Paměť a závislost sdílené neuronové obvody a molekulární mechanismy. (2004)

Komentáře: Jak uvádí studie, závislosti zahrnují změny v normálním mozkovém procesu. To je důvod, proč závislost na drogách a chování vede ke stejným zásadním změnám ve stejných obvodech (mediální svazek předního mozku).

Neuron. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

Zdroj

Katedra psychiatrie a neurovědy výcvikového programu, University of Wisconsin-Madison Medical School, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719, USA. [chráněno e-mailem]

Abstraktní

Důležitým koncepčním pokrokem v uplynulém desetiletí bylo pochopení toho, že proces podílů na návykových látkách zasahuje společné rysy s neurální plasticitou spojené s přirozeným odměňováním a pamětí. V této oblasti výzkumu se soustředila pozornost na základní mechanismy zahrnující dopamin, glutamát a jejich intracelulární a genomické cíle. Tyto dva systémy neurotransmiterů, které jsou široce distribuovány v mnoha oblastech kůry, limbického systému a bazálních ganglií, hrají klíčovou integrační úlohu v motivaci, učení a paměti, a tak modulují adaptivní chování. Nicméně, mnoho drog zneužívání vyvíjí své primární účinky přesně na těchto cestách a je schopen vyvolat trvalé buněčné změny v motivačních sítích, což vede k maladaptivnímu chování. Současné teorie a výzkumy v tomto tématu jsou přezkoumány z pohledu integrujících systémů se zvláštním důrazem na buněčné, molekulární a behaviorální aspekty dopaminového D-1 a glutamátového NMDA signalizace, instrumentálního učení a kondicionování léků

Hlavní text

Úvod

V určitém okamžiku naší evoluční historie lidé začali používat psychoaktivní drogy. Použití rostliny koky může být vysledováno nejméně v 7000 letech a archeologický důkaz o tom, že betalová ořech (obsahující arekolin, muskarinový agonista) byla žvýkána před lety v Thajsku a 11,000 ve Timoru (Sullivan a Hagen, 2002). Ve skutečnosti existuje těsný evoluční vztah mezi rostlinnými alkaloidy a neurotransmitery mozku; nervové systémy obou obratlovců a bezobratlých obsahují chemické vysílače a receptory, které se vyznačují pozoruhodnou podobností se strukturou rostlinných léčivých látek. Cannabinoidy, nikotin, kokain a opiáty působí na substráty mozkových proteinů, které specificky váží tyto sloučeniny; alkohol také nepřímo ovlivňuje tyto substráty. U lidí jsou tyto a další drogy zneužívání schopny vyvolat pocity pozitivního emocí nebo potěšení a uvolnit negativní emocionální stavy, jako je úzkost a deprese (Nesse a Berridge, 1997). U zranitelných osob však opakované užívání psychoaktivních léků nese riziko závislosti a závislosti, které se vyznačuje ztrátou kontroly nad chováním drog a závažnými nežádoucími následky Koob a kol. 2004  a  Volkow a Fowler 2000. Záhadná závislost zachycuje pozornost kliniků, psychologů a farmakologů po mnoho desetiletí - avšak jen v posledních letech byly velkým pokrokem v molekulární, kognitivní a behaviorální neurovědě poskytnuty integrační rámec pro řešení tohoto problému.

Snad nejvýznamnější koncepční pokrok představuje rostoucí pochopení toho, že proces návykových akcí narážejí na podobnosti s neurální plasticitou spojenou s učením a pamětí přirozené odměny. Konkrétně, základní buněčné mechanismy, které zahrnují dopamin, glutamát a jejich intracelulární a genomické cíle, byly cílem intenzivního výzkumu jak v oblastech odměňování a závislosti. Tyto dva systémy neurotransmiterů, široce rozšířené v mnoha oblastech kůry, limbického systému a bazálních ganglií, hrají klíčovou integrační roli v motivaci, učení a paměti. V současné době se předpokládá, že koordinovaná molekulární signalizace dopaminergních a glutamatergických systémů, zejména prostřednictvím dopaminu D-1 a glutamátu N(NMDA) a receptory α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionové kyseliny (AMPA) je kritická událost při indukci intracelulárních transkripčních a translačních kaskád, genová exprese a synaptická plasticita, rekonfigurace neuronových sítí a nakonec chování. Obvykle používá mozky tyto mechanismy k optimalizaci odpovědí v organizmech, které nakonec zvyšují přežití; je zjevně vysoce adaptivní na to, aby zjistila, kde nebo za jakých okolností se jedná o potravinu nebo o nebezpečí, a aby podle toho změnila behaviorální opatření. Mnoho zneužívání drog vyvíjí své primární účinky právě na těchto cestách a je zjevně schopno vyvolat velmi dlouhodobé, možná i trvalé změny motivačních sítí, což vede k maladaptivnímu chování Berke a Hyman 2000, Hyman a Malenka 2001, Kelley a Berridge 2002  a  Koob a Le Moal 1997.

V tomto přehledu se snažím zaměřit především na dopaminergní a glutamatergické neuronové sítě a jejich interakce. Nejprve se zabývám problematikou biologické motivace a jejích nervových podkladů v evolučním kontextu, přičemž zdůrazňuji časný fylogenetický vývoj molekulárních systémů přizpůsobených plasticitě. Současný výzkum dopaminových a glutamátově kódovaných systémů ve vztahu k synaptické plasticitě a adaptivnímu motorickému učení je pak přezkoumán. A konečně se pokouším propojit tato zjištění se souvisejícími pracemi na zneužívání drog, vyvozovat paralely s ohledem na sdílené mechanismy mezi pamětí a závislostí. Vedle osvětlení základních mechanismů má práce na plasticitě v chuťových motivačních systémech významné důsledky pro lidské zdraví. Maladaptívní užívání drog (závislost) a naše nejdůležitější přírodní odměna, jídlo (obezita), přestože zjevně není spojena z hlediska etiologie, přesto společně představují nejdůležitější zdravotní problémy, kterým čelí rozvinuté lidské společnosti ve století 21st.

Evoluční rámec pro plasticitu v motivačních systémech

Abychom porozuměli vztahu mezi pamětí a závislostí, je nejprve užitečné zvážit užívání drog a systémy, na kterých působí z široké evoluční perspektivy. Jak bylo uvedeno výše, někdy v evolučním vývoji Homo sapiens, jednotlivci a kultury začaly začleňovat užívání drog a alkoholu do každodenního života. Toto chování se pravděpodobně vyvinulo z náhodného vystavení účinkům sloučenin ve volně žijících rostlinách při krmení. Například archeologické důkazy naznačují, že domorodci po celé Austrálii používali domorodé rostliny obsahující nikotin desítky tisíc let před příchodem kolonistů (Sullivan a Hagen, 2002), a je dobře známo, že domorodí obyvatelé Andského regionu Jižní Ameriky využívali koksinu dřív, než ji kultivovali před 7000 lety (Schultes, 1987). Frukózní obratlovci konzumovali nízké hladiny alkoholu po miliony let, v zralých ovojích konzumovaných ptáky a savci a kvasný alkohol byl kultivován lidskými společnostmi po dobu více než 6000 (Dudley, 2002). Je zřejmé, že psychologické léky, které se setkávají s hromadným pěstováním nebo úmyslně kultivovanými, jsou z definice posilovány, protože chování těchto látek se bude opakovat. Drogy sloužící jako posilovače nejsou jednoznačně lidským fenoménem. Mnoho druhů, jako jsou krysy, myši a primáty, bude přímo podávat většinu léků užívaných nebo zneužívaných lidmi - například alkoholem, heroinem a jinými opiáty, kanabinoidy, nikotinem, kokainem, amfetaminem a kofeinem. Zvířata budou reagovat operanty - například stisknutím páky - za účelem získání intravenózní infuze těchto sloučenin a v některých případech (jako je kokain) sama podá drogu až do okamžiku úmrtí, ignoruje další zásadní odměny jako jsou potraviny a voda Aigner a Balster 1978  a  Bozarth a Wise 1985. Je pozoruhodné, že mláďata 5 starých potkanů ​​se naučí upřednostňovat pachy spojené s morfinem (Kehoe a Blass, 1986); dokonce raky vykazují pozitivní kondicionování psychostimulantů (Panksepp a Huber, 2004). Všimněte si, že ve všech těchto příkladech, studium došlo - organismus vykazuje přizpůsobení v chování, které pravděpodobně odráží určitou úroveň odměny léku, nebo přesněji hodnotu stavu, který vyvolává. Tato zjištění chování naznačují nejen to, že existují společné chemické a molekulární substráty, které odměňují přístup k lékům v rámci fyty, ale také to, že kritickým znakem interakce mezi léčivými organismy je plasticita. Proč je to tak?

Předtím než přemýšlíme o tom, jak odměňující se události nebo drogy mění plasticitu v mozku, je užitečné začít s dvěma důležitými prostory. Za prvé, specifické a fylogeneticky starověké motivační systémy existují v mozku a vyvíjely se v průběhu několika miliónů let evoluce, aby zajistily adaptaci a přežití. Prvotní kořeny motivace lze pozorovat i u bakterií, nejranější formy života na Zemi. Například, E. coli bakterie mají složitou genetickou mechaniku, která je podněcuje k živinám, jako je cukr a mimo dráždivé a toxické látky Adler 1966  a  Qi a Adler 1989. Za druhé, tyto systémy se zabývají vnímáním environmentálních podnětů, tj. Informací, a když jsou takto zapojeny, vytvářejí specifické afektivní stavy (pozitivní nebo negativní emoce), které jsou dočasné, silné ovladače a / nebo udržovací chování. Pozitivní emoce obecně slouží k přivedení organismu do kontaktu s potenciálně přínosnými zdroji - potravinami, vodou, teritórií, pářením nebo jinými sociálními příležitostmi. Negativní emoce slouží k ochraně organismu před nebezpečím - hlavně k zajištění reakcí na boj nebo létání nebo jiných vhodných obranných strategií, jako je poddajné chování nebo stažení, ochrana území nebo příbuzných a vyhýbání se bolestí. Systémy mozku monitorují vnější a vnitřní (tělesný) svět pro signály a kontrolují odliv a tok těchto emocí. Navíc chemický a molekulární podpis pro tvorbu motivačních stavů a ​​iniciace plasticity (např. Monoaminy, receptory sdružené s G proteinem, protein kinázy, CREB) je z větší části konzervován během evoluce (Kelley, 2004a).

Speciální motivační systémy

Pokud jde o první předpoklad, mozkový stavovec obsahuje více selektivních systémů, které jsou přizpůsobeny pro konkrétní účely, jako je páření, sociální komunikace a požití. V mozku bezobratlých existují odpovídající systémy. Neuroanatomický rámec pro organizaci motivačních systémů byl v poslední době rozsáhle rozvinutý se zaměřením na to, co se nazývá "sloupce kontroly chování" (Swanson, 2000). Swanson navrhuje, aby velmi dobře definované a vysoce propojené sady jader v hypotalamu a jeho rozšíření mozkové kůry byly věnovány vypracování a kontrole specifického chování potřebného k přežití: spontánní pohybové a explorační a ingestívní, defenzivní a reprodukční chování. Zvířata s chronickými transekcemi, ve kterých je ušetřen hypotalamus, mohou více či méně jíst, pít, rozmnožovat a vykazovat obranné chování - zatímco pokud je mozek přemístěn pod hypotalamus, zvíře vykazuje pouze fragmenty tohoto chování, které umožňují generátory motoru v mozku. Existuje mnoho komplexních neurochemicky, anatomicky a hormonálně kódovaných systémů pro optimalizaci přežití jednotlivce a druhu, od opiátů, které signalizují tísňové volání u mláďat potkanů ​​oddělených od jejich matky k sexuálním steroidům směřujícím k sexuální diferenciaci a reprodukčnímu chování. Hlad, žízeň, pohlaví, agrese a potřeba vzduchu, vody, přístřeší nebo území jsou tedy specifickými motivačními stavy, které existují, aby se organismus snažil hledat podněty, které se budou zaměřovat na jeho základní přežití.

Motivační systémy jsou aktivovány výraznými stimuly, které vedou k afektivním stavům

Tyto stavy se však neaktivují vždy (s výjimkou dýchání); pouze v reakci na konkrétní podmínky, situace nebo potřeby se využijí motivační obvody, což vede k druhé předpoklad - že tyto cesty jsou aktivovány specifickými environmentálními (vnitřními nebo vnějšími) stimuly nebo senzorickými podmínkami a jsou zesíleny a aktivovány postihnout or emoce. Předpokládá se, že motivace je "potenciál"Pro chování, které je zabudováno do systému kontroly chování (Buck, 1999). Emoce nebo afektivní stavy jsou odečet těchto speciálních účelových systémů při jejich aktivaci, tj manifestace potenciálu. Například všechny organismy mají instinktivní, zabudované mechanismy pro obranné chování před ohrožením nebo nebezpečím; kdy je přítomna hrozba, jsou systémy aktivovány a dochází k druhové obranyschopnosti. Proto existují neurální a chemické systémy pro požití, agresi a sebeobranu, ale tyto se normálně projevují, nebo se "vysouvají" (latinský kořen slova emoce) za vhodných podmínek. Tento předpoklad je důležitý pro pochopení závislosti, protože drogy zneužívání mají krátkodobé účinky na emoce (např. Heroin nebo kokain vyvolávající euforii, alkohol nebo benzodiazepiny, které zmírňují úzkost, nikotin zvyšuje pozornost), ale navíc se zdají mít hluboké dlouhodobé neuroadaptivní účinky klidový stav základních motivačních systémů a jejich citlivost na perturbace. Schématický pohled na tyto myšlenky, o kterém také diskutuje Nesse a Berridge (1997) je zobrazen v Obrázek 1.

Obvod mozku zapojený do paměti a závislost

Výše uvedený účet naznačuje, že existují specifické sítě mozku, které podporují motivaci a emoce a že funkce i adaptace (plasticita) v rámci těchto sítí jsou umožněny extracelulární a intracelulární molekulární signalizací. V posledních desetiletích se znalosti týkající se těchto sítí pokročily rychlým tempem, pokud jde o podrobné porozumění jejich funkční organizaci, konektivitě, neurochemické a neurohumorální integraci, molekulární biologii a roli v poznání a chování. Účelem této části je poskytnout velmi kondenzovaný přehled o klíčových prvcích a základní organizaci těchto sítí, se zvláštním zaměřením na oblasti mozku a cesty, které jsou běžně zapojeny do apetistického učení a drogové závislosti. Existuje řada podrobnějších anatomických přehledů anatomie související s motivovaným chováním, ke kterým je čtenář odkázán na podrobnější informace i teoretické důsledky neuroarchitektury mozku Risold a kol. 1997  a  Swanson 2000. Základní téma spočívá v tom, že postupně zvyšující se anatomická a molekulární složitost kortikothalamostriatálního obvodu umožnila větší kontrolu a složitější interakce s obvody s pevnými vodiči hypotalamu a křeče ("sloupy řízení chování" nebo systémy pro speciální účely). Kvůli bohaté plasticitě kůry a přidruženým oblastem, jako je striatum, jsou savci schopni mimořádně flexibilní motivované chování a jako evoluční vedlejší účinek jako takový jsou naladěni jako vysoce citliví na léky, které aktivují tyto systémy. Obrázek 2 poskytuje diagram těchto relevantních nervových systémů.

Reciproční komunikace mezi subkortikálními účelovými systémy a rozšířenou neokortexou

Centrální k tomuto základnímu modelu motivovaného chování je ocenění hlavních vstupů do těchto hypothalamických systémů, charakteristiky jeho organizace s ohledem na další hlavní oblasti mozku a její cíle (viz Obrázek 2). Jak je uvedeno výše, motivační-emoční systémy jsou spuštěny do činnosti prostřednictvím specifických signálů - energetických deficitů, osmotické nerovnováhy, olfakcí, ohrožujících podnětů -, které narušují systém a iniciují (stejně jako ukončují) činnost v určitých cestách mozku, . U vyšších savců dosahují neurální a chemické signály ze senzorických systémů sloupec kontroly chování různými způsoby, a to jak anatomickými, tak neuroendokrinními cestami. Druhý kriticky důležitý vstup ke koloně kontroly chování je však z mozkové kůry, včetně masivních přímých a nepřímých aferentů z oblastí jako je hippocampus, amygdala, prefrontal cortex, striatum a pallidum. Prostřednictvím těchto vstupů má motivační jádro přístup k velmi složitým výpočetním, kognitivním a asociativním schopnostem mozkové kůry. Například hippokampus je struktura mozku, která hraje klíčovou roli v asociativních paměťových sítích, kódování a konsolidaci nových environmentálních informací a při učení relačních informací mezi environmentálními stimuly (Morris a kol., 2003). Hipokampální vstupy subiculum inervují chvostový aspekt sloupce, který je zapojen do hledání a poskytuje klíčové prostorové informace pro řízení navigačních strategií; umístěné buňky se nacházejí v oblastech savčích těl, stejně jako hipokampus, přední thalamus a striatum Blair a kol. 1998  a  Ragozzino a kol. 2001. Role amygdaly při oceňování odměn a učení Cardinal a kol. 2002  a  Schoenbaum a kol. 2000, zejména v jeho laterálních a bazolaterálních aspektech (které jsou úzce spojené s frontotemporální asociační kůrou), mohou ovlivnit laterální hypotalamus, klíčový odměnu a integrační uzel v rámci hypotalamu. Ve skutečnosti nedávné studie podpořily tento pojem; odpojení amygdalo-laterální hypotalamické dráhy nezrušuje příjem potravy samo o sobě, ale mění jemné hodnocení srovnávací hodnoty potraviny na základě učení nebo senzorických podnětů (Petrovich a kol., 2002). V některé z našich nedávných prací zabraňuje inaktivace amygdaly expresi ingestivního chování zprostředkované obvody striatální-hypotalamové (Will a kol., 2004). Prefrontální kůra je také kritickou částí motivační sítě, která zprostředkovává výkonné funkce, pracovní paměť a vedení odpovědí; kromě masivních recipročních spojení s mnoha dalšími kortikálními oblastmi, projevuje se také velmi široce na hypotalamus (Floyd et al., 2001). Kromě toho, že ovlivňují dráhy hypotalamo-brainstem, všechny tyto klíčové kortikální oblasti - hippokampus, amygdala a prefrontální kůra - značně promítají na striatum, přičemž jako primární neurotransmiter používají glutamát (viz Obrázek 2). Talamus také posílá husté projevy s kódem glutamátu všem neokortexům a striatům. Všechny tyto oblasti vykazují vysoké hladiny hlavních subtypů receptorů glutamátu - NMDA, AMPA / kainát a metabotropní receptory. Vzhledem k tomu, že synaptická modifikace kódovaná glutamátem závisí na činnosti, je hlavním modelem dlouhodobé plasticity v nervovém systému (Malenka a Nicoll, 1999), není překvapující, že glutamatergická aktivita v těchto komplexních sítích může zásadně změnit chování sítě a organismu, jak bude dále rozpracováno.

Další klíčovou složkou plasticity vlastní těmto obvodům je dopamin (DA). Dopaminergní neurony se nacházejí ve středním mozku, ve ventrální tegmentální oblasti a substantia nigra. Posílají své axony středním svazkem předního mozku a inervují široké oblasti v systémech vypracovaných výše - primárně striatum, prefrontální kůra, amygdala a hipokamp. Dopaminergní příjem a intracelulární vliv DA signalizace jsou zprostředkovány prostřednictvím dvou hlavních podtypů DA receptorů spojených s G proteinem, rodiny D-1 (D-1 a D-5) a rodiny D-2 (D-2/3 a D-4). Jiné aminy, jako je serotonin a norepinefrin, které inervují tyto oblasti předního mozku, také jasně hrají důležitou roli v synaptické plasticitě; protože však vývoj hlavních teorií závislosti a motivace byl založen na roli dopaminu, bude se současná diskuse omezovat na interakci tohoto systému s glutamátem. Dalším kritickým strukturálním znakem souvisejícím s předkládaným argumentem je kolokalizace dopaminergních a glutamatergických zakončení v těsné blízkosti na stejných dendritických trnech Sesack a Pickel 1990, Smith a Bolam 1990  a  Totterdell a Smith 1989. Příklady tohoto uspořádání v striatálním středním spiny neuronu jsou uvedeny v Obrázek 3.

Potenciál buněčné plasticity v kortikálních a striatálních oblastech je značně rozšířen ve srovnání se systémem mozku a hypotalamu. Vskutku, vzory genové exprese mohou odhalit tuto expanzi v evolučním vývoji. Geny související s plasticitou, jako jsou ty, které kódují proteinové kinázy, CREB, okamžitě časné geny a proteiny s postsynaptickou hustotou, jsou obohaceny o kortikostriatální obvody. Příklad z našeho materiálu, zobrazený v Obrázek 4, ukazuje, že kůra a striatum, ve srovnání s diencefalickými strukturami, jsou bohaté na proteinový produkt genu zif268 (Také známý jako NGFI-A), transkripční faktor, který se může podílet na plasticitě zprostředkované glutamátem a dopaminem Keefe a Gerfen 1996  a  Wang a McGinty 1996. Fylogeneticky nejnověji rozvinutá a expandovaná oblast mozku (neokortex) je složitě zapojena tak, aby komunikovala s kolonami kontroly předků a ovlivňovala je a byla schopná komplexní buněčné plasticity založené na zkušenostech.

Jak naznačuje původ tohoto pojetí, motivace musí nakonec vést k behaviorálním činnostem. Činnosti se vyskytují při signalizaci výstupů motoru těchto systémů, ať již prostřednictvím autonomního výstupu (srdeční frekvence, krevní tlak), visceroendokrinního výstupu (kortizolu, adrenalinu, uvolňování pohlavních hormonů) nebo somatomotorického výstupu (např. Pohyb, ústní odpovědi, defenzivní nebo páření postojů). Během koordinovaného vyjádření kontextově motivovaného motivovaného chování jsou využívány různé kombinace těchto efektorových systémů. Ve skutečnosti všechny sloupce řízení chování přímo vystupují na tyto výkonové cesty motoru (viz Obrázek 2). U savců je však dobrovolná kontrola akcí dále uvědoměna nadpřirozením kortikálních systémů na základních senzoricko-reflexních sítích. Kromě toho existuje rozsáhlá vzájemná komunikace mezi mozkovými hemisféry a motorovými efektory. Dalším hlavním principem pro organizaci sloupců kontroly chování je skutečnost, že se projevují masivně zpátky do mozkové kůry / dobrovolného kontrolního systému přímo nebo nepřímo přes dorzální thalamus, jak je uvedeno v Obrázek 2 Risold a kol. 1997  a  Swanson 2000. Například téměř celý hypotalamus se projevuje na dorzální thalamus, který zase projevuje rozsáhlé oblasti neokortexu. Navíc nedávno charakterizované neuropeptidově kódované systémy odhalily, že buňky obsahující orexin / hypocretin a melanin koncentrační hormon v bočním hypotalamu (který má sám intimní přístup k endokrinním, energetické rovnováze a autonomním oblastem) přímo do rozšířených oblastí v neokortexu, amygdala, hipokampus a ventrální striatum a mohou být velmi důležité pro regulaci a vzrušení behaviorálních stavů Baldo a kol. 2003, Espana a kol. 2001  a  Peyron a kol. 1998. Obrázek 5 ukazuje příklady hypotalamicky inervovaných oblastí předního mozku z naší práce (Baldo a kol., 2003). Tato dopředná hypotalamická projekce do mozkových hemisfér je nesmírně důležitou anatomickou skutečností pro pochopení výše popsaných pojmů, že intimní přístup asociativních a kognitivních kortikálních oblastí k základním motivačním sítím umožňuje generovat emoce nebo projev "motivačního potenciálu". Tedy, v mozku primáta tato významná vzájemná interakce mezi fylogeneticky starými sloupci kontroly chování a nedávno vyvinutou kůrou, která podepisuje procesy vyššího řádu, jako je jazyk a poznávání, umožnila obousměrnou cestu pro ovládání motivačních stavů. Nejen, že okruhy ovládající dobrovolné pohybové činnosti, rozhodování a výkonné funkce ovlivňují a upravují základní pohony, ale činnost v rámci základních motivačních sítí může přenášet emocionální zbarvení na vědomé procesy a zpochybnit je způsobem, který není snadno přístupný vědomé mysli. Tento nápad, který byl konkretizován v jistých teoriích závislosti, které zdůrazňují zvyk a automatické mechanismy (např. Everitt a kol. 2001  a  Tiffany a Conklin 2000), může být klíčem k pochopení lidských motivačních pohonů, včetně těch spojených se závislostí.

Povrchová plasticita iniciovaná dopaminem a glutamátem: od buněk k chování

Nyní existuje mnoho důkazů, že integrace dopaminových a glutamátově kódovaných signálů na buněčné a molekulární úrovni je základní událostí, která je základem dlouhodobé plasticity a odměňování souvisejícího učení v kortikostriatálních sítích. Velký současný model skutečně naznačuje, že buňky, na kterých dopadají dopaminergní a glutamatergické signály (např. Středně velké čočkové neurony uvnitř striatu nebo pyramidové buňky v kůře) působí jako detektory náhodných okolností v asociativních učebních procesech Berke a Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley a kol. 2003, Reynolds a Wickens 2002  a  Sutton a Beninger 1999. Takže glutamát kóduje poměrně specifické senzorické, motorické a mnemotechnické informace v kortikoro-kortikálních, kortikostriatálních a thalamokortikálních systémech, zatímco dopaminové neurony jsou považovány za odpovědi v globálním smyslu na nepředvídané, obohacující nebo významné události v prostředí Horvitz 2000  a  Schultz 2002. Koordinovaná signalizace obou těchto systémů hraje zásadní roli při vytváření synaptických konfigurací a při změnách činnosti neurálních souborů.

Buněčné důkazy

Ve studovaných modelových systémech, především v oblasti dorzálního a ventrálního striatu a prefrontální kůře, existují shromážděné důkazy, že dopaminový vstup, zejména stimulace receptorů D-1, významně mění neuronální excitabilitu, oscilace membránového potenciálu a zkreslení příchozích excitačních signálů. Pyramidální a středně špinavé neurony vykazují neobvyklé přechody nelineárního stavu; normálně držel téměř tichý velmi negativní klidovou membránou potenciál hlavně řízený K⁺ proudy ("down state"), periodicky posunují stav na více depolarizovaný "vzestupný stav", kde mohou vytvářet akční potenciály (Wilson a Kawaguchi, 1996). Tyto stavy nahoru, nezbytné pro spouštění buněk a přenos koherentních signálů do výstupních oblastí motoru, jsou závislé na vstupu z mozkové kůry a thalamu O'Donnell a Grace 1995  a  Wilson 1995. Tyto přechody jsou pravděpodobně kritické jak pro stabilitu systému, tak pro hradlování toku informací; masivní excitační vstup z kůry by byl toxický bez silných dovnitř opravujících draslíkových proudů; avšak součet specifických, výrazných excitačních signálů umožňuje výběr konkrétních vstupů, které jsou v současné době nejrelevantnější. Diferenciální interakce s excitačními AMPA a NMDA zprostředkovanými proudy dopaminu moduluje tento selekční proces a jeho postsynaptické účinky velmi závisí na aktuálním potenciálu membrány. Například aktivace receptoru D-1 se zdá, že má dva hlavní postsynaptické účinky a také se zdá být nezbytná pro buněčnou plastičnost a nakonec pro posílení vybraného kortikostriatálního souboru a podporu nového adaptivního chování. Jak k tomu dojde?

Za prvé, aktivace receptoru D-1 má významné interakce s oběma K⁺ kanálů a Ca typu L²⁺ kanálů. Aktivace D-1 zvyšuje K⁺ proudy v blízkosti klidového potenciálu, podporující potlačení excitability (Pacheco-Cano et al., 1996). Nicméně, v blízkosti více depolarizovaných stavů má stimulace D-1 opačný účinek; to zvyšuje excitabilita zvýšením Ca-L typu²⁺ proudy (Hernandez-Lopez a kol., 1997). Řada studií na striatu a kůře ukazuje, že aktivace dopaminu D-1 receptorů zvyšuje excitace vyvolané NMDA Cepeda a kol. 1993, Cepeda a kol. 1998, Harvey a Lacey 1997  a  Wang a O'Donnell 2001. Ve studii v prefrontální kůře (PFC) ukázali Seamans a kolegové, že agonisté D-1 selektivně zvyšují trvalé (zprostředkované NMDA) komponenty excitačního postsynaptického proudu; navrhují, aby tento neuromodulační mechanismus mohl být klíčem k zachování vzorců činností, které jsou nezbytné pro pracovní paměť (Seamans a kol., 2001). Existují další důkazy, že signály DA hrají významnou roli při vytváření a udržování stavů. Například přechody do vyšších stavů v prefrontálních neuronech jsou blokovány aplikací antagonisty D-1 (Lewis a O'Donnell, 2000); podobný výsledek byl pozorován u striatálních neuronů (Západ a Grace, 2002).

Integrace systémového přístupu s elektrofyziologickými metodologiemi jak v řezné práci, tak v in vivo modelu odhalila mnoho aspektů plastičnosti sítě v cestách, které udržují motivaci a odměňování. Z posledních dekád existuje značný důkaz, že stimulace kortikálních vstupů do striatálních buněk může indukovat LTP nebo LTD v závislosti na stimulačních parametrech, striatální oblasti a různých synaptických stavech Pennartz a kol. 1993, Centonze a kol. 2003, Lovinger a kol. 2003, Nicola a kol. 2000  a  Reynolds a Wickens 2002. Například LTP v striatálních plátcích závisí na časové shodě excitačního vstupu s aktivací dopaminu D-1 Kerr a Wickens 2001  a  Wickens a kol. 1996. Stimulace hippocampálních nebo amygdálních aferentů k ventrálnímu striatu indukuje dlouhodobou plasticitu (Mulder a kol., 1997), a existují důkazy o důležitých interakcích nebo hradlování mezi těmito vstupy (Mulder a kol., 1998). Floresco a kolegové ukázali, že se na tomto procesu podílejí receptory D-1 a NMDA Floresco a kol. 2001a  a  Floresco a kol. 2001b. Práce Jay a kolegů dále podtrhuje roli signalizace D-1 a NMDA závislé na signálu a souvisejících intracelulárních událostí v plasticitě systémů; například dlouhodobá potenciace v hipokampálních prefrontalových synapázách závisí na koaktivaci DA D-1 a NMDA receptorů, stejně jako intracelulární kaskády zahrnující PKA Gurden a kol. 1999, Gurden a kol. 2000, Jay a kol. 1995  a  Jay a kol. 1998. Ve skutečnosti může být hipokampus klíčovou oblastí pro určování synaptické integrace ve ventrálním striatu, protože se jeví jako nezbytný pro udržení stavů (a tedy spike spike) ve ventrálních striatálních neuronech. Goto a O'Donnell uvedli, že mezi ventrálním hipokampem a ventrálním striatem je pozorována synchronní aktivita (Goto a O'Donnell, 2001) a že analýza časové organizace synaptické konvergence mezi prefrontálními a jinými limbickými vstupy (např. amygdala, hippocampus, paraventrikulární thalamus) poskytuje důkaz pro výběr vstupu a detekci náhod (Goto a O'Donnell, 2002). Společně tato impozantní řada neurofyziologických dat poskytuje silnou podporu pojmu, že synaptická integrace signálů zprostředkovaných DA a glutamátem na více uzlech v sítích kortikothalamických striatálů se podílí na utváření vzorků neurální aktivace, které mohou odrážet nové učení.

Molekulární a genomické přístupy

Pokud mimobuněčná časová koordinace signalizace DA a glutamátu umožňuje rekonfiguraci neuronových sítí, musí se tato signalizace odrazit v aktivitě intracelulárních signálních transdukčních molekul, jako jsou cyklické AMP a proteinové kinázy, při regulaci určitých genů a při nové syntéze proteinů na synapse. Taková činnost je samozřejmě dobře známa jako podklad pro učení a paměť a v posledních letech byly poskytnuty mnohé vynikající shrnutí (např. Abel a Lattal 2001, Kandel 2001  a  Morris a kol. 2003). Zde bych se chtěl zaměřit konkrétně na příklady změn transkripce a překladu zprostředkovaných DA a glutamátem, které mohou mít zvláštní význam pro adaptace v kortikostriatálních sítích. Dendritické trny pyramidálních buněk v kortexu a ostnatých neuronech v ventrálním a dorzálním striatu se považují za hlavní místo synaptické modifikace (viz Obrázek 3). Jak již bylo uvedeno výše, dopaminergní a glutamatergické axony konvergují na stejné dendritické trny, v těsné blízkosti Sesack a Pickel 1990, Smith a Bolam 1990  a  Totterdell a Smith 1989. Hlavní intracelulární biochemické kaskády, které jsou základem reakcí na stimulaci, které vedou k dlouhodobé plasticitě, jsou dobře zpracovány. Aktivita v synapse glutamátu zahrnuje aktivaci AMPA receptorů a NMDA receptorů závislých na napětí, což vede k velkému přílivu vápníku přes NMDA kanály. Dopamin reguluje expresi cAMP prostřednictvím interakcí s receptory D-1 a D-2 (G proteinem vázanými). Tito různí druhí poslovi aktivují několik kinázových cest, včetně kináz PKA, PKC, CaMK a ERK / MAP / RSK, které vzájemně interagují, řídí tok vápníku a konvergují na klíčové transkripční prvky, jako je CREB. Fosforylace CREB vede k vazbě CREB na četné elementy odpovědi v mnoha genech, což vede k indukci genové exprese a syntéze mnoha synaptických proteinů, z nichž některé jsou diskutovány níže. CREB je zajímavým kandidátem na detektor koincidence zapojený do asociativního učení, protože je regulován jak vápníkem, tak PKA, který transdukuje signály glutamátu a dopaminu (Silva a kol., 1998). Intracelulární protein DARPP-32 a jeden z jeho hlavních cílů, proteinfosfatáza-1 (PP-1), je také významným regulátorem fosforylačního stavu mnoha intracelulárních efektorů (Greengard a kol., 1998). Časná událost v synaptické plasticitě je indukce řady okamžitých časných genů a transkripčních faktorů, které jsou distribuovány široce, ale obzvláště obohaceny kortikostriatálními strukturami, jako je c-fos, c-června, NGFI-B, homer1A, ania 3, oblouk, a zif268 (NGFI-A, krox-24). Indukce mnoha z těchto genů se ukázala jako závislá na NMDA a / nebo DA D-1. Například fosforylace CREB a indukce genů časné odpovědi jsou blokovány antagonisty NMDA a / nebo D-1 Das a kol. 1997, Konradi a kol. 1996, Liste et al. 1997, Steiner a Kitai 2000, Steward a Worley 2001b  a  Wang a kol. 1994. Bylo tedy objasněno mnoho detailů dopaminergních a glutamátově regulovaných biochemických cest (jak je shrnuto v Obrázek 3), přestože tyto mechanismy přetrvávají ve stabilních synaptických změnách a změnách v chování, zůstává neznámé.

Vzrušující nedávné zjištění poskytují nové směry výzkumu při překonávání těchto náročných nedostatků. Některé z nich se zaměřují na nové interakce mezi glutamátem a receptory D-1. Například kromě konvergentních signálů uvnitř neuronu se zdá, že existují přímé fyzické interakce mezi receptory D-1 a NMDA. Velmi nedávné výzkumy v tkáni hipokampu vykazují odlišné interakce protein-protein, které regulují funkci NMDA receptorů, přičemž specifické oblasti v karboxylovém ocasu receptoru D-1 interagují s NR1-1a a NR2A podjednotkami receptoru NMDA Lee et al. 2002  a  Pei a kol. 2004. Tato interakce umožňuje zvýšit vložení D-1 receptorů do plazmatické membrány, což poskytuje potenciální základ pro zvýšenou plasticitu s uvolňováním DA. V souladu s touto myšlenkou se uvádí, že u kultivovaných striatálních neuronů způsobuje aktivace NMDA receptoru redistribuci receptorů D-1 (ale ne D-2) z vnitřku buňky do plazmové membrány dendritických trnů, což také vede ke funkčnímu zvýšení aktivity adenylátcyklázy (Scott a kol., 2002). Je zřejmé, že konverzace může být pravdivá, přinejmenším pro AMPA receptory; stimulace receptorů D1 v neuronech kultivovaných nucleus accumbens zvyšuje expresi receptoru AMPA na povrchu (gluR1) (Chao a kol., 2002), proces závisí na PKA (Mangiavacchi a Wolf, 2004).

Další poznatky o translačních změnách indukovaných interakcimi NMDA-D-1 mohou být poskytnuty práce na syntéze proteinů na dendritických synaptických místech a organizaci proteinů postsynaptické hustoty. Hodně vzrušující práce byla provedena na dendriticky cílených mRNA, jako je oblouk (cytoskeletální protein regulovaný aktivitou) a CaMKII (Steward a Schuman, 2001). Oblouk je genem časné odpovědi, jehož mRNA je selektivně zaměřena na nedávno aktivovaná synaptická místa, kde je translatována a začleněna do komplexu postsynaptické hustoty (Steward a Worley, 2001a). Tato selektivní aktivace a cílení je blokována lokální infuzí antagonistů NMDA receptorů (Steward a Worley, 2001b). Oblouk se proto jeví jako jeden z mnoha bílkovin (např. PSD-95, Shank, Homer, abychom jmenovali jen několik), které jsou fyzicky spojené s receptorem NMDA a přispívají k funkci i lešení nově modifikovaných synapsí prostřednictvím kontroly dendritické páteře formace (Sheng a Lee, 2000).

Adaptivní chování, učení a odměna: od dendritů k rozhodování

Další otázka se zaměřuje na to, jak by takové buněčné a molekulární jevy, které jsou základem interakcí glutamát-dopamin, mohly vést k úpravám behaviorálních akcí, které odrážejí učení. Ačkoli existuje rozsáhlá literatura o buněčné bázi různých typů učení a paměti, pro účely této diskuse se zaměřím na cílené instrumentální učení. Instruktážní učení, v němž se organismus naučí nové reakci motoru s cílem dosáhnout pozitivního výsledku (získání potravy při hladovém, vyhýbání se nebezpečí nebo bolesti), je jednou z nejjednodušších forem přizpůsobení chování Dickinson a Balleine 1994  a  Rescorla 1991. Dokonce i Aplysie mohou být vyškoleni k tomu, aby se zapojili do naučené instrumentální odpovědi; pozoruhodně, dopamin je zapojen do vzniku této reakce (Brembs a kol., 2002). Odpovědné učení je zprostředkováno rozvojem znalostí (nebo kognitivní reprezentace) nepředvídané události mezi akcí a výsledkem nebo cílem ("odměnou"). Mnoho empirických prací podporuje myšlenku, že zvířata rozvíjejí znalosti o nepředvídatelných událostech a jsou citlivá na změny v nepředvídatelných událostech, motivačních stavech, současné a minulé hodnotě posilovače atd. Colwill a Rescorla 1990  a  Dickinson a Balleine 1994. Pavlovské podněty, podněty nebo kontexty, které přišly být spojeny s odměnou, mají také silný dopad na inštrumentální učení Cardinal a kol. 2002  a  Rescorla 1991. Rescorla navrhuje, aby tři hlavní prvky přítomné během inštrumentálního učení, odpovědi nebo akce, výsledku nebo odměny a podnětu nebo kontextu, který se stává spojený s odměnou, sdílely všechny binární sdružení. Binární asociace mohou být zpracovány do složitějších hierarchických reprezentací, ve kterých je podnět spojen s vztahem odpověď-výsledek (viz Obrázek 6).

Takové učení by vyžadovalo systém, který selektivně zesiluje chování, které jsou zpočátku vytvářeny stochastickými procesy; adaptivní hodnota akcí musí být instancována synaptickými změnami v obvodech relevantních pro toto chování (neurální "hodnotové systémy" [Friston a kol., 1994]). Teorie neuronové sítě a výpočetní modelování řešily tento problém posílení výuky. Systémy výuky umělé výztuže (RL) upravují své chování s cílem maximalizovat výskyt posílení událostí v průběhu času Barto 1995  a  Sutton a Barto 1981. Modely RL využívají zpětnou vazbu závislou na reakci, která hodnotí výsledky a umožňuje studentovi upravit výkon tak, aby maximalizoval „dobrotu“ chování. Barto poznamenává, že takový systém bude muset vyhodnotit opožděné i okamžité důsledky a „vypořádat se se složitými spleti akcí a jejich důsledky, které se vyskytnou v čase“. Tomu se říká „dočasný problém s přiřazením kreditu“. V takzvané architektuře „herec-kritik“ v rámci neurální sítě poskytuje „kritik“ (který má přístup k kontextu a motivačnímu stavu) „aktérovi“ zpětnou vazbu o výstupech chování a přiřazuje váhy hercovu výstupu. bezprostředně před akcemi. Úzce související s tímto pojmem jsou matematické modely využívající algoritmus časového rozdílu učení o výztuži (Sutton a Barto, 1998). V tomto modelu, který je navržen tak, aby zohledňoval chování dopaminergních neuronů během studování na zvířatech Schultz 2002  a  Schultz a kol. 1997, učení je závislé na stupni nepředvídatelnosti primárních posilovačů. Sítě kódují v reálném čase "chybu predikce", která je založena na rozdílu mezi skutečným výskytem posilovače a jeho předpovědí; žádné další učení nedojde, když je událost zcela předvídána a chybový termín je nulový. Model se aplikuje jak na pavlovské, tak na instrumentální nebo behaviorální učení (Schultz a Dickinson, 2000). V druhém případě jsou behaviorální akce vyhodnocovány ve vztahu k nepředvídaným událostem (například náhodný pákový tisk a neočekávaná potravinová peleta) a vypočítá se chyba předpovědi, která následně upraví následné předpovědi a výkon. Síť vhodná pro učení o zesílení by také měla být schopna modifikovat synapse v trvalých cestách, využívající mechanismus výuky Hebbian, ve kterém se pre- a postsynaptická aktivita kombinuje, aby ovlivnila dlouhodobé změny buněčných funkcí. Několik výpočetních modelů zahrnovalo glutamatergický presynaptický vstup do striatálních středních špinavých neuronů, postsynaptický vzestup vápníku a přesné načasování signálu dopaminu jako základu pro modifikovatelné synapzy vložené do kortikostriatální sítě Kotter 1994, Pennartz 1997  a  Wickens a Kötter 1995.

Corticostriatální sítě jsou krásně navrženy tak, aby vyhovovaly požadavkům adaptivního motorického učení, které jsou popsány výše, a to jak z hlediska jejich anatomické, tak i molekulární architektury. Existuje mnoho experimentálních důkazů o tom, že systémy, které zahrnují prefrontal cortex, striatum, amygdala a dorzální a ventrální striatum, se účastní instrumentálního učení. Ukázali jsme, že v mnoha z těchto oblastí je signalizace glutamátu a dopaminem zprostředkovaná signalizace důležitá pro adaptace potřebné pro nové motorické učení. V modelu, který používáme, se hladové živočichové musí naučit jednoduchou úlohu páky a lisu, aby získali pelety sacharózy Andrzejewski a kol. 2004  a  Pratt a Kelley 2004. Zvláště nás zajímá období raného učení, kdy je zvíře intenzivně zkoumáno v operantské komoře (v naší aktuálně používané verzi tohoto úkolu již v této komoře zaznamenalo určitý stupeň zkušeností s náhodnými neočekávanými sacharózovými peletami je prezentována). Během tohoto období je krysa motivačně a motoricky aktivována (sniffs, zadní, ambulate, nose-pokes, ve skutečnosti "krmivo") kvůli stavu depriváce a aktivačním účinkům občasné odměny. Náhodný pákový tisk má za následek prezentaci odměn; po několika z těchto náhodných párování se krysy začnou opakovat pákový tisk. Přestože se u jednotlivých potkanů ​​rozvíjí poměrně rychle (i když to může trvat několik dní tréninku), je rychlost a účinnost chování relativně pomalá; po mnoho dnů zvíře zlepšuje svůj výkon a tlačí velmi vysokou rychlostí (viz Obrázek 7).

Zjistili jsme, že infuze selektivní NMDA antagonisty AP-5 na určité kortikolimbická místa (včetně jádra nucleus accumbens, bazolaterální amygdala a mediální prefrontální kůra) během tohoto časného období učení narušuje nebo ruší schopnost potkanů ​​naučit se reakce na neočekávané následky Kelley 2004b  a  Kelley a kol. 2003. Je pozoruhodné, že takové infuze u stejných potkanů, jakmile se naučí úkol (což všichni dělají, když jsou trénovány bez léčení), nemají žádný vliv na chování (ve většině míst). Prostorové chování a aversivní učení také zahrnují aktivaci glutamátového receptoru v nucleus accumbens De Leonibus a kol. 2003, Roullet a kol. 2001  a  Smith-Roe a kol. 1999. Získání instrumentálního chování je také závislé na aktivaci receptoru DA D-1 a další data naznačují, že pro učení je nutná coincidentní detekce aktivace receptorů D-1 a NMDA v jádře accumbens, prefrontální kůře a možná dalších oblastech Baldwin a kol. 2002b  a  Smith-Roe a Kelley 2000. Léky interferující s funkcí AMPA a muskarinového receptoru také narušují učení, což naznačuje, že více komplexních signálů interaguje s kontrolou plasticity (PJ Hernandez a kol., Předložené, Pratt a Kelley, 2004a). Pokud jde o intracelulární signalizaci, nedávné údaje také naznačují úlohu pro syntézu bílkovin PKA a de novo v nucleus accumbens Baldwin a kol. 2002a  a  Hernandez a kol. 2002. Je zajímavé poznamenat, že blokáda syntézy bílkovin v motorické kůře nemá žádný vliv na náhodnou výuku, ale zhoršuje zlepšení instrumentální motorické dovednosti během zasedání (Luft et al., 2004). Zatímco koordinovaná činnost systémů dopaminu a glutamátu může hrát rozdílné role v těchto různých oblastech předního mozku (např. Amygdala pravděpodobně zpracovává různé typy informací než hippocampus nebo accumbens jádro), zajímavé poznatky byly navrženy v nedávném vyšetřování. Například Pavlovské kontextové znamení, které se spojují s odměnou, mají silný vliv při aktivaci a regulaci probíhajícího chování Corbit a kol. 2001, Dayan a Balleine 2002  a  Dickinson a Balleine 1994. Blokáda receptoru NMDA v nucleus accumbens jádru zabraňuje získání přístupu Pavlovského přístupu (Di Ciano a kol., 2001), což naznačuje, že aktivace NMDA receptorů v této oblasti je nezbytná pro vyčíslitelné podněty, aby získaly kontrolu nad přístupovými odpověďmi. Je zajímavé, že v této studii antagonista DA silně narušil přístup k učení a antagonista AMPA ovlivnil výkon naučené reakce. Léze a deplece dopaminu v rámci adumbens také zruší naučenou přístupovou chování Parkinson et al. 1999  a  Parkinson et al. 2002. Tato práce naznačuje, že počáteční stimulační stimulační (pavlovské) sdružení ovlivňují produkci instrumentálních odpovědí, které mohou vést k budoucím pozitivním výsledkům a že tento vliv vyžaduje DA a aktivitu glutamátu v amygdalo-accumbens cestě (Cardinal a kol., 2002).

Naše vlastní analýza mikrostruktury chování v operantní komoře také poskytuje přehled o behaviorálních mechanismech, které jsou základem narušení učení indukovaného antagonisty glutamátu nebo dopaminu (PJ Hernandez a kol., PJ Hernandez a kol., 2003, Soc., Neurosci. , abstrakt, svazek 29). Vedle měřicího páčkového nástroje při inštrumentálním učení zaznamenáváme také nosní pokousy do zásobníku na potraviny - nepodmíněná odezva nutná ke skutečnému získání jídla, ale také výrazně vzrůstá za podmínek vysokého vzrušení nebo "občasných odměn". Tyto reakce jsme analyzovali v prvních několika zasedáních úkolu a použili počítačový program, který časově označuje pořadí a časový vztah událostí (nose-poke, stisknutí páky, odměňování odměny). Protože (v novějších experimentech, např. Pratt a Kelley, 2004) navrhujeme takový úkol, aby všechny živočichy získaly v těchto prvních 2 dnech "volné", náhodně dodané pelety a protože většina zvířat se dosud nenaučila tisknout pákou, tato zasedání poskytují příležitost k měření časové organizace chování kolem odměňování , před nebo během raného instrumentálního učení. Jak je patrné z Obrázek 8, zvířata pod vlivem AP-5 ukázala drasticky sníženou hladinu nose-pokes, dokonce i když hustota zesilovače se rovná mezi léky a kontrolní skupiny. Kromě toho, jestliže je měřena latence mezi dodáváním posilovače a nosem, a také pravděpodobností, že došlo k výskytu nosní dutiny vzhledem k tomu, že výstupek byl právě dodán, zjistili jsme výrazné rozdíly v chování zvířat s blokádou receptoru NMDA accumbens. Tyto krysy měly téměř ztrojnásobené latence, aby získaly pelety a snížily pravděpodobnost, že po podání posilovače bude docházet k výronu nosu. Přesto naše další studie nezaznamenávají žádný vliv na obecnou motorickou aktivitu v kontextech bez výuky, ani na příjem potravy ani na jakýkoli aspekt stravovacího chování Kelley a kol. 1997  a  Smith-Roe a kol. 1999, a krysy ošetřené léčivou vždy spotřebovávají pelety, jakmile je najdou. Obecné motivační nebo motorické postižení proto nemůže tento profil zařadit. Antagonista DA D-1 také snížil nose-pokes, ale hodně méně a neměl žádný vliv na latence nebo pravděpodobnosti (údaje nejsou uvedeny). Tento profil naznačuje, že signály glutamátu působící na NMDA receptory v kmenů accumbens mohou být rozhodující pro zvýšení výtěžku a rychlosti odezvy na hledání potravy za určitých motivačních a kontextuálních podmínek. Když je výstup těchto odpovědí vysoký v omezeném časovém okně, je pravděpodobnost, že dojde k náhodnému stisknutí páky vedoucí k odměně, vyšší. Pod vlivem AP-5 se zdá, že krysy dělají méně pokusů o stisknutí páky nebo o ucpání nosu, a to navzdory prezentaci potravinových pelet vyvolávajících vzrušení. Ačkoli přesné mechanismy ještě nejsou jasné, AP-5 nějak zabrání výskytu asociativních procesů mezi doručením odměny a akcí zvířete. Může se stát, že striatální ostnaté neurony se musí posunout do stavu zprostředkovaného NMDA pro produkci kritické úrovně odezvy na shánění potravy, a tedy párování odměna-odezva. DA (který je postupně uvolňován s každou neočekávanou odměnou) je také nepochybně zapojen do tohoto raného období akvizice; kromě našich údajů Wickens a kolegové zjistili, že získávání odezvy na pákovou reakci na elektrickou stimulaci mozku úzce koreluje s potenciovácí kortiokostriálních synapsí vyvolanou stimulací DA a navrhují, aby takový mechanismus byl klíčem pro integraci odměny pravděpodobnosti reakce závislé na kontextu a zkreslení chování Reynolds a kol. 2001  a  Wickens a kol. 2003.

My a jiní jsme nedávno začali zkoumat, jaké časné reakční geny nebo postsynaptické hustoty proteinů mohou být zapojeny do raných fází odměňování. Například Kelly a Deadwyler to ukázali oblouk je silně upregulován v kortikolimbických sítích během získání inštrumentálního úkolu podobného jako naše Kelly a Deadwyler 2002  a  Kelly a Deadwyler 2003, a my to také najdeme oblouk, homer1A, a zif26 (NGFI-A) se zvyšují v kortikálních a striatálních místech v počáteční fázi instrumentálního učení (PJ Hernandez a kol., 2004, Soc. Neurosci., abstrakt, Volume 30) (příklady údajů zobrazených v Obrázek 8). Podpůrné důkazy pro úzce související typy učení zajišťuje práce Everitta a kolegů, kteří projevují indukci zif268 v kortikolimbicko-striatálních sítích v motivačně relevantních kontextech Hall a kol. 2001, Thomas a kol. 2002  a  Thomas a kol. 2003. V souladu s výpočetní představou, že překvapení, novinkou nebo nepředvídatelnými událostmi se vytváří předpoklad pro nové učení, oblouk a homer1A jsou shledány silně upregulated v hipokampu a kortikálních sítích po zkoumání nového prostředí (Vazdarjanova a kol., 2002), které by mohly vysvětlit, proč tyto geny nalezneme, a to i nadále u zvířat, která se ještě nenaučili tisknout, ale zažívají náhodnou prezentaci potravinových pelet a jsou zapojeni do silných průzkumných reakcí. Protože se ukázalo, že aktivita vyvolaná exprese většiny těchto genů závisí na aktivaci NMDA Sato a kol. 2001, Steward a Worley 2001b  a  Wang a kol. 1994, tato zjištění naznačují, že podobně jako u jiných typů učení vyžaduje tvorba inštrumentální paměti nezbytnou okamžitou expresi genu, která závisí na aktivitě, v různých oblastech mozku, což může následně přispět k synaptickým a síťovým modifikacím.

Iniciace plasticity na dopaminu a glutamátu: drogy a závislost

Výše uvedený údaj naznačuje, že interakce glutamát-dopamin v sítích kortikolimbicko-striatální a intracelulární a molekulární důsledky těchto interakcí hrají klíčovou úlohu v apretutivním instrumentálním učení. Během uplynulého desetiletí vzniklo mnoho důkazů na podporu této hypotézy. Rozšíření této hypotézy o závislost je, že drogy s návykovým potenciálem vyvíjejí své účinky prostřednictvím těchto velmi stejných cest a mechanismů, které jsou důležité při normálním učení o posilování, a že tato vlastnost je základem jejich schopnosti vytvářet návykové chování. Tyto dvě oblasti výzkumu, neurobiologie učení a paměti a neurobiologie závislosti se velmi těšily z pokroku v každé oblasti informující druhé. V uplynulých letech došlo k řadě vynikajících recenzí o závislosti s tímto zaměřením (např. Berke a Hyman 2000, Kardinál a Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman a Malenka 2001  a  Bílé 1996). Pro účely tohoto přehledu bych se chtěl zaměřit na příklady poměrně nedávných objevů a propojit je s některými myšlenkami navrženými dříve v příspěvku.

Mobilní a molekulární přístupy

Existují přesvědčivé důkazy o tom, že zneužívání drog má hluboké účinky na signalizaci glutamátu a dopaminu. Většina z tohoto zaměření se zaměřuje na jádro accumbens, prefrontal cortex a ventral tegmental oblast, hlavní oblasti zapojené do neurálních změn souvisejících se závislostí, ačkoli jiné oblasti jsou zkoumány také, takový jako amygdala a hippocampus Everitt a kol. 1999  a  Vorel a kol. 2001. Existuje velké množství studií, které ukazují, že chronická nebo opakovaná expozice zneužívaným drogám významně mění synaptické proteiny spojené s dopaminergními a glutamatergickými synapsemi; zde bude uvedeno pouze několik příkladů. Je dobře známo, že zneužívané léky mají výrazné účinky na signalizaci zprostředkovanou G-proteiny a tímto způsobem mohou ovlivnit reakci neuronu na mnoho extracelulárních stimulů (Hyman, 1996). Nedávná studie, kterou provedli Bowers a kol. demonstruje, že aktivátor signalizace G proteinu AGS3 je trvale upregulován v prefrontální kůře a nucleus accumbens po ukončení chronické léčby kokainem (Bowers a kol., 2004). Pozoruhodně tyto změny trvaly až 2 měsíců v prefrontální kůře po ukončení léčby kokainem. Rovněž zjistili, že antisense k přípravku AGS3 je infuze do PFC zablokovaného obnovení chování kokainu vyvolaného kokainem. Změny v dodatečné rodině regulátorů G proteinů, RGS, byly také ukázány u kokainu Bishop et al. 2002  a  Rahman a kol. 2003. Tyto studie naznačují, že zneužívání léků mění molekuly ve velmi raných stádiích intracelulární signalizace nebo "gatekeeperů" biochemických kaskád po směru proudění. Jiné dlouhodobé účinky chronické léčby zahrnují změny v deltaFosB a jeho následném cíli CdK5 Bibb a kol. 2001  a  Nestler a kol. 1999. Dále bylo prokázáno, že proteiny Homer1, zmíněné dříve jako důležité pro postsynaptický hustotový komplex v plasticitě, jsou také modifikovány kokainem (Ghasemzadeh a kol., 2003). Zajímavou myšlenkou je, že proteiny Homeru jsou navrženy tak, aby "naladily" intenzitu signalizace vápníku na receptory spojené s G proteinem a regulovaly frekvenci Ca²⁺ kmitání pomocí proteinů RGS (Shin a kol., 2003). Další elegantní studie ukázala, že u myší léčených chronicky kokainem bylo zjištěno trvalé snížení PSD-95, kritického synaptického proteinu lešení, dokonce až 2 měsíců po ukončení léčby (Yao et al., 2004). U těchto myší je synaptická plasticita (LTP) v prefrontal-accumbens glutamatergických synapsech zvýšena, což naznačuje, že přetrvávající downregulace PSD-95 může přispět k dlouhodobým adaptacím pozorovaným při závislosti. Je mimořádné, že i jediné vystavení účinkům drog může mít trvalý dopad; jediná expozice kokainu, amfetaminu, nikotinu, morfinu nebo etanolu (stejně jako jediná expozice stresu) indukovala dlouhodobou potenciaci AMPA proudů v dopaminových buňkách Saal a kol. 2003  a  Ungless a kol. 2001, zatímco dlouhodobá deprese byla pozorována u GABAergních synapsí ve VTA po jedné expozici etanolu (Melis a kol., 2002). Accumbens a hippokampální synaptická plasticita byly pozměněny jedinou expozicí THC (Mato a kol., 2004). Ve skupině studií, která představují malou selekci, vyplývá, že mnoho signalizačních proteinů v postsynaptické hustotě v oblastech, které jsou důležité pro motivaci a učení, je zásadně pozměněno dlouhodobým způsobem s chronickou (nebo dokonce akutní) expozicí na drogy. Mnoho z těchto proteinů bylo zjištěno, že jsou důležité jak pro synaptické, tak pro systémové modely paměti, jak bylo uvedeno výše.

Adaptace v oblastech mozku, které jsou důležité pro učení a motivaci, by naznačovaly, že se změní základní rys závislostí nebo nové učení v reakci na opakované samo-podávání látky v konkrétních okolnostech nebo kontextech (emocionální i environmentální). Velké teoretické úvahy o návyku skutečně předpokládají, že systémy učení a paměti jsou "patologicky rozvrácené" a že tato změna má za následek kompulzivní návyky, které jsou obtížně kontrolovatelné (Everitt a kol., 2001) nebo že tyto systémy jsou abnormálně senzibilizovány, což má za následek nadměrně přisuzovanou pověst nebo motivační význam pro různé drogy nebo emocionální stavy (Robinson a Berridge, 2001). Ačkoli příčina nebo vysvětlení závislosti se nepochybně ukáže jako velmi složité a multifaktorové, řada nedávných údajů využívajících paradigmata hledání drog nebo podmiňování drog silně podporuje tyto obecné pojmy. Důležitým pokrokem v tomto ohledu bylo použití modelů zaměřených na obnovení léčivých přípravků, u kterých jsou užívány návyky související s drogami, stres nebo samotná droga, aby se "znovu začalo" reagovat na zvířata, u kterých došlo k zániku odpovědi v důsledku odstranění posilovač (Shaham a kol., 2003). Tato paradigma je navržena k modelu relapsu po období abstinence. Uvolňování glutamátu (a dopaminu) v nucleus accumbens vzrůstá během chování hledání léků a antagonisté glutamátu infundovaní do této oblasti blokují obnovení vyvolání kokainu vyvolaného vyvoláním léků (Cornwall a Kalivas, 2000). Nejméně jedním zdrojem nárůstu extracelulárního glutamátu accumbens při hledání léku je pravděpodobné, že se jedná o prefrontální kortex (McFarland a kol., 2003). Navíc opakovaný kokain způsobuje zvýšené hladiny glutamátu v jádře accumbens ve spojení s behaviorální senzitizací (Pierce a kol., 1996). Wolf a kolegové zjistili, že diskrétní podněty spárované s kokainem (ale ne nepatřičnými stimuly) vyvolávají zvýšené hladiny glutamátu v nucleus accumbens (Hotsenpiller a kol., 2001). Byla také navržena úloha receptorů dopaminu a zejména D-1. Například prezentace léčivých příznaků může vyvolat obnovení odpovědi (hledání léčiv) u zvířat, které uhasily reakci; toto obnovení závisí na aktivaci receptoru D-1 Alleweireldt a kol. 2002, Ciccocioppo a kol. 2001  a  Khroyan a kol. 2003. Infuze antagonistů do slepého střeva nebo bazolaterální amygdaly také redukují nebo ruší hledání kokainu Anderson a kol. 2003  a  et al. 2001a velmi nedávná studie elegantně ukazuje, že současná aktivace DA receptorů v bazolaterální amygdální a AMPA receptory s jádrem accumbens je vyžadována pro hledání kokainu pod kontrolou stimulu souvisejícího s léčivem (Di Ciano a Everitt, 2004). Některé nedávné vzrušující údaje používající novou metodu rychlého skenování cyklické voltametrie, které mohou vzorkovat uvolňování DA v intervalech 100 ms, ukazují přímé důkazy pro zvýšení uvolňování dopaminu během hledání kokainu. Cokaínové příznaky také způsobily rychlé zvyšování extracelulárního DA u zvířat, kde byly klece spárovány s podáním kokainu, ale ne u zvířat, u kterých došlo k páření (Phillips a kol., 2003). Tato skupina také ukázala velmi podobný profil uvolňování dopaminu ve druhém okamžiku ve vztahu k hledání přírodních odměn (sacharózy); Sacharóza spojená s podněty také vyvolala rychlé uvolnění (Roitman a kol., 2004). Tyto studie naznačují další společné rysy mezi plastickými změnami, které jsou základem přírodních odměn a odměn za léky. Nakonec práce se senzibilizačními modely ukazuje, že předchozí chronická expozice stimulantům zvyšuje ochotu potkanů ​​pracovat pro vlastní injekci drog (Vezina a kol., 2002), což naznačuje, že dlouhodobé molekulární a buněčné změny skutečně mění motivaci pro drogu a (v některých případech) motivaci k přírodním odměnám (Fiorino a Phillips, 1999).

Zatímco výše uvedená diskuse se zaměřuje na příklady většinou se stimulanty, je důležité mít na paměti, že jiné drogy zneužívání, jako je alkohol, nikotin a opioidy, mají také jasné buněčné účinky na DA a glutamatergické systémy. Existují důkazy, že jak glutamátové, tak dopaminové systémy se účastní jak akutních, tak dlouhodobých účinků nikotinu Dani a kol. 2001, Kenny a kol. 2003, Mansvelder a McGehee 2000  a  Pontieri a kol. 1996 a alkoholu Brancucci a kol. 2004, Koob a kol. 1998, Lovinger a kol. 2003  a  Maldve a kol. 2002.

Kontextová kondicionování, paměť drog a odměna

V uplynulém desetiletí byla věnována velká pozornost modelům na úpravu léků a analýze neurální báze Pavlovských kondicionačních procesů, které upravují kondicionování léků. Toto pole se rozrostlo z raných klinických pozorování, které znovuzískávání závislých lidí zřejmě reagovalo abnormálně na kontextuální podněty související s drogami O'Brien a kol. 1992  a  Wikler 1973. Environmentální příznaky, které byly dříve spojeny s drogovým stavem, mohou být silnými determinanty v relapsu (Stewart a kol., 1984). Výzkum s obnovením opiátů a závislých na kokainu skutečně naznačuje, že změněný emocionální stav s fyziologickými doprovodnými látkami může být vyvolán narážkami souvisejícími s drogami. Například bylo zjištěno, že podněty související s drogami (videozáznamy o heroinových přístrojích, rituály "kuchaře", nákup a prodej) mohou vyvolat autonomní reakce, jako je zvýšená srdeční frekvence a krevní tlak, stejně jako subjektivní pocity trápení Childress a kol. 1986  a  Sideroff a Jarvik 1980. V závislosti na nikotinu a alkoholu byly dokumentovány i podmíněné autonomní odpovědi Kaplan a kol. 1985, Ludwig a kol. 1974  a  Droungas a kol. 1995. Ve více nedávných letech ukázaly neuroimagingové studie významné vzorce aktivace mozku, když jsou závislí vystaveni narážkám souvisejícím s drogami; většina studií naznačuje kritickou roli v prefrontálním kortexu a souvisejících obvodech, jako je amygdala (pro recenze, viz Goldstein a Volkow 2002, Jentsch a Taylor 1999  a  Londýn a kol. 2000). Například studie funkčního vyšetření MRI uvádějí, že expozice kokainu u kokainů vyvolávala craving a aktivaci amygdální a prefrontální kortikální oblasti (Bonson a kol., 2002) a podobná studie využívající regionální krevní průtok mozku ukázala aktivaci v amygdální a cingulární kůře Childress a kol. 1999  a  Kilts a kol. 2001. Takové studie odhalují, že u lidí jsou klíčovým prvkům návykového procesu u lidí, asociativní procesy a stimulace vyvolaná aktivace specifických motivačních stavů odrážejících touhu po drogách nebo touhu po drogách.

Nedávná práce s použitím modelů zvířat se také zabývala otázkou, jak opakované asociativní párování drog a životního prostředí mění mozkové obvody, které jsou důležité pro motivaci a učení. Robinson a jeho kolegové ukázali modulační silné účinky environmentální novosti a kontextu na behaviorální a molekulární indexy drogové senzitizace Anagnostaras a Robinson 1996, Badiani a kol. 1997  a  Badiani a kol. 1998. Tato skupina nedávno ukázala, že amfetamin vyvolává oblouk exprese v striatu a prefrontálním kortexu ve větší míře v relativně novém prostředí ve srovnání s domácí klecí (Klebaur a kol., 2002). Tento gen, diskutovaný dříve ve vztahu k plasticitě a změnám v postsynaptické hustotě, se může potenciálně podílet na změnách vyvolaných lékem v tvorbě páteře v prefrontálním kortexu a striatu, který trvá po 3 měsících po ukončení léčby (Li et al., 2003).

Naše vlastní práce se soustředila na související změny související s časnými odezvami a plastickými geny v kortikolimbických obvodech. My a ostatní jsme prokázali, že vystavení potkanů ​​prostředí s párovým účinkem vyvolává c-fos v těchto oblastech mozku. Například morfino-spárované znamení (které také způsobují podmíněnou lokomotorickou aktivaci) indukují expresi Fos proteinu nejsilněji v mediálním prefrontálním, ventrolaterálním orbitálním a cingulárním kortexu; tato indukce je kontextově specifická v tom, že zvířata, kterým byla podána podobná předchozí léčba morfinem a které byly vystaveny nepárovému kontextu, nevykazují zvýšenou expresi fos Schroeder a kol. 2000  a  Schröder a Kelley 2002. Kontextově specifické c-fos indukce v prefrontálních oblastech pro kokain, amfetamin, nikotin, pivo a chutné potraviny Franklin a Druhan 2000a, Hotsenpiller a kol. 2002, Neisewander a kol. 2000, Schroeder a kol. 2001  a  Topple a kol. 1998. Nedávno jsme začali vyšetřovat tento fenomén podrobněji s podáváním nikotinu u potkanů ​​a zkoumali reakci genů, jako jsou oblouk (CA Schiltz a kol., CA Schiltz a kol., 2003, Soc. Neurosci., Abstrakt, Volume 29). Všem potkanům byl podán nikotin a fyziologický roztok v různých prostředích. V den testování se však polovina zvířat dostala do svého prostředí s nikotinem a do poloviny do svého fyziologického prostředí. Nicotin-příbuzné znamení indukované výrazně posílené oblouk exprese nejen v prefrontální kůře, ale také v rozšířených senzorimotorických kortikálních oblastech (viz Obrázek 9). V souladu s myšlenkou, že PFC je rozhodující pro vliv podnětů souvisejících s drogami na chování, lokální inaktivace mediálního PFC úplně blokuje podmíněnou aktivovanou aktivitu chování vyvolanou kokainem (Franklin a Druhan, 2000b).

Tento profil indukce genu časné reakce naznačuje, že kortikální sítě, které jsou normálně důležité pro plasticitu a konsolidační procesy, jsou pozměněny opakovanými párovacími souvislostmi mezi drogami a kontexty. Není zřejmé, jaká je indukce genu u zvířat, ale neurální aktivace v lidských experimentálních paradigmech je často spojena s chutí nebo myšlenkami souvisejícími s drogami. Snad tato aktivace genu představuje "nesoulad", což je neočekávaná událost, ve které jsou přítomny náznaky odměn (drogy, jídlo), avšak primární odměna nesleduje. Relaps se může vyskytnout měsíce nebo dokonce roky po ukončení užívání léků a dlouhou dobu abstinence, což naznačuje, že v mozku se mohou vyskytnout velmi stabilní, možná dokonce trvalé změny, které mohou přispět k této zranitelnosti. Vzhledem k tomu, že prefronální kůra je kritická pro mnoho kognitivních funkcí zahrnujících inhibiční kontrolu, rozhodování a emoční regulaci, mnozí spekulovali, že neuromolekulární změny v této oblasti mozku mohou být stěžejní pro ztrátu kontroly, která doprovází pokročilé stavy závislosti Jentsch a Taylor 1999, Londýn a kol. 2000  a  Volkow a Fowler 2000. V relapsu se jednotlivci nedaří racionální volbou, a to navzdory jejich dosavadnímu odhodlání a zřejmým znalostem o budoucích nepříznivých výsledcích. V konfrontaci s externími podněty, které slouží jako "připomínky k drogám", mohou mít takoví jedinci podmíněné autonomní reakce a silné chutě. Pokud je prefrontální kortikální funkce ohrožena globálními abnormalitami buněčné a molekulární signalizace, stupeň dobrovolné kontroly, kterou má subjekt nad těmito pocity, může být značně narušen. Ve skutečnosti důležitý kognitivní model závislosti předpokládá, že myšlenky a chování spojené s užíváním léků se stanou tak automatizovanými a zvykem, že jejich generace a výkonnost jsou pod malou dobrovolnou kontrolou (Tiffany a Conklin, 2000).

Syntéza a závěry

V tomto přehledu byly v rámci evolučního a integrujícího systému nervových systémů zvažovány základní mechanismy, které sdílejí procesy učení s přirozeným odměňováním a drogy zneužívání. Neurochemicky kódované mozkové obvody se vyvinuly, aby sloužily jako kritické substráty při vedení adaptivního chování a při maximalizaci kondice a přežití. Vývoj motivačních-emočních systémů u savců má své molekulární kořeny v chování organismů miliony a dokonce i před miliardami let. Tyto systémy umožňují zvířatům hledat podněty, které zvyšují dostupnost zdrojů (potraviny, možnosti páření, bezpečnost, přístřeší) a vyhýbají se nebezpečí nebo se brání před dravci. Hlavním rysem tohoto obvodu, přinejmenším v mozku savců, je reciproční a dopředná vazba mezi jádrovými motivačními systémy v hypotalamu a křečí a kortikostriatálními a limbickými strukturami vyššího řádu. Tato křížová řeč mezi kortikálními a subkortikálními sítěmi umožňuje důvěrnou komunikaci mezi fylogeneticky novějšími oblastmi mozku, která podepisuje komplexní poznávání, učení a plastičnost, se základními motivačními systémy, které existují k podpoře chování při přežití. Neurochemické a intracelulární molekulové kódování poskytují mimořádné množství specifičnosti, pružnosti a plasticity v rámci těchto sítí. Plastnost v rámci těchto obvodů je alespoň částečně zprostředkována souběžnou detekcí signalizace zprostředkovanou glutamátem a dopaminem a jeho intracelulárními a genomickými důsledky. Zatímco motivační-emoční systémy obecně slouží vysoce funkční a adaptivní roli v chování a učení, mohou být v případě závislostí postiženy maladaptivním způsobem. Budoucí výzkum nepochybně vytvoří hlubší pohled na chemickou, genetickou a organizační povahu obvodů odměňování mozku a jejich změnu závislosti.

Copyright © 2004 Cell Press. Všechna práva vyhrazena.