J Neurosci. 2011 Jun 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
Zdroj
Oddělení psychologie a Brain Research Center, University of British Columbia, Vancouver, Britská Kolumbie V6T 1Z4, Kanada
Abstraktní
Volby mezi určitými a nejistými odměnami různých veličin byly navrženy tak, aby byly zprostředkovány oběma frontálními laloky a mezokorticolimbickým dopamínovým (DA) systémem. U potkanů systémová manipulace s DA aktivitou nebo inaktivace mediální prefrontální kůry (PFC) narušují rozhodování o rizicích a odměnách. Nicméně není jasné, jak přispívá přenos PFC DA k těmto procesům. Řešili jsme tento problém zkoumáním účinků farmakologických manipulací receptorů D1 a D2 na mediální (prelimbic) PFC při výběru mezi malými, jistými a velkými, ale pravděpodobnostními odměnami. Krysy byly vycvičeny na pravděpodobnostní diskontní úloze, kdy jedna páka doručila jednu peletu s pravděpodobností 100% a druhá dodala čtyři pelety, ale pravděpodobnost odměny se snížila mezi bloky pokusů (100, 50, 25, 12.5%). Blokování D1 (SCH23390) v mediálním PFC snižuje přednost pro velkou / riskantní variantu. Naopak, blokáda D2 (etikloprid) snížila pravděpodobnostní diskontování a zvýšila rizikovou volbu. Agonista D1 SKF81297 způsobil mírné, nezanedbatelné zvýšení preferencí velké / riskantní páky. Stimulace receptoru D2 (quinpirole) však způsobila skutečnou poruchu při rozhodování, zploštění diskontní křivky a odchylky od volby nebo směrem k rizikové variantě, kdy to bylo víceméně výhodné. Tato zjištění naznačují, že receptory PFC D1 a D2 dělají rozdělitelné, přesto doplňkové příspěvky k posouzení rizika / odměny. Zjištěním jemné rovnováhy mezi aktivitou D1 / D2 receptorů může DA pomoci vylepšit tyto úsudky a podpořit buď využití současných příznivých okolností nebo zkoumání těch nejziskovějších, když se změní podmínky.
Úvod
Aberace systému mesocorticolimbic dopamin (DA) byly spojeny s hlubokými deficity v rozhodování spojenými s určitými psychiatrickými chorobami. Patří mezi ně jedinci se schizofrenií (Hutton et al., 2002), Parkinsonova choroba (Pagonabarraga et al., 2007) a závislost na stimulantech (Rogers et al., 1999). Živočišné modely rozhodování odhalily, že manipulace s přenosem DA může hluboce změnit výběr mezi malými, snadno získatelnými odměnami a velkými, ale nákladnějšími odměnami. Systémová blokáda receptorů D1 nebo D2 snižuje preference čekat déle nebo usilovněji pracovat na získání větší odměny, zatímco zvyšující se přenos DA má různé účinky na rozhodování založené na úsilí nebo zpoždění, zvyšuje nebo snižuje preferenci větších odměn, které přicházejí s vyšší náklady (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Podobně, když potkani vybírají mezi malými, určitými a velkými a přesto rizikovými odměnami na pravděpodobnostní diskontní práci, systémová správa antagonistů D1 nebo D2 snižuje přednost pro velké, riskantní možnosti (St. Onge a Floresco, 2009). Naopak D1 nebo D2 agonisté volí předpojatost vůči velkým rizikovým možnostem. Vzhledem k tomu, že početné oblasti mozku se podílejí na posouzení rizika / odměny (např. Čelní laloky, ventrální striatum, amygdala) (Floresco et al., 2008b), zůstávají terminální oblasti, na nichž může DA působit na ovlivnění těchto procesů, nejasné .
DA ovlivňuje různé kognitivní funkce zprostředkované různými oblastmi prefrontální kůry (PFC), jako je flexibilita chování, pracovní paměť a pozorovací procesy (Williams a Goldman-Rakic, 1995, Granon a další, 2000, Chudasama a Robbins, 2004; Floresco a kol., 2006), často v "obrácené U" tvaru křivky, kde příliš málo nebo příliš mnoho DA aktivita naruší některé výkonné funkce. Existuje však relativně málo studií, které zkoumají přínos přenosu PFC DA do různých forem rozhodování o poměru nákladů a přínosů. (Schweimer et al., 2005, Schweimer a Hauber, 2006), zatímco blokáda nebo stimulace mediálních receptorů PFC D1 snižuje přednost větších a pozdějších odměn (Loos et al., 2010 ). Zejména nebyly provedeny žádné studie zkoumající přínos různých PFC DA receptorů pro rozhodování založené na rizicích.
Nedávná práce identifikovala prelimbický mediální PFC jako kritickou oblast ve zprostředkování pravděpodobnostní diskontování, zatímco aktivita v jiných subregionech (anterior cingulate, orbitofrontal, ostrovní) nezdá, že by přispěla k tomuto chování (St. Onge a Floresco, 2010). Inaktivace mediálního PFC zvýšila přednost větších pravděpodobnostních odměn, když šance na jejich získání klesly během relace, ale snížila možnost výběru pravděpodobností odměn během relace. Výsledky této studie vedly k závěru, že mediální PFC slouží k integraci informací o měnících se pravděpodobnostech odměn s cílem aktualizovat reprezentace hodnot, které usnadňují efektivnější rozhodování. Vzhledem k rozhodující roli, kterou mezokortikální DA hraje v jiných formách poznávání (Floresco a Magyar, 2006), tato studie zkoumala přínos prefrontální aktivity receptorů D1 / D2 na rozhodování založené na rizicích s využitím pravděpodobnostní diskontní úlohy.
Materiály a metody
Zvířata.
Pro experiment byly použity samci krys Long – Evans (Charles River Laboratories) o hmotnosti 275–300 g na začátku tréninku chování. Po příjezdu dostali krysy 1 týden na aklimatizaci na kolonii a další týden před behaviorálním tréninkem byla omezena strava na 85–90% jejich hmotnosti při krmení. Po dobu experimentu byl potkanům poskytnut ad libitum přístup k vodě. Ke krmení došlo v domácích klecích potkanů na konci experimentálního dne a tělesné hmotnosti byly denně sledovány, aby se zajistil stálý úbytek hmotnosti během omezování potravy a udržování nebo zvyšování hmotnosti po zbytek experimentu. Veškeré testování probíhalo v souladu s Kanadskou radou pro péči o zvířata a Výborem pro péči o zvířata University of British Columbia.
Zařízení.
Testování chování bylo provedeno v komorách operátorů 12 (30.5 × 24 × 21 cm, Med Associates) uzavřených v boxech pro zeslabení zvuku, které jsou vybaveny ventilátorem pro ventilaci a maskování vnějšího hluku. Každá komora byla vybavena dvěma zatažitelnými pákami, z nichž jedna byla umístěna na každé straně centrální nádoby na potraviny, kde byla prostřednictvím výdejního stojanu na pelety dodána armovací výstuž (45 mg, Bio-Serv). Komory byly osvětleny jediným osvětlením domu 100 mA umístěným v horní části stěny naproti páčkám. Na stranách každé komory byly namontovány čtyři infračervené fotobeje. Aktivita pohybového ústrojí byla indexována počtem přestávek fotobeam, které se vyskytly během relace. Všechna experimentální data byla zaznamenána osobním počítačem IBM připojeným k komorám přes rozhraní.
Pákové lisování.
Naše protokoly o počátečním výcviku byly shodné s protokoly o studiích St. Onge a Floresco (2009), které byly upraveny od Cardinal et al. (2000). V den před jejich prvním vystavením komorám byly potkanům podávány pelety s přísadou cukru 25 ve své domácí kleci. V první den tréninku byly pelety 2-3 dodány do potravinového poháru a drcené pelety byly umístěny na páku předtím, než bylo zvíře umístěno do komory. Krysy byly poprvé vyškoleny podle plánu 1 s pevným poměrem k kritériu pro lisy 60 v min. 30 min, nejprve pro jednu páku, a poté byly opakovány pro druhou páku (mezi subjekty vyvažovány vlevo / vpravo). Krysy byly pak trénovány na zjednodušené verzi plného úkolu. Tyto zkušební sekce 90 začaly s uvolněnými pákami a komorou operátora ve tmě. Každá studie 40 s byla zahájena zkouškou s osvětlením osvětlení domu a vložením jedné z obou páček do komory. Pokud krysa nepodařilo reagovat na páku v rámci přístroje 10 s, páka byla zatišena, komora ztmavla a pokus byl zaznamenán jako opomenutí. Pokud potkan reagoval v rámci 10 s, páka se stáhla a byla dodána jedna peleta s pravděpodobností 50%. Tento postup byl použit k seznámení potkanů s pravděpodobnostní povahou plného úkolu. Ve všech párech pokusů byla jednou nebo po levé a pravé páce a pořadí v rámci dvojic pokusů bylo náhodné. Potkani byli trénováni pro 5-6 d na kritérium 80 nebo úspěšnější pokusy (tj., ≤ 10 vynechání).
Pravděpodobnostní diskontní úkol.
Primární úloha použitá v těchto studiích byla popsána dříve (Floresco a Whelan, 2009, Ghods-Sharifi a kol., 2009, St. Onge a Floresco, 2009, 2010; Svatý. Onge a spol., 2010) a byl původně modifikován z toho, který popsal Cardinal a Howes (2005) (obr. 1). Stručně, potkani dostávali denní testy sestávající ze studií 72, rozdělené na 4 bloky studií 18. Celá relace trvala na dokončení 48 min a zvířata byla školena 6-7 d týdně. Relace začala v temnotě s oběma pákami za sebou (interdrial stav). Pokus začal každý 40 s osvětlením osvětlení domu a později 3 s vložením jedné nebo obou páček do komory (formát jedné zkušební verze je znázorněn na obr. 1). Jedna páka byla označena jako velká / riskantní páka, druhá malá / určitá páka, která zůstala konzistentní po celou dobu tréninku (vyvážená vlevo / vpravo). Pokud krysa nereagovala stisknutím páky v rámci prezentace 10 s, byla komora resetována na interdrial stav až do dalšího pokusu (opomenutí). Když byla zvolena páka, oba páčky se stáhly. Volba malé / jisté páky vždy doručila jednu peletu s pravděpodobností 100%; volba velké / riskantní páky dodala 4 pelety, ale s určitou pravděpodobností. Když bylo doručeno jídlo, světlo domu zůstalo po další odezvě 4 s, po které se komora vrátila zpět do interdrial stavu. Několik pelet bylo dodáno 0.5 s od sebe. Bloky 4 se skládaly ze zkoušek 8 s vynucenou volbou, ve kterých byla představena pouze jedna páka (testy 4 pro každou páku, randomizované ve dvojicích), což dovolilo zvířatům dozvědět se o relativní pravděpodobnosti příjmu větší nebo menší odměny v každém bloku. Následovaly studie s volnou volbou 10, ve kterých byly představeny obě páky a zvíře si vybralo buď malou / jistou nebo velkou / riskantní páku. Pravděpodobnost získání pelet 4 po stisknutí velké / riskantní páky se lišila přes bloky: pro každý následující blok byl původně 100%, potom 50%, 25% a 12.5%. Pravděpodobnost obdržení velké odměny v každé studii byla odvozena ze stanoveného rozdělení pravděpodobnosti. Při použití těchto pravděpodobností by byl výběr velké / riskantní páky výhodný v prvních dvou blocích a nevýhodný v posledním bloku, zatímco potkany mohly získat po dosažení odpovědi na libovolnou páku během bloku 25% ekvivalentní množství potravinových pelet. Proto v posledních třech zkušebních blocích tohoto úkolu, výběr větší opce odměny nese s sebou "vlastní" riziko, že v dané studii nebude získána žádná odměna. Došlo také k zaznamenání lhůt k zahájení volby a celkové pohybové aktivity (fotobeamové zlomy). Potkani byli trénováni na tomto úkolu, dokud ve skupině (1) nevybrali velkou / riskantní páku během prvního zkušebního bloku (pravděpodobnost 100%) na nejméně 80% úspěšných studií a (2) prokázaly stabilní základní hladiny volba, vyhodnocena za použití postupu podobného postupu, který popsal Winstanley a kol. (2005) a St. Onge a Floresco (2009). Stručně řečeno, data ze tří po sobě jdoucích sezení byla analyzována opakovanými měřeními ANOVA s dvěma faktory uvnitř subjektu (denní a zkušební blok).
Obrázek 1.
Návrh úkolů. Výjimky nákladů a přínosů spojené s odpovědí na páku (A) a formát jedné zkušební verze volného výběru (B) na pravděpodobnostní diskontní úlohu.
Odměňujte míru diskriminace.
Jak jsme již dříve učinili (Ghods-Sharifi et al., 2009, Stopper a Floresco, 2011), jsme určili a priori, že pokud konkrétní léčba specificky snížila preferenci velké / riskantní páky na pravděpodobnostní diskontní práci, by byli vyškoleni a vyzkoušeni na základě diskriminační úlohy velikosti odměny, aby zjistili, zda je tento účinek způsoben narušením rozlišování mezi hodnotami odměny spojenými s oběma pákami. V těchto experimentech byli potkani vycvičeni, aby tiskli zatahovací páky, jako v pravděpodobnostní diskontní práci, po které byly vycvičeny na diskriminační úloze. Zde se krysy vybraly mezi jednou pákou, která dodala jednu peletu a druhou, která dodala čtyři pelety. Malé i velké odměny byly doručeny okamžitě po jediné odpovědi s pravděpodobností 100%. Zasedání se skládalo ze čtyř bloků zkoušek, přičemž každý blok sestával z výběru 2 a následují studie 10 volně volitelného výběru.
Ordinace.
Krysy byly podrobeny chirurgickému zákroku, jakmile skupina vykazovala stabilní vzory výběru pro 3 po sobě následující dny. Po dosažení kritéria stability byly krysám podávány potraviny ad libitum a 2 d později podstoupily stereotaxní chirurgii. Potkani byli anestetizováni 100 mg / kg hydrochloridu ketaminu a 7 mg / kg xylazinu a následně implantovány oboustrannými vodítkovými kanylami z průměru 23 z nerezové oceli do předběžné oblasti mediálního PFC (plochá lebka, anteroposterior, + 3.4 mm, střední-laterální, ± 0.7 mm z bregma a dorsoventrální, -2.8 mm od dura). Třicet gauge obduratorů, které byly zarovnané s koncem vodicích kanyla, zůstaly na místě, dokud nebyly vyrobeny infuze. Krysy dostaly alespoň 7 d, aby se před testováním zotavily z operace. Během tohoto období zotavení bylo zvířatům manipulováno minimálně 5 min denně a potraviny byly omezeny na 85% jejich volné krmné hmotnosti. Tělesná hmotnost byla průběžně sledována denně, aby se zajistila stabilní úbytek hmotnosti během tohoto období zotavení.
Mikroinfúzní protokol.
Po zotavení po chirurgickém zákroku byly krysy následně rekvalifikovány na diskriminační úlohu s pravděpodobnostní diskontováním nebo odměnou alespoň za 5 d a dokud ve skupině nevykazují stabilní úrovně volitelného chování. U přípravku 3 d před prvním den mikroinfuzního testu byly odstraněny obdurátory a byla podána falešná infúzní procedura. Injektory z nerezavějící oceli byly umístěny do vodící kanyly pro 2 min, ale nedošlo k infuzi. Tento postup obyčejně potkanům potkal rutinní infuze, aby snížil stres v následujících testovacích dnech. Den poté, co se objevil stabilní diskont, dostala skupina svůj první den testování mikroinfúzie.
Pro všechny experimenty byl použit návrh uvnitř objektu. Byly použity následující léky: antagonista D1 antagonisty R - (+) - SCH23390 hydrochlorid (1.0 μg, 0.1 μg, Sigma-Aldrich), antagonista D2 antagonisty etiklopridu (1.0 μg, 0.1 μg, Sigma-Aldrich) SKF1 (81297, 0.4, Tocris Bioscience) a agonista D0.1 quinpirole (2, 10, Sigma-Aldrich). Všechna léčiva byla rozpuštěna ve fyziologickém roztoku 1%, podrobena sonikaci až do rozpuštění a chráněna před světlem. Zvolené dávky byly dobře zdokumentovány jak naší skupinou, tak i ostatními, aby byly behaviorálně aktivní při podávání intracerebrálně (Seamans et al., 0.9, Ragozzino, 1998, Chudasama a Robbins, 2002, Floresco a Magyar, 2004, Floresco a kol. 2006, Haluk a Floresco, 2006, Loos a kol., 2009).
Infúze antagonistů, agonistů a fyziologického roztoku D1 byly podávány bilaterálně do mediálního PFC pomocí mikrostříkačkového čerpadla připojeného k PE potrubí a kanylami s průměrem 2, která vyčnívala 30 mm po konci vodítka rychlostí 0.8 μl / 0.5 s. Injekční kanyly byly ponechány na místě dalších 75 min, aby se umožnila difúze. Každá krysa zůstala ve své domácí kleci na další min. Období 1 před testováním chování.
K testování účinků každé ze čtyř sloučenin (D1 antagonista, D2 antagonista, D1 agonista, D2 agonista) byly použity čtyři oddělené skupiny potkanů. Pořadí ošetření (fyziologický roztok, nízká dávka, vysoká dávka) bylo vyváženo u potkanů v konkrétní léčené skupině. Po prvním dni testu infuze dostali krysy základní tréninkový den (bez infuze). Pokud se u kterékoli jednotlivé krysy volba velké / riskantní páky v tento den odchýlila o> 15% od výchozí hodnoty před infuzí, dostala krysa před druhým infuzním testem další den tréninku. Následujícího dne dostali krysy druhou vyváženou infuzi, následovanou dalším výchozím dnem a nakonec poslední infuzí.
Histologie.
Po dokončení všech testů chování byly krysy usmrceny v komoře oxidu uhličitého. Mozky byly odstraněny a fixovány ve formálním roztoku 4%. Mozky byly zmrazeny a krájeny v sekcích 50 μm předtím, než byly namontovány a obarveny krezylovou fialou. Umístění byla ověřena s ohledem na neuroanatomický atlas Paxinos a Watson (1998). Umístění přijatelných infuzí v mediálním PFC je uvedeno v pravém panelu z obrázku 2.
Obrázek 2.
Histologie. Schéma koronálních úseků mozku krys ukazuje rozsah přijatelných míst infuze přes rostrál-kaudální rozsah mediálního PFC u všech potkanů.
Analýza dat.
Primárním závislým měřítkem zájmu bylo procento možností směřujících k velké / riskantní páce pro každý blok pokusů podle svobodné volby, s ohledem na opomenutí pokusu. Pro každý blok to bylo vypočítáno vydělením počtu možností velké / riskantní páky celkovým počtem úspěšných pokusů. Údaje o výběru pro každou skupinu léčiv byly analyzovány pomocí oboustranných ANOVA u subjektu s léčbou (fyziologický roztok, nízká dávka, vysoká dávka) a testovacím blokem (100, 50, 25, 12.5%) jako faktory u subjektu. Hlavní účinek bloku na data výběru byl významný ve všech diskontních experimentech (p <0.05), což naznačuje, že krysy zlevnily výběr velké / riskantní páky, protože pravděpodobnost velké odměny se změnila ve čtyřech blocích. Tento účinek nebude dále zmiňován. Latence odezvy, pohybová aktivita (přerušení fotobunku) a počet vynechání pokusu byly analyzovány pomocí jednosměrných ANOVA.
Předchozí sekceDalší sekce
výsledky
Čtyři skupiny zvířat byly původně vyškoleny v oddělených experimentech a přiděleny jedné ze čtyř drogových skupin. První dvě skupiny 16, které byly určeny pro experimenty s antagonisty D1 a D2, vyžadovaly průměrnou délku tréninku 28 d před dosažením stabilního výběrového výkonu a přijímání mikrovlnných testů s vyvažováním. Druhá dvě skupiny krys 14 a 14 pro agonisty D1 a D2 vyžadovaly průměrné trénování 34 d před dosažením stabilního výběrového výkonu. Data latence odezvy, lokomotorické a zkušební opomenutí získané ve zkušebních dnech pro všechny čtyři skupiny jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1.
Locomotion, zkusné vynechání a údaje o latenci odpovědi získané po infuzi fyziologického roztoku nebo léku do mediálního PFC
D1 a antagonismus receptorů D2 a pravděpodobnostní diskontování
D1 blokáda
Zpočátku bylo pro tento experiment vycvičeno 16 krys. Jedno zvíře zemřelo během chirurgického zákroku a data ze tří dalších byla odstraněna kvůli nepřesnému umístění, což vedlo ke konečnému n = 12. Analýza dat výběru ukázala, že infuze D1 antagonisty SCH23390 v důsledku PFC vedly k významnému hlavnímu účinku léčby (F (2,22) = 3.26, p = 0.05), ale žádná léčba × bloková interakce (F (6,66) = 0.92, ns). Vysoká dávka SCH23390 (1 μg) významně snížila preferenci velké / riskantní páky v posledních třech blocích (p <0.05; obr. 3A), zatímco nízká dávka (0.1 μg) nevedla k žádné spolehlivé změně chování při výběru. Blokování D1 nemělo žádný účinek na latence odpovědi (F (2,22) = 0.18, ns), opomenutí pokusu (F (2,22) = 0.54, ns) nebo na počty lokomotorů (F (2,22) = 1.66, ns ).
Obrázek 3.
Účinky manipulace s DA receptory v mediálním PFC na pravděpodobnostní diskontování. Data jsou vynesena z hlediska procentuálního výběru velké / riskantní páky během pokusů s volnou volbou podle pravděpodobnostního bloku (osa x). Symboly představují průměr + SEM. Šedé hvězdy označují významný hlavní účinek (fyziologický roztok vs. vysoká dávka, p <0.05). Černé hvězdy označují významný rozdíl (p <0.05) mezi podmínkami léčby během konkrétního hlavního efektu pravděpodobnosti blokování. A, infuze dávky 1.0 μg antagonisty D1 SCH23390 urychlily pravděpodobnostní diskontování a snížily riskantní volbu. B, Naproti tomu infuze dávky 1.0 μg antagonisty D2 etiklopridu zpomalily diskontování a zvýšily riskantní volbu. C, agonista D1 SKF81297 vyvolal mírný, nevýznamný nárůst riskantní volby. D, infuze dávky 10 μg agonisty D2 chinpirolu zrušily diskontování, snížily riskantní výběr během počátečního bloku a zvýšily výběr během posledního bloku.
D2 blokáda
Zpočátku bylo pro tento experiment vycvičeno 16 krys. Jedno zvíře zemřelo během chirurgického zákroku a data ze tří dalších byla odstraněna kvůli nepřesnému umístění, což vedlo ke konečnému n = 12. Analýza dat výběru také odhalila významný hlavní účinek léčby (F (2,22) = 3.76, p <0.05), ale žádná léčba × bloková interakce (F (6,66) = 0.84, ns). Na rozdíl od účinků blokování receptoru D1 však vysoká dávka etiklopridu (1 μg) významně zvýšila preferenci velké / rizikové páky ve všech blocích (p <0.05; obr. 3B), s nízkou dávkou (0.1 μg ) produkující mírný, ale nevýznamný nárůst výběru. Eticloprid neměl žádný účinek na latence odpovědi (F (2,22) = 0.63, ns), opomenutí studie (F (2,22) = 1.45, ns) ani na počet lokomotorů (F (2,22) = 0.99, ns) . Blokování receptorů D1 nebo D2 v mediálním PFC tedy mělo kvalitativně opačné účinky na pravděpodobnostní diskontování. Snížení aktivity D1 receptoru zvýšilo diskontování větších, nejistých odměn, zatímco antagonismus D2 receptorů snížilo diskontování, což se projevilo jako zjevné snížení, respektive zvýšení rizikové volby.
Stimulace D1 a D2 receptorů a pravděpodobnostní diskontování
Stimulace D1
Zpočátku byli pro tento experiment vyškoleni krysy 14. Jedno zvíře zemřelo během operace a údaje z jedné krysy byly vyloučeny, protože jeho výchozí údaje o výběru byly 2 SD nižší než průměr zbytku skupiny, což mělo za následek konečnou n = 12. Po podání agonisty D1 SKF81297 do mediálního PFC, potkani měli tendenci vykazovat účinek opačný než účinek indukovaný antagonistou D1, vykazujícím mírné zvýšení preferencí pro velkou / rizikovou páku, přičemž tento účinek byl číselně vyšší po léčbě nižší, 0.1 μg dávka. Navzdory této tendenci analýza volebních dat nezjistila významný účinek léčby (F (2,22) = 2.05, ns) nebo interakce léčby x bloku (F (6,66) = 0.10, ns; srovnání mezi nízkými dávkami a podmínkami léčby fyziologickým roztokem ukázalo trend směrem k statistické významnosti (p = 3). Agonist D0.086 také neměl žádný vliv na latenci odezvy (F (1) = 2,22, ns), zkusné omyly (F (0.67) = 2,22, ns) nebo počty lokomotorů (F (0.06) = 2,22, ns).
Stimulace D2
Opět bylo pro tento experiment vycvičeno 14 krys. Data od jedné krysy byla vyloučena, protože údaje o její výchozí hodnotě nevykazovaly žádné výrazné diskontování po 34 dnech tréninku, zatímco údaje týkající se jiné krysy byly odstraněny kvůli nepřesnému umístění, což mělo za následek konečné n = 12 v této skupině. Ošetření D2 agonistou chinpirolem vyvolalo účinek na výběr, který byl jedinečný ve srovnání s účinkem vyvolaným buď antagonistou DA receptoru, nebo D1 agonistou. Analýza dat výběru neukázala žádný významný hlavní účinek léčby (F (2,22) = 0.05, ns), ale došlo k významné léčbě × bloková interakce (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnettova p <0.05). Jednoduché analýzy hlavních účinků dále ukázaly, že zatímco nízká dávka (1 μg) chinpirolu neměla žádný vliv na výběr, vysoká dávka (10 μg) způsobila výrazné „zploštění“ diskontní křivky. Konkrétně tato dávka významně (p <0.05) snížila výběr velké / rizikové páky v počátečním 100% bloku, ale významně zvýšila rizikovou volbu během posledního bloku (12.5%) ve srovnání s infuzí solného roztoku (obr. 3D). Navíc, po infuzi buď fyziologického roztoku, nebo dávky 1.0 μg chinpirolu, krysy vykazovaly významné diskontování možnosti velké / riskantní, protože šance na získání větší odměny se během relace snížila (p <0.005). Naproti tomu podíl volby této možnosti se významně nezměnil ve čtyřech blocích po léčbě 10 μg chinpirolu (p> 0.25). Chinpirol neměl žádný účinek na vynechání studie (F (2,22) = 0.84, ns) nebo na počty lokomotorů (F (2,22) = 1.72, ns), i když vysoká dávka významně zvýšila latenci volby napříč čtyřmi bloky (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 a Dunnett's, p <0.05; tabulka 1).
Analýza Win-stay / lose-shift
Infuze selektivních agonistů nebo antagonistů receptoru D1 nebo D2 do mediálního PFC vyvolaly zřetelné účinky na rozhodování. Abychom získali další vhled do toho, jak tato léčba ovlivnila vzorce výběru a výsledné změny v diskontování, provedli jsme doplňkovou analýzu dat výběru. Konkrétně jsme provedli analýzu volby od volby, abychom zjistili, zda změny v chování byly způsobeny změnami v pravděpodobnosti výběru rizikové páky po získání větší odměny (výkon win-stay) nebo změnami v citlivosti negativní zpětné vazby (loss-shift (Bari et al., 2009; Stopper a Floresco, 2011). Volba zvířat během úkolu byla analyzována podle výsledku každého předchozího pokusu s volnou volbou (odměna nebo neodměna) a vyjádřena jako poměr. Podíl pokusů o výhru a pobyt byl vypočítán z počtu případů, kdy si krysa vybrala velkou / riskantní páku po výběru riskantní možnosti v předchozím pokusu a získání velké odměny (výhra), děleno celkovým počtem svobodných rozhodnutí pokusy, ve kterých krysa získala větší odměnu. Naopak, ztráta směny byla vypočtena z počtu případů, kdy potkani po výběru riskantní možnosti v předchozím pokusu přesunuli volbu na malou / jistou páku a nebyli odměněni (ztráta), děleno celkovým počtem pokusů podle volné volby což má za následek ztrátu.
Vzhledem k pravděpodobnostní povaze úkolu byly ve všech čtyřech pokusech alespoň případy 4-5, kdy jednotlivé zvíře buď nevybralo velkou / riskantní páku (a proto nemohlo "zůstat" nebo "posunout" po výhře nebo ztrátu) nebo nezískala velkou odměnu vůbec během určitého pravděpodobnostního bloku (zvláště pak dvou bloků). Takže v obou těchto případech by jmenovatel v rovnici použitý k výpočtu těchto poměrů by byl nulový pro alespoň jeden z bloků, což nám zabránilo v provádění blokové analýzy těchto dat. Abychom toho překonali, byla provedena analýza všech testů v rámci všech čtyř bloků, jak jsme již dříve učinili (Stopper a Floresco, 2011). Změny ve výkonu výhřevnosti byly použity jako obecný index dopadu, že získání velké, rizikové odměny mělo následné volby, zatímco změny ve ztrátovém posuvu sloužily jako index citlivosti negativní zpětné vazby po celou dobu trvání testu zasedání.
Vzhledem k tomu, že každá ze čtyř sloučenin vyvolala odlišné účinky na chování při výběru, nás zvláště zajímalo přímé srovnání účinků každé sloučeniny ve srovnání s léčbou solným roztokem. Pro tuto analýzu jsme použili data získaná po léčbě nejúčinnějšími dávkami každého léku a odpovídajícími injekcemi vehikula (pro SKF81297 jsme použili data získaná po léčbě nižší dávkou 0.1 μg). Analýza studií win-stay a lose-shift odhalila významnou čtyřcestnou interakci typu studie (win-stay vs. lose-shift) × léčba (fyziologický roztok vs. lék) × receptor (D1 vs. D2) × typ léčiva (antagonista vs. agonista ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; obr. 4, tabulka 2). Jak bylo pozorováno při analýze celkového chování při výběru, tato čtyřcestná interakce byla způsobena skutečností, že každý lék vyvolal odlišný účinek na tendence win-stay / lose-shift. Pokud jde o výkon typu win-stay, za kontrolovaných podmínek vykazovaly krysy silnou tendenci (mezi 80 a 90%) k výběru rizikové páky po výběru této páky v předchozím pokusu a po obdržení odměny, jak jsme již dříve pozorovali (Stopper a Floresco , 2011). Naopak zvířata měla tendenci přejít na malou / určitou páku po „ztrátě“ poté, co si vybrala velkou / riskantní páku u - 25–30% těchto pokusů za kontrolních podmínek.
Obrázek 4.
Účinky manipulace s PFC DA receptory na tendencích vítězného pobytu (šedé pruhy) a ztráty posunu (bílé pruhy). Pro přehlednost a srovnávací účely jsou zde uvedeny údaje o rozdílovém skóre mezi poměry získanými při léčbě lékem ve srovnání s fyziologickým roztokem (pozitivní hodnoty ukazují zvýšený poměr, záporné hodnoty a pokles po léčbě léku ve srovnání s kontrolními infuzemi). Surové údaje použité v celkové analýze, ze které byly tyto hodnoty získány, jsou uvedeny v tabulce 2. Úspěšné poměry ukazují poměr pokusů, u kterých potkani zvolili velkou / riskantní páku po obdržení větší odměny za předchozí pokus. Poměry ztrátového posunu indexují poměr pokusů, u kterých potkani posunuli volbu na malou / určitou páku po neoprávněném výběru velké / riskantní páky. Hvězdy označují významný rozdíl od fyziologického roztoku na úrovni 0.05. ns, není významné.
Tabulka 2.
Poměry Win-stay / lose-shift pro potkany provádějící pravděpodobnostní diskontní úkol po infuzi fyziologického roztoku a nejvyšší nebo nejúčinnější dávku antagonistů nebo agonistů D1 a D2
Jednoduchá analýza hlavních účinků čtyřcestné interakce odhalila, že D1 antagonista SCH23390 neovlivnil výkon win-stay, ale významně zvýšil tendence ztrátového posunu (Dunnett's, p <0.05), což naznačuje, že snížení rizikové volby vyvolané těmito léčbami lze částečně přičíst zvýšené citlivosti na negativní zpětnou vazbu (tj. opomenutí odměny). Naproti tomu blokáda D2 etiklopridem (1 μg) významně zvýšila pravděpodobnost výběru rizikové varianty po „výhře“ (p <0.05), přičemž způsobila nevýznamné snížení tendencí ztrátových směn. Nárůst riskantní volby vyvolaný blokádou D2 se tedy zdá být přičitatelný primárně zvýšenému dopadu získání velké odměny na následnou volbu.
Agonista D1 SKF81297 (0.1 μg) významně zvýšil účinek win-stay oproti fyziologickému roztoku (p <0.05), ale měl také opačný účinek než SCH23390, což snížilo tendenci k posunu po ztrátě z velké / riskantní páky (p <0.05) . Naproti tomu chinpirol (10 μg) měl opačný účinek agonisty D1 na tendence win-stay, což významně snižuje pravděpodobnost výběru velké / riskantní páky po „win“ (p <0.05), což naznačuje sníženou citlivost na příjem větších, ale nejistých odměn. Toto ošetření nemělo žádný významný vliv na poměry ztráty a pobytu. Tato zjištění naznačují, že modulace receptoru D1 vs D2 indukuje rozdílné změny ve výkonu volby, které se zdají být charakterizovány výraznými změnami v dopadu buď získání větší odměny nebo negativní zpětné vazby.
Odmítnutí velikosti odměny
Blokování receptorů D1 nebo stimulace receptorů D2 snížila přednost větší a nejisté odměny během určitých zkušebních bloků diskontní práce. Abychom zjistili, zda jsou tyto účinky způsobeny obecným narušením rozlišování mezi odměnami různých veličin, provedli jsme další experiment, ve kterém byly dvě oddělené skupiny krys vycvičeny na jednodušší úloze. Krysy si vybraly dvě páky, které dodaly buď jednu nebo čtyři pelety, obě s pravděpodobností 100%. Pětatřicet potkanů bylo pro tento úkol vyškoleno pro přípravu přípravku 11 d, dříve než dostávali vyvážené mikroinfúzie vysoké dávky SCH23390u (1 μg) nebo chinpirolu (10 μg) a fyziologického roztoku. Údaje pro jedno zvíře byly odstraněny kvůli nepřesnému umístění a zanechal konečný n 6 ve skupině SCH23390 a 8 v skupině s quinpirolem.
D1 blokáda
Po infuzi solného roztoku vykazovaly krysy velmi silnou tendenci k větší odměně, přičemž tuto možnost zvolily u téměř 100% pokusů (obr. 5A). Po infuzi SCH23390 (1 μg) nedošlo k žádné změně preferencí oproti variantě se čtyřmi peletami (F (1,5) = 1.72, ns). Na rozdíl od výběru jsme po blokádě D1 zaznamenali mírné zvýšení latencí odpovědi (fyziologický roztok = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Lokomotorická aktivita (F (1,5) = 4.86, ns) a zkušební opomenutí (F (1,5) = 1.0, ns) nebyly SCH23390 ovlivněny. I když tedy infuze této dávky SCH23390 snížily výběr možnosti větší odměny během pravděpodobnostní úlohy diskontování, nezdá se, že by tento účinek byl způsoben obecným snížením subjektivní hodnoty větších odměn.
Obrázek 5.
Účinky modulace DA receptorů v mediální PFC na diskriminační míru diskriminace. Potkani byli vyškoleni, aby si vybrali mezi dvěma pákami, které dodávaly buď odměnu za čtyři nebo za jeden pelet bezprostředně po jediném tisku s pravděpodobností 100%. A, blokáda D1 (SCH23390, 1 μg) významně nerušeně upřednostňovala větší odměnu za čtyři pelety při volitelných studiích týkajících se léčby fyziologickým roztokem. B, stimulace receptoru D2 (quinpirole, 10 μg) také nezměnila přednost velké odměny.
Stimulace receptoru D2
Podobný profil výběru byl pozorován u potkanů, kteří dostávali vysokou dávku (10 μg) chinpirolu do mediálního PFC. Potkani znovu zvolili možnost se čtyřmi peletami téměř ve všech pokusech podle vlastního výběru po infuzi solného roztoku. Tato preference se nezměnila stimulací D2 receptorů (F (1,6) = 0.53, ns; obr. 5B). Quinpirol také neměl žádný významný vliv na latence, pohyb nebo opomenutí (všechny hodnoty F <1.76, ns). Všimněte si, že podobná léčba během prvního, 100% pravděpodobného bloku snížila výběr větší odměny za úkol pravděpodobnostní diskontování (obr. 3B). Možným vysvětlením tohoto rozdílu je, že na rozdíl od potkanů trénovaných na základě diskriminace podle velikosti odměny se ti trénovaní na úkolu diskontování dozvěděli, že relativní užitečnost velké / riskantní možnosti během relace klesá. Očekává se tedy, že jejich zastoupení relativní hodnoty možnosti velké odměny bude labilnější než u krys trénovaných na jednodušší úkol, a proto bude náchylnější k narušení. Souhrnně výsledky tohoto experimentu ukazují, že i když blokáda receptorů D1 a stimulace receptorů D2 podstatně mění možnosti mezi malými, jistými a velkými pravděpodobnostními odměnami, nezdá se, že by tyto účinky byly způsobeny zásadnějšími poruchami ve schopnosti rozlišovat mezi větší a menší odměnou.
Diskuse
Zde uvádíme, že D1 a D2 receptory v mediálním PFC mají rozhodující vliv na výběr mezi pravděpodobnostmi a určitými odměnami. Navíc snížení nebo zvyšování aktivity každého z těchto receptorů vedlo k rozdílným a někdy i protikladným změnám ve výběru, což naznačuje, že každý z nich má odlišnou, ale komplementární modulační kontrolu nad těmito rozhodovacími procesy.
Účinky blokády receptoru D1 / D2
Podle našeho názoru je to první demonstrace, že blokáda receptoru D1 nebo D2 v mediálním PFC vyvolává nepříznivé účinky na chování. Předchozí studie tohoto typu odhalily buď to, že antagonismus D1, ale ne D2, narušuje funkce jako pozornost nebo pracovní paměť (Williams a Goldman-Rakic, 1995, Seamans a kol., 1998, Granon a kol., 2000) receptory působí kooperativně, aby usnadnily set-shift nebo zkreslení chování od podmíněných punishers (Ragozzino, 2002, Floresco a Magyar, 2006). Naše zjištění, že SCH23390 a etikloprid vyvolaly opačné účinky na volbu, naznačují, že normální rozhodování závisí na kritické rovnováze aktivity D1u a D2u v čelním laloku a že změna této rovnováhy vyvolává rozptýlené změny ve výběru určitých / nejistých odměn.
Blokáda PFC D1 snížila preferenci velkých / rizikových možností v závislosti na dávce, nejvíce prominentně během posledních tří pravděpodobných bloků. SCH23390 zvýšil pravděpodobnostní diskontování, připomínající účinky této sloučeniny při systémové aplikaci (St. Onge a Floresco, 2009). Je zajímavé, že snižování přenosu DA u lidských subjektů prostřednictvím vyčerpání tyrosinu také vede ke konzervativnějšímu a chudšímu rozhodování o kvalitě v rámci Cambridge Gambling Task (McLean et al., 2004). Naše výsledky naznačují, že tyto účinky mohou být částečně zprostředkovány snížením prefrontální aktivace D1. Analýza výběru podle výběru dále ukázala, že tato snížená preference rizikové varianty souvisí se zvýšenou tendencí zvolit si malou / určitou alternativu na základě nerealizované rizikové volby, což naznačuje, že účinky na rozhodování mohou být výsledkem zvýšené citlivost na negativní zpětnou vazbu. V podobném duchu blokáda receptorů D1 v prelimbiálním nebo předním cingulátu snižuje přednost většího odměňování, pokud jsou buď zpožděny (Loos et al., 2010), nebo jsou spojeny s nákladem s vyšším úsilím (Schweimer a Hauber, 2006). Souhrnně tato zjištění naznačují, že signalizace PFC D1 má hluboký vliv na hodnocení nákladů a přínosů, což usnadňuje schopnost překonat náklady, které mohou být spojeny s většími odměnami ve snaze maximalizovat dlouhodobé zisky.
Stejně kontrastní blokáda receptoru PFC D2 zvýšila přednost pro velkou / riskantní volbu a zpomalila posun ve volbě zkreslení, protože pravděpodobnost odměn se snížila během relace. Tento účinek je pozoruhodně podobný tomu, způsobenému inaktivací PFC za podobných podmínek (St. Onge a Floresco, 2010). Nicméně nevěříme tomu, že to odráží obecné zvýšení "rizikového" chování per se. Spíše naše předchozí poznatky vedly k závěru, že mediální PFC hraje klíčovou roli při monitorování změn v pravděpodobnosti odměny za účelem přizpůsobení chování. Dosavadní výsledky dále rozšiřují, což ukazuje, že receptory D2 významně přispívají k regulaci PFC tohoto aspektu rozhodování. Tento zjevný nárůst rizikové volby byl prominentněji motivován zvýšenou tendencí výběru rizikové varianty po získání velké odměny za předchozí pokus. Takže spíše než integrace informací o pravděpodobnosti získání větší odměny v několika studiích, blokáda D2 způsobila přijetí větší odměny, která měla větší a okamžitý dopad na směr následné volby. To je v souladu s nedávnou studií u lidí, ve které antagonismus D2 zvýšil jak výběr možností spojených s vyššími pravděpodobnostmi odměn, tak odpovídajícími změnami ventromediální aktivity PFC (Jocham et al., 2011). Tyto poznatky společně ukazují, že receptory PFC D1 a D2 tvoří odlišné, ale komplementární příspěvky k rozhodování. Aktivita D1 receptorů podporuje výběr větších, přesto nejistých nebo nákladnějších odměn, zatímco D2 receptory zmírňují okamžitý dopad, který větší pravděpodobnostní odměny vyvíjejí přes předpojatost výběru, což usnadňuje schopnost přizpůsobit chování dlouhodobě, když je pravděpodobné získání těchto odměn Změny.
Účinky stimulace receptoru D1 / D2
Intra-PFC infúze agonisty receptoru D1 SKF81297 v rozmezí dávek, u kterých bylo prokázáno, že projevují rozdílné účinky na jiné formy poznávání (pozornost, pracovní paměť), významně nezměnily rizikovou volbu, přestože tato léčba mírně zvýšila přednost velkých / riskantní páku, nejvýrazněji s nízkou dávkou. Interpretace tohoto nulového účinku by měla být řešena s opatrností, neboť tyto nemonotonické účinky na dávku / odpověď naznačují, že SKF81297 může mít účinný rozsah dávky, který je užší než tomu může být u jiných kognitivních funkcí. Navíc dávka 0.1 μg významně změnila vzory výběru, zvyšovala výkonnost při výdělečné činnosti a snižovala tendence ztrátových změn, kde krys zvolili větší / riskantní páku, a to jak za odměny, tak za vynechání odměn. Nicméně skutečnost, že rostoucí dávky přípravku SKF81297 významně nezměnily volbu, naznačuje, že nadměrná stimulace receptorů PFC D1 podstatně nezasahuje do rozhodování o rizicích a odměnách. Naproti tomu podobné léčebné postupy snižují výběr větších, opožděných odměn (Loos et al., 2010), což dále podporuje, že různé typy rozhodnutí o poměru nákladů a přínosů mohou být farmakologicky odděleny.
Agonista D2 quinpirole vyvolal při rozhodování pravdivé "znehodnocení", výrazně zploštění diskontní křivky, přičemž krysy neměly žádné zřetelné diskontování na změnách pravděpodobnosti odměn. Volba volby čtyř pelet byla snížena v bloku 100% (pokud byla nejvýhodnější), ale v bloku 12.5% (pokud je nejméně výhodné) se zvýšila. Po stimulaci pomocí D2 se celkový poměr velkých / rizikových možností neměnil vzhledem k fyziologickému roztoku (~ 73%), ale zvířata byla zcela necitlivá na změny těchto pravděpodobností. Nadměrná aktivace receptoru D2 tak silně narušila schopnost přizpůsobit volbu, zřejmě způsobuje, že krysy používají jednoduchou střídavou strategii napříč bloků, přičemž zachovávají předsudek vůči velké / riskantní páce. Toto zjištění, v kombinaci s účinky etiklopridu, naznačuje, že relativní úrovně receptorového tónu D2 (spíše než D1) v mediálním PFC mají kritický dopad na tento aspekt rozhodování a buď zvýšení nebo snížení této aktivity může narušit výkon.
Nevýhodný vzorec výběru, který produkuje quinpirole, má nápadnou podobnost s tím, co je vyvoláno snížením motivace k potravě prostřednictvím dlouhodobého volného krmení (St. Onge a Floresco, 2009). Tyto doplňující nálezy činí lákavou spekulací, že mohou být souvisejícími jevy. Změny mediálního výtoku PFC DA byly navrženy tak, aby odrážely obecnou odměnu potravy nebo stimulační motivační signál (Ahn a Phillips, 1999, Winstanley a kol., 2006). Změny ve výši odměny získané v průběhu času mohou být signalizovány PFC odpovídajícími fluktuacemi mezokortikálních DA úrovní, které mohou být prostřednictvím akcí na receptorech D2 použity k detekci změn v množství získané odměny v průběhu času a usnadňují změny v volba předpojatosti. Z toho vyplývá, že zaplavení receptorů D2 může narušit tento dynamický signál, který by nakonec mohl produkovat více statických vzorků.
Rozdílné příspěvky PFC D1 a D2 receptorů k rozhodování založenému na rizicích
Zůstává otázkou, proč by blokáda receptorů D1 nebo D2 měla působit protichůdným účinkům na rizikovou volbu, protože endogenní DA aktivuje oba receptory. Současná teorie o tom, jak tyto receptory diferenciálně ovlivňují aktivitu neuronové sítě PFC, může poskytnout nahlédnutí k tomuto problému (Durstewitz et al., 2000, Seamans a Yang, 2004). Receptory D1 byly navrženy tak, aby snížily vliv slabých vstupů a stabilizovaly síťovou aktivitu, takže jedna reprezentace dominuje výstupu PFC. Naopak, aktivita D2 zeslabuje inhibiční vlivy, což umožňuje neurálním souborům PFC zpracovávat více podnětů / reprezentací, čímž se dají tyto sítě v labilnějším stavu, které mohou dovolit změny v reprezentacích.
Během různých fází pravděpodobnostní diskontní úlohy, kterou zde používáme, musí zvířata v některých bodech buď udržovat (v rámci pravděpodobnostního bloku) nebo modifikovat (přes bloky) své zastoupení relativní hodnoty velkých / rizikových možností. Takže protikladné účinky antagonismu D1 / D2 zde popsaného mohou odrážet rozdílné přínosy těchto receptorů v různých fázích úkolu. Aktivita D1 může stabilizovat zastoupení relativní dlouhodobé hodnoty rizikové varianty v rámci určitého bloku, a to i v případě, že riziková volba vede k vynechání odměny (udržení "výhledu na cenu"). Blokování těchto receptorů by způsobilo, že zvířata budou citlivější k odměňování opomenutí (tj. Ke zvyšování tendencí ztrátových posunů) a snižují rizikovou volbu. Naopak, vzhledem k tomu, že velká / riskantní možnost přináší méně odměn přes bloky, mohou D2 receptory (možná na jiné populaci neuronů) usnadňovat modifikace v hodnotových reprezentacích. Snižování jejich aktivity by tak narušilo aktualizaci těchto reprezentací a odpovídající změny ve výběru zkreslení. Tento model může také částečně zohledňovat účinky zvýšené aktivity D1 a D2 receptorů, u nichž se očekává, že povede buď k trvalému výběru velké / riskantní možnosti, nebo vyvolá "hyperflexibilní" stav. Naše nálezy tedy naznačují, že tón PFC DA činí kritický a komplexní příspěvek k posouzení rizika / odměny. Tím, že mezikortikální DA může vylepšit vyváženost mezi aktivitou receptorů D1 / D2, může pomoct vylepšit rozhodnutí o poměrech nákladů a přínosů mezi různými možnostmi a nejistotou, a to buď při využívání současných příznivých okolností nebo při zkoumání více ziskových, když se mění podmínky.
Poznámky pod čarou
Tato práce byla podpořena grantem z Canadian Institutes of Health Research (MOP 89861) k SBFSBF je Nadace Michaela Smitha pro výzkum v oblasti zdraví Senior Scholar a JRSO je příjemcem stipendií od Rady pro přírodovědné a inženýrské výzkumy Kanady a Michael Smith nadace pro výzkum v oblasti zdraví.
Korespondence by se měla obrátit na Dr. Stan B. Floresco, Department of Psychology and Brain Research Center, University of British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [chráněno e-mailem]
Copyright © 2011 autoři 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Reference
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Dopaminergní korelace senzorické specifické sýtosti v mediálním prefrontálním kortexu a nucleus accumbens krysy. J Neurosci 19: RC29, (1-6).
Abstrakt / ZDARMA plný text
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Body M,
5. Zelená L
(2009) Dopamin moduluje rozhodování založené na úsilí u potkanů. Behav Neurosci 123: 242-251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Rozptylovatelné účinky blokády absorpce noradrenalinu, dopaminu a serotoninu u výkonů zastavení u potkanů. Psychofarmakologie 205: 273-283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinál RN,
2. Howes NJ
(2005) Účinky lézí nucleus accumbens jádra na výběr mezi malými jistými odměnami a velkými nejistými odměnami u potkanů. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinál RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) Účinky d-amfetaminu, chlordiazepoxidu, alfa-flupenthixolu a manipulace s chováním při výběru signalizované a neznačené zpožděné výztuže u potkanů. Psychofarmakologie 152: 362-375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Dopaminergní modulace vizuální pozornosti a pracovní paměti v prefrontální kůře hlodavců. Neuropsychofarmakologie 29: 1628-1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cousins MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Farmakologická charakterizace výkonu při souběžném postupu volby lisování / krmení páky: účinky dopaminového antagonisty, cholinomimetika, sedativních a stimulantů. Psychofarmakologie 116: 529-537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Sharp T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Diferenciální postižení systémů serotoninu a dopaminu v rozhodnutích o poměru nákladů a přínosů o zpoždění nebo úsilí. Psychofarmakologie 179: 587-596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Neurokomputační modely pracovní paměti. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184-1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Mezokortikální dopaminová modulace výkonných funkcí: mimo pracovní paměť. Psychofarmakologie 188: 567-585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Poruchy v různých formách rozhodování o poměru nákladů a přínosů vyvolané opakovanou expozicí amfetaminu. Psychofarmakologie 205: 189-201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Mnoho podtypů receptorů dopaminu v mediální prefrontální kůře potkana reguluje posunutí setu. Neuropsychofarmakologie 31: 297-309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopaminergní a glutamatergická regulace úsilí a rozhodování založené na zpoždění. Neuropsychofarmakologie 33: 1966-1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Obvody cortico-limbicko-striatální, které zajišťují různé formy nákladů a přínosů při rozhodování. Cogn ovlivňuje Behav Neurosci 8: 375-389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Základní příspěvek bazolaterální amygdaly k různým formám rozhodování. J Neurosci 29: 5251-5259.
Abstrakt / ZDARMA plný text
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Zvýšená a zhoršená pozornost po infuzi D1 dopaminergních receptorových činidel do prefrontální kůry u potkanů. J Neurosci 20: 1208-1215.
Abstrakt / ZDARMA plný text
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Ventrální striatální dopaminová modulace různých forem pružnosti chování. Neuropsychofarmakologie 34: 2041-2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert já,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Robbins TW
(2002) Rozhodovací deficity u pacientů s první epizodou a chronickou schizofrenií. Schizophr Res 55: 249-257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Signály výuky zprostředkované dopaminem v prorůstovém a ventromedálním prefrontálním kortexu jsou základem volby založené na hodnotách. J Neurosci 31: 1606-1613.
Abstrakt / ZDARMA plný text
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Countete DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Exprese genu exprese genu D1 / D5 v mediálním prefrontálním kortexu předpokládá impulsní volbu u potkanů. Cereb Cortex 20: 1064-1070.
Abstrakt / ZDARMA plný text
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakian BJ
(2004) Účinky deplece tyrosinu u normálních zdravých dobrovolníků: důsledky pro unipolární depresi. Psychofarmakologie 171: 286-297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Řízená studie rozhodování a kognitivních poruch u Parkinsonovy choroby. Mov Disord 22: 1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Mozg potkana ve stereotaktických souřadnicích (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Účinky blokády receptoru dopaminu D (1) v prelimbic-infralimbic oblastech na flexibilitu chování. Naučte se mem 9: 18-28.
Abstrakt / ZDARMA plný text
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Pokrm T,
10. Booker E,
11. Londýn M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Robbins TW
(1999) Rozdílné deficity v rozhodovacích poznatcích chronických abuserů na amfetaminy, opiátů, pacientů s lokálním poškozením prefrontální kůry a normálních dobrovolníků s deplecí tryptofanu: důkaz monoaminergních mechanismů. Neuropsychofarmakologie 20: 322-339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Dopaminové receptory D1 v předním cingulárním kortexu regulují rozhodování založené na úsilí. Naučte se mem 13: 777-782.
Abstrakt / ZDARMA plný text
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Zapojení katecholaminové neurotransmise do předního cingulátu krys při rozhodování souvisejícího s úsilím. Behav Neurosci 119: 1687-1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang ČR
(2004) Hlavní rysy a mechanismy dopaminové modulace v prefrontální kůře. Prog Neurobiol 74: 1-58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) D1 receptorová modulace kortikálních obvodů hipokampu a prefrontalu integrující prostorovou paměť s výkonnými funkcemi u potkanů. J Neurosci 18: 1613-1621.
Abstrakt / ZDARMA plný text
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Dopaminergní modulace rozhodování založeného na rizicích. Neuropsychofarmakologie 34: 681-697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Diferenciální účinky dopaminergních manipulací na rizikovou volbu. Psychofarmakologie 211: 209-221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Prefrontal kortikální příspěvek k rozhodování založenému na rizicích. Cereb Cortex 20: 1816-1828.
Abstrakt / ZDARMA plný text
33. ↵
1. Zátka CM,
2. Floresco SB
(2011) Příspěvky nucleus accumbens a jeho subregionů k různým aspektům rozhodování založeného na rizicích. Cogn ovlivňuje Behav Neurosci 11: 97-112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Kritické zapojení dopaminergní neurotransmise při impulsním rozhodování. Biol Psychiatrie 60: 66-73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakičí PS
(1995) Modulace paměťových polí dopaminovými receptory D1 v prefrontální kůře. Příroda 376: 572-575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Interakce mezi serotoninem a dopaminem při kontrole impulsní volby u potkanů: terapeutické důsledky pro poruchy kontroly impulsů. Neuropsychofarmakologie 30: 669-682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinál RN,
5. Robbins TW
(2006) Dvojitá disociace mezi serotonergní a dopaminergní modulací mediální prefrontální a orbitofronální kůry impulsní volby. Cereb Cortex 16: 106-114.
Abstrakt / ZDARMA plný text
;
