávání“. Kvantitativní analýzy synapsí u subhumánního primáta odhalily synchronní zvýšení synaptické hustoty ve více kortikálních oblastech, které vrcholí během postnatálního 3. měsíce, klesá pomalu (10%) do ~ 2 let věku s prudším poklesem (40%) mezi 2.7 a 5 lety (dospělost).35, 36, 37, 38 V lidské kůře je načasování maximální synaptické hustoty rozloženo v různých regionech, ale základní vzorec maximální synaptické hustoty v raném dětství s následnou robustní eliminací synapsí v průběhu časné (sluchové kůry) nebo střední adolescence (PFC) je v základní shodě s nehumánní primátové studie.4, 50 Novější údaje prokázaly, že eliminace synapse u lidí nekončí dospíváním, nýbrž pokračuje do nižší dospělosti.51 Kromě toho v lidské kůře vykazují synaptické proteiny synaptopysin a protein postsynaptické hustoty-95 (PSD-95) podobné vzorce vrcholu v dětství a klesají v období dospívání,52 ačkoli to by mělo být si všiml toho nedávná studie našla rostoucí koncentrace synaptic-příbuzné molekuly skrz dospívající epochu.53 Většina důkazů nicméně ukazuje na synaptické prořezávání jako na podpis pozdního maturačního procesu spojeného s dospíváním. Jiné druhy byly studovány méně rozsáhle, ale vykazují srovnatelný vzorec. Vrchol synaptické hustoty byl pozorován v 7th postnatálním týdnu u kočky.34 U potkanů nedávná data naznačují, že maximální hustota páteře v PFC je přítomna v PD31 s hustotou páteře poté klesající až do PD 57 nebo PD60, tj. Do rané dospělosti.33
Synaptická eliminace v adolescenci je široce považována za důsledek poklesu objemu šedé hmoty detekovaného pomocí dlouhodobého zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) lidských subjektů. Ačkoli snížení synaptické konektivity může být doprovázeno stažením gliových a neuronálních procesů, k eliminaci těl neuronových buněk dochází mnohem dříve ve vývoji.54 Jedna z prvních longitudinálních MRI studií na lidských subjektech detekovala odlišné vývojové vzorce růstu v objemech šedé a bílé hmoty: objem bílé hmoty se lineárně zvyšoval do přibližně věku 22, zatímco kortikální objem šedé hmoty ve frontálních a parietálních lalocích dosáhl vrcholu těsně před adolescencí (∼10) –12 let) a poté klesl na objemy pro dospělé.5 Průřezové studie dětí a adolescentů, včetně jedné nedávné velké multicentrické studie, také ukazují protichůdné vzorce šedé a bílé hmoty.55, 56, 57 Je zajímavé, že měnící se kortikální objemy v tomto věkovém rozmezí jsou nejvýznamnější v čelních a parietálních lalocích.8, 58, 59 Nedávná studie skutečně naznačuje, že existuje progresi, ve které vyšší oblasti kortikální asociace, jako je PFC, vykazují poslední snížení objemu šedé hmoty.7
Funkční význam synaptické eliminace během adolescence, i když stále ještě záhadný, pravděpodobně zahrnuje úpravu excitační / inhibiční rovnováhy na jednotlivých neuronech a v sítích. Hlavní argument na podporu této hypotézy pramení ze specifičnosti ztráty: excitační synapsí jsou selektivně degenerované, zatímco inhibiční synapsy jsou ušetřeny.35, 37 Dokonce i ztráta lustrových axonových boutonů v PFC, což bylo původně interpretováno jako ztráta inhibičních synapsí,60 nyní podporuje odstranění excitačního vstupu na základě nových fyziologických údajů.61 Nedávné důkazy navíc prokázaly, že dopaminové receptory D2 na interneuronech procházejí během dospívání hlubokou maturační změnou.62, 63, 64 Před dospíváním vyvolává stimulace D2 buď žádný účinek, nebo pouze slabou inhibici interneuronů. Avšak u dospělých zvířat je stimulace receptorů D2 silně vzrušující, a proto má za následek robustní palbu interneuronů a silnou inhibici jejich pyramidálních buněčných cílů. Výsledkem je, že inhibice získá pozici vzestupu v adolescenci prostřednictvím zvýšeného dopaminu zprostředkovaného vypalování interneuronů, jakož i relativního zisku v poměru inhibiční / excitační synapse. V PFC neurofyziologické studie stanovily kritickou roli inhibičních synapsí při zprostředkování toku informací prostřednictvím lokálních sítí.65, 66 Rychle stoupající interneurony navíc zprostředkovávají gama oscilace, které jsou nezbytné pro kortikální výpočty v mnoha oblastech kůry a pro kognitivní zpracování v PFC.67, 68 Správná rovnováha inhibice a excitace se proto jeví jako kritická pro normativní výkonné funkce a naopak je narušování této rovnováhy považováno za základní součást psychiatrické nemoci.69, 70
Molekulární mechanismy spojené se synaptickou stabilizací a synaptickým prořezáváním
Stabilizace synapsí a eliminace synapse jsou primárními hráči v maturačních procesech spojených s vývojem preadolescentů a adolescentů. Přechod rodících se synapsí do zralých synapsí představuje první krok ve stabilizaci synapsí. N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDAR) jsou lokalizovány velmi brzy k postsynaptické membráně, ale přechod do zralejšího synapsního stavu je charakterizován náborem alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionové kyseliny receptory (AMPAR) k synapse.71, 72, 73, 74 Exprese AMPAR na postsynaptické membráně je indukována NMDAR-zprostředkovanou dlouhodobou potenciací (LTP), stejný mechanismus původně popsaný v hippocampu pro učení a paměť.73, 74, 75, 76 Druhý proces zprostředkovaný NMDAR, LTD, je výsledkem, když aferentní stimulace nedokáže aktivovat cílový neuron.76 V mnoha ohledech jsou LTP a LTD opačné procesy, i když zapojují odlišné intracelulární signální mechanismy.77, 78, 79, 80 V podstatě stimulace NMDAR může vyvolat na aktivitě závislé posílení synapsí prostřednictvím LTP nebo oslabení pomocí LTD a vložení nebo odstranění AMPAR z postsynaptické membrány je vodítkem pro tuto změnu v synaptické síle.81, 82 Důležité je, že LTP a LTD nejen posilují nebo oslabují synaptická spojení (krátkodobá plasticita), ale ve skutečnosti vyvolávají přidání nebo ztrátu synapsí (dlouhodobá plasticita) dokonce i v mozku dospělých.83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92
Ještě předtím, než byla uznána role NTP zprostředkované NMDAR při vytváření zralých synaptických spojení, Constantine-Paton et al.44 předpokládá se, že remodelace konektivity v vyvíjejícím se mozku závislá na aktivitě by mohla být zprostředkována NMDAR, protože tyto receptory jsou dokonale vhodné pro detekci synchronizované pre- a postsynaptické aktivace. Rostoucí důkazy nyní podporují myšlenku, že LTP a LTD jsou vyžadovány pro generování mapových polí vousů v primárním somatosenzorickém kortexu a sloupcích oční dominance v primárním vizuálním kortexu, což zahrnuje reorganizaci thalamických vstupů do vrstvy 4.49, 93, 94, 95, 96 Ve vývoji, stejně jako v učení a paměti, je plasticita obousměrná, tj. Synchronizovaná aktivita aferentních vstupů může vyvolat LTP a výslednou maturaci a stabilizaci synapse; obráceně, asynchronní aktivita může snižovat synaptickou sílu přes LTD a predisponovat synapse k eliminaci.97
Nedávno byly změny v NMDAR spojeny s kritickými obdobími rané vývojové plasticity. NMDAR podjednotkové složení se přesouvá z NR2B převládajících na NR2A převládající formy v počátečním vývoji vizuálních a somatosenzorických kortexů.98, 99, 100 Posun v NR2B na NR2A navíc ukazuje hrubou korelaci s kritickými periodami senzorické plasticity: začátek kritického období je označen zvýšením exprese NR2A a konec kritického období je spojen se snížením exprese NR2B.100, 101 Důležité je, že spínač není uzamčen do určitého věku, ale ve skutečnosti může být zpožděn smyslovou deprivací, což naznačuje, že je ovládáno aktivitou.93, 102, 103, 104, 105 Přechod z NR2B na podtypy NR2A receptorů zase řídí citlivost těchto spojení na stimulaci pomocí NMDAR. Například v primární vizuální kůře fretky jsou hladiny NR2B již při otevření oka vysoké a klesají ve vrstvě 4 na konci kritického období pro plasticitu očních dominantních sloupců, ale zůstávají vysoké ve vrstvě 2 / 3.106 Odpovídající fyziologické studie ve vizuální kůře kočky ukázaly, že neurony kortikální vrstvy 4, ale nikoli vrstvy 2 / 3, vykazují na konci kritického období sníženou citlivost vizuální a spontánní aktivity na antagonistu NMDAR.107 Tato zjištění společně naznačují, že přechod z receptorů dominujících NR2B na receptory dominující NR2A ukončuje kritické období plasticity závislé na zkušenostech pro vytvoření očních dominantních sloupců ve vizuální kůře.
NMDAR zprostředkované LTP a LTD mohou také představovat molekulární opory pro dospívající synaptické prořezávání, i když s větším důrazem na LTD a eliminaci synaptik. Jak může stejný mechanismus vysvětlit dva velmi odlišné vývojové procesy? Možná období adolescence odpovídá rozšířenému posunu v rovnováze mechanismů LTP / LTD a odpovídající prevalenci synaptické eliminace před synaptickou adicí. U potkaních hippocampálních řezů byl zvýšený poměr NR2A / NR2B spojen se sníženou motilitou páteře a zvýšenou synaptickou stabilizací, což naznačuje roli v kompozici podjednotky NMDAR při zastavení synaptogeneze.108 Kromě toho stav NR2A méně napomáhá LTP. Důvodem je to, že proteinová kináza II závislá na vápníku / kalmodulinu (CaMKII), která má dobře zavedenou roli v LTP,109, 110 se přednostně váže na podjednotku NR2B.110, 111, 112 V souladu s tím se ukázalo, že exprese NR2B na postsynaptické membráně je nezbytná pro indukci LTP, zatímco role pro NR2A v LTP není dobře stanovena.113, 114, 115 Exprese NR2A je navíc zvýšena vazbou ligandu na NMDAR, a proto je modulována aktivitou, zatímco exprese NR2B nezávisí na předchozí aktivitě.116 Předpokládá se tedy, že podjednotka NR2A je zodpovědná za metaplasticitu synapsí, tj. Za změnu pravděpodobnosti následné synaptické plasticity.117, 118 S věkem a aktivitou se podjednotky NR2A začleňují do postsynaptické membrány a nahrazují podjednotky NR2B.116 Výsledný zvýšený poměr NR2A / NR2B se promítá do vyšší prahové hodnoty pro indukci LTP a naopak do stavu, který je výhodnější pro indukci LTD.118, 119
Role plasticity v neokortexu není tak dobře zavedena jako v hippocampu. Ve vizuální neokortexu však byly popsány NTP zprostředkované NMDAR120 a na více synapsích v PFC.121, 122, 123 Pozoruhodně, LTD zprostředkovaná prostřednictvím metabotropních glutamátových receptorů (mGluRs) se objevila jako hlavní alternativa k LTD zprostředkované NMDAR v rozsáhlých oblastech mozku124, 125, 126 a proto si zaslouží úvahu jako možný molekulární základ pro synaptické prořezávání v PFC. V tomto ohledu byla plasticita mGluR popsána na thalamocortical synapse v somatosensory cortex,127 možná naznačuje, že tato forma plasticity je také přítomna na mediodorsálních thalamických synapsích v PFC. Avšak při thalamocortical synapse mGluR LTD působí presynapticky ke snížení uvolňování vysílače a ke snížení synaptické aktivity.127 Je nepravděpodobné, že by takový mechanismus vedl ke ztrátě synapsí a invazi páteře, a proto by nebyl v období dospívání silným kandidátem na synaptické prořezávání pomocí LTD. Kromě toho mGluR LTD v postsynaptických místech v hippocampu byl spojován s velkými páteřemi obsahujícími množství AMPAR.128 Na rozdíl od hippocampu, kde jsou ve většině případů velké hřbety hřbetu, v PFC převládají tenké filopodiální hřbety.129 Silný důkaz mGluR v plasticitě související s PFC synaptickým prořezáváním tedy v současnosti chybí; Možné zapojení mGLuR-zprostředkované LTD do prefrontální dospívání však nelze vyloučit.
Mnoho otázek zůstává zodpovězeno také o úloze metaplasticity v PFC. Protože podtyp NR2A podporuje v synapse stav vnímavý k LTD a LTD je spojen se synaptickou eliminací, bylo by zajímavé vědět, zda a kdy dojde k přepnutí NR2B na NR2A v PFC a jak souvisí s synaptickým prořezáváním, které zpřesňuje konektivitu spojené s kognitivní kontrolou chování. Pokud je stav vnímavý k LTD charakteristickým znakem vývoje adolescentů, existuje rozumný předpoklad, že existuje další molekulární přechod, který výrazně omezuje stav dospívání přijímající LTD do mnohem méně vnímavého stavu dospělosti. Tento přepínač, i když je v současnosti neidentifikovaný, by transformoval synapsu do stavu, který je méně vnímavý ke změnám v expresi AMPAR na postsynaptické membráně. Vzhledem k tomu, že synaptické prořezávání pokračuje do rané dospělosti, i když na nižší úrovni než v období dospívání,33, 51 zdá se pravděpodobné, že přechodná fáze je spíše postupná než náhlá, což vede k mnohem méně plastickému stavu do konce třetí dekády u lidí.
Vývoj dospívání kognitivních funkcí a synaptické plasticity
Výkonné funkce řízené PFC vykazují prodlouženou dobu zrání, která se naplní až v pozdní adolescenci.11, 130 Objemové změny, ke kterým dochází během dospívání, byly korelovány se zlepšeným kognitivním výkonem, např. Výkonnost verbální a prostorové paměti je pozitivně korelována se ztenčováním šedé hmoty ve frontálních lalocích.6 Ukázalo se také, že obecná inteligence nese vztah k trajektorii frontálního kortikálního ředění šedé hmoty, takže subjekty s vyšší inteligencí vykazují robustní rané adolescentní zvýšení objemu šedé hmoty, po kterém následuje stejně robustní ředění během pozdějšího dospívání.131 Příliš mnoho kortikálního ztenčení během dospívání však bylo spojeno s nemocnými stavy, jako je porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).132 Existuje tedy optimální úroveň synaptického prořezávání, která je nezbytná pro normální vývoj kognitivní funkce dospělých.
Jedna nedávná studie se zabývala úlohou exprese AMPAR a LTD ve vývoji funkce PFC u myši. Vazdarjanova et al.133 použili transgenní myš, která nadměrně exprimuje kalcyon, protein, který zprostředkovává internalizaci AMPAR závislou na aktivitě, a zjistila, že nadměrná exprese kalcyonu v průběhu života myši měla za následek výrazné zhoršení kontextuální extinkce strachu (CFE) a kapacitu pracovní paměti, a to jak v závislosti na normální funkci PFC. Nejdůležitější pro tuto diskuzi bylo období dospívání kritickým obdobím pro výrobu těchto deficitů. Když byla nadměrná exprese konkrétně umlčena během adolescentní epochy, byla zachována normální funkce CFE.133 Jedním z možných vysvětlení těchto zjištění je, že internalizace AMPAR a přidružené funkce, jako je LTD, jsou citlivější na regulaci během dospívání a tato regulace je v mozku dospělých vypnuta nebo alespoň velmi snížena. V současné době není známo, zda se hyperaktivní LTD během dospívání promění v pozměněné synaptické číslo v PFC nebo jinde. Je však zajímavé, že ve schizofrénii byla nalezena upregulovaná exprese kalcyonu, což je neurodevelopmentální onemocnění, u kterého jsou výrazné deficity šedé hmoty PFC.134, 135, 136
V PFC je synaptická plasticita vysoce modulována dopaminovým receptorem, zejména receptorem D1.14, 122, 137 To není překvapivé, protože se ukázalo, že stimulace receptoru D1 spouští fosforylaci AMPAR, což zase podporuje transport těchto receptorů na vnější membránu.138, 139 Receptor D1 je proto strategicky umístěn k provádění změn synaptické exprese AMPAR a nakonec v synaptické síle a / nebo počtu. U dospělých primátů (kromě člověka) dlouhodobé senzibilizační režimy amfetaminu snižují hustotu páteře na pyramidálních buňkách v PFC a mají škodlivé účinky na výkon pracovní paměti.140 Navíc se zdá, že tyto účinky jsou způsobeny změnami receptoru D1, protože kognitivní i morfologické účinky na PFC pyramidální neurony lze zvrátit dlouhodobou léčbou antagonistou D1.141 Pokud je exprese LTD zprostředkovaná AMPAR ve stavu větší citlivosti na modulaci v adolescenci, pak by se během adolescence mohla zvýšit interakce stimulovaná receptorem D1 s tímto mechanismem, což by mělo za následek přehnané důsledky na synapse. Další známé modulátory synaptické plasticity, např. D2,139 muskarinický,142 a kanabinoid143 receptory, mohly mít podobně zvýšenou účinnost během adolescentního období.
Zranitelnost adolescence vůči faktorům prostředí
Adolescence byla popsána jako období akcentovaných příležitostí a zvýšené zranitelnosti.1 Je již dlouho známo, že časný nástup zneužívání návykových látek je spojen s větším sklonem k problémovému užívání drog později v životě.144, 145, 146, 147 V posledních letech se ukázalo, že období adolescentní plasticity dočasně koreluje s dobou největší zranitelnosti vůči závislosti.148 Někteří z nich předpokládali, že závislost maladaptivně uzavírá cesty učení a paměti,149, 150 zůstává však nezodpovězena otázka, proč je závislost v dospívání devastující než v dospělosti. Adolescence je také spojena s nástupem duševních nemocí, protože například u deprese roste míra deprese zejména u žen,151 a prodromální fáze psychózy, včetně schizofrenie s časným nástupem, povrchů během adolescentního okna.152 Navzdory skutečnosti, že adolescenti jsou větší a silnější než mladší děti, se úmrtnost zvyšuje z dětství o více než 200%, a to zejména v důsledku nehod, sebevražd, zneužívání návykových látek a poruch příjmu potravy.1
Jedním z nejvíce studovaných environmentálních účinků v období dospívání je zneužívání alkoholu. U dospělých byla mozková toxicita dokumentována jako důsledek chronického zneužívání alkoholu: v PFC je nejvýznamnější ředění kortikální šedé hmoty153 a jsou spojeny se změnami v hustotě neuronů a glií v orbitofrontu154 a vynikající čelní kortice.155 Alarmingly, škodlivé účinky konzumace alkoholu se zdají být zvětšeny v dospívání. Studie na lidských subjektech ukázaly, že zhoršení funkce paměti je výraznější po rovnoměrném vystavení alkoholu mladším (21 – 24) než u starších (25 – 29) věku.156 U dospívajících potkanů podávání ethanolu selektivně narušuje prostorovou paměť, zatímco dospělé potkany nejsou ovlivněny stejnými dávkami.157 Kromě toho spotřeba ethanolu u potkanů, která simuluje nadměrné pití, vede u dospívajících zvířat k rozšířenější patologii než u dospělých.158
Základ zvýšené náchylnosti k alkoholu v adolescenci je nepochybně složitý a zahrnuje interakci s více neurotransmiterovými systémy.159 S ohledem na neuroplasticitu jsou dobře zdokumentovány účinky alkoholu na glutamátový systém. Ethanol inhibuje neurotransmise NMDAR, zatímco dlouhodobá expozice vede k homeostatické upregulaci signalizace NMDAR.159, 160 Stále více důkazů naznačuje, že ethanol má větší vliv na glutamátovou neurotransmise během dospívání než v pozdějším životě. Expozice ethanolu při nízkých dávkách u dospívajících krys je spojena s inhibicí NMDAR-zprostředkovaných EPSC v oblasti CA1 hippocampu, zatímco vysoké dávky jsou nutné pro inhibici EPSC u dospělých.161 Ethanol také blokuje LTP v CA1 neuronech hippocampu u dospívajících, ale nikoli dospělých potkanů.162 Dokonce i akutní konzumace alkoholu v adolescenci by tak mohla narušit mechanismy hebbské plasticity a chroničtější konzumace alkoholu v adolescenci může vyvolat homeostatickou regulaci glutamátové neurotransmise, která by mohla vést k dlouhodobým změnám v počtu synapsí a morfologii dendritické páteře.160 Rovněž se předpokládá, že homeostatická regulace synaptické aktivity, tj. Zvýšení nebo snížení synaptického škálování v celé populaci synapsí, je zvýšená nebo snížená exprese receptorů AMPAR na postsynaptické membráně.163 To naznačuje potenciální místo interakce mezi vývojovou plasticitou a homeostatickou plasticitou, protože oba zahrnují obchodování s AMPAR. Kromě toho místa homeostatické plasticity korelují s laminou, která vykazuje plasticitu během kritických období ve vizuálních a somatosenzorických kortexech, což naznačuje možný mechanismus pro zvýšenou zranitelnost vybraných obvodů během různých fází vývoje.163 Pokud se synaptická plasticita v adolescenci primárně vyskytuje v nervových obvodech, které zprostředkovávají výkonné zpracování, pak může narušení synaptické plasticity v tomto okamžiku vést k přetrvávajícím nedostatkům v ovládání emocí, logickému myšlení a inhibici impulsivity. Tento nedostatek exekutivní kontroly by zase mohl zhoršit návykové tendence a vést k závažnějšímu alkoholismu.
Dospívající mozek také reaguje na stres lépe než mozek dospělých164 a v důsledku toho může být zranitelnější vůči depresi.151 Analogicky ke způsobu, jakým alkohol má věk specifické účinky, které mohou záviset na tom, které oblasti mozku jsou nejplastičtější, ukázala nedávná studie, že účinky sexuálního zneužívání, pravděpodobně stres spojený se zneužíváním, způsobuje odlišnou patologii mozku v dětství a dospívání.165 Zejména deficity objemu frontální šedé hmoty byly nejvýraznější u dospělých subjektů, které zažily sexuální zneužívání ve věku 14 – 16.165
Nervové dráhy, které zprostředkovávají a modulují stresující účinky na kognitivní funkce v PFC, zahrnují monoaminovou signalizaci.164 Vzhledem k významnosti neurotransmise dopaminu při zprostředkování stresu by vývoj dopaminové inervace PFC během pozdního zrání mohl poskytnout vhled do zvýšené citlivosti na stres v tomto věku. U primátů (kromě člověka) vrcholí dopaminová vrstva středních PFC vrstev blízko začátku puberty a poté rychle klesá na dospělou hladinu, zatímco inervace dalších vrstev je stabilní během postnatálního období.166 Hladiny receptoru D1 také vrcholí a klesají na dospělou hladinu kolem začátku puberty.167 Tato zjištění, která naznačují, že dospělý D1 receptorový vzorec je dosažen brzy, nezdá se, že by podporovala roli dopaminu v adolescentním zvýšení plasticity. Avšak v prefrontální kůře hlodavců byla pozorována buněčná specificita v distribuci D1 receptorů s pyramidovými buněčnými neurony, ale nikoli interneurony, které exprimují vyšší hladiny D1 receptorů v adolescenci než v dospělosti.168 Tato data hlodavců naznačují, že změny v expresi receptoru D1 by mohly zvýraznit dopaminovou signalizaci v adolescenci, a tak odpovídat za větší plasticitu během tohoto kritického období. Důvěryhodným alternativním vysvětlením je však to, že adolescence vnímající LTD je citlivější na modulátory, jako je dopamin, a že kritické rozdíly lze nalézt v mechanismech synaptické plasticity zprostředkované glutamátovým receptorem v mozku dospívajících ve srovnání s jeho dospělým protějškem.
Klinické úvahy
Identifikace molekulárního základu pro synaptické prořezávání v adolescenci by mohla mít rozsáhlé klinické důsledky. Pokud by bylo prokázáno, že NMDA zprostředkovaná LTD podstupuje snížení konektivity, pak by mohly být zacíleny nitrobuněčné cesty spojené s LTD procesy, včetně těch, které zprostředkovávají internalizaci AMPAR, k omezení nadměrného synaptického prořezávání u chorob, jako je schizofrenie a ADHD. Protože receptor D1 je klíčovým modulátorem synaptické plasticity v PFC a může dokonce určovat polaritu plasticity, tj. Vysoké hladiny dopaminu mohou predisponovat prefrontální synapsí na LTD oproti LTP,137 léčba dopaminergními antagonisty nebo léky, které se zaměřují na intracelulární dopaminovou signalizaci, by mohla být také užitečná při snižování hyperaktivních LTD mechanismů. V rámci stejných linií by léky, které ovlivňují receptor D1 nebo jeho signální dráhy, mohly zmírnit dopad stresu na mozek dospívajících jedinců ohrožených depresí. Podobně zapojení glutamátových receptorů, včetně mGluR,126 v závislosti na drogách a alkoholu zvyšuje možnost, že farmakologické cílení glutamátové signalizace může mít potenciál snížit dlouhodobé důsledky zneužívání návykových látek v období dospívání. Stejně jako objev aberantních mechanismů mGluR5 u Fragile X syndromu vytvořil nové terapeutické přístupy k léčbě tohoto onemocnění,169, 170, 171 větší vhled do molekulárních substrátů dospívání maturace prefrontální kůry by mohl vést k podobnému vývoji nových léků pro poruchy a expozice prostředí spojené s abnormálním vývojem dospívajících.
Závěry
Adolescentní epocha je doba, kdy zdokonalení konektivity vytváří v PFC správnou excitační / inhibiční rovnováhu a je to kritické období pro normální maturaci výkonné funkce. Předpokládá se, že dospívání je obdobím, ve kterém se v regionech, které řídí vyšší kognitivní funkce, jako je PFC, vyskytuje synaptické prořezávání založené na LTD. Dále se předpokládá, že přechod do dospělosti je poznamenán změnami v synapse, díky nimž je zralý neuron méně citlivý na internalizaci AMPAR, je méně pravděpodobné, že podstoupí LTD, a tedy méně pravděpodobné, že podstoupí stažení synaptických kontaktů.
Poděkování
Děkuji Dr. Keith Youngovi za jeho předběžné přečtení tohoto rukopisu a užitečné komentáře.
Reference
- Dahl RE. Vývoj mozku u dospívajících: Období zranitelnosti a příležitostí. Ann. NY Acad Sci. 2004;1021: 1-22. [PubMed]
- Goldman-Rakic PS. Obvod prefrontální kůry a regulace reprezentativních znalostíV Plum F, Moutcastle V, (eds)Příručka fyziologie vol. 5American Physiological Society: Bethesda, MD; 373 – 417.4171987.
- Fuster JM. Čelní lalok a kognitivní vývoj. J Neurocytol. 2002;31: 373-385. [PubMed]
- Huttenlocher PR, Dabholkar AS. Regionální rozdíly v synaptogenezi v lidské mozkové kůře. J Comp Neurol. 1997;387: 167-178. [PubMed]
- Giedd JN, Blumenthal J, Jeffries NE, Castellanos FX, Liu H, Zijdenbos A, et al. Vývoj mozku během dětství a dospívání: Dlouhodobá studie MRI. Příroda Neurosci. 1999;2: 861-863. [PubMed]
- Sowell ER, Delis D, Stiles J, Jernigan TL. Vylepšené fungování paměti a zrání frontálního laloku mezi dětstvím a dospívání: Strukturální studie MRI. J Internatl Neuropsychol Soc. 2001;7: 312-322. [PubMed]
- Gotay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, a kol. Dynamické mapování lidského kortikálního vývoje v dětství do raného dospělosti. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101: 8174-8179. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Sowell ER, Trauner DA, Gamat A, Jernigan TL. Vývoj kortikálních a subkortikálních mozkových struktur v dětství a dospívání: Strukturální studie MRI. Vyvíjejte Med Child Neurol. 2002;44: 4-16. [PubMed]
- De Luca DR, Wood SJ, Anderson V, Buchanan JA, Proffitt ™, Mahony K, et al. Normativní data z CANTABu. I: Vývoj funkce po celou dobu životnosti. J Clin Exp Neuropsychol. 2003;25: 242-254. [PubMed]
- Luna B, Garver KE, Urban TA, Lazar NA, Sweeney JA. Zrání kognitivních procesů od pozdního dětství do dospělosti. Dítě rozvíjet. 2004;75: 1357-1372. [PubMed]
- Luciana M, Conklin HM, Hooper CJ, Yarger RS. Vývoj neverbální pracovní paměti a řídících procesů u adolescentů. Dítě rozvíjet. 2005;76: 697-712. [PubMed]
- Nejlepší JR, Miller PH. Vývojová perspektiva výkonné funkce. Dítě rozvíjet. 2010;81: 1641-1660. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Crews F, He J, Hodge C. Vývoj kortikálních adolescentů: Kritické období zranitelnosti pro závislost. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 189-199. [PubMed]
- Goto Y, Yang CR, Otani S. Funkční a dysfunkční synaptická plasticita v prefrontální kůře: Role u psychiatrických poruch. Biol Psychiatry. 2010;67: 199-207. [PubMed]
- Spear LP. Vývoj mozku u dospívajících a zvířecí modely. Ann. NY Acad Sci. 2004;1021: 23-26. [PubMed]
- Plant TM. Studie úlohy postnatálních varlat při stanovení ontogeneze sekrece gonadotropinů u samců makaka rhesus (Macaca mulatta) Endocrinol. 1985;116: 1341-1350. [PubMed]
- Butterwick RF, McConnell M, Markwell PJ, Watson TD. Vliv věku a pohlaví na plazmatické koncentrace lipidů a lipoproteinů a související enzymatické aktivity u koček. Am J Vet Res. 2001;62: 331-336. [PubMed]
- Purves D, Lichtman JW. Eliminace synapsí ve vyvíjejícím se nervovém systému. Science. 1980;210: 153-157. [PubMed]
- Cowan WM, Fawcett JW, O'Leary DDM, Stanfield BB. Regresní jevy v neurogenezi. Science. 1984;225: 1258-1265. [PubMed]
- Pozemek PW, Lund RD. Vývoj nekřížené retinotektální dráhy krysy a její vztah k plastickým studiím. Science. 1979;205: 698-700. [PubMed]
- Frost DO, So KF, Schneider GE. Postnatální vývoj projekcí sítnice u křečků v Sýrii: studie využívající autoradiografické a anterográdní degenerační techniky. Neurovědy. 1979;4: 1649-1677. [PubMed]
- Insausti R, Blackemore C, Cowan WM. Smrt gangliových buněk během vývoje ipsilaterální retino-kolikulární projekce u křečka zlatého. Příroda. 1984;308: 362-365. [PubMed]
- Williams RW, Herrup K. Kontrola počtu neuronů. Ann Rev Neurosci. 1988;11: 423-453. [PubMed]
- Williams RW, Rakic P. Eliminace neuronů z bočního geniculárního jádra opice rhesus během vývoje. J Comp Neurol. 1988;272: 424-436. [PubMed]
- Lotto RB, Asavartikra P, Vail L, Cena DJ. Neurotropní faktory odvozené od cíle regulují smrt vyvíjejících se neuronů předního mozku po změně jejich trofických požadavků. J Neurosci. 2001;21: 3904-3910. [PubMed]
- Innocenti GM. Růst a přetvoření axonů při navazování vizuálních spojů. Science. 1981;212: 824-827. [PubMed]
- O'Leary DDM, Stanfield BB, Cowan WM. Důkaz, že časné postnatální omezení buněk původu kallosální projekce je způsobeno spíše eliminací axonálních kolaterálů než smrtí neuronů. Vývoj mozku Res. 1981;1: 607-617. [PubMed]
- Ivy GO, Killackey HP. Ontogenetické změny v projekcích neokortikálních neuronů. J Neurosci. 1982;2: 735-743. [PubMed]
- Rakic P, Riley KP. Nadprodukce a odstranění axonů sítnice u opice plodu. Science. 1983;219: 1441-1444. [PubMed]
- LaMantia AS, Rakic P. Axon nadprodukce a eliminace v corpus callosum vyvíjející se opice rhesus. J Neurosci. 1990;10: 2156-2175. [PubMed]
- LaMantia AS, Rakic P. Axon nadprodukce a eliminace v přední komisi vyvíjející se opice rhesus. J Comp Neurol. 1994;340: 328-336. [PubMed]
- Campbell G, Shatz CJ. Synapsie tvořené identifikovanými retinogeniculárními axony během segregace vstupu oka. J Neurosci. 1992;12: 1847-1858. [PubMed]
- Gourley SL, Olevska A, Sloan Warren M, Taylor JR, Koleske AJ. Arg kináza reguluje prefrontální rafinaci dendritického páteře a plasticitu vyvolanou kokainem. J Neurosci. 2012;32: 2314-2323. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Cragg BG. Vývoj synapsí ve vizuálním systému kočky. J Comp Neurol. 1972;160: 147-166. [PubMed]
- Rakic P, Bourgeois JP, Eckenhoff MF, Zecevic N, Goldman-Rakic PS. Souběžná nadprodukce synapsí v různých oblastech mozkové kůry primátů. Science. 1986;232: 232-235. [PubMed]
- Zecevic N, Bourgeois JP, Rakic P. Změny synaptické hustoty v motorické kůře makaků rhesus během fetálního a postnatálního života. Vývoj mozku Res. 1989;50: 11-32. [PubMed]
- Bourgeois JP, Rakic P. Změny synaptické hustoty v primární vizuální kůře makaků z fetální na dospělou fázi. J Neurosci. 1993;13: 2801-2820. [PubMed]
- Bourgeois JP, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synaptogenesis v prefrontální kůře opic rhesus. Cereb Cortex. 1994;4: 78-96. [PubMed]
- Redfern PA. Neuromuskulární přenos u novorozených potkanů. J Physiol. 1970;209: 701-709. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Sretavan D, Shatz CJ. Prenatální vývoj jednotlivých retinogenikulárních axonů v období segregace. Příroda. 1984;308: 845-848. [PubMed]
- Changeux JP, Danchin A. Selektivní stabilizace vyvíjejících se synapsí jako mechanismus pro specifikaci neuronálních sítí. Příroda. 1976;264: 705-712. [PubMed]
- Stryker MP, Harris WA. Binokulární impulsní blokáda zabraňuje tvorbě očních dominantních sloupců ve vizuální kůře kočky. J Neurosci. 1986;6: 2117-2133. [PubMed]
- Shatz CJ, Stryker MP. Oční dominance ve vrstvě IV zrakové kůry kočky a účinky monokulární deprivace. J Physiol. 1978;281: 267-283. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Constantine-Paton M, Cline HT, Debski E. Vzorovaná aktivita, synaptická konvergence a NMDA receptor ve vývoji vizuálních cest. Ann Rev Neurosci. 1990;13: 129-154. [PubMed]
- Shatz CJ. Impulzní aktivita a modelování připojení během vývoje CNS. Neuron. 1990;5: 745-756. [PubMed]
- Hubel H, Wiesel TN, LeVay S. Plasticita očních dominantních sloupců v mozkové kůře opičích pruhů. Philos Trans Roy Soc Lond. Ser B Biol Nerv Syst. 1977;278: 377-409. [PubMed]
- LeVay S, Wiesel TN, Hubel DH. Vývoj očních dominantních sloupců u normálních a zrakově postižených opic. J Comp Neurol. 1980;191: 1-51. [PubMed]
- Hubel DH, Wiesel TN. Období citlivosti na fyziologické účinky jednostranného uzavření očí u koťat. J Physiol. 1970;206: 419-436. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Foeller E, Feldman DE. Synaptický základ pro vývojovou plasticitu v somatosenzorické kůře. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 89-95. [PubMed]
- Huttenlocher PR. Synaptická hustota v lidské frontální kůře - vývojové změny a účinky stárnutí. Brain Res. 1979;163: 195-205. [PubMed]
- Petanjek A, Judas M, Simic G, Roko Rasin M, Uylings HBM, Rakic P, et al. Mimořádná novinka synaptických páteří v lidské prefrontální kůře. Proc Nat Acad Sci USA. 2011;108: 13281-13286. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Glantz LA, Gilmore JH, Hamer RM, Lieberman JA, Jarskog LF. Synaptophysin a protein postsynaptické hustoty 95 v lidské prefrontální kůře od poloviny těhotenství do rané dospělosti. Neurovědy. 2007;149: 582-591. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Webster MJ, Elashoff M, Weickert CS. Molekulární důkaz, že kortikální synaptický růst převládá v první dekádě života u lidí. Internat J Develop Neurosci. 2011;29: 225-236. [PubMed]
- Finlay BL, Slattery M. Lokální rozdíly v množství časné buněčné smrti v neokortexu předpovídají lokální specializace dospělých. Science. 1983;219: 1349-1351. [PubMed]
- Pfefferbaum A, Mathalon DH, Sullivan EV, Rawles JM, Zipursky RB, Lim KO. Kvantitativní studie magnetické rezonance zobrazující změny morfologie mozku od dětství do pozdní dospělosti. Arch Neurol. 1994;51: 874-887. [PubMed]
- Reiss AL, Abrams MT, Singer HS, Ross JL, Denckla MB. Vývoj mozku, pohlaví a IQ u dětí: Volumetrická zobrazovací studie. Mozek. 1996;119: 1763-1774. [PubMed]
- Kooperativní skupina pro vývoj mozku Celkové a regionální objemy mozku v normativním vzorku založeném na populaci od 4 do 18 let: Studie NIH MRI normálního vývoje mozku. Cereb Cortex. 2012;22: 1-12. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Jernigan TL, Trauner DA, Hesselink JR, Tallal PA. Bylo pozorováno zrání lidského mozku in vivo během dospívání. Mozek. 1991;114: 2037-2049. [PubMed]
- Sowell ER, Thompson PM, Holmes CJ, Batth R, Jernigan TL, Toga AW. Lokalizace věkových změn struktury mozku mezi dětstvím a dospíváním pomocí statistického parametrického mapování. NeuroImage. 1999;9: 587-597. [PubMed]
- Anderson SA, Classey JD, Conde F, Lund JS, Lewis DA. Synchronní vývoj pyramidálních neuronových dendritických páteří a parvalbuminově imunoreaktivních lustrových neuronových axonových terminálů ve vrstvě II prefrontální kůry opic. Neurovědy. 1995;67: 7-22. [PubMed]
- Woodruff AR, Anderson SA, Yuste R. Enigmatická funkce lustrových buněk. Front Neurosci. 2010;4: 201. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Gorelova N, Seamans JK, Yang CR. Mechanismy dopaminové aktivace rychlých interneuronů, které vykazují inhibici v prefrontální kůře krysy. J Neurophysiol. 2002;88: 3150-3166. [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. D2 dopaminové receptory přijímají GABA složku pro jejich útlum excitačního synaptického přenosu v prefrontální kůře dospělých potkanů. Synapse. 2007;61: 843-850. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. Dopaminová modulace prefrontálních kortikálních interneuronů se mění během dospívání. Cereb Cortex. 2007;17: 1235-1240. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Rao SG, Williams GV, Goldman-Rakic PS. Isodisměrné otáčení sousedních interneuronů a pyramidálních buněk během pracovní paměti: Důkaz pro organizaci mikrokolon v PFC. J Neurophsyiol. 1999;81: 1903-1916. [PubMed]
- Constantinidis C, Williams GV, Goldman-Rakic PS. Role pro inhibici ve formování časového toku informací v prefrontální kůře. Nat Neurosci. 2002;5: 175-180. [PubMed]
- Cho RY, Konecky RO, Carter CS. Poruchy frontální kortikální γ synchronizace a kognitivní kontroly u schizofrenie. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103: 19878-19883. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Fries P. Neuronal Synchronizace gama-pásma jako základní proces v kortikálním výpočtu. Ann Rev Neurosci. 2009;32: 209-224. [PubMed]
- Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Kortikální inhibiční neurony a schizofrenie. Nat Rev Neurosci. 2005;6: 312-324. [PubMed]
- O'Donnell P. Adolescentní nástup kortikální disinhibice u schizofrenie: poznatky ze zvířecích modelů. Býk schizofr. 2011;37: 484-492. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Wu G, Malinow R, Cline HT. Zrání centrální glutamatergické synapse. Science. 1996;274: 972-976. [PubMed]
- Durand GM, Koyalchuk Y, Konnerth A. Dlouhodobá potenciace a funkční indukce synapse ve vývoji hippocampu. Příroda. 1996;381: 71-75. [PubMed]
- Isaac JT, Crair MC, Nicoll RA, Malenka RC. Tiché synapsy během vývoje thalamocoritálních vstupů. Neuron. 1997;18: 269-280. [PubMed]
- Zhu JJ, Esteban JA, Hayashi Y, Malinow R. Postnatální synaptické potenciace: Doručení receptorů AMPA kontaminujících GluR4 spontánní aktivitou. Nat Neurosci. 2000;3: 1098-1106. [PubMed]
- Liao D, Hessler NA, Malinow R. Aktivace postsynapticky tichých synapsí během párování indukovaného LTP v oblasti CA1 hipokampálního řezu. Příroda. 1995;375: 400-404. [PubMed]
- Dudek SM, Bear MF. Dlouhodobá deprese hipokampu v oblasti CA1 a účinky blokády receptoru N-methy-D-aspartátu. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89: 4363-4367. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Barria A, Muller D, Derkach V, Griffith LC, Soderling TR. Regulační fosforylace glutamátových receptorů typu AMPA pomocí CaM-Kii během dlouhodobé potenciace. Science. 1997;276: 2042-2045. [PubMed]
- Leonard AS, Lim IA, Hemsworth DE, Horne MC, Hell JW. Proteinová kináza II závislá na vápníku / kalmodulinu je spojena s receptorem N-methyl-D-aspartátu. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96: 3239-3244. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Lee HK, Kameyama K, Huganir RL, Bear MF. NMDA indukuje dlouhodobou synaptickou depresi a defosforylaci GluR1 podjednotky AMPA receptorů v hippocampu. Neuron. 1998;21: 1151-1162. [PubMed]
- Lee HK, Barbarosie M, Kameyama K, Bear MF, Huganir RL. Regulace odlišných míst fosforylace receptoru AMPA během obousměrné synaptické plasticity. Příroda. 2000;405: 955-959. [PubMed]
- Malenka RC. Synaptická plasticita v hippocampu: LTP a LTD. Buňka. 1994;79: 535-538. [PubMed]
- Malinow R, Malenka RC. Přenosu AMPA receptoru a synaptické plasticity. Ann Rev Neurosci. 2002;25: 103-126. [PubMed]
- Maletic-Savatic M, Malinow R, Svoboda K. Rychlá dendritická morfogeneze v hipokampálních dendritech CA1 indukovaná synaptickou aktivitou. Science. 1999;283: 1923-1927. [PubMed]
- Engert F, Bonhoeffer T. Dendritické změny páteře spojené s hippocampální synaptickou plasticitou. Příroda. 1999;399: 66-70. [PubMed]
- Toni N, Buchs PA, Nikonenko I, Bron CR, Muller D. LTP podporuje tvorbu více páteřních synapsí mezi jediným axonovým terminálem a dendritem. Příroda. 1999;402: 421-425. [PubMed]
- Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GC, Kasai H. Strukturální základ dlouhodobé potenciace v jednotlivých dendritických hřbetech. Příroda. 2004;429: 761-766. [PubMed]
- Nagerl UV, Eberhorn N, Cambridge SB, Bonhoeffer T. Obousměrná morfologická plasticita v hipokampálních neuronech závislá na obousměrné aktivitě. Neuron. 2004;44: 759-767. [PubMed]
- Zhou Q, Homma KJ, Poo MM. Srážení dendritických páteří spojené s dlouhodobou depresí hippocampálních synapsí. Neuron. 2004;44: 749-757. [PubMed]
- Tominaga-Yoshino K, Kondo S, Tamotsu S, Ogura A. Opakovaná aktivace proteinové kinázy A indukuje pomalé a trvalé potenciace spojené se synaptogenezí v kultivovaném hippocampu. Neurosci Res. 2002;44: 357-367. [PubMed]
- Shinoda Y, Kamikubo Y, Egashira Y, Tominaga-Yoshino K, Ogura A. Opakování mGluR-dependentní LTD způsobuje pomalu se vyvíjející trvalé snížení synaptické síly doprovázené synaptickou eliminací. Brain Res. 2005;1042: 99-107. [PubMed]
- Kamikubo Y, Egashira Y, Tanaka T, Shinoda Y, Tominaga-Yoshino K, Ogura A. Dlouhodobá synaptická ztráta po opakované indukci LTD: nezávislost na prostředcích indukce LTD. Eur J Neurosci. 2006;24: 1606-1616. [PubMed]
- Bastrikova N, Gardner GA, Reece JM, Jeromin A, Dudek SM. Eliminace synapse doprovází funkční plasticitu hipokampálních neuronů. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105: 3123-3127. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Crair MC, Malenka Kritické období pro dlouhodobé potenciace na thalamocortical synapsích. Příroda. 1995;375: 325-328. [PubMed]
- Allen CB, Celikel T, Feldman DE. Dlouhodobá deprese vyvolaná senzorickou deprivací během plasticity kortikální mapy in vivo. Nat Neurosci. 2003;6: 291-299. [PubMed]
- Lu HC, She WC, Plas DT, Neumann PE, Janz R, Crair MC. Adenylylchclasa I reguluje přenos AMPA receptorů během vývoje kortikální „barelové“ mapy myší. Nat Neurosci. 2003;6: 939-947. [PubMed]
- Yoon BJ, Smith GB, Heynen AJ, Neve RL, Bear MF. Zásadní úloha mechanismu dlouhodobé deprese v plasticitě oční dominance. Proc Nat Acad Sci USA. 2009;106: 9860-9865. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Medvěd MF. Synaptická plasticita: od teorie k realitě. Philos Trans Biol Sci. 2003;358: 649-655. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Kato N, Artola A, Singer W. Vývojové změny v náchylnosti k dlouhodobému potenciaci neuronů v krysích vizuálních kortexových řezech. Vývoj mozku Res. 1991;60: 43-50. [PubMed]
- Flint AC, Maisch Us, Weishaupt JH, Kriegstein AR, Monver H. NR2A exprese podjednotky zkracuje synaptické proudy NMDA receptoru ve vývoji neokortexu. J Neurosci. 1997;17: 2469-2476. [PubMed]
- Roberts EB, Romoa AS. Zvýšená exprese podjednotky NR2A a zkrácení doby rozpadu receptoru NMDA při nástupu plasticity oční dominance ve fretce. J Neurophysiol. 1999;81: 2587-2591. [PubMed]
- Sheng M, Cummings J, Roldan LA, Jan YN, Jan LY. Změna složení podjednotek heteromerních receptorů NMDA během vývoje kůry potkana. Příroda. 1994;368: 144-147. [PubMed]
- Carmignoto G, Vicini S. Pokles reakcí NMDA receptoru v závislosti na aktivitě během vývoje vizuální kůry. Science. 1992;258: 1007-1011. [PubMed]
- Fox K, Daw N, Sato H, Czepita D. Vliv vizuální zkušenosti na vývoj synaptického přenosu receptoru NMDA v vizuální kůře koťat. J Neurosci. 1992;12: 2672-2684. [PubMed]
- Nase G, Weishaupt J, Stern P, Singer W, Monver H. Genetická a epigenetická regulace exprese NMDA receptoru ve vizuální kůře potkana. Eur J Neurosci. 1999;11: 4320-4326. [PubMed]
- Quinlan EM, Olstein DH, Bear MF. Obousměrná, na zážitku závislá regulace složení podjednotky N-methyl-D-aspartátového receptoru ve vizuální kůře potkana během postnatálního vývoje. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96: 12876-12880. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Erisir A, Harris JL. Pokles kritické periody vizuální plasticity je souběžný se snížením NR2B podjednotky synaptického NMDA receptoru ve vrstvě 4. J Neurosci. 2003;23: 5208-5218. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Fox K, Sato H, Daw N. Poloha a funkce NMDA receptorů ve vizuální kůře koček a kotětů. J Neurosci. 1989;9: 2443-2454. [PubMed]
- Kompozice podjednotky receptoru Gambrill AC, Barria A. NMDA řídí synaptogenezi a stabilizaci synapse. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108: 5855-5860. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Barria A, Muller D, Derkach V, Griffith LC, Soderling TR. Regulační fosforylace glutamátových receptorů typu AMPA pomocí CaM-KII během dlouhodobé potenciace. Science. 1997;276: 2042-2045. [PubMed]
- Leonard AS, Lim IA, Hemworth DE, Horne MC, Hell JW. Proteinová kináza II závislá na vápníku / kalmodulinu je spojena s receptorem N-methyl-D-aspartátu. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96: 3239-3244. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Strack S, Colbran RJ. Cílení autofosforylace závislé na proteinové kináze II závislé na vápníku / kalmodulinu pomocí podjednotky NR2B N-methyl-D-aspartátového receptoru. J Biol Chem. 1998;273: 20689-20692. [PubMed]
- Gardoni F, Schrama LH, van Dalen JJ, Gispen WH, Cattabeni F, Di Luca M. AlphaCaMKII vázající se na C-koncový konec podjednotky receptoru NMDA NR2A a její modulace autofosforylací. FEBS Lett. 1999;456: 394-398. [PubMed]
- Kompozice Barria A, Malinow R. NMDA receptorová podjednotka řídí synaptickou plasticitu regulováním vazby na CaMKII. Neuron. 2005;48: 289-301. [PubMed]
- Zhao JP, Constantine-Paton M. NR2A - / - myši postrádají dlouhodobou potenciaci, ale u mladistvého nadřazeného colliculus si zachovávají dlouhodobou depresi NMDA receptoru a Ca2 + kanálu závislou na kanálu. J Neurosci. 2007;27: 13649-13654. [PubMed]
- Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, et al. Odlišné role cytoplazmatických ocasů NR2A a NR2B v dlouhodobé potenciaci. J Neurosci. 2010;30: 2676-2685. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Barria A, Malinow R. Obchodování s NMDA receptorem specifickým pro podjednotky se synapsemi. Neuron. 2002;35: 345-353. [PubMed]
- Abraham WC, Bear MF. Metaplasticita: plasticita synaptické plasticity. Trendy Neurosci. 1996;19: 126-130. [PubMed]
- Philpot BD, Cho KK, Bear MF. Povinná role NR2A pro metaplasticitu ve vizuální kůře. Neuron. 2007;53: 495-502. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Yashiro K, Philpot BD. Regulace exprese podjednotky receptoru NMDA a její důsledky pro LTD, LTP a metaplasticitu. Neuropharmacol. 2008;55: 1081-1094. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Bear MF, Kirkwood A. Neokortikální dlouhodobá potenciace. Curr Opin Neurobiol. 1993;3: 197-202. [PubMed]
- Herry C, Vouimba RM, Carcia R. Plasticity v mediodorsálním thalamo-prefrontálním kortikálním přenosu u chovaných myší. J Neurophysiol. 1999;82: 2827-2832. [PubMed]
- Gurden H, Tassin JP, Jay TM. Pro úplnou expresi je nezbytná integrita mezokortikálního dopaminergního systému in vivo hippocampal-prefrontální kůra dlouhodobá potenciace. Neurovědy. 1999;94: 1019-1027. [PubMed]
- Bueno-Junior LS, Lopes-Agular C, Ruggiero RN, Romcy-Pereira RN, Leite JP. Muskarinová a nikotinová modulace synaptické plasticity thalamo-prefrontální kůry in vivo. PLoS One. 2012;7: e47484. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Bellone C, Luscher C, Mameli M. Mechanismy synaptické deprese spouštěné metabotropními glutamátovými receptory. Cell Mol Life Sci. 2008;65: 2913-2923. [PubMed]
- Gladding CM, Fitzjohn SM, Molnar E. Dlouhodobá deprese zprostředkovaná metabotropním glutamátovým receptorem: Molekulární mechanismy. Pharmacol Rev. 2009;61: 395-412. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Luscher C, Huber KM. Skupina 1 mGluR-závislá synaptická dlouhodobá deprese: Mechanismy a důsledky pro obvody a nemoci. Neuron. 2010;65: 445-459. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Mateo Z, Porter JT. Metabotropní glutamátové receptory skupiny II inhibují uvolňování glutamátu na thalamokortikálních synapsích ve vyvíjející se somatosenzorické kůře. Neurovědy. 2007;146: 1062-1072. [PubMed]
- Holbro N, Grunditz A, Oertner TG. Diferenciální distribuce endoplazmatického retikulu kontroluje metabotropní signalizaci a plasticitu v hippocampálních synapsích. Proc Nat Acad Sci USA. 2009;106: 15055-15060. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Dimitriu D, Hao J, Hara Y, Kaufman J, Janssen WGM, Lou W, et al. Selektivní změny hustoty tenké páteře a morfologie v prefrontální kůře opice korelují s kognitivní poruchou související se stárnutím. J Neurosci. 2010;30: 7507-7515. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Andersen P. Hodnocení a rozvoj výkonných funkcí (EF) v dětství. Dítě Neuropsychol. 2002;8: 71-82. [PubMed]
- Shaw P, Greenstein D, Lerch J, Clasen L, Lenroot R, Gogtay N, et al. Intelektuální schopnost a kortikální vývoj u dětí a dospívajících. Příroda. 2006;440: 676-679. [PubMed]
- Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS, et al. Psychostimulační léčba a vyvíjející se kůra u poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Am J Psychiatrie. 2009;166: 58-63. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Vazdarjanova A, Bunting K, Muthusamy N, Bergson C. Calcyon upregulace v adolescenci zhoršuje inhibici odezvy a pracovní paměť v dospělosti. Molec Psychiatry. 2011;16: 672-684. [PubMed]
- Selemon LD. Regionálně různorodá kortikální patologie u schizofrenie: vodítka k etiologii onemocnění. Schizophr Bull. 2001;27: 349-377. [PubMed]
- Koh P, Bergson C, Undie A, Goldman-Rakic PS, Lidow M. Up-regulace proteinu interagujícího s dopaminovým receptorem D1, kalcyon, u pacientů se schizofrenií. Arch Gen Psychiatrie. 2003;60: 311-319. [PubMed]
- Bai J, He, Novikova S, Undie A, Dracheva S, Haroutunian V, et al. Abnormality v dopaminovém systému u schizofrenie mohou spočívat ve změněných hladinách proteinů interagujících s dopaminem. Biol Psychiatry. 2004;56: 427-440. [PubMed]
- Law-Tho D, Desce JM, Crepel F. Dopamin upřednostňuje vznik dlouhodobé deprese versus zesílení v plátcích prefrontální kůry krysy. Neurosci Lett. 1995;188: 125-128. [PubMed]
- Snyder GL, Allen PB, Fienberg AA, Valle CG, Huganir RL, Nairn AC, a kol. Regulace fosforylace receptoru GluR1 AMPA v neostrii dopaminem a psychostimulanty in vivo. J Neurosci. 2000;20: 4480-4488. [PubMed]
- Sun X, Zhao Y, Wolf ME. Stimulace dopaminového receptoru moduluje synaptickou inzerci AMPA receptoru v prefrontálních koronových neuronech. J Neurosci. 2005;25: 7342-7351. [PubMed]
- Selemon LD, Begovic 'A, Goldman-Rakic PS, Castner SA. Senzibilizace amfetaminem mění dendritickou morfologii v prefrontálních kortikálních pyramidových neuronech u primátů. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 919-931. [PubMed]
- Selemon LD, Begovic 'A, Williams GV, Castner SA. Zvrat neuronálních a kognitivních důsledků senzitizace amfetaminem po chronické léčbě antagonistou D1. Pharmacol Biochem Behav. 2010;96: 325-332. [PubMed]
- Caruana DA, Warburton EC, Bashir ZI. Indukce na LTD závislé na aktivitě vyžaduje aktivaci muskarinových receptorů v mediální prefrontální kůře. J Neurosci. 2011;31: 18464-18478. [PubMed]
- Auclair N, Otani S, Soubrie P, Crepel F. Cannabinoidy modulují synaptickou sílu a plasticitu v glutamatergických synapsích prefrontálních pyramidálních neuronů kůry. J Neurophysiol. 2000;83: 3287-3293. [PubMed]
- Anthony JC, Petronis KR. Předčasné užívání drog a riziko pozdějších problémů s drogami. Alkohol drog závisí. 1995;40: 9-15. [PubMed]
- Adriani W, Spiker S, Deroche-Gamonet V, Laviola G, Le Moal M, Smit AB, et al. Důkaz zvýšené neurobehaviorální zranitelnosti vůči nikotinu během periadolescence u potkanů. J Neurosci. 2003;23: 4712-4716. [PubMed]
- Kandel DB. Epidemiologické a psychosociální perspektivy užívání drog u dospívajících. J Am Acad Dětská psychiatrie. 1982;21: 4328-4347.
- Taioli E, Wynder EL. Vliv věku, ve kterém kouření začíná, na frekvenci kouření v dospělosti. New Engl J Med. 1991;325: 968-969. [PubMed]
- Komory RA, Taylor JR, Potenza MN. Vývojová neurocircuitry motivace v dospívání: Kritické období zranitelnosti závislosti. Am J Psychiatrie. 2003;160: 1041-1052. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Kelley AE. Paměť a závislost: Sdílený nervový oběh a molekulární mechanismy. Neuron. 2004;44: 161-179. [PubMed]
- Hyman SE. Závislost: Nemoc učení a paměti. Am J Psychiatrie. 2005;162: 1414-1422. [PubMed]
- Andersen SL, Stres TeicherMH. citlivá období a maturační jevy v adolescentní depresi. Trendy Neurosci. 2008;31: 183-191. [PubMed]
- Hafner H, Maurer K, Loffler W, Riecher-Rossler A. Vliv věku a pohlaví na nástup a včasný průběh schizofrenie. Brit J Psychiatry. 1993;162: 80-86. [PubMed]
- Pfefferbaum A, Sullivan EV, Rosenbloom MJ, Mathalon DH, Lim KO. Řízená studie kortikální šedé hmoty a komorových změn u alkoholických mužů v intervalu 5. Arch Gen Psychiatrie. 1998;55: 905-912. [PubMed]
- Miguel-Hidalgo JJ, Overholser JC, Meltzer HY, Stockmeier CA, Rajkowska G. Snížená hustota gliálního a neuronového balení v orbitofrontální kůře v závislosti na alkoholu a jeho vztah k sebevraždě a trvání závislosti na alkoholu. Alcohol Clin Exp. Res. 2006;30: 1845-1855. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Harper C, Kril J. Vzory neuronální ztráty v mozkové kůře u chronických alkoholických pacientů. J Neurol Sciences. 1989;92: 81-89. [PubMed]
- Acheson SK, Stein RM, Swartzwelder HS. Poškození sémantické a figurální paměti akutním ethanolem: Účinky závislé na věku. Alcohol Clin Exp. Res. 1998;22: 1437-1442. [PubMed]
- Markwiese BJ, Acheson SK, Levin ED, Wilson WA, Swartzwelder HS. Diferenční účinky ethanolu na paměť u dospívajících a dospělých potkanů. Alcohol Clin Exp. Res. 1998;22: 416-421. [PubMed]
- Crews FT, Braun CJ, Hoplight B, Switzer RC, Knapp DJ. Spotřeba ethanolu v nárazu způsobuje rozdílné poškození mozku u mladých dospívajících krys ve srovnání s dospělými krysy. Alcohol Clin Exp. Res. 2000;24: 1712-1723. [PubMed]
- Fadda F, Rossetti ZL. Chronická spotřeba ethanolu: Od neuroadaptace k neurodegeneraci. Progr Neurobiol. 1998;56: 385-431. [PubMed]
- Carpenter-Hyland EP, Chandler LJ. Adaptivní plasticita NMDA receptorů a dendritických páteří: Důsledky pro zvýšenou zranitelnost mozku dospívajících vůči závislosti na alkoholu. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 200-208. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Swartzwelder HS, Wilson WA, Tayyeb MI. Diferenciální citlivost synaptických potenciálů zprostředkovaných NMDA receptorem na ethanol u nezralých versus zralých hippocampů. Alcohol Clin Exp. Res. 1995;19: 320-323. [PubMed]
- Swartzwelder HS, Wilson WA, Tayyeb MI. Inhibice dlouhodobé potenciace ethanolem u nezralých versus zralých hippocampů závislá na věku. Alcohol Clin Exp. Res. 1995;19: 1480-1484. [PubMed]
- Turrigiano GG, Nelson SB. Homeostatická plasticita ve vyvíjející se nervové soustavě. Nat Rev Neurosci. 2004;5: 97-107. [PubMed]
- Arnsten AFT, Shansky RM. Adolescence: Zranitelné období pro prefrontální kortikální funkci vyvolanou stresem. Ann. NY Acad Sci. 2004;1021: 143-147. [PubMed]
- Andersen LS, Tomada A, Vincow ES, Valente E, Polcari A, Teicher MH. Předběžné důkazy o citlivých obdobích vlivu pohlavního zneužívání dětí na regionální vývoj mozku. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2008;20: 292-301. [PubMed]
- Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatální zrání dopaminergní inervace opičích prefrontálních a motorických kortikalů: Imunohistochemická analýza tyrosinhydroxylázy. J Comp Neurol. 1995;358: 383-400. [PubMed]
- Lidow MS, Rakic P. Plánování exprese monoaminergních neurostransmitterových receptorů v primo neokortexu během postnatálního vývoje. Cereb Corex. 1992;2: 401-416. [PubMed]
- Brenhouse HC, Sonntag KC, Andersen SL. Přechodná exprese dopaminového receptoru D1 na neuronech projekce prefrontální kůry: Vztah ke zvýšenému motivačnímu významu drogových naráz v adolescenci. J Neurosci. 2008;28: 2375-2382. [PubMed]
- Bassell GJ, Warren ST. Fragile X syndrom: Ztráta lokální regulace mRNA mění synaptický vývoj a funkci. Neuron. 2008;60: 201-214. [PubMed]
- Berry-Kravis E, Sumis A, Hervey C, Nelson M, Porges SW, Weng N, et al. Otevřená léčebná studie lithia zaměřená na základní vadu křehkého syndromu X. J Dev Behav Pediatr. 2008;29: 293-302. [PubMed]
- Berry-Kravis E, Hessl D, Coffey S, Hervey C, Schneider A, Yuhas J, et al. Pilotní otevřená studie, jednorázová studie s fenobamem u dospělých s křehkým syndromem X. J Med Genet. 2009;46: 266-271. [PMC bezplatný článek] [PubMed]