Am J Psychiatrie. 2009 Jun; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 May 1.
Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, Bogdan R, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava M.
Zdroj
Katedra psychologie, Harvardská univerzita, 1220 William James Hall, 33 Kirkland St., Cambridge, MA 02138, USA. [chráněno e-mailem]
CÍL:
Hlavní depresivní porucha je charakterizována sníženým zpracováním odměny, pravděpodobně kvůli dysfunkci v bazálních gangliích. Nicméně, několik neuroimaging studií deprese rozlišovalo mezi předvídavými a konzumními fázemi zpracování odměny. Pomocí funkční MRI (fMRI) a úkolu, který odděluje předvídavé a konzumní fáze zpracování odměn, autoři testovali hypotézu, že jedinci s velkou depresí vykazují snížené odezvy související s odměnou v bazálních strukturách ganglia.
METODA:
Úloha zpoždění peněžních pobídek byla předložena 30u neošetřeným jedincům s významnými depresivními poruchami a zdravými srovnávacími subjekty 31 během skenování fMRI. Analýzy celých mozků se zaměřily na neurální odezvy na odměňování a předvídání podnětů a odměňování výsledků (tj. Peněžních zisků). Sekundární analýzy se zaměřily na vztah mezi anhedonickými symptomy a bazálními gangliemi.
Výsledky:
Ve srovnání s porovnávanými subjekty vykazovali účastníci s velkou depresí signifikantně slabší reakce na zisky v levém nucleus accumbens a bilaterálně na kaudátu. Rozdíly ve skupinách v těchto regionech byly specifické pro odměňování výsledků a nebyly zobecněny na neutrální nebo negativní výsledky, i když se v jiných regionech caudate objevily relativně snížené reakce na peněžité sankce ve skupině s velkou depresí. Naopak, důkazy o skupinových rozdílech během očekávání odměny byly slabší, i když účastníci s velkou depresí vykazovali sníženou aktivaci k odměňování podnětů v malém sektoru levého zadního putamenu. Ve skupině s velkou depresí byly anhedonické symptomy a závažnost deprese dvoustranně spojeny se sníženým objemem kaudátu.
Závěr:
Tyto výsledky naznačují, že dysfunkce bazálních ganglií při velké depresi může ovlivnit konzumační fázi zpracování odměny. Navíc morfometrické výsledky naznačují, že anhedonie při velké depresi souvisí s objemem kaudátu.
Úvod
Anhedonia - nedostatek reaktivity k příjemným podnětům - je klíčovým příznakem velké depresivní poruchy (MDD) (1-2). Ve srovnání se zdravými kontrolami vykazují depresivní jedinci snížené pozitivní pozornosti (3), slabší pozitivní vliv v reakci na příjemné podněty (4) a snížená citlivost na odměnu (5). Neuroimaging ukazuje, že tyto deficity mohou odrážet dysfunkci v bazálních gangliích, včetně striatum (nucleus accumbens, caudate, putamen) a globus pallidus (6-11). Funkční význam dysfunkce bazálních ganglií v MDD však zůstává špatně pochopen. Konkrétně, zda je dysfunkce těsněji spojena s deficitem v předvídatelné nebo konzumní fázi zpracování odměny, není jasné.
Oddělení těchto fází je důležité ze dvou důvodů (12). Za prvé, odrážejí různé psychologické stavy: předvídání je charakterizováno cíleným chováním, zatímco konzumace zahrnuje potěšení (13). Za druhé, dělají oddělitelné příspěvky k cílovému chování (14). U subhumánních primátů vyvolávají neočekávané odměny fazické záblesky dopaminových neuronů promítaných ze středního mozku do bazálních ganglií (14). Nicméně, výbuchy nakonec se posunou od odměn k odměně-předpovídat narážky. Protože bazální ganglia jsou kritická pro řízení motoriky (15), to představuje mechanismus, kterým podněty předpovídající odměnu mohou vyvolat motivované chování. Vzhledem k abnormalitám dopaminu v MDD (16), deprese může zahrnovat poruchy v předvídatelných a / nebo konzumních složkách tohoto mechanismu.
K řešení tohoto problému použila nedávná studie úlohu zpoždění peněžních pobídek k prozkoumání předvídatelných verzí náročných fází zpracování odměn u účastníků 14 MDD a ovládacích prvků 12 (17). Překvapivě nebyly zjištěny žádné skupinové rozdíly v odpovědích bazálních ganglií na podněty odměny. Ačkoliv pacienti s MDD vykazovali snížené bilaterální odpovědi na putamen na zisky, v akumulovaných nebo caudátových oblastech, které se účastní zpracování zpětné vazby odměn, se nevyskytly rozdíly související s výsledky (18, 19), zejména pokud je dodání odměny nepředvídatelné (20). Neexistovaly však také žádné skupinové rozdíly v chování. Tyto nulové výsledky tedy mohly odrážet neporušené zpracování odměny v daném vzorku MDD a / nebo omezený statistický výkon.
V této studii jsme použili podobný úkol jako sondu předvídatelných a konzumních fází zpracování odměny u větší skupiny neošetřených depresivních jedinců (N = 30) a zdravých kontrol (N = 31). Aby byl povolen vyvážený design, byl úkol upraven tak, aby 50% z odměn a ztrátových testů skončilo v peněžních ziscích a sankcích (v tomto pořadí).21). Vzhledem k úloze dopaminu a bazálních ganglií v očekávání odměn (22), předpověděli jsme, že jedinci v depresi by ukázali otupené reakce na odměny, zejména ve ventrálním striatu. Na základě předchozích zjištění (17), a protože zisky byly dodány pouze ve výši 50% z testů odměn (20), předpokládali jsme, že subjekty MDD mohou primárně vykazovat zhoršené striatální reakce na výsledky odměňování. Konečně, s ohledem na nedávnou práci (\ t23), předpokládali jsme, že větší anhedonické symptomy budou spojeny s menším objemem kaudatu.
Metody
Účastníci
Pacienti s depresí byli rekrutováni z léčebné studie srovnávající účinnost dietetického doplňku S-adenosyl-1-methioninu s escitalopramem. Srovnávací subjekty byly přijímány z komunity. Účastníci MDD měli diagnózu DSM-IV MDD (24) a skóre ≥16 v měřítku 21 položky Hamilton Depression Rating Scale (HRSD;); 25). Kritéria pro vyloučení zahrnovala psychotropní léčbu v posledních týdnech 2 (fluoxetin: 6 týdnů; dopaminergní léky nebo neuroleptika: 6 měsíce), současnou nebo minulou anamnézu MDD s psychotickými rysy a přítomnost jiné diagnózy osy I (včetně celoživotní závislosti na látce a užívání látky). poruchy v posledním roce), s výjimkou úzkostných poruch. Subjekty srovnávající léčbu neprokázaly žádné lékařské nebo neurologické onemocnění, žádnou současnou nebo minulou psychopatologii (24) a žádné psychotropní léky. Všichni jedinci byli praváci.
Konečný vzorek zahrnoval 30 MDD a 31 demograficky shodné srovnávací subjekty (Tabulka 1). Subjekty MDD byly středně depresivní, jak bylo hodnoceno pomocí Beck Depression Inventory-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) a skóre HRSD (17 ± 17.97) položky 4.19. Jedenáct jedinců s MDD mělo současnou úzkostnou poruchu a 3 měl symptomy podprahové úzkosti. Mezi pacienty s MDD, 11 (37%) nikdy neobdržel antidepresiva a 16 (53%) uvádělo předchozí užívání antidepresiv; informace o předchozí léčbě antidepresivy nebyly pro jednotlivce 3 dostupné. Pouze tři pacienti uváděli rezistenci na předchozí antidepresiva. Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas s protokolem schváleným místními IRB.
Sociodemografické a klinické údaje v MDD (N = 30) a srovnání (N = 31) Subjekty
Úloha při zpoždění měnové stimulace
Úloha byla popsána dříve (21). Zkoušky začaly s vizuálním podnětem (1.5 s) označujícím potenciální výsledek (odměna: + $; ztráta: - $; bez pobídky: 0 $). Po proměnlivém interstimulárním intervalu (3-7.5 s) bylo stručně představeno červené cílové čtverce, na které subjekty reagovaly stisknutím tlačítka. Po druhém zpoždění (4.4-8.9 s), vizuální zpětná vazba (1.5 s) indikovala výsledek zkoušky (zisk, trest, bez změny). Proměnný interval (3-12 s) oddělil pokusy. Úkolem bylo pět bloků s 24em (8 / cue), které poskytly studie 40 a 20 pro analýzy týkající se cue a výsledků.
Účastníci byli poučeni, že rychlé reakce maximalizují jejich šance na získání zisků a vyhýbání se trestům. Nicméně, zisky a tresty byly vlastně dodány v předem určeném vzoru, aby se umožnil vyvážený design. U každého bloku polovina odměn přinesla peněžní zisk ($ 1.96-2.34; průměr: $ 2.15) a polovina skončila bez zpětné vazby. Podobně polovina ztrátových zkoušek přinesla peněžitý trest (rozsah: $ 1.81-2.19; průměr: $ 2.00) a polovina vedla k žádné změně. Testy bez motivace vždy skončily se zpětnou vazbou bez změny. Aby se maximalizovala důvěryhodnost zpětné vazby, doba trvání byla delší, aby byly zkoušky naplánovány tak, aby byly úspěšné (např. Zisky z testů odměn), než aby byly zkoušky naplánovány jako neúspěšné (např. Bezvýsledky v testech odměn). Kromě toho byly cílové délky individuálně titrovány na základě údajů o reakční době shromážděných během tréninku (Doplňkový materiál).
Postup
Sběr dat proběhl před zahájením léčby. Po dvou a čtyřech blocích účastníci hodnotili svou afektivní odezvu na podněty a výsledky valence (1 = nejvíce negativní, 5 = nejpozitivnější) a vzrušení (1 = nízká intenzita, 5 = vysoká intenzita). Účastníci byli odměněni ($ 80) za svůj čas a „vydělali“ $ 20-22 z úkolu.
Data Acquisition
Data byla shromážděna na skeneru 1.5T Symphony / Sonata (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ) a sestávala z akvizice MPRAGE s vážením T1 (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; rozměry voxelu: 1 × 1 × Řezy 1.33 mm, řezy 128) a gradient echo T2 * vážené echoplanarové obrazy, které byly získány pomocí optimalizované sekvence pulzů (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 mm; voxel: 3.125 × 3.125 × 3 mm; prokládané řezy 35).
Snížení dat a statistika
Reakční doba a afektivní hodnocení
Po odstranění odlehlých hodnot (odezvy převyšující průměr ± 3SD) byla data a Skupina x Cue x Blokovat ANOVA. Pro stručnost, pouze účinky zahrnující Skupina or Cue jsou uvedeny. Afektivní hodnocení bylo zprůměrováno mezi oběma hodnoceními a provedeno Skupina x Cue or Skupina x Výsledek ANOVA.
Funkční a strukturní MRI
Analýzy byly provedeny pomocí FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) a FreeSurfer (27). Předběžné zpracování zahrnovalo časovou a pohybovou korekci, odstranění pomalých lineárních trendů, normalizaci intenzity a prostorové vyhlazení (6 mm FWHM); pro korekci autokorelace hluku byl použit filtr dočasného bělení. Data pro čtyři subjekty MDD byla ztracena kvůli nadměrnému pohybu (> 5 mm), takže pro analýzu fMRI bylo ponecháno 31 srovnání a 26 subjektů MDD. Před skupinovými analýzami byla data znovu vzorkována do prostoru MNI305 (2 mm3 voxels).
Funkční data byla analyzována pomocí obecného lineárního modelu. Hemodynamická odezva byla modelována jako funkce gama a konvolvována pomocí stimulačních testů; pohybové parametry byly zahrnuty jako rušivé regresory. Byly vypočteny porovnávání mezi náhodnými náhodnými účinky mezi skupinami Očekávání odplaty (cue odměny proti tágu bez motivace) a Výsledek odměny (zisk versus zpětná vazba bez změn na zkušenostech bez pobídek) kontrastuje. Všimněte si, že vzhledem k dvojitému odečítání vykazují klastry, které přesahují statistický práh, významnou hodnotu Skupina x Stav interakce. Sekundární analýzy kontrastů souvisejících se ztrátami jsou uvedeny v doplňkovém materiálu. Kvůli priori hypotézy o bazálních gangliích byly aktivační mapy prahovány pomocí kritéria špičkových voxelů p <0.005 s minimálním rozsahem shluku 12 voxelů; Byly provedeny simulace Monte Carlo, aby se potvrdilo, že primární nálezy po korekci pro více srovnání (doplňkový materiál). Nálezy objevující se mimo bazální ganglia by měly být považovány za předběžné. Posoudit, zda nálezy v priori regiony byly specifické pro odměny, následná opatření Skupina x Stav ANOVA byly prováděny na průměrných hodnotách beta (včetně trestů) extrahovaných z klastrů vykazujících skupinové rozdíly.
Strukturální MRI
Morfometrické analýzy používaly FreeSurferův automatizovaný parcelační přístup (27, 28; Doplňkový materiál, Tabulka S1) a zaměřil se na bazální ganglia. Pro zohlednění rozdílů v lebeční velikosti byly objemy rozděleny intrakraniálním objemem a zapsány do a Skupina x Polokoule x Kraj (nucleus accumbens, caudate, putamen, globus pallidus) ANOVA. Významné účinky byly sledovány post-hoc t-testy. U účastníků MDD byly provedeny Pearsonovy korelace a hierarchické regrese (kontrola věku a pohlaví) za účelem zkoumání vztahů mezi objemy a anhedonickými symptomy nebo závažností deprese. Stejně jako v předchozí práci (29), anhedonie byla hodnocena výpočtem "anhedonického" BDI-II subcore (ztráta potěšení, zájmu, energie a libida; koeficient spolehlivosti: a = 0.85).
výsledky
Reakční doba (RT)
Hlavní efekt Cue se objevily (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), což odráží motivovanou odpověď (kratší RT) ve zkouškách odměn a ztrát oproti pokusům bez pobídek. Hlavní účinek Skupina nebyl významný (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), což naznačuje, že srovnání (350.38 ± 68.91) a subjekty s MDD (357.01 ± 75.60) vykázaly podobný celkový RT (doplňkový materiál). Tyto účinky byly kvalifikovány významným Skupina x Cue interakce (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). Jak je patrné z Obrázek 1Ainterakce odrážela menší rozdíly RT u stimulačních versus bez motivačních studií u subjektů s MDD. Ve srovnání s porovnávanými subjekty skupina MDD vykazovala slabší modulaci RT související s odměnou (RT bez pobídky - RT odměna; t = -2.09, df = 59, p <0.047), s podobným trendem pro modulaci RT související se ztrátou (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (Obrázek 1B). U zkoušek odměn, ztrát nebo bez motivace se však neobjevily žádné skupinové rozdíly v RT (ps> 0.21). Kromě toho obě skupiny vykazovaly nejkratší RT k odměně za narážky, následované ztrátou a motivací bez motivace (ps <0.002).
Zjištění chování při zpožděném úkolu peněžních pobídek v subjektech MDD (N = 30) a porovnání (N = 31).
Zrcadlení nedostatku Skupina Účinek v RTs shromážděných během skenování, skupiny se nelišily v cílových délkách spojených s úspěšnými nebo neúspěšnými výsledky, které byly vybrány na základě RT během praxe (Doplňkový materiál). Rovněž neexistovaly žádné skupinové rozdíly v procentech odměnových zkoušek končících zisky nebo ztrátovými zkouškami končícími tresty, nebo v celkových vydělaných penězích (Doplňkové materiály, Tabulka S2). Zjištění fMRI tedy nebyla ovlivněna rozdíly ve skupinové náročnosti úkolu.
Afektivní hodnocení
Údaje o hodnocení ukázaly, že podněty a výsledky vyvolaly zamýšlené reakce (doplňkové materiály, Obrázek S1). Kriticky, vzhledem ke srovnávacím subjektům, skupina MDD uvedla celkový snížený pozitivní vliv v reakci na obě cue (Skupina: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) a zpětná vazba (Skupina: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) podněty, stejně jako snížené vzrušení v reakci na zisky (p <0.045), ale ne pokuty nebo zpětná vazba beze změny (ps> 0.42), Skupina x Výsledek interakce, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.
Funkční MRI data
Očekávání odplaty (tágo odměn).
Úplný seznam regionů vykazujících rozdíly ve skupinách je uveden v doplňkovém materiálu (Tabulka S3). Překvapivě, obě skupiny vykazovaly robustní bazální gangliové odezvy na odměnové podněty (Obrázek 2A). Skupina MDD však vykazovala relativně slabší aktivaci v levém zadním putamenu (Obrázek 2B / C).
Předběžná aktivace související s odměnou v MDD (N = 26) a porovnání (N = 31) subjektů.
Výsledek odměny (zpětná vazba bez změny)
Ve srovnání s porovnávanými subjekty vykazovala skupina MDD významně slabší odezvy na zisk oproti zpětné vazbě bez změny v levém jádru accumbens a dvoustranný dorzální kaudát, včetně dvou subregionů v pravém kaudátu a dvou v levém caudátu (Obrázek 3A / B). Oba klastry v pravém kaudátu a jeden v levém caudate zůstal významný po korekci pro vícenásobná srovnání (doplňkový materiál, Tabulka S4); proto by měly být rozdíly v nucleus accumbens považovány za předběžné. Pro testování, zda byly rozdíly ve skupinách specifické pro výsledky odměn, byla průměrná hmotnost beta extrahována z každého klastru a zadána Skupina x Stav (zisky, tresty, zpětná vazba bez změny) ANOVA; pro ROIs caudate, faktor Subregion byl přidán. Pro stručnost, pouze účinky zahrnující Skupina jsou uvedeny.
Spotřební aktivace související s odměnou v MDD (N = 26) a porovnání (N = 31) subjektů.
V akumulaci (Obrázek 3C), hlavním účinkem. \ t Stav (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) byl kvalifikován trendem pro a Skupina x Stav interakce (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); hlavní účinek Skupina nebyl významný (p> 0.085). Kvůli priori hypotézy týkající se akumulat a \ t Skupina x Stav interakce v analýze celého mozku byly provedeny následné testy k objasnění zdroje interakce. Ve srovnání se srovnávanými subjekty vykazovaly subjekty s MDD významně slabší reakce na zisky (p <0.005), ale nikoli penalizace nebo zpětná vazba beze změny (ps> 0.57). Kromě toho testy v rámci skupin ukázaly, že zatímco subjekty ve srovnání reagovaly silněji na zisky oproti oběma penalizacím (p <0.004) a nezměněné (p <0.001) zpětné vazbě, u subjektů s MDD nebyla aktivace levých accumbens podmíněna stavem (ps> 0.39 ).
V caudate (Obrázek 3D), ANOVA odhalila významné hlavní účinky Subregion, Podmínka, a Skupina (ps <0.013), významný Stav x Subregion interakce, a co je nejdůležitější, významný Skupina x Stav interakce (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). Tato interakce byla způsobena významně větší aktivací pro srovnání oproti subjektům s MDD v reakci na zisky (p <0.0002), ale nikoli pokuty (p> 0.11) nebo zpětné vazby bez pobídek (p> 0.45). Navíc zatímco subjekty srovnávání vykazovaly zvýšenou bilaterální aktivaci kaudátu v reakci na zisky i ztráty (ps <0.0002) ve srovnání se zpětnou vazbou beze změny, subjekty MDD nevykazovaly žádnou modulaci kaudátu závislou na zpětné vazbě (ps> 0.17). Mezi levým putamenem, levým accumbensem nebo aktivací caudate a anhedonickými příznaky se neobjevily žádné korelace.
Morfometrická data
Projekt Skupina x Polokoule x Kraj ANOVA neodhalila žádné skupinové rozdíly (ps> 0.18; doplňkový materiál, Tabulka S5). Mezi účastníky MDD byly provedeny korelace mezi (i) proporcionálními levými accumbens a bilaterálními kaudátovými objemy a (ii) anhedonickými příznaky a závažností deprese. U levých accumbens se neobjevily žádné významné účinky. U levého a pravého kaudátu byl objem nepřímo úměrný celkovému BDI (vlevo: r = -0.489, p <0.015; vpravo: r = -0.579, p <0.002) a anhedonickému BDI (vlevo: r = -0.553, p < 0.004; vpravo: r = -0.635, p <0.0001) podskóre (Obrázek 4). Kriticky, jak levé, tak pravé caudate objemy předpovídaly celkové skóre BDI a anhedonic BDI subscores po úpravě pro věk a pohlaví (celkové skóre BDI: vlevo caudate ΔR).2= 0.203; vpravo caudate ΔR2= 0.309; anhedonic BDI subcore: vlevo caudate AR2= 0.281; vpravo caudate ΔR2= 0.387; všechny ΔF> 6.09, ps <0.025).
Vztah mezi klinickými symptomy a objemem kaudátu u subjektů s MDD (N = 26).
Kontrolní analýzy (doplňkové materiály)
Ve světle skupinových rozdílů v hodnotách valence pro odměnové podněty a hodnocení valence a vzrušení pro zisky, kontrolní analýzy hodnotily, zda po kontrole afektivních ratingů zůstaly skupinové rozdíly v odezvách odezvy na levou putamenovou odměnu a levé akumulace a bilaterální odezvy na zisk z kaudátu. Regresní analýzy potvrdily, že tomu tak bylo. Kromě toho zůstaly skupinové rozdíly v akumulovaných a kaudátových odpovědích po kontrole objemů těchto struktur a skupinových rozdílů v modulaci RT související s odměnou. Kromě toho se nevyskytly žádné významné korelace mezi akumulovanými odměnami a aktivitou caudate a objemem těchto regionů. Konečně nebyly zjištěny žádné rozdíly v aktivaci bazálních ganglií u subjektů s MDD s (N = 14) vs. bez (N = 16) úzkost spojenců.
Diskuse
Tato studie zkoumala předběžné a konzumní fáze zpracování odměny v depresi. Skupina behaviorálně prokázala výskyt anhedonie, přičemž obecně snížený pozitivní vliv na odměňování podnětů a méně vzrušující následky. Tyto nálezy byly zrcadleny rozdíly ve skupinách v odpovědích bazálních ganglií na výsledky odměňování, protože účastníci MDD vykazovali slabší reakce na zisky v bilaterální kaudatu a levém nucleus accumbens. Naproti tomu bylo méně důkazů o rozdílech v očekávání odměny. Obě skupiny vykazovaly robustní bazální gangliové reakce na podněty odměny a ačkoli srovnávací subjekty aktivovaly levý zadní putamen silněji než MDD subjekty, velikost klastru byla relativně malá. Také skupiny se nelišily v reakční době jako funkce cue, i když u subjektů s MDD byla pozorována relativně slabší modulace (viz skóre rozdílů). Konečně, negativní korelace mezi anhedonickými symptomy (a závažností deprese) a objemem kaudátu se objevily u subjektů s MDD. Tyto nálezy rozšiřují předchozí zprávy o dysfunkci bazálních ganglií u MDD (6-11, 30), naznačují, že tato dysfunkce je spíše úzce spojena s spíše konzumačními než očekávanými deficity, a zdůrazňují úlohu sníženého objemu kaudátu v anhedonii.
Snížená reakce bazálních ganglií na výsledky odměňování v MDD
Silná kaudátová odezva na zisky ve srovnání se subjekty se hodí pro člověka (18, 20, 31) a zvířat (32) studie dokládající citlivost této struktury na informace týkající se odměn. Důležité je, že kaudát reaguje maximálně, když jsou odměny nepředvídatelné (např. Když jsou dodány na 50% odměnových testů, jak je zde provedeno) a subjekty věří, že výsledky jsou závislé na jejich činnosti (31). Rozdíl mezi kaudáty mezi skupinami naznačuje slabší vnímaný vztah mezi výsledkem a výsledkem a / nebo slabší odezvy na nepředvídatelné odměny v depresi.
Důkazy pro první výklad jsou smíšené. Ačkoli se skupiny lišily v modulaci reakčních časů souvisejících s odměnou (skóre rozdílů reakčních časů), v reakcích na studie odměn nebyly žádné rozdíly ve skupinách a obě skupiny reagovaly rychleji na testy odměn než na testy ztráty nebo bez pobídek. Obě skupiny se tak chovaly, jako by jejich reakce ovlivnily šanci na získání zisku. Alternativně může být dopad zesílení u subjektů s MDD slabší. To je v souladu se skutečností, že subjekty s MDD uváděly celkově otupené afektivní reakce a snížené vzrušení na zisky. Skupinové rozdíly byly také pozorovány v levém nucleus accumbens, regionu, který silně reaguje na odměňující podněty (33). Důležité je, že aktivita v akumulovaných zásobnících sleduje hedonickou hodnotu výsledků (31, 34). Tedy, zatímco rozdíl ve skupinách v odezvách na kaudátech naznačuje deficit související s depresí při vyjádření cílově zaměřeného chování, nález v akumu- lech naznačuje vyšší primární deficit v hedonickém kódování. Tyto výsledky jsou v souladu s důkazy, že hluboká mozková stimulace na akumulaci (35) a ventrální kapsle / ventrální striatum (36) významně snížila závažnost symptomů a anhedonii u pacientů s MDD rezistentních na léčbu. Tato zjištění společně ukazují, že dysfunkce v oblastech zprostředkujících hedonický dopad (accumbens) a posilování účinků (caudate) hrají důležitou roli v patofyziologii MDD.
Skupinové rozdíly v odpovědích na zisk jsou zajímavé ve světle zpráv o snížené schopnosti modulovat chování jako funkce přerušovaných odměn v MDD (5). S použitím pravděpodobnostní odměny úkol, jsme zjistili, že depresivní subjekty, zejména ty, které vykazují anhedonic příznaky, ukázaly sníženou zaujatost odezvy směrem k častěji odměněn stimul ve srovnání s kontrolou. Kromě toho, zdravé kontroly s tupou odezvou zkreslení v pravděpodobnostním úkolu také generovaly slabé reakce bazálních ganglií na zisky v úloze fMRI použité zde (37). Tyto úvahy naznačují, že slabé reakce bazálních ganglií na nepředvídatelné odměny mohou přispět ke špatnému učení nepředvídatelných událostí v MDD.
Intaktní reakce bazálních ganglií na odměny v MDD
Překvapivě, obě skupiny vykazovaly robustní bazální ganglie reakce na odměny podněty. Na rozdíl od předchozí studie (17), současná skupina MDD ukázala slabší modulaci reakční doby související s odměnou a afektivní odezvy na stimuly související s odměnou ve srovnání se srovnávacími subjekty. Z toho vyplývá, že behaviorální důkaz deficitu zpracování odměny může koexistovat s významnými reakcemi bazálních ganglií na podněty předpovídající odměnu.
Povaha neporušené bazální odezvy ganglia na podněty odměny u MDD subjektů je nejasná. V úkolech s motivačním zpožděním se předběžná ventrální striatální aktivita obvykle považuje za související s dopaminovým signálem pozorovaným v reakci na podněty odměny v elektrofyziologických studiích (38). V subhumánních primátech je tento signál nejprve vyvolán nepředvídatelnými odměnami a cestuje zpět do podnětů pouze tehdy, když je naučena nouzová situace výsledného výsledku.14). V naší studii porovnávané subjekty vykazovaly významně silnější bazální gangliální odezvu na zisky než subjekty s MDD, ale obě skupiny vykazovaly jen málo rozdílů v odezvě na podněty odměny. To naznačuje dvě možnosti: (i) nepravděpodobnou možnost, že dopaminový signál prošel od zisků (konzumační fáze) do podnětů (předvídatelná fáze) rychleji u subjektů s MDD, nebo (ii) pravděpodobnější možnost, že podněty odměn vyvolaly ventrální striatální odezva samotná, která byla podobná napříč skupinami a možná nezávislá na přenosu dopaminového signálu vyvolaného zisky. Tato možnost je zřídkakdy zvažována ve studiích s využitím motivačních zpožďovacích úkolů, ale protože účastníci vědí, že odměnové podněty mohou vést k ziskům, je možné, že podněty mohou vyvolat ventrální striatální aktivaci od počátku. I kdyby tomu tak bylo, může se stále očekávat rozdíl ve ventrální striatální odezvě na odměnové podněty (8). Budoucí studie, ve kterých se účastníci časem naučí sdružovat cue-odměny, jsou nezbytné k prozkoumání tohoto problému.
Snížený objem vody a Anhedonia
Replikování nálezů s neklinickými subjekty (23), Pacienti s MDD se zvýšenými anhedonickými symptomy vykazovali snížený bilaterální objem kaudátu. Tento vztah poskytuje podnět k pokračujícímu zkoumání depresivních endofenotypů (1, 2), protože není jasné, zda snížený objem kaudátu predisponuje jedince k anhedonické nebo těžší depresi, nebo místo toho představuje stavově související korelaci těchto symptomů.
Omezení
Mělo by být zdůrazněno několik omezení. Za prvé, i přes jasné priori hypotézy o nucleus accumbens (8, 10, 11), Skupina x Stav interakce v této oblasti se objevila na p <0.005 a tento rozdíl nebyl významný po korekci pro více srovnání kvůli malé velikosti klastru (doplňkový materiál). Navíc se neobjevily žádné korelace mezi aktivací striatálu a anhedonickými příznaky. Proto jsou nutné budoucí studie k potvrzení role nucleus accumbens při dysfunkci odměn u MDD. Vzhledem k rostoucímu zájmu o roli accumbens v patofyziologii MDD, o čemž svědčí nedávné hluboké studie stimulace mozku zaměřené na tuto oblast (35, 36), současný nález snížených akumulačních reakcí souvisejících s odměnou je nicméně zajímavý. Za druhé, korelace mezi objemem kaudátu a závažností deprese se objevily u BDI, ale ne HRSD. Ačkoli důvod tohoto nesrovnalosti je nejasný, je možné, že k tomuto zjištění přispělo několik položek BDI, které poklepaly anhedonii. Navzdory těmto omezením tato studie ukazuje, že anhedonie - základní složka MDD - může odrážet slabé odezvy v bazálních gangliích, zejména v nucleus accumbens a caudate, a souvisí se sníženou velikostí kaudátu.
Doplňkový materiál
Doplněk
Klikněte zde pro zobrazení.(1.0M, doc)
Poděkování
Zveřejnění a potvrzení. Dr. Pizzagalli získal podporu výzkumu od společností GlaxoSmithKline a Merck & Co., Inc. Dr. Dougherty získal podporu výzkumu od společností Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon a McNeil. Získal honoráře od společností Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience a McNeil a pracoval jako konzultant pro Jazz Pharmaceuticals a Transcept Pharmaceuticals. Dr. Iosifescu získal podporu výzkumu od Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica a honorářů od Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories a Pfizer, Inc. Dr. Rauch získal výzkum podpora společností Medtronics, Cyberonics a Cephalon a honorářů společností Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia a Medtronics, Inc. Dr. Fava získal podporu výzkumu od společností Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Společnost, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo a Wyeth-Ayerst Laboratories. Získal poplatky za poradenství / konzultace od společností Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceutica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc a Wyeth-Ayerst Laboratories. Dr. Fava dále obdržela poplatky za mluvení od společností Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar, Primedia, Reed-Elsevier a Wyeth-Ayerst Laboratories. A konečně, Dr. Fava má majetkové účasti ve společnostech Compellis a MedAvante a je držitelem patentových přihlášek pro SPCD a pro kombinaci azapironů a bupropionu v MDD a dostává autorské honoráře za MGH CPFQ, DESS a SAFER. Pan Holmes, Dr. Dillon, paní Goetzová, pan Birk a pan Bogdan neuvádějí žádné protichůdné zájmy.
Tento projekt byl podpořen grantovým číslem R01 MH68376 (DAP) z Národního institutu duševního zdraví (NIMH) a Grantovými čísly R21 AT002974 (DAP) a R01 AT1638 (MF) z Národního centra pro doplňkovou a alternativní medicínu (NCCAM). Jeho obsah je výhradně odpovědností autorů a nemusí nutně představovat oficiální názory NIMH, NCCAM nebo National Institutes of Health. Autoři jsou vděční Allison Jahnové a Kyle Ratnerovi za jejich pomoc v raných fázích tohoto projektu, Jamesovi O'Sheaovi a Decklin Fosterovi za kvalifikovanou technickou pomoc, a Nancy Brooksové, Christen Deveney, Deborah Shearové, Judith Katzové, Adrienne Van Nieuwenhuizenové , Carrie Brintz, Sunny Dutra a Mariko Jameson za pomoc při náboru předmětů.
ClinicalTrials.gov číslo: NCT00183755
Poznámky pod čarou
Předchozí prezentace.
Údaje v této práci byly prezentovány v předběžné podobě na výročním zasedání společnosti 22nd společnosti pro výzkum v psychopatologii, Pittsburgh, Pennsylvania, USA, září 25-28, 2008.
Reference
1. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Objevování endofenotypů pro depresi. Neuropsychofarmakologie. 2004: 29: 1765 – 1781. [PubMed]
2. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. K objektivní charakterizaci anhedonického fenotypu: Přístup k detekci signálu. Biol Psychiatrie. 2005: 57: 319 – 327. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
3. Joormann J, Gotlib IH. Selektivní pozornost na emocionální tváře po zotavení z deprese. J Abnorm Psychol. 2007: 116: 80 – 85. [PubMed]
4. Berenbaum H, Oltmanns TF. Emocionální prožitek a exprese u schizofrenie a deprese. J Abnorm Psychol. 1992: 101: 37 – 44. [PubMed]
5. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Snížená hédonická kapacita u majoritních depresivních poruch: Důkaz z pravděpodobnostní odměny. J Psychiatr Res. 2009: 43: 76 – 87. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
6. Drevets WC, Videen TO, Cena JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. Funkční anatomická studie unipolární deprese. J Neurosci. 1992: 12: 3628 – 3641. [PubMed]
7. Elliott R, Sahakian BJ, Michael A, Paykel ES, Dolan RJ. Abnormální neurální odezva na zpětnou vazbu o plánování a odhadu úkolů u pacientů s unipolární depresí. Psychol Med. 1998: 28: 559 – 571. [PubMed]
8. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J., Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Nedostatek ventrální striatální odezvy na pozitivní stimuly v depresi versus normální subjekty. Am J Psychiatry. 2006: 163: 1784 – 1790. [PubMed]
9. Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. Neurální koreláty anedonie u depresivní poruchy. Biol Psychiatrie. 2005: 58: 843 – 853. [PubMed]
10. Kumar P, číšník G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. Abnormální časová diference odměna-učení signály při velké depresi. Mozek. v tisku.
11. Steele JD, Kumar P, Ebmeier KP. Tupá odezva na informace zpětné vazby v depresivní nemoci. Mozek. 2007: 130: 2367 – 2374. [PubMed]
12. Berridge KC, Robinson TE. Jaká je role dopaminu v odměně: hedonický dopad, odměňování učení nebo pobídka? Brain Res Brain Res Rev. 1998: 28: 309 – 369. [PubMed]
13. Gard DE, Němci Gard M, Kring AM, John OP. Anticipační a konzumní složky zážitku z potěšení: studie rozvoje měřítka. J Res Person. 2006: 40: 1086 – 1102.
14. Schultz W. Více signálů odměny v mozku. Nat Rev Neurosci. 2000: 1: 199 – 207. [PubMed]
15. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Paralelní organizace funkčně segregovaných obvodů spojujících bazální ganglia a kortex. Annu Rev Neurosci. 1986: 9: 357 – 381. [PubMed]
16. Dunlop BW, Nemeroff CB. Úloha dopaminu v patofyziologii deprese. Arch Gen Psychiatrie. 2007: 64: 327 – 337. [PubMed]
17. Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. Neurální reakce na peněžní pobídky při velké depresi. Biol Psychiatrie. 2008: 63: 686 – 692. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Sledování hemodynamických odpovědí na odměnu a trest ve striatu. J. Neurophysiol. 2000: 84: 3072 – 3077. [PubMed]
19. Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Dorsální striatum reakce na odměnu a trest: účinky valence a manipulace velikosti. Cognit Affect Behav Neurosci. 2003: 3: 27 – 38. [PubMed]
20. Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. Studie fMRI o pravděpodobnostním učení souvisejícím s odměnou. NeuroImage. 2005: 24: 862 – 873. [PubMed]
21. Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Disociace nervových oblastí spojených s předpokládanými versus konzumačními fázemi stimulačního zpracování. Psychofyziologie. 2008: 45: 36 – 49. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
22. Knutson B, Cooper JC. Funkční zobrazení magnetické rezonance predikce odměny. Curr Opin Neurol. 2005: 18: 411 – 417. [PubMed]
23. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Individuální rozdíly ve znakové anhedonii: studie strukturní a funkční magnetické rezonance v neklinických subjektech. Mol Psychiatrie. 2007: 12: 767 – 775. [PubMed]
24. První MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Strukturovaný klinický rozhovor pro poruchy DSM-IV-TR Axis I, výzkumná verze, Patient Edition. (SCID-I / P) Biometrický výzkum, New York State Psychiatric Institute; New York, NY: 2002.
25. Hamilton M. Ratingová stupnice pro deprese. J Neurol Neurosurg Psychiatrie. 1960: 23: 56 – 62. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
26. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck Depression Inventory Manuál. 2nd ed. Psychologická korporace; San Antonio, TX: 1996.
27. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Segmentace celého mozku: automatizované značení neuroanatomických struktur v lidském mozku. Neuron. 2002: 33: 341 – 355. [PubMed]
28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Validace hipokampálních objemů měřená pomocí manuální metody a dvou automatizovaných metod (FreeSurfer a IBASPM) při chronické závažné depresivní poruše. Neuroradiologie. 2008: 50: 569 – 581. [PubMed]
29. Pizzagalli DA, Goetz E, Ostacher M, Iosifescu D, Perlis RH. Euthymic pacienti s bipolární poruchou ukazují snížení odměny učení v pravděpodobnostní odměny úkol. Biol Psychiatrie. 2008: 64: 162 – 168. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
30. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Funkční neuroanatomické substráty pozměněného zpracování odměny u velké depresivní poruchy odhalené dopaminergní sondou. Arch Gen Psychiatrie. 2005: 62: 1228 – 1236. [PubMed]
31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulace aktivity kaudat pomocí akutní kondenzace. Neuron. 2004; 41: 281-292. [PubMed]
32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Očekávání odměny moduluje kognitivní signály v bazálních gangliích. Nat Neurosci. 1998: 1: 411 – 416. [PubMed]
33. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Předvídatelnost moduluje reakci lidského mozku na odměnu. J Neurosci. 2001: 21: 2793 – 2798. [PubMed]
34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Disociovatelné role ventrálního a dorzálního striata v instrumentální kondici. Věda. 2004: 304: 452 – 454. [PubMed]
35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Hluboká mozková stimulace k odměňování obvodů zmírňuje anhedonii při refrakterní depresi. Neuropsychofarmakologie. 2008: 33: 368 – 377. [PubMed]
36. Malone DA, Jr, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, cena LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. Hluboká mozková stimulace ventrální kapsle / ventrální striata pro léčbu rezistentní deprese. Biol Psychiatrie. 2008 Oct 6; EPUB před tiskem.
37. Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Individuální rozdíly v posilování učení: Behaviorální, elektrofyziologické a neuroimaging koreluje. NeuroImage. 2008: 42: 807 – 816. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
38. Knutson B, Gibbs SE. Spojovací jádro accumbens dopamin a okysličování krve. Psychofarmakologie. 2007: 191: 813 – 822. [PubMed]
;
