Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
Zdroj
Univerzita Kalifornie Irvine, ministerstvo mikrobiologie a molekulární genetiky, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
Abstraktní
Dopaminová (DA) signalizace řídí mnoho fyziologických funkcí, od lokomoce po sekreci hormonů, a hraje rozhodující roli v závislosti. Zvýšení DA, například v reakci na léky zneužívání, současně aktivuje neurony exprimující různé DA receptory; jak jsou odpovědi z různých neuronů / receptorů organizovány při generování behaviorálních a buněčných výsledků, stále ještě nejsou zcela definovány. Signalizace z D2 receptorů (D2R) je dobrým příkladem pro ilustraci této složitosti. D2Rs mají presynaptickou a postsynaptickou lokalizaci a funkce, které jsou sdíleny dvěma izoformami in vivo. Nedávné výsledky z knockoutovaných myší objasňují úlohu specifických účinků místa a D2 izoformy, čímž se zvyšuje naše chápání toho, jak DA moduluje neuronální fyziologii.
Úvod
Reakce na přirozené odměny (tj. Potraviny) a návykové drogy sdílejí hedonické vlastnosti a zvyšují hladiny dopaminu (DA) v mesolimbickém systému, v oblastech, jako je NAcc, který se ukázal být preferenčním anatomickým substrátem pro odměnu [1 – 3] . Léky zneužívání využívají dopaminergního systému k vyvolání jejich behaviorálních a buněčných účinků a zlepšením DA odpovědí usnadňují studium systému.
Účinky DA jsou vyvolány interakcí s membránovými receptory, které patří do rodiny receptorů vázaných na G-protein [4]. Tedy, po příjmu léku je DA signalizace, řízená kterýmkoliv z pěti DA receptorů, silně aktivována, což vede ke stimulaci nebo inhibici drah regulovaných D1-like (D1 a D5) a D2-like receptorovou rodinou (D2, D3 a D4 ), což se projevuje aktivací / inhibicí specifických neuronů a obvodů. V tomto článku se zaměříme na signalizaci a funkce zprostředkované pre- a postsynaptickou DA D2 receptorem (D2R) in vivo.
D2Rs, široce exprimované v mozku, jsou lokalizovány jak na presynaptických dopaminergních neuronech, tak i na neuronech cílených dopaminergními afoniemi (Fig.1). Kromě toho, že mají duální lokalizaci, jsou receptory D2 heterogenní populace tvořená dvěma molekulárně odlišnými izoformami, pojmenovanými D2S (S = krátká) a D2L (L = dlouhá) generovaná alternativním sestřihem stejného genu [4]. Geneticky upravené myši, které byly odstraněny nebo změněny [5 – 9] v expresi D2Rs, byly kritické při identifikaci funkcí zprostředkovaných D2R in vivo [10]. Budeme diskutovat o relativním příspěvku mechanismů zprostředkovaných pre-versus post-synaptickými D2R v odezvě na elevaci DA generovanou léky zneužívání nebo DA agonisty porovnáním výsledků z myší divokého typu (WT) a knock-out myší.
Obrázek 1
Pre- a postsynaptická signalizace zprostředkovaná D2L a D2S
Transdukce signálu pomocí D2L a D2S odlišně ovlivňuje pre-versus postsynaptické reakce
Nejvhodnějším intracelulárním účinkem DA je aktivace cAMP dráhy [4]. Tato dráha je aktivována prostřednictvím receptorů podobných D1 a inhibována receptory podobnými D2. V striatálních středních ostnatých neuronech (MSN) vede zvýšení hladiny cAMP k aktivaci proteinové kinázy A (PKA) [11] a následně k fosforylaci velké řady buněčných cílů a významně fosfoproteinu regulovaného DA a cAMP 32 kDa (DARPP-32), [12] (Fig.1). Blokáda D2R stimuluje fosforylaci DARPP-32 závislou na PKA. Tento účinek je s největší pravděpodobností zprostředkován potlačením inhibice vyvolané D2R na adenylyl cykláze. Fosforylace katalyzovaná PKA na Thr34 konvertuje DARPP-32 na silný inhibitor PP-1, čímž se amplifikují reakce produkované aktivací dráhy cAMP / PKA. Je důležité, že blokáda D2R-zprostředkované signalizace vyvolává motoricky depresivní účinek, který je zmírněn u myší s nulovou hodnotou DARPP-32 [13]. Aktivace D1R zvyšuje fosforylaci Thr34 prostřednictvím stimulace zprostředkované Golfem [14]. Naopak aktivace D2R snižuje fosforylaci DARPP-32 na Thr34 prostřednictvím Gi-zprostředkované inhibice produkce cAMP [11]. Agonisté D2Rs navíc stimulují aktivitu proteinové fosfatázy-2B, čímž zvyšují defosforylaci DARPP-32 na Thr34 [11].
Je zajímavé, že SKF81297, agonista D1R, vyvolává desetinásobné zvýšení stavu fosforylace DARPP-32 u Thr34, u myší WT, D2R - / - a D2L - / - myší [15]. Quinpirol, agonista specifický pro D2, působí proti zvýšení fosforylace DARPP-32 u Thr34 produkovaného agonistou dopaminového D1, u WT, ale ne u D2R - / - nebo D2L - / - tkání [15]. To naznačuje, že izoforma D2L je zodpovědná za regulaci DARPP-2 fosforylace DARPP-32 podobnou receptoru podobnou D2, což demonstruje specifické zapojení této izoformy receptoru v postsynaptické signalizaci DXNUMXR.
Naopak v dopaminergních neuronech substantia nigra (SN) a ventrální tegmentální oblasti (VTA) je redukce fosforylace tyrosinhydroxylázy (TH) na Ser40, indukovaná agonisty specifickými pro dopamin D2, ztracena u D2R - / - myší, ale zachována v D2L - / - jako v tkáních WT [15]. Označuje hlavní presynaptický efekt specifický pro D2S.
Specifičnost v izoformou zprostředkovaných presynaptických a postsynaptických funkcích s největší pravděpodobností vyplývá ze schopnosti D2L a D2S interagovat s různými G-proteiny a signálními dráhami [16,17] nebo prostřednictvím izoformově specifických a dosud rozpadajících interakcí protein-protein.
Nedávno bylo popsáno, že serin / threonin kináza AKT v signalizaci zprostředkované DA prostřednictvím receptorů podobných D2 je popsána [18]. Aktivace této dráhy je nezávislá na cAMP a je zprostředkována tvorbou makromolekulárního komplexu obsahujícího alespoň tři proteiny, lešení X -UMX, AKT a fosfatázu PP-2A [2]. Je zajímavé, že aktivita psychostimulancií ve striatu indukuje rychlou down-regulaci fosforylace a aktivity AKT prostřednictvím aktivity receptoru podobného D18 [2]. Je důležité, že fosforylace AKT není po léčbě psychostimulancií v léčbě D18R - / - a D2L - / - striata [2] down-regulována, což ilustruje specifický účinek zprostředkovaný D19R velmi pravděpodobně závislý na aktivaci D2L.
Budoucí analýzy by měly posoudit, zda jsou popsané účinky signalizace zprostředkované D2R na dráhy AKT a PKA paralelní a zda jsou aktivovány ve stejných neuronech.
Pre-synaptické funkce D2R zprostředkované v postsynaptických neuronech
Nigrostriatal a mesolimbic afferences, respektive od SN a VTA, brány smyslové, motorové a odměnové informace ke striatu. V odezvě na výrazné události glutamate odměny signály vznikly v orbitofrontal kortexu a basolateral amygdala dosáhnou ventral striatum kde DA je gatekeeper těchto vstupů. Podobně DA moduluje glutamátové vstupy na dorzální striatum ze smyslových a motorických kortikálních oblastí [1], kde filtruje šum zesilující dopad výrazných podnětů prostřednictvím mechanismu zprostředkovaného D2R [20].
Kromě MSNs jsou D2R také exprimovány pomocí striatálních interneuronů [21] s významnými fyziologickými důsledky [22,23]. Tyto buňky představují pouze 5% striatálních neuronů, avšak jejich úloha je nezbytná při fyziologickém zpracování informací přenášených z kortikálních, thalamických a mesencefalických afekcí. Účast cholinergních interneuronů na modulaci aktivity MSNs prostřednictvím D2R-dependentní signalizace byla jasně ukázána [22,23]. Presynaptické D2R-zprostředkované mechanismy byly také zapojeny do uvolňování GABA a glutamátu [20,24,25] ze striatálních a kortikálních neuronů. Navíc kromě funkce modulace uvolňování DA na dopaminergních neuronech D2R působící jako heteroreceptory modulují uvolňování neurotransmiteru z postsynaptických neuronů. Presynaptická modulační úloha D2R tedy ovlivňuje nejen odpověď dopaminergních neuronů, ale také hluboce modifikuje úlohu cílových buněk.
Presynaptická funkce zprostředkovaná D2R na dopaminergních neuronech
Studie na D2R - / - myších určily, že D2 receptory jsou „bona fide“ autoreceptory regulující syntézu a uvolňování DA [26 – 29]. Je zajímavé, že zatímco průměrná výchozí koncentrace DA ve striatálních dialyzátech je podobná u sourozenců WT a D2R - / -, uvolňování DA vyvolané injekcí kokainu je dramaticky vyšší u mutantů D2R - / - mutantů ve srovnání s WT zvířaty a výrazně nad rozsahem. zvýšení DA normálně pozorované u WT zvířat [27]. Podobné výsledky byly také získány v reakci na morfin [27].
Pozorování, že D2R-zprostředkovaná auto-inhibice hraje významnou úlohu při kontrole uvolňování DA v podmínkách vysokých extracelulárních hladin DA, může vysvětlit velký vliv D2R na změny vyvolané drogami zneužívání a zejména kokainem blokádou DA transportéru ( DAT). Proto jsou za normálních podmínek autoreceptory D2R, které inhibují vypalování a uvolňování DA, jediným zbývajícím faktorem schopným působit proti účinku kokainu.
Důležité je, že selektivní ablace D2L izoformy u D2L - / - myší, které stále exprimují D2S receptory, nenarušuje D2R-zprostředkované autoreceptorové funkce, což podporuje specifickou presynaptickou úlohu D2S izoformy in vivo [8].
Deregulace funkce autoreceptoru D2R, zprostředkovaná D2S, by proto mohla hrát důležitou roli v patofyziologii zneužívání drog a také při zprostředkování zranitelnosti vůči drogám. Tato hypotéza je nepřímo podporována pozorováním u zvířat spontánně ohrožených zneužíváním drog. Tato zvířata jsou charakterizována zvýšeným uvolňováním DA v závislosti na návykových léčivech [30], jakož i nižším počtem vazebných míst D2R [31] a nižší inhibicí DA-vybíjecí aktivity vyplývající ze snížené citlivosti na somatodendritický autoreceptor [32].
Také bylo popsáno, že aktivace D2R reguluje přenos DAT na plazmatickou membránu prostřednictvím aktivace MAPK dráhy [33] a že D2Rs fyzicky interagují s DAT modulujícím jeho aktivitu [34]. D2Rs a velmi pravděpodobně izoforma D2S se kromě regulace DA syntézy silně podílejí na řízení jejího uvolňování různými mechanismy, mezi nimiž je interakce s DAT jistě velmi významná.
Motoricky stimulační účinek kokainu je narušen absencí D2S
Kokain, převážně zneužívaný lidmi, vyvolává jeho psychomotorické a buněčné účinky blokováním aktivity DAT na dopaminergních neuronech [35]. Glutamát a dopaminergní antagonisté ruší transkripční aktivaci bezprostředních časných genů (IEG) indukovaných kokainem [36,37]. V tomto ohledu je aktivace D1R absolutním požadavkem na indukci buněčné a behaviorální odezvy na kokain, jak bylo prokázáno studiemi prováděnými u myší D1R - / - [38]. Nedávné studie s použitím transgenních myší, ve kterých jsou buňky obsahující D1R a D2R vizualizovány expresí fluorescenčních proteinů, dále zdokonalily a podpořily tato zjištění tím, že ukázaly, že akutní buněčná odezva na kokain většinou postihuje neurony exprimující D1R, ale ne D2R [1]. 39].
V tomto scénáři by se dalo očekávat, že genetická ablace D2R by měla, pokud vůbec něco, zesílit účinky kokainu in vivo, a to v důsledku hlášené inhibiční role D2R na DA signalizaci. To však není to, co bylo pozorováno.
Účinek kokainu na myši D2R - / - byl nyní hodnocen po akutní a chronické léčbě, stejně jako ve studiích se samopodáním, s výsledky, že myši D2R - / - mají zhoršené reakce na léčivo. Důležité je, že toto nevyplývá z defektní signalizace zprostředkované D1R, protože jsou přítomny buněčné a behaviorální reakce D2R - / - myší na přímou stimulaci D1Rs [40,41]. V souladu s neexponovanou signalizací D1R zprostředkovanou D2R - / - myšmi, aktivace IEG c-fos pomocí D1R-specifických agonistů při koncentracích D1R ligandů, které jsou neúčinné pro indukci genu u WT myší, vedla k aktivaci tohoto genu ve striatu myší D2R - / - [40].
Nicméně stimulace motorické aktivity kokainem je u myší s D2R - / - silně oslabena s ohledem na kontroly WT a nezvyšuje se způsobem závislým na dávce [40,42]. Překvapivě, podávání kokainu v D2R - / - myších neindukuje c-fos (Fig.2). To vede k hypotéze, že v nepřítomnosti D2R se odhalí inhibiční obvod, normálně kontrolovaný D2R, což vede k hlášené supresi c-fos indukce v MSN. GABA a acetylcholin představují dobré kandidáty v této souvislosti, kdy ztráta D2R-zprostředkované kontroly jejich uvolňování by mohla vést k přetečení jednoho nebo obou neurotransmiterů [25] na MSN blokujících c-fos indukci (Fig.2). Alternativně ztráta D2R zhoršuje tvorbu makromolekulárních komplexů mezi D2R a jinými proteiny, které normálně kontrolují buněčnou a behaviorální reakci na kokain [43].
Obrázek 2
Buněčné účinky kokainu na striatální neurony.
Odměňování a posilování vlastností návykových látek v nepřítomnosti D2R
Odměňující vlastnosti kokainu u D2R - / - myší, jak bylo hodnoceno podle preferencí podmíněných míst (CPP), jsou oslabeny [40]. Studie samopodání však ukázaly, že D2R - / - myši samy podávají více kokainu než myši WT [44]. Příspěvek jiných neuromodulátorů (tj. Noradrenalinu, serotoninu) [45] v expresi CPP a autopodání kokainu v D2R - / - nelze vyloučit a očekává další analýzy. Tento bod je obzvláště důležitý s ohledem na četná data, která ukazují, že u D2R - / - myší nebyly pozorovány žádné další účinky. Specificky, mutanty D2R - / - nereagují na odměňující a posilující vlastnosti morfinu [46 – 48] a alkoholu [49,50]. To znamená, že je vyžadována intaktní signalizace zprostředkovaná D2R pro vyvolání odměňujících a zesilujících účinků většiny léčiv.
Důležité je, že myši D2L - / -, které stále exprimují D2S a udržují funkce autoreceptoru zprostředkované D2R [8,9,27], mají lokomoční a odměňující odezvy na kokain podobné jako u zvířat s WT [40]. Proto implikuje převažující úlohu D2S v behaviorální a buněčné odpovědi na léky zneužívání.
To naznačuje, že presynaptické účinky zprostředkované D2R, které působí nejen na uvolňování DA, ale také na GABA [25,51,52], glutamát [20] a acetylcholin [22], mohou hrát roli v odpovědi na léky zneužívání.
Konečně specifická účast D2S a D2L v pre- a postsynaptických aktivitách ponechává otevřenou otázku o úloze druhé izoformy v každém místě, protože obě isoformy jsou exprimovány v neuronech exprimujících D2R. Jednou z náročných hypotéz je, že obchodování obou izoforem s membránou nemusí být stejně regulované [53]. Vývoj technologie myší a vytváření nových zvířecích modelů a nástrojů by měl tento bod objasnit.
Závěry
Výsledky získané z analýzy mutant D2R poskytly důkazy o různém zapojení D2L a D2S do signalizace zprostředkované D2R vyvolanou léky zneužívání a přímými agonisty. Absence D2L-zprostředkované signalizace zhoršuje regulaci PKA a AKT cest D2Rs, ale neovlivňuje motor a odměnu odezvy na kokain. Naopak, signalizace zprostředkovaná D2S se jeví jako absolutní požadavek na motorické a odměňující účinky kokainu a velmi pravděpodobně na jiné léky. Budoucí analýzy a modely jsou nutné k dalšímu rozboru, který presynaptická složka je zapojena do těchto odpovědí, ať již přítomných na dopaminergních nebo na postsynaptických neuronech.
Poděkování
Práce v laboratoři E Borrelli související s touto revizí byla podpořena z prostředků NIDA (DA024689) a Evropského společenství (EC LSHM-CT-2004-005166).
Reference
1. Wise RA. Předozadní substráty odměny a motivace. J Comp Neurol. 2005: 493: 115 – 121. [PMC volný článek] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Systém odměn a závislost: co dopamin dělá a nedělá. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Koob GF. Neurobiologie závislosti: neuroadaptační pohled relevantní pro diagnózu. Závislost. 2006; 101 Suppl 1: 23 – 30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dopaminergní myší mutanty: zkoumání úlohy různých subtypů dopaminového receptoru a transportéru dopaminu. Int Rev Neurobiol. 2003; 54: 145 – 197. [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M., Borrelli E. Parkomorické lokomoční poškození u myší bez dopaminových D2 receptorů. Příroda. 1995; 377: 424 – 428. [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Hyperplazie laktotrofy hypofýzy a chronická hyperprolaktinémie u myší s deficitem dopaminového receptoru D2. Neuron. 1997; 19: 103 – 113. [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Potenciace mutantního motorického fenotypu D2 u myší bez receptorů dopaminu D2 a D3. Neurověda. 1999; 91: 911 – 924. [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Rozlišovací funkce dvou izoforem dopaminových D2 receptorů. Příroda. 2000; 408: 199 – 203. [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. Dopaminové D2 dlouhé receptorově deficientní myši vykazují změny ve funkcích závislých na striatu. J Neurosci. 2000; 20: 8305 – 8314. [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamin v neurotoxicitě a neuroprotekci: co s tím mají D2 receptory? Trendy Neurosci. 2006; 29: 167 – 174. [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Obousměrná regulace fosforylace DARPP-32 dopaminem. J Neurosci. 1997; 17: 8147 – 8155. [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Buněčná specifická regulace fosforylace DARPP-32 pomocí psychostimulantů a antipsychotik. Nat Neurosci. 2008: 11: 932 – 939. [PMC volný článek] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG a kol. DARPP-32: regulátor účinnosti dopaminergní neurotransmise. Věda. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Hladiny Galpha (olf) jsou regulovány použitím receptoru a kontrolují působení dopaminu a adenosinu v striate. J Neurosci. 2001; 21: 4390 – 4399. [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M., Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Odlišné role izoforem receptoru dopaminu D2L a D2S v regulaci fosforylace proteinu v presynaptických a postsynaptických místech. Proc Natl Acad Sci US A. 2003: 100: 4305 – 4309. [PMC volný článek] [PubMed]
16. Senogles SE. Izoformy dopaminového receptoru D2 signalizují prostřednictvím odlišných proteinů Gi alfa, aby inhibovaly adenylyl cyklázu. Studie s místně orientovanými mutantními proteiny Gi alfa. J. Biol. Chem. 1994; 269: 23120 – 23127. [PubMed]
17. Guiramand J., Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M., Borrelli E. Alternativní sestřih dopaminového receptoru D2 řídí specifičnost vazby na G-proteiny. J. Biol. Chem. 1995; 270: 7354 – 7358. [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG Signální komplex Akt / beta-arestin 2 / PP2A zprostředkovává dopaminergní neurotransmisi a chování. Buňka. 2005: 122: 261 – 273 [PubMed] Tento článek identifikuje novou dráhu transdukce nezávislou na G-proteinu regulující aktivitu AKT a zprostředkovanou receptory podobnými D2. Signalizace dráhy AKT je indukována tvorbou makromolekulárního komplexu obsahujícího AKT, p-arestin2 a proteinovou fosfatázu PP2A. Toto je první studie ukazující spojení mezi signalizací zprostředkovanou dopaminem a AKT.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG regulace Akt signalizace D2 a D3 dopaminovými receptory in vivo. J Neurosci. 2007: 27: 881 – 885 [PubMed] Pomocí mutantů dopaminového receptoru tito autoři identifikují D2R jako hlavní aktéry v regulaci dráhy AKT.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosynaptická dopaminová neurotransmise vybírá sady kortikostriatálních terminálů. Neuron. 2004: 42: 653 – 663 [PubMed] Pomocí optických, elektrochemických a elektrofyziologických přístupů tito autoři demonstrují, že dopamin prostřednictvím presynaptického mechanismu zprostředkovaného D2R reguluje uvolňování glutamátu z kortikostriatálních terminálů. Tento mechanismus je navržen tak, aby působil jako filtr pro snížení hluku způsobeného méně aktivními terminály.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Ultrastrukturální imunocytochemická lokalizace dopaminového D2 receptoru v GABAergních neuronech potkana striatum. Brain Res. 1997; 746: 239 – 255. [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, den M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Dopaminergní kontrola dlouhodobé synaptické deprese u kortikostriatálních středně těžkých neuronů je zprostředkována cholinergními interneurony. Neuron. 2006; 50: 443 – 452. [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, den M, Wang Z, Shen W. D1 a D2 modulace dopaminového receptoru striatálního glutamátergního signalizování ve striatálních středních ostnatých neuronech. Trendy Neurosci. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, et al. Diferenciální přínos receptorů dopaminu D2S a D2L při modulaci přenosu glutamátu a GABA ve striatu. Neurověda. 2004; 129: 157 – 166. [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Kokain a amfetamin snižují striatální GABAergní synaptický přenos přes D2 dopaminové receptory. Neuropsychofarmakologie. 2002; 26: 164 – 175. [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Myši s deficitem dopaminového receptoru D2 vykazují sníženou funkci dopaminového transportéru, ale žádné změny v uvolňování dopaminu v dorzálním striatu. J Neurochem. 1999; 72: 148 – 156. [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Změny extracelulárního dopaminu indukovaného morfinem a kokainem: klíčová kontrola receptory D2. J Neurosci. 2002; 22: 3293 – 3301. [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Inhibice uvolňování dopaminu přes presynaptické receptory D2: časový průběh a funkční charakteristiky in vivo. J Neurosci. 2001; 21: 9134 – 9141. [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Změněná kinetika uvolňování dopaminu a jeho vychytávání u myší bez D2 receptorů. J Neurosci. 2002; 22: 8002 – 8009. [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Vyšší a delší stresem indukované zvýšení koncentrací dopaminu v nucleus accumbens zvířat predisponovaných k amfetaminovému samopodání. Mikrodialyzační studie. Brain Res. 1993; 602: 169 – 174. [PubMed]
31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Justice JB. Individuální rozdíly v rozvrhovém a podmíněném chování. Behav Brain Res. 1994; 60: 199 – 209. [PubMed]
32. Marinelli M, bílá FJ. Zvýšená zranitelnost vůči samopodání kokainu je spojena se zvýšenou impulsní aktivitou dopaminových neuronů středního mozku. J. Neurosci. 2000; 20: 8876 – 8885. [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, et al. Receptory D2 regulují funkci dopaminového transportéru prostřednictvím extracelulárních signálem regulovaných kináz 1 a 2 dependentního a fosfoinositidového 3 kinázově nezávislého mechanismu. Mol Pharmacol. 2007; 71: 1222 – 1232. [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Lokalizace povrchových buněk dopaminového transportéru usnadněná přímou interakcí s dopaminovým receptorem D2. Embo J. 2007, 26: 2127 – 2136 [PubMed] Tento článek poprvé uvádí asociaci mezi D2R a DAT, která moduluje aktivitu DAT a koncentraci dopaminu na synapse.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Monoaminové transportéry: od genů k chování. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43: 261 – 284. [PubMed]
36. Konradi C. Molekulární základ interakcí dopaminu a glutamátu ve striatu. Adv Pharmacol. 1998; 42: 729 – 733. [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P., Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC a kol. Regulace proteinové fosfatázové kaskády umožňuje konvergentním dopaminovým a glutamátovým signálům aktivovat ERK ve striatu. Proc Natl Acad Sci US A. 2005: 102: 491 – 496. [PMC volný článek] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Eliminace hyperaktivity vyvolané kokainem a dopaminem zprostředkovaných neurofyziologických účinků u mutantních myší receptoru D1 dopaminu. Buňka. 1994; 79: 945 – 955. [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Protichůdné vzorce signalizační aktivace v dopaminových D1 a D2 receptorech exprimujících striatální neurony v reakci na kokain a haloperidol. J Neurosci. 2008: 28: 5671 – 5685 [PubMed] Pomocí nově generovaných myší exprimujících fluorescenční proteiny pod kontrolou dopaminových D1R nebo D2R promotorů tito autoři provádějí elegantní analýzu molekulární odpovědi na kokain a haloperidol in vivo. Výsledky ukazují, že akutní kokain aktivuje většinou D1R exprimující MSN šetřící buňky D2R.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Absence dopaminových D2 receptorů odhalí inhibiční kontrolu nad mozkovými obvody aktivovanými kokainem. Proc Natl Acad Sci US A. 2007: 104: 6840 – 6845 [PubMed] Pomocí D2R - / - a D2L - / - myší tito autoři ukazují, že motorické a buněčné odpovědi na kokain jsou vážně poškozeny v nepřítomnosti obou izoforem D2R. Tyto neočekávané výsledky naznačují, že signalizace zprostředkovaná D2R vykazuje inhibiční účinek na ještě určení mozkových obvodů. Důležité je, že přítomnost pouze D2S, stejně jako u myší D2L - / -, je schopna obnovit normální odpověď velmi pravděpodobně prostřednictvím zachovaných presynaptických funkcí.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, et al. Lokomotorická aktivita u myší s deficitem dopaminového receptoru D2 je určena dávkou genů, genetickým pozadím a vývojovými adaptacemi. J Neurosci. 1998; 18: 3470 – 3479. [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Kokainem indukovaná lokomoční aktivita a diskriminace kokainu u mutantních myší s dopaminovým receptorem D2. Psychofarmakologie (Berl) 2002, 163: 54 – 61.
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. Modulace interakcí D2R-NR2B v reakci na kokain. Neuron. 2006; 52: 897 – 909. [PubMed]
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Úloha receptorů podobných dopaminu D2 ve vlastním podávání kokainu: studie s mutantními D2 receptory a novým D2 receptorem antagonisty. J Neurosci. 2002; 22: 2977 – 2988. [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Samopodání kokainu u dopaminových transportérů knockoutovaných myší. Nat Neurosci. 1998; 1: 132 – 137. [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Absence opiátových účinků u myší bez dopaminových D2 receptorů. Příroda. 1997; 388: 586 – 589. [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Selhání intravenózního morfinu sloužícího jako účinná instrumentální výztuž u dopaminových D2 receptorů knock-out myší. J Neurosci. 2002; 22: RC224. [PubMed]
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Stimulace mozku a deficit morfinu u myší s deficitem dopaminového receptoru D2. Psychofarmakologie (Berl) 2005, 182: 33 – 44.
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. U myší, kterým chybí dopaminové receptory D2, je výrazně snížena preference a citlivost na alkohol. Nat Neurosci. 1998; 1: 610 – 615. [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Nedostatek operativního podávání ethanolu u myší s vyřazeným dopaminovým receptorem D2. Psychofarmakologie (Berl) 2000, 152: 343 – 350.
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA a kol. Usnadnění transmise glutamatergů ve striatu myší s deficitem dopaminového receptoru D2. J. Neurophysiol. 2001; 85: 659 – 670. [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, WuN, Levine MS. Vývoj striatálních rychloběžných GABAergních interneuronů. Prog Brain Res. 2007; 160: 261 – 272. [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Signalizace dopaminem reguluje transport D2 receptorů na membráně. Buněčný cyklus. 2008; 7: 2241 – 2248. [PubMed]
;
