Striatální dopamin D2 / 3 dostupnost receptoru v léčbě rezistentní deprese (2015)

Huaibin Cai, redaktor

Přejít na:

Abstraktní

Úvod

Asi třetina pacientů s těžkou depresivní poruchou (MDD) nereaguje na dvě nebo více studií s různými třídami antidepresiv a je považována za léčitelnou [1], [2]. Deprese rezistentní na léčbu (TRD) je spojena s celkově horší prognózou a vysokými náklady na léčbu [3]. V současné době je málo známo o patofyziologii TRD, nicméně několik studií u subjektů TRD prokázalo zlepšení depresivních symptomů po léčbě dopaminovými agonisty [4]-[6]. Tato zjištění proto naznačují, že abnormální dopaminergní neurotransmience je zapletena do patofyziologie TRD [7].

Navíc, aberantní dopaminergní neurotransmience je také spojena s dysfunkčním systémem odměňování / motivace a anhedonií; absolutní nebo relativní neschopnost zažít potěšení. Anhedonia je jedním ze dvou klíčových symptomů, které jsou nutné pro diagnostiku MDD [8]. V TRD je anhedonie často hlubší a dlouhodobější a spojená s nedostatečností odměňování / motivačních systémů v mozku. Odměna a motivace jsou zprostředkovány mezolimbickým systémem, který je jedním z hlavních mozkových dopaminergních traktů [7]. Tento mezolimbický trakt vzniká z ventrální tegmentální oblasti (VTA) a projevuje se na ventrální striatum (včetně nucleus accumbens), hippocampus a amygdala.

Relativně málo neuroimagingových studií zkoumalo dopaminergní systém u MDD buď pozitivní emisní tomografií (PET) nebo počítačovou tomografií s jedním fotonovým paprskem (SPECT) a hlásil nekonzistentní nálezy [9], [10]. Studie zkoumající dopamin D_2/3 (D2 / 3R) hlášila zvýšenou dostupnost D2 / 3R u MDD pacientů ve srovnání s kontrolními skupinami [11], [12], stejně jako zvýšená dostupnost strikální D2 / 3R v podskupině MDD pacientů s psychomotorickou retardací [13], [14]. Zvýšená dostupnost D2 / 3R může odrážet buď up-regulaci D_2/3 receptory, zvýšená afinita receptoru pro radioligand nebo sníženou koncentraci synaptického dopaminu [7]. Proto jsou důkazy o změně dopaminergní funkce u MDD také nejednoznačné, jelikož jiné studie prokázaly, že neexistují žádné rozdíly mezi MDD a zdravými kontrolami [15], [16]. Vysvětlení těchto nekonzistentních nálezů může být, že tyto studie zahrnovaly pacienty s MDD s heterogenními klinickými charakteristikami, které by mohly být základem různých klinických podskupin. Zajímavé je, že bylo navrženo, že TRD je charakterizována hlubší dysfunkcí sítí regulujících náladu ve vztahu k depresi rezistentní vůči léčbě [17], [18], což naznačuje, že pacienti s TRD mají nejhorší konec spektra kontinuálního deprese. Dále, jelikož pacienti s TRD jsou často závažně anhedonickí a psychomotoricky retardovaní a většinu času nereagovali na serotoninergní nebo noradrenergní léky, abnormality u pacientů s TRD mohou souviset se sníženou dopaminergní signalizací. Dosavadní vazba D2 / 3R na striatální vazbu nebyla u pacientů s TRD zkoumána.

Cílem této studie bylo tedy zkoumat vazbu striatálního D2 / 3R u těžkých pacientů s TRD, aby se ověřila hypotéza, zda pacienti s TRD jsou charakterizováni snížením dopaminergního přenosu, což je odrazeno zvýšenou vazbou D2 / 3R. U pacientů s 2 TRD jsme provedli in vivo měření striatální vazby D3 / 6 ve srovnání s zdravými kontrolami 15. Dále jsme zkoumali účinek antipsychotik na dostupnost striatální D2 / 3R u pacientů s 11 TRD a zda tyto léky byly spojeny se zlepšením symptomatologie.

Metody

výsledky

Vlastnosti pacienta

TRD, TRD AP a kontrolní subjekty byly srovnatelné u věku a pohlaví (Tabulka 1). HAM-D a skóre MADRS se mezi TRD a TRD AP pacienty nelišily, což neznamená žádný rozdíl v závažnosti deprese mezi oběma skupinami. Průměrné skóre MSM u pacientů s TRD bylo 11.8 (± 1.0) a u pacientů s TRD AP 11.8 (± 0.5), což naznačuje vysokou úroveň rezistence léčby v obou skupinách. Přehled léčby u každého pacienta s TRD a TRD AP je uveden v tabulce Tabulka 2.

 

Tabulka 1

Demografické a klinické měření TRD, TRD AP a zdravých kontrolních subjektů.

 

Tabulka 2

Psychofarmakologické léky používané u pacientů s TRD a TRD AP.

SPECT zobrazování

Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v průměrné dostupnosti D2 / 3R mezi pacienty s TRD a zdravými kontrolami (p = 0.75), což naznačuje, že dopaminergní neurotransmise nebyla významně změněna u pacientů s TRD (Tabulka 1, Obrázek 1 a A2) .2). Standardizovaná velikost účinku byla 0.21. Kromě toho byla průměrná dostupnost D2 / 3R skupiny TRD AP významně nižší ve srovnání s TRD (p = 0.001) i se zdravou kontrolní skupinou (p <0.001). Jelikož antipsychotika používaná pacienty s TRD AP byli všichni antagonisté dopaminových receptorů, ukazuje to silnou obsazenost striatálních D2 / 3R (Tabulka 1, Obrázek 2; obsazenost 50% ± 20%). Oprava věku a pohlaví tyto výsledky významně neovlivnila.

 

Obrázek 1

Průřezové snímky dostupnosti D2 / 3R.

 

Obrázek 2

Striatal D2 / 3R dostupnost pro TRD, TRD AP a zdravé kontrolní subjekty.

Diskuse

Tato předběžná studie je podle našich nejlepších znalostí první zkoumání striktní dostupnosti D2 / 3R v TRD. Zahrnuli jsme jedinečnou skupinu pacientů s těžkým TRD, kteří byli způsobilí k hluboké stimulaci mozku, přičemž délka onemocnění byla více než 2 definována jako nereagující na nejméně čtyři adekvátní léčby různých antidepresiv a minimálně 6 sezení bilaterální ECT. Neprokázali jsme žádné významné rozdíly v dostupnosti striatální D2 / 3R u pacientů s TRD vzhledem ke zdravým kontrolám, což naznačuje, že dopaminergní neurotransmise není významně změněna v TRD. Subjekty TRD AP navíc vykazovaly signifikantně sníženou dostupnost striktálních D2 / 3R ve srovnání s TRD a zdravými kontrolními subjekty, což odráží významnou obsazenost D2 / 3R (odhadované na přibližně 50%) těchto atypických antipsychotik. Je zajímavé, že navzdory těmto velkým rozdílům v obsazenosti receptorů nebyly depresivní symptomy v subjektech TRD AP zlepšeny.

Dříve bylo navrženo, že zejména TRD je spojena s dopaminergní dysfunkcí [7]. Protože TRD se vyznačuje hlubší dysfunkcí sítí regulujících náladu [17], [18], očekávali jsme, že budou vykazovat závažnější dopaminergní dysfunkci a jako takovou zvýšenou dostupnost D2 / 3R ve srovnání s kontrolami. Přesto jsme nezaznamenali žádný významný rozdíl v dostupnosti striatální D2 / 3R u pacientů s TRD v porovnání s kontrolními. Navrhujeme několik vysvětlení tohoto zjištění. Za prvé, jiné studie uváděly rozdíly v dostupnosti D2 / 3R u psychomotorických retardovaných pacientů [13], [14]. V našem vzorku jsme pro měření psychomotorické retardace použili položku 8 (rozmezí 0 na 4), která prokázala, že tito pacienti s TRD trpěli jen mírně z psychomotorické retardace. Bohužel naše studie postrádá citlivější testy pro měření zpomalení motoru, jako je například úklona prstů [14]. Proto nemůžeme vyloučit možnost, že pacienti byli méně psychomotoricky retardovaní než v předchozích studiích [13], [14]. Za druhé, u současného vzorku byli pacienti TRD zahrnuti pouze po nereagování na MAO-inhibitory. Vzhledem k tomu, že inhibitory MAO zvyšují koncentrace dopaminu, lze předpokládat, že zejména u podskupiny pacientů s dobrou odezvou na MAO-inhibitory může existovat hypodopaminergní stav. To by mohlo vysvětlit, proč v současném vzorku nereagujících na inhibitory MAO nebyly zjištěny žádné rozdíly v dostupnosti striatálních D2 / 3R. Tato hypotéza však ještě nebyla prošetřena. Za třetí, tento vzorek může být příliš malý, aby zjistil rozdíly v dostupnosti striktálního D2 / 3R mezi TRD a kontrolními subjekty. Důležité je však, že standardizovaná velikost efektu byla malá (d = 0.21). To znamená, že by měli být zahrnuty alespoň pacienti s 343, aby prokázali významný rozdíl v skupině (při statistické síle 0.8u). Proto pravděpodobnost, že budoucí rozsáhlejší studie naleznou zvýšenou dostupnost D2 / 3R v této podskupině pacientů s TRD, se jeví jako nízká. Dále naše současné poznatky jsou v souladu s několika studiemi MDD, které také nezaznamenaly žádné rozdíly v dostupnosti striatální D2 / 3R ve srovnání se zdravými kontrolami [15], [16]. Tyto studie však obsahovaly různé klinické skupiny s většinou pacientů citlivých na léčbu a kratší dobu onemocnění, která tudíž brzdí přímé srovnání.

Jak bylo očekáváno, subjekty TRD AP vykazovaly signifikantně sníženou dostupnost striktálního D2 / 3R vzhledem k TRD subjektům (což odráží obsazení antipsychotik D2 / 3Rs). Současná obsazenost D2 / 3R (přibližně 50%) ve skupině TRD AP je srovnatelná s obsazeností atypických antipsychotik u pacientů s schizofrenií [31], [32]. Vzhledem k tomu, že jsme neprokázali žádné významné rozdíly v depresivních symptomech mezi těmito skupinami v přiměřené míře obsazenosti, naznačuje to, že buď monoterapie nebo augmentace s atypickými antipsychotikami neposkytují v této konkrétní skupině TRD klinické přínosy, což naznačuje, že tyto antipsychotika mohou být u těchto pacientů zúžené. Důležité je, že všechny antipsychotika používané pacienty s TRD AP mají značné množství 5-HT_2A receptoru, u kterého se ukázalo, že zlepšuje depresivní symptomy [33]. 5-HT_2A obsazení receptoru u těchto pacientů proto nemůže vysvětlit nedostatek klinického zlepšení u této skupiny. Vysvětlení pro nereagování může být, že tyto atypické antipsychotika jsou všechny antagonisty dopaminových receptorů. Je zajímavé, že několik studií ukázalo, že adjuvantní agonisté dopaminu jako pramipexol jsou účinné u pacientů s TRD [6], [34], [35] což naznačuje, že terapie augmentační agonisty dopaminu může být také účinné u současných pacientů se závažnou TRD. Myslíme si, že přímá stimulace dopaminových receptorů D2 / 3 může být užitečná pro zvýšení motivačních procesů v mozku [36].

Navzdory častému užívání atypických antipsychotik v psychotické depresi [37], [38], bylo prokázáno, že účinná jsou nízká dávka těchto léčiv u pacientů (non-psychotických) TRD [39], [40]. V těchto augmentačních studiích byl však TRD většinou definován jako neodpovědnost pouze na dvě studie antidepresiv. Současní pacienti s TRD navíc nereagovali na více tříd antidepresiv, jako jsou tricyklické antidepresiva a inhibitory MAO, což může dále vysvětlit neodpovědi na atypické antipsychotika, které by neměly mít klinický přínos u pacientů s těžší poruchou TRD. Nicméně je nutná randomizovaná kontrolovaná studie, která by definitivně dokázala, zda je klinicky užitečná antipsychotická augmentace u těžkých TRD.

Uznáváme několik omezení této studie. Nejprve několik studií ukázalo, že striatum obsahuje nejen receptory D2 / 3, ale také receptory dopaminu D1, které působí různými intracelulárními cestami [41]. Dopaminový receptor D1 je součástí podskupiny podobného typu D1, který také obsahuje dopaminový D5 receptor [41]. Striatální receptory D1 jsou součástí přímé nigrostriatální výstupní dráhy, zatímco D2 receptory jsou více převládající v nepřímé dráze [42]. Přes tyto funkční rozdíly studie na zvířatech prokázala, že souběžná aktivace receptorů D1 a D2 v skořápce nucleus accumbens vytváří kooperativní účinek na regulaci motivace, tj. Dopaminových zprostředkovaných procesů odměňování [43]. Vzhledem k tomu, že deprese byla spojena s dysfunkčním odměňováním / motivačním systémem [44], [45], tato zjištění naznačují, že změněná exprese receptorů D1 může vést k poruchám v motivačním systému u pacientů s MDD. Pokud však nevíme, že žádná lidská studie nezkoumala dostupnost striktního D1u v MDD ani v TRD. Radioligand s pozitronovou emisní tomografií (PET)¹¹C] SCH23390 se váže na dopaminové receptory podobné D1 [46], a v menší míře na receptory D5. Vzhledem k tomu, že exprese receptorů D5 v striatu je nižší,¹¹C] vazba SCH23390 bude převážně odrážet dostupnost receptoru D1. [¹¹C] SCH23390, ale také další ligandy jako [¹¹C] NNC 756 [47] nebo [¹¹C] SKF 82957 [48] mohla být proto použita k vyšetření dostupnosti receptoru striatálního dopaminu D1 u pacientů s MDD a TRD.

Za druhé, tři ze šesti pacientů s TRD užívali psychotropní léky, které mohly ovlivnit dostupnost striktálních D2 / 3R. Jeden z těchto pacientů použil inhibitor MAO, který zvyšuje koncentraci synaptického dopaminu v striatu [49]. Proto by použití tohoto léku mohlo snížit dostupnost strikální D2 / 3R u tohoto pacienta zvýšenou konkurencí s radioligandem. Vyloučení tohoto pacienta však nezměnilo výsledky. Ve skutečnosti je zapotřebí velkého zvýšení koncentrace dopaminu,¹²³I] vázání IBZM in vivo. Další pacient TRD užíval mirtazapin, který je noradrenergní a specifický serotonergní antidepresivum (NaSSA). Ačkoli mirtazapin nemá žádnou afinitu k dopaminovým receptorům, zvyšuje uvolňování dopaminu v prefrontální a okcipitální kůře aktivací 5-HT_1A receptoru a blokování a2-adrenergních receptorů [50], [51]. Neexistuje však žádný důkaz o tom, že mirtazapin zvyšuje uvolňování dopaminu v striatém stavu, což naznačuje, že použití striatální vazby D2 / 3R se při použití mirtazapinu nezmění. Za třetí, s [¹²³I] IBZM jsme schopni měřit striatální D2 / 3R in vivo. V důsledku toho nelze vyloučit rozdíly v extra-striatálních D2 / 3R v TRD, které nelze kvantifikovat. Konečně jsme nevybrali pacienty s TRD na základě symptomatologie, jako je psychomotorická retardace a / nebo anhedonie, které by mohly představovat podskupinu se sníženou dostupností D2 / 3R.

Závěrem, tato studie nezjistila rozdíly v dostupnosti striatálního D2 / 3R receptoru u pacientů s těžkou léčbou rezistentní vůči MDD vzhledem ke zdravým kontrolám. Toto je v rozporu s hypotézou, že TRD je charakterizována změněným dopaminergním přenosem. Výsledky dále ukázaly, že další léčba antipsychotikami snížila dostupnost receptorů D2 / 3R v striatalitě (v důsledku obsazení D2 / 3R antipsychotiky) v TRD. Důležité je, že vzhledem k tomu, že depresivní symptomy nebyly u těchto pacientů s TRD AP sníženy, to naznačuje, že u pacientů, kterým byly podávány různé antidepresivní léky a zůstávají depresivní, atypické antipsychotika nemají klinickou výhodu.

Poděkování

Prohlášení o financování

Dr. HG Ruhé je podporován programem NWO / ZonMW VENI-Grant #016.126.059. Poskytovatelé financování neměli žádnou roli v návrhu studia, sběru a analýze dat, rozhodnutí o publikování nebo přípravě rukopisu.

Reference