John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. listopadu 2012 (svazek 76, vydání 3, str. 470-485)
Shrnutí
Je známo, že Nucleus accumbens dopamin hraje roli v motivačních procesech a dysfunkce mezolimbického dopaminu mohou přispět k motivačním symptomům deprese a dalších poruch, stejně jako ke zneužívání návykových látek. Ačkoli je tradiční označování neuronů dopaminu jako "odměňujících" neuronů, jedná se o overgeneralizaci a je důležité rozlišit aspekty motivace, které jsou diferencovaně ovlivněny dopaminergními manipulacemi. Acumbens dopamin ani zprostředkovává primární motivaci nebo chuť k jídlu, ale podílí se na apetistických a aversivních motivačních procesech, včetně aktivace behaviorů, vynaložení úsilí, přístupového chování, trvalého nasazení úkolů, Pavlových procesů a instrumentálního učení. V tomto přehledu diskutujeme o komplexních úlohách dopaminu v behaviorálních funkcích souvisejících s motivací.
Hlavní text
Nucleus accumbens dopamin (DA) se podílí na několika behaviorálních funkcích souvisejících s motivací. Specifika tohoto zapojení jsou však složitá a někdy může být obtížné jej rozmotat. Důležitým hlediskem při interpretaci těchto zjištění je schopnost rozlišovat mezi různými aspekty motivační funkce, které jsou dopaminergními manipulacemi odlišně ovlivněny. Ačkoli ventrální tegmentální neurony byly tradičně označovány jako „odměnové“ neurony a mezolimbický DA označovaný jako „odměnový“ systém, toto vágní zobecnění neodpovídá konkrétním zjištěním, která byla pozorována. Vědecký význam pojmu „odměna“ je nejasný a jeho vztah k pojmům, jako je posilování a motivace, je často špatně definován. Farmakologické a depleční studie DA prokazují, že mezolimbický DA je pro některé aspekty motivační funkce rozhodující, ale pro ostatní má malý nebo žádný význam. Některé z motivačních funkcí mezolimbického DA představují oblasti překrývání mezi aspekty motivace a vlastnostmi motorické kontroly, což je v souladu se známým zapojením nucleus accumbens do lokomoce a souvisejících procesů. Kromě toho, navzdory enormní literatuře spojující mezolimbickou DA s aspekty averzivní motivace a učení, literatuře, která sahá několik desetiletí zpět (např. Salamone et al., 1994), je ustavenou tendencí zdůrazňovat dopaminergní zapojení do odměny, potěšení, závislosti a učení související s odměnami, s menším zvážením zapojení mezolimbického DA do averzivních procesů. Tento přehled pojednává o zapojení mezolimbického DA do různých aspektů motivace s důrazem na experimenty, které interferují s přenosem DA, zejména v nucleus accumbens.
Mesolimbic DA a motivace: měnící se teoretická krajina
Pokud nic jiného, lidé jsou věrní vypravěči příběhů; my jsme koneckonců potomci lidí, kteří v noci seděli kolem ohně a byli ovládáni živými mýty, příběhy a ústními historiemi. Lidská paměť je efektivnější, pokud lze náhodná fakta nebo události vtáhnout do smysluplné tapisérie soudržného příběhu. Vědci se nijak neliší. Efektivní univerzitní přednáška nebo vědecký seminář se často označuje jako „dobrý příběh“. Tak je to s vědeckými hypotézami a teoriemi. Zdá se, že náš mozek touží po řádu a soudržnosti myšlení, které nabízí jednoduchá a jasná vědecká hypotéza, podložená jen dostatečným množstvím důkazů, aby byla věrohodná. Problém je v tom - co když se soudržnost příběhu zvýší přehnaným výkladem některých zjištění a ignorováním ostatních? Kousky skládačky, které se nevejdou, postupně postupně pohlcují celek a nakonec celý příběh žalostně nedostačují.
Lze namítnout, že tento druh evoluce proběhl s ohledem na hypotézu DA „odměny“. Lze vytvořit „příběh“, který by probíhal následovně: hlavním příznakem deprese je anhedonie, a protože DA je „vysílač odměny“, který zprostředkovává hedonické reakce, pak je deprese způsobena snížením DA-regulovaného zážitku rozkoše. . Podobně bylo navrženo, že drogová závislost závisí na zkušenosti s potěšením vyvolaným drogami, které unesou mozkový „systém odměn“, který je zprostředkován přenosem DA a vyvinul se tak, aby zprostředkoval potěšení vyvolané přírodními podněty, jako je jídlo. To by dokonce naznačovalo, že blokování DA receptorů by mohlo nabídnout snadno účinnou léčbu závislosti. Nakonec by se dalo nabídnout také „příběh“ postavený na předpokladu, že neurony DA výhradně reagují na příjemné podněty, jako je jídlo, a že tato aktivita zprostředkovává emoční reakci na tyto podněty, což je podkladem pro chuť k jídlu. Takové příběhy nejsou „slámy“, které jsou uměle vytvořeny pro tyto pasáže. Bohužel, navzdory své popularitě, žádný z těchto nápadů není plně podporován důkladným prozkoumáním literatury.
Vezmeme-li si příklad dopaminergního postižení v depresi, lze začít tuto myšlenku dekonstruovat poukazem na to, že „anhedonie“ v depresi je klinickými lékaři často nesprávně interpretována nebo chybně označena (Treadway a Zald, 2011). Několik studií ukazuje, že depresivní lidé mají často relativně normální sebehodnocení zkušenosti s setkáními s příjemnými podněty a že kromě problémů s potěšením se u depresivních lidí zdá, že mají poruchy v aktivaci chování, chování hledající odměnu a úsilí (Treadway a Zald, 2011). Většina lidí s depresí skutečně trpí ochromující konstelací motivačních poruch, mezi které patří psychomotorická retardace, anergie a únava (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), a značné důkazy implikují DA v těchto příznacích (Salamone et al. ., 2006, Salamone et al., 2007). Tato pozorování spolu s literaturou naznačují, že neexistuje jednoduchá korespondence mezi aktivitou DA a hedonickými zkušenostmi (např. Smith et al., 2011) a studiemi spojujícími DA s aktivací chování a námahou (Salamone et al., 2007 ; viz diskuse níže), dospějte k závěru, že dopaminergní účast na depresi se zdá být komplikovanější, než by umožňoval jednoduchý příběh.
Stejně tak je jasné, že podstatná část výzkumu drogové závislosti a závislosti není v souladu s tradičními principy hypotézy odměny DA. Několik studií ukázalo, že blokáda DA receptorů nebo inhibice syntézy DA konzistentně neotupuje euforii hlášenou samo sebou nebo „vysokou“ vyvolanou zneužíváním drog (Gawin, 1986; Brauer a De Wit, 1997; Haney et al., 2001. ; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Nedávný výzkum identifikoval individuální rozdíly ve vzorcích chování, které vykazovaly krysy během podmínění pavlovianským přístupem a které souvisejí se sklonem k samopodávání léků. Krysy, které vykazují větší odezvu na podmíněné narážky (sledovače znamení), vykazují odlišné vzorce dopaminergní adaptace na trénink ve srovnání se zvířaty, která reagují lépe na primární posilovač (sledovatelé cílů; Flagel et al., 2007). Zajímavé je, že krysy, které vykazují větší Pavlovianův podmíněný přístup k apetitivnímu podnětu a vykazují větší motivační podnět k podnětům k drogám, mají také tendenci projevovat větší strach v reakci na podněty předpovídající šok a větší kontextuální podmíněnost strachu (Morrow et al., 2011). Další výzkum zpochybnil některé dlouhodobé názory na nervové mechanismy, které jsou základem závislosti, na rozdíl od počátečních posilujících charakteristik drog. Stalo se častějším způsobem pohledu na závislost ve smyslu neostriatálních mechanismů tvorby návyků založených na rozsáhlém užívání drog, které mohou být relativně nezávislé na eventuálních událostech zesílení nebo na počátečních motivačních charakteristikách posilujících léky (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009 ). Tyto objevující se názory na nervový základ drogové závislosti a jeho potenciální léčbu se posunuly daleko za původní příběh, který nabízí hypotéza DA o „odměně“.
Po desetiletích výzkumu a pokračujícím teoretickém vývoji došlo v oblasti výzkumu DA k zásadní koncepční restrukturalizaci. Značné důkazy naznačují, že interference s mezolimbickým přenosem DA ponechává základní aspekty motivační a hedonické reakce na potraviny nedotčené (Berridge, 2007; Berridge a Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Behaviorální opatření, jako jsou body zlomu progresivního poměru a prahové hodnoty autostimulace, které byly kdysi považovány za užitečné jako markery funkcí „odměny“ nebo „hedonie“ DA, jsou nyní považovány za opatření odrážející procesy zahrnující námahu, vnímání úsilí související nebo příležitostné náklady a rozhodování (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Několik nedávných elektrofyziologických článků prokázalo citlivost buď předpokládaných, nebo identifikovaných ventrálních tegmentálních DA neuronů na averzivní podněty (Anstrom a Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto a Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Mnoho vyšetřovatelů nyní zdůrazňuje spíše zapojení mezolimbické a nigrostriatální DA do posilování učení nebo formování návyků (Wise, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), spíše než hedonie sama o sobě. Všechny tyto trendy přispěly k dramatickému přepsání příběhu dopaminergního zapojení do motivace.
Motivační procesy: historické a konceptuální pozadí
Termín motivace se týká konstrukce, která je široce používána v psychologii, psychiatrii a neurovědách. Stejně jako u mnoha psychologických konceptů, diskuse o motivaci měla původ ve filozofii. Při popisu příčinných faktorů, které řídí chování, německý filozof Schopenhauer, 1999 projednán koncept motivace ve vztahu ke způsobu, jakým organismy musí být v pozici, aby „si vybrat, chytit, a dokonce hledat prostředky k uspokojení.“ Motivace byla také důležitou oblastí zájmu během počátečního rozvoje psychologie. Včasní vědečtí psychologové, včetně Wundta a Jamese, zahrnovali motivaci jako předmět ve svých učebnicích. Neobehavioristé, jako například Hull a Spence, často používali motivační koncepce, jako je motivace a řízení. Young, 1961 definoval motivaci jako "proces vyvolávání akcí, udržování probíhající aktivity a regulaci vzorce činnosti." Podle nedávné definice je motivace "souborem procesů, kterými organismy regulují pravděpodobnost, blízkost a dostupnost podnětů "(Salamone, 1992). Obecně řečeno, moderní psychologický konstrukt motivace se týká behaviorálně relevantních procesů, které umožňují organismům regulovat jak jejich vnější, tak vnitřní prostředí (Salamone, 2010).
Snad hlavním nástrojem konstrukce motivace je, že poskytuje vhodnou souhrnnou a organizační strukturu pro pozorovatelné vlastnosti chování (Salamone, 2010). Chování je směrováno k určitým podnětům nebo mimo ně, stejně jako činnosti, které zahrnují interakci s těmito podněty. Organizmy hledají přístup k některým podnětným podmínkám (tj. K jídlu, vodě, pohlaví) a vyhýbají se jiným (tj. Bolesti, nepohodlí), jak aktivní, tak pasivní. Navíc motivační chování obvykle probíhá ve fázích (tabulka 1). Konečná fáze motivovaného chování, která odráží přímou interakci s cílovým podnětem, se běžně označuje jako spotřebitelská fáze. Slovo "konzumní" (Craig, 1918) se netýká "spotřeby", ale "konsumace", což znamená "dokončit" nebo "dokončit". fyzické nebo psychické vzdálenosti od organismu, jediný způsob, jak získat přístup k těmto podnětům, je zapojit se do chování, které je přibližuje nebo je pravděpodobnější. Tato fáze motivovaného chování je často označována jako "apetitívní", "přípravná", "inženýrská", "přístupná" nebo "hledající". Výzkumníci tak někdy rozlišují mezi "užíváním" a "vyhledáváním" přirozeného podnětu, potraviny (např. Foltin, 2001) nebo léčiva; ve skutečnosti se výraz "chování pro hledání drog" stal běžným slovem v jazyce psychofarmakologie. Jak je uvedeno níže, tato sada rozdílů (např. Instrumentální versus konzumní, nebo hledání versus užívání) je důležitá pro pochopení účinků dopaminergních manipulací na motivaci k přirozeným podnětům, jako je jídlo.
Kromě „směrových“ aspektů motivace (tj. Že chování směřuje ke stimulům nebo od nich), má motivované chování také „aktivační“ aspekty (Cofer a Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson) et al., 2002; tabulka 1). Vzhledem k tomu, že organismy jsou obvykle odděleny od motivačních podnětů velkou vzdáleností nebo různými překážkami nebo náklady na odezvu, zapojení do instrumentálního chování často vyžaduje práci (např. Hledání potravy, běh bludiště, stisknutí páky). Zvířata musí vyčlenit značné prostředky na chování hledající stimuly, které lze tedy charakterizovat značným úsilím, tj. Rychlostí, vytrvalostí a vysokou úrovní pracovního výkonu. Ačkoliv může být toto úsilí občas vynaloženo relativně krátce (např. Dravec vrhající se na svou kořist), za mnoha okolností musí být udržováno po dlouhou dobu. Schopnosti související s úsilím jsou vysoce adaptivní, protože v přirozeném prostředí může přežití záviset na tom, do jaké míry organismus překoná náklady na odezvu související s časem nebo prací. Z těchto důvodů je behaviorální aktivace po několik desetiletí považována za základní aspekt motivace. Psychologové již dlouho používají koncepty pohonu a pobídky ke zdůraznění energizujících účinků motivačních podmínek na míry instrumentálního chování, jako je rychlost běhu v bludišti. Cofer a Appley, 1964 navrhli, že existuje mechanismus předvídání a vyvolávání, který by mohl být aktivován podmíněnými podněty a který fungoval tak, že osvěžil instrumentální chování. Plánovaná nekontrolovaná prezentace primárních motivačních podnětů, jako jsou pelety na posílení jídla, může vyvolat různé aktivity, včetně pití, lokomoce a jízdy na kole (Robbins a Koob, 1980; Salamone, 1988). Několik vědců zkoumalo dopad pracovních požadavků na plnění instrumentálních úkolů, což nakonec pomohlo položit základy pro vývoj ekonomických modelů operativního chování (např. Hursh et al., 1988). Etologové také používají podobné koncepty. Živící se zvířata potřebují energii, aby získali přístup k jídlu, vodě nebo materiálu pro hnízdění, a teorie optimálního hledání potravy popisuje, jak je množství úsilí nebo času vynaloženého na získání těchto stimulů důležitým determinantem chování při výběru.
Existuje značná míra koncepčního překrývání mezi procesy řízení motoru a aktivačními aspekty motivace. Například deprivace jídla může zrychlit rychlost běhu v bludišti. Odráží to podmínky, které jsou motivační, motorické nebo jejich kombinace? Lokomotorická aktivita je jasně pod kontrolou nervových systémů, které regulují pohyb. Nicméně, pohybová aktivita u hlodavců je také velmi citlivá na dopad motivačních podmínek, jako je novost, nedostatek potravy nebo periodická prezentace malých potravinových pelet. Kromě toho, je-li organismus během instrumentálního výkonu vystaven výzvě související s prací, často na tuto výzvu reaguje vynaložením většího úsilí. Zvyšující se požadavky na poměr na harmonogramy operantů, a to až do bodu, mohou vytvářet značné tlaky na rychlost odpovědí. Čelí překážce, jako je bariéra v bludišti, může vést hlodavce ke zvýšení námahy a přeskočení bariéry. Prezentace pavlovovského podmíněného stimulu spojeného s primárním motivačním stimulem, jako je jídlo, může dále sloužit k podnícení přístupu nebo zesílení instrumentální aktivity, což je účinek známý jako Pavlovianův instrumentální přenos (Colwill a Rescorla, 1988). Zdá se tedy, že neurální systémy, které regulují výkon motoru, fungují na příkaz těch neurálních systémů, které směrují chování směrem k určitým stimulům nebo od nich (Salamone, 2010). Pojmy „ovládání motoru“ a „motivace“ samozřejmě neznamenají přesně to samé a lze snadno najít nepřekrývající se body. Je nicméně zřejmé, že dochází také k zásadnímu překrývání (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Ve světle tohoto pozorování je informativní se domnívat, že anglická slova motivace a pohyb jsou nakonec odvozena z latinského slova pohyb, pohybovat (tj. Moti je minulou příčinou pohyb). Stejně jako u rozdílů mezi instrumentálním a spotřebním chováním (nebo hledáním versus užíváním), je diferencování mezi aktivačními a směrovými aspekty motivace široce používána pro popis účinků dopaminergních manipulací (tabulka 1). Rozmanitá povaha motivačních procesů je důležitým rysem literatury, která se zabývá behaviorálními dopady dopaminergních manipulací, a také se zaměřením na dynamickou aktivitu mezolimbických DA neuronů.
Dissociativní povaha účinků zasahování do přenosu DA Nucleus Accumbens
Při pokusu o porozumění literatuře o motivačních funkcích accumbens DA bychom měli vzít v úvahu několik výše uvedených koncepčních principů. Na jedné straně bychom si měli uvědomit, že motivační procesy jsou oddělitelné na jednotlivé součásti a že manipulace s přenosem accumbens DA jsou někdy schopny tyto součásti štěpit, jako je použití diamantového řezače, což podstatně pozmění některé, zatímco jiné ponechá do značné míry nedotčené (Salamone a Correa, 2002; Berridge a Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Na druhou stranu si také musíme uvědomit, že motivační procesy interagují s mechanismy souvisejícími s emocemi, učením a dalšími funkcemi a že mezi procesy chování a neurálními systémy neexistuje přesné mapování mezi dvěma body. Některé z účinků dopaminergních manipulací lze tedy nejefektivněji pochopit, pokud jde o působení na konkrétní aspekty motivace, motorické funkce nebo učení, zatímco jiné účinky mohou být přímočarější v oblastech překrývání těchto funkcí. Nakonec je také třeba vzít v úvahu, že je vysoce nepravděpodobné, že accumbens DA vykonává pouze jednu velmi specifickou funkci; je těžké představit si složitý stroj, jako je mozek savců, fungující tak jednoduchým způsobem. Accumbens DA tedy pravděpodobně vykonává několik funkcí a jakákoli konkrétní behaviorální nebo neurovědecká metoda může být vhodná pro charakterizaci některých z těchto funkcí, ale špatně vhodná pro jiné. Z tohoto důvodu může být náročné sestavit soudržný pohled.
Manipulace s mozkem může velmi specifickým způsobem změnit dílčí složky procesu chování. Tento princip byl velmi užitečný v kognitivní neurovědě a vedl k důležitým rozdílům, pokud jde o procesy disociovatelné paměti (tj. Deklarativní versus procedurální paměť, pracovní versus referenční paměť, procesy závislé na hipokampu versus nezávislé). Naproti tomu ve většině literatury pojednávající o behaviorálních funkcích accumbens DA byla spíše tendence používat spíše tupé koncepční nástroje, tj. Velmi obecné a vágní výrazy jako „odměna“, které shrnují jednání drog nebo jiných manipulací. Pojem „odměna“ byl skutečně podrobně kritizován jinde (Cannon a Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Ačkoli termín odměna má význam jako synonymum pro „posilovač“, neexistuje žádný konzistentní vědecký význam „odměny“, když se používá k popisu neurobehaviorálního procesu; někteří ji používají jako synonymum pro „posílení“, zatímco jiní ji používají k označení „primární motivace“ nebo „chuti k jídlu“ nebo jako slabě maskované synonymum pro „potěšení“ nebo „hedonii“ (pro historický přehled „hypotézy anhedonie“ , “Viz Wise, 2008). V mnoha případech se slovo „odměna“ zdá být používáno jako obecný termín, který odkazuje na všechny aspekty apetitivního učení, motivace a emocí, včetně podmíněných i nepodmíněných aspektů; toto použití je tak široké, že je v podstatě bezvýznamné. Lze namítnout, že nadužívání výrazu „odměna“ je v této oblasti zdrojem obrovského zmatku. Zatímco jeden článek může používat odměnu ve smyslu potěšení, jiný může tento výraz použít k označení posílení učení, ale ne potěšení, a třetí může velmi snadno odkazovat na chuťovou motivaci. Jedná se o tři velmi odlišné významy slova, které zamlžují diskusi o behaviorálních funkcích mezolimbického DA. Označení mezolimbického DA jako „systému odměn“ navíc slouží ke snížení jeho role v averzivní motivaci. Pravděpodobně největším problémem termínu „odměna“ je to, že u mnoha čtenářů evokuje pojem potěšení nebo hedonie, i když to autor nechtěl.
Současné hodnocení je zaměřeno na zapojení accumbens DA do rysů motivace pro přirozené posilovače, jako jsou potraviny. Obecně platí, že neexistuje pochybnost o tom, že Accumbens DA se podílí na některých aspektech motivace k jídlu; ale které aspekty? Jak uvidíme níže, účinky zásahu do přenosu DA accumbens jsou vysoce selektivní nebo disociativní povahy, což narušuje některé aspekty motivace, zatímco ostatní zůstávají nedotčené. Zbytek této části se zaměří na výsledky experimentů, při kterých se dopaminergní léky nebo neurotoxické látky používají k úpravě behaviorálních funkcí.
Ačkoli se obecně uznává, že deplece DA předního mozku mohou narušit stravování, je tento účinek úzce spjat s deplecemi nebo antagonismem DA v senzomotorických nebo motorických oblastech laterálního nebo ventrolaterálního neostria, ale nikoli nucleus accumbens (Dunnett a Iversen, 1982; Salamone) et al., 1993). Nedávná studie optogenetiky ukázala, že stimulace ventrálních tegmentálních neuronů GABA, která vede k inhibici DA neuronů, působila na potlačení příjmu potravy (van Zessen et al., 2012). Není však jasné, zda je tento účinek specificky způsoben dopaminergními účinky, nebo zda je závislý na averzivních účincích, které jsou také vyvolány touto manipulací (Tan et al., 2012). Ve skutečnosti bylo prokázáno, že vyčerpání DA a antagonismus accumbens opakovaně podstatně nezhoršují příjem potravy (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo a Kelley, 2007) . Na základě jejich zjištění, že injekce D1 nebo D2 rodinní antagonisté do accumbens jádra nebo skořápky narušili motorickou aktivitu, ale nepotlačili příjem potravy, Baldo et al., 2002 uvedli, že antagonismus accumbens DA „nezrušil primární motivaci k jídlu“. Deplece přípravku Accumbens DA nedokázala snížit příjem potravy nebo rychlost krmení a nezhoršila manipulaci s potravinami, ačkoli podobná deplece ventrolaterálního neostria tato opatření ovlivnila (Salamone et al., 1993). Účinky antagonistů DA nebo accumbens DA vyčerpání na instrumentální chování zesílené potravinami se velmi nepodobají účinkům léků potlačujících chuť k jídlu (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008) nebo devalvace zesilovače poskytovaná předkrmování (Salamone et al., 1991; Aberman a Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex a Hauber, 2010 prokázali, že krysy s úbytky DA accumbens byly citlivé na devalvaci posílení potravy během instrumentálního úkolu. Wassum et al., 2011 dále prokázali, že antagonista DA flupenthixol neovlivnil chutnost odměny za jídlo nebo zvýšení chutnosti odměny vyvolané posunem motivačního stavu vyvolaným zvýšenou deprivací potravy.
Značný důkaz také naznačuje, že nucleus accumbens DA přímo nezprostředkovává hedonickou reaktivitu na jídlo. Obrovský soubor prací Berridge a kolegů prokázal, že systémové podávání antagonistů DA, stejně jako vyčerpání DA v celém předním mozku nebo nucleus accumbens, neotupuje chuťovou reaktivitu chuti k jídlu, což je široce přijímané měřítko hedonické reaktivity na sladké roztoky. (Berridge a Robinson, 1998, Berridge a Robinson, 2003; Berridge, 2007). Navíc příklep DA transportéru (Peciña et al., 2003), stejně jako mikroinjekce amfetaminu do nucleus accumbens (Smith et al., 2011), které oba zvyšují extracelulární DA, nedokázaly zvýšit chuťovou reaktivitu u sacharózy. Sederholm et al., 2002 uvádějí, že receptory D2 ve skořápce nucleus accumbens regulují averzivní chuťovou reaktivitu a že stimulace receptoru D2 v mozkovém kmeni potlačuje spotřebu sacharózy, ale ani populace receptorů nezprostředkovala hedonický projev chuti.
Pokud nucleus accumbens DA nezprostředkovává chuť k jídlu jako takovou, ani potravou vyvolané hedonické reakce, jaká je její účast na potravinové motivaci? Existuje značná shoda, že vyčerpání DA nebo antagonismus DA ponechávají základní aspekty hedonie, chuti k jídlu nebo primární motivace k jídlu nepoškozené, ale přesto ovlivňují kritické rysy instrumentálního (tj. Hledání potravy) chování (tabulka 1; obrázek 1) . Vědci navrhli, že nucleus accumbens DA je zvláště důležitý pro behaviorální aktivaci (Koob et al., 1978; Robbins a Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone. et al., 2007; Calaminus and Hauber, 2007; Lex and Hauber, 2010), námaha při instrumentálním chování (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al. ., 2012), Pavlovian to instrumental transfer (Parkinson et al., 2002; Everitt a Robbins, 2005; Lex a Hauber, 2008), chování flexibilního přístupu (Nicola, 2010), výdaj energie a regulace (Salamone, 1987; Beeler et. al., 2012) a využívání odměňování (Beeler et al., 2010). Deplece a antagonismus Accumbens DA snižují spontánní a novinkou vyvolanou pohybovou aktivitu a odchov, jakož i aktivitu vyvolanou stimulantem (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Činnosti, jako je nadměrné pití, běh na kolečkách nebo pohybová aktivita, které jsou vyvolávány pravidelným podáváním potravinových pelet zvířatům bez jídla, jsou omezeny vyčerpáním DA (Robbins a Koob, 1980; McCullough a Salamone, 1992). Kromě toho nízké dávky DA antagonistů, stejně jako accumbens DA antagonismus nebo vyčerpání, snižují potravou zesílenou reakci na některé úkoly navzdory skutečnosti, že za těchto podmínek je příjem potravy zachován (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto a Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Účinky vyčerpání DA accumbens na chování vyztužené potravinami se velmi liší v závislosti na požadavcích úkolu nebo rozvrhu posílení. Pokud by primární účinky vyčerpání DA accumbens souvisely se snížením chuti k jídlu, dalo by se očekávat, že plán fixního poměru 1 (FR1) by měl být na tuto manipulaci vysoce citlivý. Tento plán je nicméně relativně necitlivý na účinky narušeného přenosu DA u accumbens (Aberman a Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Jedním z kritických faktorů, které vedou k citlivosti na účinky vyčerpání DA z accumbens na chování zesílené potravinami, je velikost požadavku na poměr (tj. Počet požadovaných lisů na páku na zesilovač; Aberman a Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Blokování DA receptorů accumbens navíc zhoršuje výkon instrumentálního přístupu vyvolaného prezentací podnětů (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Schopnost DA antagonistů nebo accumbens deplecí DA disociovat mezi konzumací potravy a potravou posíleným instrumentálním chováním, nebo mezi různými instrumentálními úkoly, není nějakým triviálním detailem nebo epifenomenálním výsledkem. Spíše ukazuje, že za podmínek, ve kterých může být narušeno instrumentální chování posílené potravinami, jsou základní aspekty motivace k jídlu přesto nedotčené. Řada vyšetřovatelů, kteří psali o základních charakteristikách posilujících stimulů, dospěli k závěru, že stimuly působící jako pozitivní posilovače mají tendenci být relativně preferovány nebo vyvolávat přístup, cílené nebo konzumní chování nebo generovat vysokou míru poptávky a že tyto účinky jsou základním aspektem pozitivního posilování (Dickinson a Balleine, 1994; Salamone a Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Jak je uvedeno v behaviorální ekonomické analýze, kterou nabízí Hursh, 1993: „reakce je považována za sekundární závislou proměnnou, která je důležitá, protože má zásadní význam pro řízení spotřeby.“ Výsledky popsané výše tedy ukazují, že nízké dávky DA antagonistů a vyčerpání DA nezhoršují základní aspekty primární nebo nepodmíněné motivace a posílení potravy, ale činí zvířata citlivými na některé rysy požadavku na instrumentální odezvu, tupou odezvou na podmíněné podněty, a snížit tendenci zvířat pracovat pro posílení potravy.
Jedním z projevů disociační povahy behaviorálních účinků nízkých systémových dávek antagonistů DA a vyčerpání nebo antagonismu accumbens DA je, že tyto podmínky ovlivňují relativní alokaci chování u zvířat reagujících na úkoly, které hodnotí rozhodování založené na úsilí (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Jeden úkol, který byl použit k posouzení účinků dopaminergních manipulací na alokaci odezvy, nabízí krysám možnost volby mezi lisováním páky zesíleným dodáním relativně výhodného jídla, oproti přiblížení a konzumaci současně dostupného, ale méně preferovaného jídla (Salamone et al., 1991). , Salamone et al., 2007). Za výchozích nebo kontrolních podmínek trénované krysy získávají většinu potravy lisováním pomocí páky a konzumují malé množství krmiva. Nízké až střední dávky antagonistů DA, které blokují buď D.1 nebo D2 podtypy receptorů rodiny produkují podstatnou změnu alokace odezvy u potkanů provádějících tento úkol, snižují tlak na páku zesílený potravou, ale podstatně zvyšují příjem potravy (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008) . Tento úkol byl ověřen v několika experimentech. Dávky antagonistů DA, které způsobují posun od stisknutí páky k příjmu potravy, neovlivňují celkový příjem potravy ani nemění preference mezi těmito dvěma specifickými potravinami v testech volného krmení (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). Naproti tomu látky potlačující chuť k jídlu z různých tříd, včetně antagonistů fenfluraminu a kanabinoidů CB1 (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), nedokázaly zvýšit příjem potravy v dávkách, které potlačovaly stisknutí páky. Na rozdíl od účinků antagonismu DA snížilo předkrmování, které je typem devalvace zesilovače, tlak na páku i příjem potravy (Salamone et al., 1991). Tyto výsledky naznačují, že interference s přenosem DA nesnižuje pouze primární motivaci nebo příjem potravy, ale místo toho mění rozdělení odpovědí mezi alternativní zdroje potravy, které se získávají různými odpověďmi. Tyto behaviorální efekty jsou závislé na accumbens DA a jsou vytvářeny deplecemi accumbens DA a lokálními infuzemi D1 nebo D2 antagonisté rodiny do jádra nebo pláště accumbens (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Postup T-bludiště byl také vyvinut pro studium volby související s úsilím. U tohoto úkolu vedou dvě výběrová ramena bludiště k různým hustotám výztuže (např. 4 proti 2 potravinovým peletám nebo 4 proti 0) a za určitých podmínek je do ramene umístěna bariéra s vyšší hustotou výztuže uložit výzvu související s úsilím (Salamone et al., 1994). Když má rameno s vysokou hustotou bariéru na svém místě a rameno bez bariéry obsahuje méně výztužných prostředků, vyčerpání DA nebo antagonismus accumbens snižují výběr ramene s vysokou cenou / vysokou odměnou a zvyšují výběr ramene s nízkou cenou / nízkou odměnou (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Když v bludišti nebyla žádná bariéra, hlodavci upřednostňovali rameno s vysokou hustotou vyztužení a jejich výběr nezměnil ani antagonismus DA receptorů, ani vyčerpání DA (Salamone et al., 1994). Když rameno s bariérou obsahovalo 4 pelety, ale druhé rameno neobsahovalo žádné pelety, krysy s vyčerpáním DA vybraly stále rameno s vysokou hustotou, vylezly na bariéru a spotřebovaly pelety. V nedávné studii T-bludiště na myších, zatímco haloperidol omezil výběr ramene s bariérou, neměl tento lék žádný vliv na výběr, když obě ramena měla bariéru na místě (Pardo et al., 2012). Dopaminergní manipulace tedy nezměnily preference založené na velikosti zesílení a neovlivnily diskriminaci, paměť ani procesy instrumentálního učení související s preferencí paží. Bardgett et al., 2009 vyvinuli úkol diskontování úsilí v T-bludišti, při kterém bylo množství potravy v rameni bludiště s vysokou hustotou sníženo při každé studii, na které si krysy vybraly toto rameno. Diskontování úsilí bylo změněno administrací D1 a D2 antagonisté rodiny, což zvyšovalo pravděpodobnost, že si krysy zvolí rameno s nízkou výztužou / nízkou cenou. Zvýšení přenosu DA podáváním amfetaminu zablokovalo účinky SCH23390 a haloperidolu a také zaujalo potkany směrem k výběru ramene s vysokou výztužností / vysokou cenou, což je v souladu se studiemi operativní volby s použitím myší s knockdowny DA transportéru (Cagniard et al., 2006).
Jedním z důležitých problémů v této oblasti je míra, do jaké jsou zvířata se sníženým přenosem DA citlivá na pracovní požadavky při úkolech souvisejících s námahou nebo na jiné faktory, jako jsou časové prodlevy (např. Denk et al., 2005; Wanat et. al., 2010). Celkově se ukázalo, že účinky antagonismu DA na diskontování zpoždění jsou poměrně smíšené (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011) a Winstanley et al., 2005 uvádějí, že vyčerpání DA neovlivňuje diskontování zpoždění. Floresco et al., 2008 prokázali, že DA antagonista haloperidol změnil diskontování úsilí, i když kontroloval účinky léku na reakci na zpoždění. Wakabayashi et al., 2004 zjistili, že blokáda nucleus accumbens D1 nebo D2 receptory nezhoršily výkon v progresivním intervalovém plánu, což zahrnuje čekání na delší a delší časové intervaly, aby se jim dostalo zesílení. Studie s tandemovými harmonogramy výztuže, které mají požadavky na poměr připojené k požadavkům na časový interval, navíc naznačují, že vyčerpání DA podle accumbens činí zvířata citlivějšími na přidané požadavky na poměr, ale nečiní zvířata citlivými na požadavky na časový interval od 30–120 s (Correa et al. , 2002; Mingote et al., 2005).
Stručně řečeno, výsledky studií T bludiště a operativní volby u hlodavců podporují myšlenku, že nízké dávky antagonistů DA a accumbens vyčerpání DA nechávají základní aspekty primární motivace a posílení neporušené, ale přesto snižují aktivaci chování a způsobují, že zvířata přerozdělují své instrumentální výběr odezvy na základě požadavků na odezvu úkolu a výběr alternativ s nižšími náklady pro získání výztuže (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Značné důkazy naznačují, že mesolimbický DA je součástí širších obvodů regulujících aktivaci chování a funkcí souvisejících s úsilím, které zahrnují další vysílače (adenosin, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010 ; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) a oblasti mozku (bazolaterální amygdala, přední cingulární kůra, ventrální pallidum; Walton et al., 2003; Floresco a Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008 ; Farrar et al., 2008; Hauber a Sommer, 2009).
Zapojení mezolimbického DA do motivace pro nadcházející motivy: Dynamická aktivita DA systémů
I když se někdy říká, že uvolňování DA nucleus accumbens nebo aktivita ventrálních tegmentálních neuronů DA je podněcováno prezentací pozitivních posilujících látek, jako je jídlo, literatura popisující reakci mezolimbického DA na chutné podněty je ve skutečnosti poměrně komplikovaná (Hauber, 2010). Z obecného hlediska zvyšuje prezentace jídla aktivitu DA neuronů nebo uvolňuje DA? Které fáze nebo aspekty motivace jsou v široké škále podmínek a v různých fázích motivovaného chování úzce spojeny s podnětem k dopaminergní aktivitě? Odpověď na tyto otázky závisí na časovém měřítku měření a konkrétních studovaných podmínkách chování. Kolísání aktivity DA může probíhat v několika časových měřítcích a často se rozlišuje mezi „fázovou“ a „tonickou“ aktivitou (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto a Grace, 2005). Techniky elektrofyziologického záznamu jsou schopné měřit rychlou fázovou aktivitu domnělých DA neuronů (např. Schultz, 2010) a voltametrické metody (např. Rychlá cyklická voltametrie) zaznamenávají DA „přechodné jevy“, které jsou rychlými fázovými změnami v extracelulárním DA, o nichž se předpokládá představují uvolnění aktivity DA neuronů z výbuchů (např. Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Rovněž bylo navrženo, že rychlé fázové změny v uvolňování DA mohou být relativně nezávislé na střelbě DA neuronů a mohou místo toho odrážet synchronizované pálení cholinergních striatálních interneuronů, které podporují uvolňování DA prostřednictvím mechanismu presynaptického nikotinového receptoru (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier a Graybiel, 2012). Metody mikrodialýzy na druhé straně měří extracelulární DA způsobem, který představuje čistý účinek mechanismů uvolňování a absorpce integrovaných do větších jednotek času a prostoru ve vztahu k elektrofyziologii nebo voltametrii (např. Hauber, 2010). Často se tedy navrhuje, aby mikrodialyzační metody měřily „tonické“ hladiny DA. Nicméně vzhledem k tomu, že mikrodialýza může měřit fluktuace související s chováním nebo drogami (např. Zvýšení následovaná poklesem) v extracelulárním DA, které probíhají během několika minut, je pravděpodobně nejužitečnější použít termín „rychlý o rychlých změnách aktivity související s DA, které lze měřit elektrofyziologií nebo voltametrií, a „pomalé fázické“ ve vztahu ke změnám, ke kterým dochází v pomalejším časovém měřítku měřeném metodami mikrodialýzy (např. Hauber, 2010; Segovia et al. ., 2011).
Elektrofyziologické studie ukázaly, že prezentace nových nebo neočekávaných potravinových posilovačů je doprovázena přechodným zvýšením aktivity domnělých ventrálních tegmentálních DA neuronů, ale že tento účinek ustupuje pravidelné prezentaci nebo opakované expozici tréninkem (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Roitman et al., 2004, využívající metody voltametrie k měření rychlých fázických změn v uvolňování DA, ukázal, že u trénovaných zvířat byla expozice podmíněnému stimulu signalizujícímu, že stisknutí páky povede k dodávání sacharózy, doprovázena zvýšením DA přechodných jevů skutečná prezentace zesilovače sacharózy nebyla. Podobné zjištění popsali před lety Nishino et al., 1987, kteří studovali operativní lisování páky s volným operátorem u opic a pozorovali, že aktivita domnělých ventrálních tegmentálních DA neuronů byla během lisování pákou u trénovaných zvířat zvýšena, ale ve skutečnosti se snížila během prezentace výztuže . Nepředvídaný výdej jídla, stejně jako prezentace podnětů, které předpovídaly výdej jídla, zvýšily rychlou fázovou signalizaci měřenou voltametrií v jádru accumbens jádra (Brown et al., 2011). DiChiara a kolegové prokázali, že expozice novým chutným potravinám přechodně zvýšila extracelulární DA ve skořápce nucleus accumbens, jak bylo měřeno mikrodialýzou, ale že tato reakce byla rychle zvyklá (např. Bassareo et al., 2002). Nedávný článek o mikrodialýze prokázal, že prezentace potravinářských zesilovačů s vysokým obsahem sacharidů dříve exponovaným krysám nevedla k žádné změně extracelulárního DA v jádru nebo plášti accumbens (Segovia et al., 2011). Naproti tomu získávání a udržování lisování pákou s pevným poměrem bylo spojeno se zvýšením uvolňování DA (Segovia et al., 2011). Podobný vzor se ukázal, když byly měřeny markery signální transdukce související s DA (c-Fos a DARPP-32) (Segovia et al., 2012). Dohromady tyto studie nepodporují myšlenku, že prezentace potravin sama o sobě, včetně chutných potravin, rovnoměrně zvyšuje uvolňování DA accumbens v celé řadě podmínek.
Značný důkaz nicméně naznačuje, že zvýšení přenosu DA je spojeno s prezentací stimulů spojených s přírodními posilovači, jako je jídlo, nebo s výkonem instrumentálního chování; to bylo patrné ve studiích zahrnujících mikrodialýzu (Sokolowski a Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltametrie (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) a elektrofyziologické záznamy během reakce volných operantů (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 uvádějí, že rychlé fázické uvolňování DA v nucleus accumbens měřené voltametrií nastalo během nástupu narážky, která signalizovala dostupnost výztuže, stejně jako reakce páčkového lisu, a že excitační účinky tohoto fázového uvolňování na neurony accumbens byly otupen deaktivací výbuchu ve ventrálních tegmentálních DA neuronech. Kromě toho značná skupina elektrofyziologického výzkumu identifikovala některé ze stavů, které aktivují dávkový výboj v domnělých ventrálních tegmentálních DA neuronech, včetně prezentace stimulů, které jsou spojeny s primárním posilovačem, a také podmínek, které mají vyšší hodnotu výztuže ve srovnání s očekávání generované předchozí zkušeností (Schultz et al., 1997). Pozdější pozorování vedlo k hypotéze, že aktivita neuronů DA může představovat druh signálu chyby predikce popsaný některými modely učení (např. Rescorla a Wagner, 1972). Tento model aktivity v domnělých DA neuronech poskytl formální teoretický základ pro zapojení rychlé fázové DA signalizace do modelů učení učení (Schultz et al., 1997; Bayer a Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Přestože se tento příspěvek primárně zaměřuje na účinky dopaminergních manipulací na odlišné aspekty motivace, je užitečné vzít v úvahu význam rychlé a fázové (tj. „Tonické“) signalizace pro interpretaci účinků podmínek, které interferují s převodovkou DA. Různé časové rámce dopaminergní aktivity by mohly sloužit velmi odlišným funkcím, a proto by účinky konkrétní manipulace mohly velmi záviset na tom, zda mění rychlou nebo pomalou fázovou aktivitu nebo základní hladiny DA. Vědci použili různé farmakologické nebo genetické manipulace k diferenciálnímu ovlivnění rychlé fázové aktivity DA versus uvolňování DA na pomalejších časových stupnicích (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) a uvedli, že tyto manipulace může mít odlišné účinky na chování. Například Grieder et al., 2012 prokázali, že selektivní interference s fázickou aktivitou DA zabraňovala expresi podmíněných averzí místa k vysazení z jedné akutní dávky nikotinu, ale nikoli k vysazení z chronického nikotinu. Naproti tomu blokáda D2 receptorů narušila expresi podmíněné averze během chronického, ale nikoli akutního vysazení. Zweifel et al., 2009 uvádějí, že selektivní genetická inaktivace NMDA receptorů, která otupila výboje v neuronech VTA DA, narušila získávání chuťově závislého učení závislého na narážce, ale nenarušila chování práce na posílení potravin podle plánu progresivního poměru. Ve skutečnosti je zachována řada behaviorálních funkcí souvisejících s DA u zvířat se zhoršenou rychlou fázovou aktivitou DA (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Tato pozorování mají důsledky pro integraci informací ze studií rychlé fázové aktivity s těmi, které se zaměřují na účinky DA antagonismu nebo vyčerpání. Nejprve navrhují, že je třeba být opatrný při generalizaci z konceptů generovaných ve studiích elektrofyziologie nebo voltametrie (např. Že uvolňování DA působí jako „učební signál“) na behaviorální funkce, které jsou při užívání drog nebo deplecí DA narušeny. narušit přenos DA. Dále naznačují, že studie rychlé fázické aktivity mezolimbických neuronů DA mohou vysvětlit podmínky, které rychle zvyšují nebo snižují aktivitu DA nebo poskytují diskrétní signál DA, ale striktně nás neinformují, pokud jde o širokou škálu funkcí prováděných přenosem DA napříč více časové osy nebo osoby narušené přerušením přenosu DA.
Zapojení mezolimbických a neostriatálních mechanismů do výuky instrumentálního učení
Ačkoli je možné definovat motivaci v pojmech, které ji odlišují od jiných konstruktů, je třeba si uvědomit, že při plné diskusi buď o behaviorálních charakteristikách nebo neurální bázi motivace je třeba zvážit související funkce. Mozek nemá diagramy nebo ohraničení, které by úhledně oddělovaly základní psychologické funkce do diskrétních, nepřekrývajících se neurálních systémů. Je tedy důležité porozumět vztahu mezi motivačními procesy a dalšími funkcemi, jako je homeostáza, allostáza, emoce, poznávání, učení, posilování, vnímání a motorické funkce (Salamone, 2010). Například Panksepp, 2011 zdůraznil, jak jsou emoční sítě v mozku složitě protkané motivačními systémy zapojenými do procesů, jako je hledání, vztek nebo panika. Hledání / instrumentální chování navíc není ovlivněno pouze emocionálními nebo motivačními vlastnostmi podnětů, ale samozřejmě také procesem učení. Zvířata se učí zapojit do konkrétních instrumentálních reakcí, které jsou spojeny s konkrétními posilujícími výsledky. Jako kritická součást asociativní struktury instrumentálního podmínění se organismy musí naučit, které akce vedou ke kterým stimulům (tj. Asociace akce-výsledek). Motivační funkce jsou tedy propleteny s motorickými, kognitivními, emocionálními a dalšími funkcemi (Mogenson et al., 1980). Ačkoli se tento přehled zaměřuje na zapojení mezolimbického DA do motivace pro přírodní posilovače, je také užitečné vést krátkou diskusi o domnělém zapojení mezolimbického DA do instrumentálního učení.
Mohlo by se domnívat, že by bylo relativně jednoduché prokázat, že jádro accumbens DA zprostředkovává učení o posilování nebo je kriticky zapojeno do procesů synaptické plasticity, které jsou základem spojení operantské odpovědi s dodáním posilovače (tj. Tato oblast výzkumu je však obtížná a komplikovaná interpretace jako motivační výzkum, který je popsán výše. Například Smith-Roe a Kelley, 2000 ukázali, že současná blokáda DA D1 a receptory NMDA v nucleus accumbens jádru zpomalily získání nástrojového lisování páky. Kromě toho manipulace s posezením, které ovlivňují konsolidaci paměti, také ovlivnily získání lisování nástrojovou pákou (Hernandez et al., 2002). Yin a kol., 2008 však při hodnocení literatury o nucleus accumbens a instrumentálním učení dospěli k závěru, že „accumbens není pro instrumentální učení ani nezbytný, ani dostačující“. Podobně Belin a kol., 2009 poznamenali, že léze a manipulace s drogami jádra nucleus accumbens mohou ovlivnit získávání instrumentálního chování posíleného přirozenými podněty, ale uvedli, že „přesné psychologické příspěvky“ accumbens a dalších mozkových struktur zůstávají nejasné. I když existuje mnoho studií, které ukazují, že léze buněčného těla, antagonisté DA nebo deplece DA mohou ovlivnit výsledky spojené s učením v postupech, jako je preference místa, získání stisknutí páky nebo jiné postupy, samo o sobě to neprokazuje, že nucleus accumbens neurony nebo mezolimbický přenos DA je nezbytný pro specifická sdružení, která jsou základem instrumentálního učení (Yin et al., 2008). Specifické účinky spojené s inštrumentálním učením lze prokázat hodnocením vlivů devalvace posilovače nebo degradaci kondenzace, která se často neuskutečňuje ve farmakologických studiích nebo studiích lézí. S ohledem na tuto skutečnost je důležité poznamenat, že léze buněčných těl buď v jádru, nebo v plášti accumbens nezměnily citlivost na degradaci v případě nouze (Corbit et al., 2001). Lex a Hauber, 2010 zjistil, že krysy s deplecí DA nukleus accumbens byly stále citlivé na devalvaci posilovače a navrhly, že jádro DA accumbens by tedy nemělo být rozhodující pro kódování akcí-výsledkových asociací. I když není jasné, zda je accumbens DA kritický pro asociace mezi odpovědí a posilovačem, značné důkazy naznačují, že nucleus accumbens DA je důležitý pro Pavlovianův přístup a Pavlovian pro instrumentální přenos (Parkinson et al., 2002; Wyvell a Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex a Hauber, 2008, Lex a Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Takové účinky by mohly poskytnout mechanismy, kterými mohou podmíněné stimuly vyvíjet aktivační účinky na instrumentální reakci (Robbins a Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), jak je diskutováno výše. Aktivující nebo vzrušující účinky podmíněných stimulů mohou být faktorem při zesílení již získané instrumentální odezvy, ale také by mohly jednat tak, aby podporovaly získávání tím, že zvyšují odezvu a variabilitu chování, čímž vytváří příležitost pro více příležitostí ke spárování odpovědi s výztuží.
Zajímavé je, že i když vyřazení DA D1 receptory otupily akvizici chování pavlovianského přístupu, vyřazení NMDA receptorů, které vedlo k trojnásobnému snížení rychlého fázového uvolňování DA vyvolaného prezentací podnětů souvisejících s potravinami, nezdržovalo akvizici chování pavlovianského přístupu (Parker et al. ., 3). To naznačuje, že vztah mezi rychlým fázovým uvolňováním DA a učením zůstává nejistý. Budoucí studie by měly zkoumat účinky manipulací, které ovlivňují rychlou fázovou signalizaci DA pomocí postupů, které přímo hodnotí učení zesílení (tj. Devalvace zesílení a degradace v případě nouze). Kromě toho by měly být dále hodnoceny genetické a farmakologické metody, které vedou k potlačení rychlé fázové aktivity DA, pokud jde o jejich působení na aktivaci chování a aspekty motivace související s úsilím.
Zapojení Mesolimbic DA v odvrácené motivaci a učení: Dynamická aktivita DA systémů
Zběžný přehled některých článků v literatuře o DA by mohl zanechat jeden dojem, že mezolimbický DA je selektivně zapojen do hedonických procesů, apetitivní motivace a učení souvisejícího s posilováním, s vyloučením averzivních aspektů učení a motivace. Takový pohled by však byl v rozporu s literaturou. Jak je popsáno výše, značné důkazy naznačují, že accumbens DA přenos přímo nezprostředkovává hedonické reakce na podněty. Kromě toho existuje velmi rozsáhlá literatura, která naznačuje, že mezolimbický DA je zapojen do averzivní motivace a může ovlivnit chování v averzivních postupech učení. Řada různých averzivních stavů (např. Šok, sevření ocasu, omezující stres, averzivní podmíněné stimuly, averzivní léky, sociální porážka) může zvýšit uvolňování DA měřené metodami mikrodialýzy (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994. ; Tidey a Miczek, 1996; Young, 2004). Po mnoho let se předpokládalo, že ventrální tegmentální aktivita DA neuronu nebyla zvýšena averzivními podněty; nedávné studie však prokázaly, že elektrofyziologická aktivita domnělých nebo identifikovaných neuronů DA je zvýšena averzivními nebo stresujícími podmínkami (Anstrom a Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto a Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Ačkoli Roitman et al., 2008 uvádějí, že averzivní chuťový stimul (chinin) snížil DA přechodné jevy v nucleus accumbens, Anstrom et al., 2009 zjistili, že sociální porážkový stres byl doprovázen zvýšením rychlé fázové aktivity DA měřené elektrofyziologií i voltametrií . Zůstává nejistota ohledně toho, zda existují samostatné DA neurony, které reagují odlišně na apetitivní a averzní podněty, a jaký podíl neuronů reaguje na každý z nich, ale zdá se, že není pochyb o tom, že mezolimbickou aktivitu DA lze zvýšit alespoň některými averzivními podmínkami, a proto není konkrétně vázána na hedonii nebo pozitivní posílení.
Podstatné množství důkazů sahajících několik desítek let (Salamone et al., 1994) a pokračujících v nedávné literatuře (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) ukazuje, že interference s přenosem DA může narušit získávání nebo výkon averzivně motivovaného chování. Ve skutečnosti po mnoho let procházeli antagonisté DA předklinickým skríninkem antipsychotické aktivity částečně na základě jejich schopnosti otupit vyhýbavé chování (Salamone et al., 1994). Deplece Accumbens DA zhoršují stisknutí páky pro zamezení šoku (McCullough et al., 1993). Systémové nebo intra-accumbens injekce antagonistů DA také narušují získávání averze k místu a averze k chuti (Acquas a Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), stejně jako kondicionování strachu (Inoue et al., 2000; Pezze a Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 uvádějí, že vyřazení NMDA receptorů, které působí na snížení rychlého fázového uvolňování DA, narušilo získání podmíněného strachu závislého na narážce.
Studie na lidech také prokázaly roli ventrálního striata v aspektech averzivní motivace a učení. Váleční veteráni s posttraumatickou stresovou poruchou vykázali zvýšený průtok krve ventrálním striatem / nucleus accumbens v reakci na projev averzivních podnětů (tj. Bojové zvuky; Liberzon et al., 1999). Lidské zobrazovací studie naznačují, že ventrální striatální BOLD reakce, měřené pomocí fMRI, se zvyšují v reakci na chyby predikce bez ohledu na to, zda stimul předpovídal odměňování nebo averzní události (Jensen et al., 2007), a že averzní chyby predikce byly blokovány DA antagonista haloperidol (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 uvádějí, že u normálních subjektů došlo k fázovým tučným reakcím jak na nástup, tak na kompenzaci bolestivého tepelného stimulu. Delgado et al., 2011 prokázali, že ventrální striatální BOLD reakce byly zvýšeny během averzivní úpravy na primární averzivní stimul (šok) i peněžní ztrátu. Studie PET, která získala měření in vivo přemístění raclopridu k posouzení uvolňování DA u lidí, uvádí, že expozice psychosociálnímu stresu zvýšila markery extracelulárního DA ve ventrálním striatu způsobem, který koreloval se zvýšeným uvolňováním kortizolu (Pruessner et al., 2004). . Lidské zobrazovací studie tedy také ukazují, že ventrální striatum a jeho mezolimbická DA inervace reagují na averzivní i apetitivní podněty.
Shrnutí a závěry
Stručně řečeno, tradiční představy o DA jako prostředníkovi „hedonie“ a tendence srovnávat přenos DA s „odměnou“ (a „odměnou“ s „hedonií“) ustupují důrazu na dopaminergní zapojení do konkrétních aspektů motivace a procesy související s učením (obrázek 2), včetně aktivace chování, vynakládání úsilí, přístupu vyvolaného narážkou, predikce událostí a pavloviánských procesů. Přenos DA v nucleus accumbens nemá silný vliv na hedonickou reaktivitu na chutě ani se nezdá, že by zprostředkovával primární motivaci nebo chuť k jídlu (Berridge a Robinson, 1998; Salamone a Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano. et al., 2009). Navíc, i když dopaminergní manipulace mohou ovlivnit výsledky chování u zvířat trénovaných na úkoly učení, neexistují přesvědčivé důkazy o tom, že accumbens DA je rozhodující pro specifický aspekt instrumentálního učení, který zahrnuje spojení mezi instrumentální akcí a zesilujícím výsledkem (Yin et al. , 2008). Nicméně, accumbens DA je zjevně důležitý pro aspekty apetitivní i averzní motivace (Salamone et al., 2007; Cabib a Puglisi-Allegra, 2012) a podílí se na procesech učení, alespoň částečně prostřednictvím procesů, které zahrnují pavlovianský přístup a Pavlovian k instrumentálnímu přenosu (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Interference s přenosem accumbens DA otupuje získávání odpovědí pavlovianského přístupu, které jsou podněcovány podněty, které předpovídají dodávku jídla, a zhoršují reakce na vyhýbání vyvolané podněty, které předpovídají averzní podněty. Deplece nebo antagonismus v Accumbens DA snižují aktivační účinky podmíněných stimulů a činí zvířata velmi citlivými na náklady spojené s instrumentální odezvou související s prací (např. Výstup poměrových plánů s velkými požadavky na poměr, lezení po bariéře; Salamone et al., 2007, Salamone et al. , 2012; Barbano et al., 2009). Nucleus accumbens DA je tedy zjevně zapojen do aspektů motivace a regulace akcí zaměřených na cíl, ale poměrně konkrétním a složitým způsobem, který není vyjádřen jednoduchým slovem „odměna“. Některé pomocné úkoly využívají funkce obsažené mezolimbickým DA (např. Aktivační aspekty motivace, vynakládání úsilí), a tedy zhoršení mezolimbického DA snadno ovlivňuje výkon těchto úkolů, zatímco reaguje na další pozitivně posílené úkoly nebo opatření primární stravy motivace, zůstávají nedotčeny.
V posledních několika letech se objevil obraz, který ukazuje, že neostriatum (tj. Dorzální striatum) a jeho DA inervace mají jasnější souvislost se zpracováním instrumentálních asociací než nucleus accumbens (Yin et al., 2008). Léze dorzomediálního neostriata způsobily, že zvířata byla necitlivá jak na devalvaci výztuže, tak na degradaci v případě nouze (Yin et al., 2005). Ukázalo se, že jak léze buněčného těla, tak deplece DA v dorsolaterálním striatu narušují tvorbu návyků (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Zapojení neostriatum do formování návyků by mohlo souviset s předpokládanou rolí bazálních ganglií při podpoře vývoje akčních sekvencí nebo „chunkingu“ složek instrumentálního chování (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Myšlenka, že existuje přechod od ventrální striatální regulace instrumentální reakce na neostriatální mechanismy, které regulují tvorbu návyků, byla široce používána k vysvětlení několika rysů drogové závislosti (viz přehled Belin et al., 2009) a také je relevantní pro pochopení účinků přírodních zesilovačů (Segovia et al., 2012). V této souvislosti je však užitečné zdůraznit, že zapojení DA nukleus accumbens do aspektů instrumentálního učení nebo výkonu nebo zapojení neostriatální DA do regulace kódování asociací akce-výsledek nebo formování návyku neznamená, že tyto účinky jsou zprostředkovány akcemi na primární motivaci nebo chuť k přírodním posilujícím látkám, jako je jídlo. Například Smith-Roe a Kelley, 2000 ukázali, že kombinovaná injekce D1 Antagonista a antagonista NMDA v dávkách, které zhoršily získávání páky zesílené potravou, neovlivnily příjem potravy a interpretovaly tento výsledek jako demonstraci nedostatku obecného motivačního účinku této manipulace. Kromě toho bylo prokázáno, že interference s přenosem DA v dorsolaterálním neostriatu narušuje tvorbu návyků, ale ponechává cílenou (tj. Motivačně řízenou) reakci neporušenou (Faure et al., 2005). Účast neostriatálního DA na tvorbě návyků tedy neposkytuje důkazy o dopaminergním zprostředkování primární motivace nebo chuti k jídlu. Ve skutečnosti je příjem potravy nejvíce ovlivněn vyčerpáním DA ve ventrolaterálním neostriatu a tato poškození souvisí s motorickými dysfunkcemi ovlivňujícími rychlost krmení a použití přední tlapky během krmení a vyskytují se souběžně s indukcí orálního třesu, který má vlastnosti parkinsonského odpočinku třes (Jicha a Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Ačkoli to není jednoduchý ukazatel hedonie nebo primární motivace a chuti k jídlu, zdá se, že DA v nucleus accumbens reguluje více informačních kanálů procházejících tímto jádrem a účastní se tak různých behaviorálních procesů souvisejících s aspekty motivace. Po celá desetiletí vědci naznačují, že struktury bazálních ganglií fungují jako regulátory senzomotorické funkce, což neznamená, že interference s bazálními gangliemi způsobí jednoduchou paralýzu nebo motorickou neschopnost, ale místo toho odkazuje na myšlenku, že tyto struktury, včetně accumbens, se účastní v bráně (tj. prahování) dopadu senzorického vstupu na výstup chování. Podobně Mogenson a kol., 1980 a kolegové před lety navrhli, že nucleus accumbens funguje jako rozhraní „limbicko-motorické“, které poskytuje spojení mezi limbickými oblastmi zapojenými do emocí a poznávání a neurálními obvody regulujícími výstup chování. Značný důkaz z více zdrojů naznačuje, že nucleus accumbens funguje jako brána, filtr nebo zesilovač informací procházejících z různých kortikálních nebo limbických oblastí na cestě do různých motorických oblastí mozku (např. Roesch et al., 2009 ). Elektrofyziologické a voltametrické studie naznačují, že nucleus accumbens je organizován do souborů a mikroobvodů neuronů specifických pro daný úkol, které jsou modulovány DA (O'Donnell, 2003; Carelli a Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 uvádějí, že neurony nucleus accumbens integrují informace o hodnotě očekávané odměny s vlastnostmi motorického výkonu (tj. Rychlostí odezvy nebo volbou), ke kterým dochází během rozhodování. Vydání DA může stanovit prahovou hodnotu pro nákladné výdaje na náklady a za určitých okolností může poskytnout oportunní pohon pro využívání zdrojů (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Tento návrh je v souladu s navrhovaným zapojením accumbens DA do behaviorální ekonomiky instrumentálního chování, zejména pokud jde o rozhodování o nákladech a přínosech (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Jak je uvedeno výše, organismy jsou obvykle odděleny od primárních motivačních podnětů nebo cílů překážkami nebo omezeními. Jiným způsobem, jak to říci, je, že proces zapojení do motivovaného chování vyžaduje, aby organismy překonaly „psychologickou vzdálenost“ mezi sebou a motivačně relevantními podněty. Pojem psychologická vzdálenost je v psychologii starou myšlenkou (např. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman a Forster, 2008) a převzal mnoho různých teoretických konotací v různých oblastech psychologie (např. Experimentální, sociální, osobnostní, atd.). V současném kontextu se jednoduše používá jako obecný odkaz na myšlenku, že objekty nebo události často nejsou přímo přítomné nebo prožívané, a proto jsou organismy odděleny v několika dimenzích (např. Fyzická vzdálenost, čas, pravděpodobnost, instrumentální požadavky) od tyto objekty nebo události. Různými způsoby slouží mezolimbický DA jako most, který umožňuje zvířatům překonat psychologickou vzdálenost, která je odděluje od cílů nebo událostí. Několik vyšetřovatelů to formulovalo různými způsoby nebo zdůraznilo různé aspekty procesu (Everitt a Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips a kol., 2007; Nicola, 2010; Lex a Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler a kol., 2012; viz obrázek 2), ale mnoho funkcí, na kterých se podílí accumbens DA, včetně aktivace chování, vynaložení úsilí během instrumentálního chování, Pavlovianův instrumentální přenos, reakce na podmíněné podněty, predikce událostí, chování flexibilního přístupu, hledání a výdej a regulace energie, to vše je důležité pro usnadnění schopnosti zvířat překonávat překážky a v jistém smyslu překonat psychologickou vzdálenost. Celkově je nukleus accumbens DA důležitý pro provádění aktivních instrumentálních odpovědí, které jsou vyvolávány nebo udržovány podmíněnými podněty (Salamone, 1992), pro udržení úsilí v instrumentální reakci v průběhu času při absenci primárního posílení (Salamone et al., 2001; Salamone a Correa, 2002) a za regulaci alokace behaviorálních zdrojů stanovením omezení na instrumentální reakce, které jsou vybrány pro pořizování posílení na základě analýz nákladů a přínosů (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al. ., 2010).
Translační a klinické důsledky
Souběžně s výzkumem na zvířatech, který byl shrnut výše, experimentální a klinické studie s lidmi také začaly objasňovat některé motivační funkce ventrálního a dorzálního striatálního DA a ukazují na jejich potenciální klinický význam. Tento vznikající výzkum na lidech s využitím zobrazovacích a farmakologických metod vygeneroval výsledky konzistentní s myšlenkou, že striatální systémy obecně a zejména DA se podílejí na aspektech instrumentálního chování, předvídání posílení, aktivace chování a úsilí, související procesy. Knutson et al., 2001 uvádějí, že aktivace fMRI podle accumbens byla evidentní u lidí vykonávajících úkol hazardních her, ale že zvýšená aktivita byla spojena spíše s predikcí nebo očekáváním odměny než se skutečnou prezentací peněžní odměny. O'Doherty a kol., 2002 pozorovali, že očekávání dodávky glukózy bylo spojeno se zvýšenou aktivací fMRI v oblastech středního mozku a striatálního DA, ale že tyto oblasti nereagovaly na dodávku glukózy. Nedávné zobrazovací studie zahrnovaly ventrální striatum do rozhodování o nákladech a přínosech (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 zjistili, že individuální rozdíly v námaze u lidí byly spojeny se zobrazovacím markerem striatálního přenosu DA. Kromě toho Wardle et al., 2011 prokázali, že amfetamin zvyšuje ochotu lidí vyvíjet úsilí o získání odměny, zvláště když pravděpodobnost odměny byla nízká, ale nezměnila účinky velikosti odměny na ochotu vynaložit úsilí. Nedávný zobrazovací článek ukázal, že dávky L-DOPA, které zvyšovaly striatální zastoupení apetitivně motivovaných akcí, neměly vliv na neurální zastoupení hodnoty zesílení (Guitart-Masip et al., 2012). Další nedávná zpráva popisovala schopnost katecholaminových manipulací oddělit mezi různými aspekty motivace a emocí u lidí (Venugopalan et al., 2011). V této studii byl přístup k fajčení cigaret používán jako posilovač a výzkumníci manipulovali s přenosem DA přechodně inhibicí syntézy katecholaminů s deplecí fenylalaninu / tyrosinu. Inhibice syntézy katecholaminu neohrožovala sama ohlášená touha po cigaretách nebo hedonické odpovědi vyvolané kouřením. Přesto však došlo ke snížení progresivních poměrových bodů zlomu pro zpevnění cigaret, což naznačuje, že lidé se sníženou syntézou DA projevili sníženou ochotu pracovat pro cigarety. Dále zobrazovací výzkum prokázal, že lidské jádro accumbens / ventrální striatum nejen reaguje na chuťové podněty, ale také reaguje na stres, averzi a hyperarousal / podrážděnost (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011).
Vzhledem k tomu, že koncepce týkající se DA se stále vyvíjí, bude mít výzkum behaviorálních funkcí DA hluboké důsledky pro klinická vyšetření motivačních dysfunkcí pozorovaných u lidí s depresí, schizofrenií, zneužíváním návykových látek a dalšími poruchami. U lidí mají patologické aspekty procesů aktivace chování značný klinický význam. Častými příznaky deprese jsou únava, apatie, anergie (tj. Nedostatek energie uváděný sám) a psychomotorická retardace (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006). a podobné motivační příznaky mohou být přítomny iu jiných psychiatrických nebo neurologických poruch, jako je schizofrenie (tj. „avolice“), stažení stimulantů (Volkow et al., 2001), parkinsonismus (Friedman et al., 2007; Shore et al. , 2011), roztroušená skleróza (Lapierre a Hum, 2007) a infekční nebo zánětlivé onemocnění (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Značný důkaz ze studií na zvířatech i na lidech naznačuje, že mezolimbický a striatální DA se podílí na těchto patologických aspektech motivace (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007 , Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway and Zald, 2011). Posledním trendem ve výzkumu duševního zdraví bylo snížit důraz na tradiční diagnostické kategorie a místo toho se zaměřit na nervové obvody zprostředkující specifické patologické příznaky (tj. Přístup založený na kritériích oblasti výzkumu; Morris a Cuthbert, 2012). Je možné, že pokračující výzkum motivačních funkcí DA osvětlí nervové obvody, které jsou základem některých motivačních symptomů v psychopatologii, a podpoří vývoj nových způsobů léčby těchto příznaků, které jsou užitečné u různých poruch.
;
