Odolnost proti stresu může pocházet z jednoho proteinu a jeho mnoha účinků na jádro akumbens (2014)

Molekulární cesta nejlepší pružnosti

My všichni zažijeme stres, ale někteří to zvládnou lépe než ostatní. Hodně výzkumu se soustředilo na to, co dělá zvířata a lidi náchylné ke stresu a jak to může zase vyvolat depresi. Má smysl studovat podmínku, ne lidé, kteří ji nezaznamenávají. Deprese a náchylnost jsou poruchy. Odolnost se zdá srovnatelná.

Ale odolnost není jen absence náchylnosti. Ukazuje se, že bílkovina zvaná beta-catenin hraje aktivní úlohu v odolnosti. Nová studie od laboratoře Erica Nestlera na Lékařské škole Mount Sinai v New Yorku také identifikuje velké množství nových cílů, které by vědcům pomohly pochopit, proč jsou někteří lidé náchylní k stresu - a jak by se mohli stát odolnější.

"Když lidé studují stresové reakce, často předpokládáme, že u zvířete, které je zdůrazněno, existuje aktivní proces, který vytváří tyto depresivní chování," říká Andre Der-Avakian, neurolog z Kalifornské univerzity v San Diegu. "Ale tato studie a studie od ostatních ukázaly, že odolnost je také aktivní proces."

Projekt nucleus accumbens je oblast mozku, která je nejčastěji spojena s odměnou a potěšením z položek, které užíváme, jako jsou potraviny nebo drogy. Ale oblast také ukazuje změny v lidé s depresí. "Dává to smysl - tady je oblast důležitá v reakci na odměny," vysvětluje Nestler. "Jedním z příznaků lidí s depresí je to, že od živých věcí nevyplývají potěšení."

Ve studiích, které hledají molekulární cíle pro depresi a stres v nucleus accumbens, se objevují různé cesty. Několik z těchto cest, pozorovaných Nestlerovou laboratoří, vedlo k proteinu zvanému beta-catenin. Beta-katenin se nachází v celém těle, kde hraje důležitou roli v tom, jak se geny přeměňují na bílkoviny. Ale v mozku to dělá dvojí povinnost, a také reguluje spojení mezi mozkovými buňkami, které pomáhají neuronům komunikovat.

Mnoho funkcí beta-cateninu činí obtížný cíl studovat. Je těžké například zvýšit hladiny beta-cateninu po celém mozku a určit, zda jakékoli změny vyplývají z účinků na spojení mozkových buněk nebo účinky na DNA v jádře mozkových buněk.

Nestlerova laboratoř pracovala s virem, který vkládá geny do genomů myší a zvyšuje obsah beta-cateninu. Ale díky mrtvému ​​štěstí technologie pouze zvýšila beta-catenin v buněčných jádrech, nikoliv ve spojeních mezi buňkami. Laboratoř by mohla zúžit funkce DNA beta-cateninu v mozku.

Vědci vložili virus do buněk v nucleus accumbens myší a pak vystavili myši společenskému porážkovému stresu. "Je to velmi relevantní a užitečný model," říká Olivier Berton, neurobiolog na Lékařské fakultě University of Pennsylvania Perlman ve Philadelphii. "Dominantní myš je používána jako násilník, který způsobuje porážku pokusného zvířete. Takže podskupina zvířat je vystavena opakovanému šikanování a vývoj behaviorálních změn připomínajících depresi. Je to stres ze společenských interakcí, což je běžnější typ stresu člověka. "Myši, které jsou náchylné k sociální porážce, se stávají antisociálními, vyhýbají se jiným novým myším, i když tyto nové myši nikdy nebyly agresivní.

Zatímco kontrolní myši vykazovaly příznaky sociální porážky, myši s podporovanými hladinami beta-cateninu v nucleus accumbens vykazovaly odolnost. Blokování beta-cateninu naopak způsobilo, že myši jsou náchylnější k společenskému porážkovému stresu.

Nestlerova laboratoř také zkoumala lidské mozkové mrtvola a zjistila, že lidé, u nichž byla diagnostikována deprese, když zemřeli, měly nižší hladiny beta-cateninu v nucleus accumbens než ti, kteří neměli depresi.

V této oblasti mozku existuje několik typů buněk, ale dva z nejvíce studovaných jsou buňky, které exprimují receptory dopaminu D1 a ty, které exprimují receptory dopaminu D2. Receptory D1 a D2 jsou oba proteiny, které jsou specifické pro chemický posel dopamin. Dopamin se váže na receptory a způsobuje změny signálu. Ale buňky s receptory D1 a buňky s receptory D2 mají velmi odlišné funkce. "D1 je přímá cesta k substantia nigra, zatímco D2 je nepřímá," vysvětluje Der-Avakian. "Jiné laboratoře ukázaly, že D1 se podílí na odměňování chování, zatímco dráha D2 je důležitá pro averzivní a flexibilní chování."

Ukázalo se, že účinky beta-cateninu byly omezeny pouze na neurony, které měly receptory D2, což naznačuje, že beta-katetin byl zvláště důležitý pro flexibilitu chování. V rámci těchto buněk beta-catenin rekrutuje protein Dicer. Dicer je enzym, který zkresluje RNA do malých fragmentů nazývaných mikroRNA.

Tyto mikroRNA se připojují k messenger RNA, což je kód potřebný k tvorbě bílkovin a jejich činnost je odříznuta. Tímto způsobem beta-catenin má sílu na získání řady molekul, které mění proteiny, které buňka dělá, což přispívá k cestě, která dělá myš pružnější tváří v tvář porážce.

Takže odolnost vůči stresu zahrnuje zvýšení beta-cateninu v nucleus accumbens, což iniciuje kaskádu dalších účinků prostřednictvím regulace mikroRNA o tom, jak se vyrábějí proteiny. Výsledky ukazují, že odolnost vyžaduje změny signalizace. Není to jen absence stresové reakce. Namísto toho, odolnost, jako náchylnost, vyžaduje změnu.

Berton říká, že toto zjištění otevírá "knihovnu možných cest, které by ostatní mohli použít jako výchozí bod pro další experimenty".

Práce mohla ukázat vědcům velké množství cílů pro budoucí vyšetřování - ale žádné okamžité nové nápady na léčbu. "Je obtížné tuto skutečnost přenést na klinickou léčbu kvůli různým rolím beta-cateninu v jiných typech buněk," říká Der-Avakian. "Ale identifikuje nové molekulární cíle pro citlivost a odolnost proti stresu."

Nestler doufá, že nové molekulární detaily v této studii by mohly pomoci odhalit nové lékové cíle pro deprese. "Dnešní antidepresiva mají stejný mechanismus jako drogy vyvinuté před několika generacemi," říká. "Potřebujeme nové přístupy, abychom našli lepší léčbu, a tato studie nám dává základní neurobiologii, s níž bychom mohli najít takové zlepšení."

STUDIE

β-katenin zprostředkovává stresovou pružnost pomocí regulace Dicer1 / microRNA.

Příroda. 2014 Nov 12. dva: 10.1038 / nature13976. [EPUB před tiskem]