Erektilní dysfunkce pro budoucnost
Journal of Andrology, sv. 30, No. 4, červenec / srpen 2009
Copyright © Americká andrologická společnost
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
Od ministerstva urologie, James Buchanan Brady Urological institut, Johns Hopkins zdravotnické instituce, Baltimore, Maryland.
Abstraktní Vedení erektilní dysfunkce (ED) v průběhu času bylo svědkem nejrůznějších intervencí, aby muži mohli vykonávat pohlavní styk. V poslední době vedl velký pokrok ve výzkumu ED k stále efektivnějším léčbám založeným na rafinovaných znalostech vědeckého základu erekce penisu. Současné koncepty naznačují, že terapeutické vyhlídky na horizontu zahrnují nové farmakoterapie, terapii růstovým faktorem, genovou terapii a regenerativní medicínu. Účelem tohoto přehledu je představit základy pro budoucí terapie v řízení ED.
Léčba erektilní dysfunkce (ED) se v posledních letech 25 podstatně posunula vpřed zavedením řady pozoruhodných terapeutických možností. Není to tak dávno, co bylo řízení ED zaměřeno převážně na psychosociální nebo hormonální faktory, v souladu s předpokladem, že se jedná o příčiny vzniku poruchy. Terapie byla tedy obecně podávána ve formě psychoanalýzy, sexuální terapie a hormonálních intervencí. Pokud takové řízení nefungovalo, byly použity alternativní strategie, od bylinných doplňků, u nichž se předpokládá, že zvyšují sexuální výkonnost mechanických zařízení. Pro ty druhé, brzy penilní implantáty 1950s a vakuová pumpa technologie pozdní 1960s byli potvrzeni vytvořit tuhost penisu, odstraňovat nutnost pro úplné znalosti nebo použití fyziologie nebo biochemické vlastnosti erektilní odezvy.
V nedávné době vedl vědecký pokrok ve fyziologii a molekulárních mechanismech erekce penisu inovativní léčbu ED. V časných 1970s, poněkud geniální přístup byl popis penile revascularization, navržený obnovit funkci krevního oběhu a základ pro krevní prokrvení penisu. Ukázalo se, že tyto operace by představovaly pouze omezenou roli v armamentáriu léčby ED, sloužící úzké skupině mužů s ED spojenou s traumatickým rupturou velkých pudendálních tepen dodávajících krev penisu.
Následně byl zaznamenán významný pokrok v oblasti farmakologických terapií - léčby, které byly založeny na rozvíjejícím se chápání chemie spojené s tělesnou tkání a vaskulární reaktivitou uvnitř penisu. V sérii se jednalo o intrakavernózní farmakoterapii zavedenou v počátcích 1980, intrauretrální farmakoterapii zavedenou ve střední léčbě 1990s a orální farmakoterapii zavedenou v pozdních 1990s - to vše bylo prokázáno pomocí rigorózního základního vědeckého a klinického zkoumání, které představuje platné, účinné možnosti léčby ED.
Spolu s touto revolucí v terapii ED se objevily nové způsoby uvažování o hodnocení a přiřazování terapie pacientům. První, kdo přijde, byla definice problému přesnější a eufemističtější než definice „neschopnosti dosáhnout a udržovat erekci dostatečné kvality, aby umožňovala uspokojivý pohlavní styk“ (National Institutes of Health, 1992). Kromě toho bylo přijato, že ED nesl subjektivní atribuci a správně zapojil pacienta a partnera do identifikace, hodnocení a zahájení vhodné terapie. V kroku s tímto novým přístupem klinické praxe byly podporovány méně invazivní a jinak reverzibilní terapie. Toto hnutí dále navrhlo rostoucí příležitost pro pacienty, aby se stali rozhodovacími orgány, pokud jde o jejich léčbu ED. Perorální léčba, jako jsou perorální inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), je považována za léčbu první linie; vakuová zařízení a penilní injekce představují terapii druhé linie; a chirurgie protézy penisu je označována jako terapie třetí linie.
Současné intervence pro ED jsou důsledky významného pokroku v oblasti sexuálního lékařství. Nové terapie ukazují zejména vývoj buněčné a molekulární vědy fyziologie erekce. Epidemiologické asociace chorobných stavů s poruchou cévní biologie, neurofyziologie a endokrinologie také pomohly revidovat myšlení o patofyziologických mechanismech zodpovědných za ED. Nyní se uznává, že rizikové faktory pro ED zahrnují zvyšování věku, kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus, environmentální rizikové faktory, jako je kouření cigaret, a faktory životního stylu, jako je nedostatek fyzické aktivity. Spolupráce vědeckých aktivit, do níž jsou zapojeni odborníci z různých biomedicínských oborů, nepochybně podpořila nové vědecké poznání a vytvořila strategie, které vedly k účinnému řízení ED u mnoha mužů na celém světě.
V této kritické situaci v oboru, zejména s dostupností účinné orální terapie pro ED, vyvstává otázka, zda jsme skutečně dosáhli „ideální terapie“. Ve skutečnosti, i když jsou současné nabídky snadněji spravovány, vědecky podloženy a klinicky prokázány jako účinné v minulosti, stále mají své nedostatky. Patří mezi ně pozorování, že nejsou vždy efektivní nebo vhodné k použití a mají také omezenou spontánnost. Kromě toho ED skutečně neopravují, neléčí ani mu nezabraňují. Tyto nedostatky jsou v oboru dobře známé a mnoho vyšetřovatelů pokračuje ve zkoumání vylepšené léčby ED, která by splňovala zvýšené cíle pro ideální terapii.
Z tohoto pohledu má tato esej představit několik hlavních směrů biomedicínského výzkumu, které mohou v budoucnu podpořit použitelná klinická terapeutika pro ED. Obecně řečeno, tyto směry zahrnují farmakoterapii, terapii růstovým faktorem, genovou terapii a regenerativní medicínu, vše v souladu s pokročilou znalostí klíčových molekulárních cílů, jakož i primárních biologických složek, které jsou základem fyziologie erekce. Při přezkoumání těchto otázek je to moje naděje, abych poskytl pohled na to, co může být slibné, up-and-nadcházející způsoby, které umožní lékařům ještě lépe řídit ED nad rámec současných možností v této oblasti.
Farmakoterapie
Mezi terapeutické vyhlídky na ED, farmakoterapeutický přístup ke zvládání získal význam v posledních letech. Toto pozorování je sotva překvapením, s vědomím, že farmakologická činidla slouží k replikaci efektorových molekul a jinak aktivují signální mechanismy podílející se na tvorbě erektilní odpovědi. V tomto ohledu jsou terapeutické strategie běžně kategorizovány podle periferních a centrálních úrovní účinků, s odkazem na neurologický systém. Tento odkaz také uznává, že regulace v zásadě zahrnuje neuroaxis, s příspěvkem endokrinních a parakrinních regulátorů. Jak periferně, tak centrálně, farmakologický management běžně dodržuje dichotomní strategické schémata potlačování antierectilních mechanismů nebo prosazování proerectilních mechanismů, nebo nějakou kombinaci obou.
Na periferii s odkazem na pánev a penis, současné koncepty přístupů k potlačení antierectilních mechanismů zahrnují antagonisty adrenoreceptorů, antagonisty endothelinových receptorů a antagonisty receptoru angiotensinu II (Andersson, 2001). Je dobře známa strategie blokování adrenergních receptorů proti adrenergně zprostředkované kontrakci erektilní tkáně (Christ et al, 1990). Existuje běžná klinická aplikace nespecifického antagonisty adrenoreceptoru fentolaminu prostřednictvím intrakavernózních farmakoterapeutických režimů. Zdá se, že pojem vývoje antagonistů receptorů pro endotheliny a angiotensin II, protože klinické léčby by měly působit, a případné budoucí klinické zkoušky mohou definovat jejich aplikace.
Nedávná věda o molekulárním základu erekce penisu potvrdila hlavní úlohu signální dráhy RhoA / Rho-kinázy jako dominantního regulátoru kontrakce vaskulárního hladkého svalstva v těle i v penisu (Mills et al, 2001). Dráha ve skutečnosti představuje molekulární místo konvergence pro kontraktilní mediátory (např. Norepinefrin, endothelin a angiotensin II), takže dráha slouží jako efektorová základna pro molekulární působení těchto mediátorů ve vaskulární tkáni. Na základě těchto relativně nových poznatků se předpokládá, že budou vyvinuty farmakoterapeutické strategie zaměřené na signální dráhu RhoA / Rho-kinázy v penisu. Zvláštní pozornost věnovaná farmakoterapeutickému vývoji spočívá v tom, zda působení potenciálně selektivních stimulačních nebo inhibičních vazebných proteinů pro tuto dráhu působí v penisu a může být využito k řízení erektilních odpovědí specificky a bez nepříznivých následků jinde v těle (Jin a Burnett, 2006 ).
Periferní strategie, které se soustřeďují na podporu proerektivních mechanismů, jsou poměrně rozmanité a zahrnují efektory signalizační dráhy oxidu dusnatého (NO), inhibitory fosfodiesterázy (PDE), prostanoidy, agonisty cholinergních receptorů, vazoaktivní peptidy a otvíráky draslíkových kanálů (Andersson, 2001). Všechny tyto strategie jsou založeny na vědeckých principech neurofyziologie a biologie vaskulárního hladkého svalstva s významem pro penis. V této době slouží dráha NO / cyklická guanosinmonofosfátová (cGMP) / cGMP-dependentní protein kináza I jako hlavní regulační základ pro erekci penisu (Burnett et al, 2006). Tato cesta nabízí více molekulárních míst pro farmakologické cílení, včetně katalytických enzymů, biochemických kofaktorů a produktů a degradačních enzymů. Tato cesta již byla využita pro klinickou praxi. Nejznámější jsou komerčně dostupné, orálně účinné inhibitory PDE5, jako je sildenafil, vardenafil a tadalafil (Corbin, 2004). Tyto léky farmakologicky působí tak, že blokují působení degradačního enzymu PDE5 v penisu (který degraduje druhou molekulu mediátoru NO signalizace, cGMP). Tímto způsobem inhibitory PDE5 potencují tělesné účinky relaxace hladkého svalstva této signální dráhy. Dalším příkladem této terapeutické strategie je nespecifický inhibitor PDE papaverin, který se používá běžně v intrakavernózních farmakoterapeutických režimech. Převaha signální dráhy NO v erekční fyziologii ukazuje, že bude i nadále zajímat zájemce o možnost modulace erekční odezvy pro klinické účely. Výzkumníci mohou do budoucna pokročit ve specifických terapiích založených na cílených molekulárních mechanismech mimo inhibici PDE5. Zvláště zajímavý je vývoj aktivátorů guanylát cyklázy, které slouží k řízení signální dráhy nezávislé na stimulaci NO, na preklinické úrovni s nadějným potenciálem klinicky (Brioni et al, 2002).
Bylo prokázáno, že prostanoidy regulují fyziologii hladkého svalstva v penisu a jejich reprezentativní chemický prostaglandin E1 (také známý jako alprostadil) byl primárně používán pro intrakavernózní farmakoterapii ED (Cawello et al, 1997). Průběžné studie charakterizující prostanoidní metabolity, receptory a mechanismy účinku v penisu mohou v budoucnu vést k smysluplným farmakoterapeutickým strategiím. Cholinergní účinky v penisu přispívají k erekci penisu jako neuronální mechanismus stimulující endotelové uvolňování vazoaktivních látek včetně endoteliálního NO (Andersson, 2001). Z těchto poznatků vyplývá, že terapie působící na cholinergní stimulaci v penisu mohou být atraktivní jako terapeutická strategie pro ED. Možnost vývoje farmakoterapie na základě neuropeptidových a vazoaktivních účinků peptidů v penisu zůstává zajímavá a je výsledkem silné základní vědecké práce, která ukazuje, že tyto chemikálie skutečně přispívají k regulační biologii erektilní tkáně (Becker et al., 2001; Guidone et al. , 2002).
Další farmakoterapie bude pravděpodobně způsobena zlepšenými znalostmi týkajícími se elektrofyziologických vlastností hladkého svalstva, včetně funkcí iontových kanálů zapojených do tělesné biologie hladkých svalů. Terapie založené na mechanismech iontové homeostázy v tělesné tkáni hladkého svalstva se zdají být atraktivní díky základní regulační bázi spojené s iontovými pohyby, které určují tkáňovou kontraktilitu (Christ et al, 1993). Byly provedeny včasné studie, které ukazují, že mechanismy otvírače draslíkových kanálů mohou být použity pro farmakoterapeutické účely pro ED (Holmquist et al, 1990; Venkateswarlu et al, 2002).
Farmakoterapie na centrálních úrovních erekční kontroly nabízí v léčbě ED zcela odlišný přístup. Koncept, že centrální farmakoterapeutika by mohla být využita pro léčbu ED, se zdá být intuitivní s tím, že celá řada erektogenních stimulů zpracovávaných na úrovni mozku a míchy vyvolává erekci penisu (Giuliano et al, 1995). Komplexnost centrálních mechanismů, kterými se řídí fyziologie erekce, ve srovnání s periferní regulací této odpovědi však zmařila zralé terapeutické možnosti ED. Ukázalo se však, že několik neurochemických systémů na spinální a supraspinální úrovni hraje roli v erektilní reakci. Prominentní mezi nimi jsou 5-hydroxytryptamin (5-HT; serotonin), dopamin, oxytocin a NO. 5-HT je nejvíce silně zapojen do spinální regulace erekce penisu. Dopamin byl nejlépe charakterizován jako hlavní centrální mediátor erekce penisu působící v paraventrikulárním jádru hypotalamu (Argiolas a Melis, 2005). Předpokládá se, že na této úrovni dochází k oxytocinergní regulaci na základě dopaminové signalizace, jakož i signalizace jinými neurochemikáliemi, jako je glutamát, NO a oxytocin samotný. Následná neurochemie a obvody zůstaly nepochopitelné pro farmakoterapeutické cílení. Nicméně, několik strategií bylo zkoumáno již na klinické úrovni. Například apomorfin působící jako dopaminergní agonista byl formulován jako perorální farmaceutický prostředek, který byl klinicky používán v zemích mimo Spojené státy (Wagner, 2001).
Další mechanismus, který může konvergovat na oxytocinergních neuronech v hypotalamických jádrech je reprezentován melanokortinergní regulační cestou (Wessells et al, 2005). Účinky melanokortinového receptoru byly identifikovány v jádrech hypotalamu a Melanotan II působící jako neselektivní agonista receptoru melanokortinu byl studován v časných klinických studiích jako potenciální farmakoterapeutická strategie pro ED. Význam centrální regulace erekce penisu spolu se stabilním vědeckým pokrokem v této oblasti vyvolává další rozvoj farmakoterapeutického cílení na centrální úrovni pro ED management.
Terapie růstovým faktorem Léčba růstovým faktorem představuje další vznikající strategii pro léčbu ED, v uznání potenciálních rolí chemických trofických faktorů ve vývojové a funkční biologii pohlavních orgánů. Tato terapie by znamenala možnou užitečnost neuroprotektivních a vaskuloprotektivních intervencí, které by mohly být cíleny na biologické prvky podílející se na erektilní reakci, které jsou poškozeny neuropatickým onemocněním nebo poraněním. Rozsáhlý soubor práce se nahromadil, primárně používat experimentální hlodavcové modely, ukazovat, že různé neurotrophins, takový jako nervový růstový faktor, kyselý fibroblast růstový faktor, a mozek-odvodil neurotrophic faktor, stejně jako atypické neurotrophic faktory, takový jako růstový hormon, \ t morfogenní faktor Sonic hedgehog protein a erythropoetin cytokinového hormonu vykazují hlavní role v neuronálních funkcích penisu (Podlasek et al, 2005; Bella et al, 2008). Studie primárně ukázaly, že neurotrofní činidla chrání nebo usnadňují regeneraci autonomních nervů penisu, což dále snižuje rozsah degenerace erektilní tkáně a podporuje obnovu erektilní funkce. Molekulární základ pro blahodárné účinky může zahrnovat různé mechanismy, včetně aktivace neuronálních buněk pro přežití kinázy a indukci transkripčních faktorů, které vedou k syntéze nervového proteinu a regulaci růstu neuritů.
Klinický zájem o využití vědeckého pokroku v této oblasti je velký. Experimentální nálezy ukazují, že řada možností může sloužit jako účinné cíle pro neurobiologické zásahy do penisu se záměrem řídit ED. V této době byly na klinické úrovni provedeny pouze předběžné práce, aby bylo možné určit jakýkoli druh aplikací pro neurogenní stavy ED. Byly provedeny klinické studie pro kortikosteroidy, imunofilinové ligandy a elektrickou stimulaci, z nichž všechny naznačují různé přístupy k řízení neurotrofických / neuroprotektivních účinků, ačkoli výsledky pouze potvrdily bezpečnost a dosud neprokázaly terapeutickou účinnost (Burnett a Lue, 2006). Průběžné horlivé vyšetřování může vymezit další úroveň sloučenin nebo strategickou formulaci léčiv s příznivými účinky na lidské podmínky. Je pozoruhodné, že tento terapeutický směr nabízí nápravný přístup k problému neurogenního ED, s potenciálem obnovit normální erektilní funkci. Klíčovou otázkou je, zda terapie související s tímto oborem mohou být podávány, aniž by způsobily nepříznivé proliferativní účinky na struktury jinde v těle. Tato záležitost je obzvláště důležitá pro terapii nervového růstového faktoru, která může být vhodná pro nastavení radikální prostatektomie, ve které mohou být obavy z růstových proliferativních účinků na možná zbytkové buňky rakoviny prostaty po operaci. Bude také nezbytné vyvinout způsoby, jak kontrolovat způsob tohoto terapeutického účinku na růst nervů.
Léčba růstovým faktorem je jistě relevantní, protože převažují stavy cévních onemocnění, které negativně ovlivňují erektilní funkci. Ve skutečnosti byl kladen důraz na úlohu endotelové dysfunkce jako klíčového patogenního faktoru, který je základem celého spektra kardiovaskulárních klinických stavů. Rozumí se, že vaskulární endotel uvnitř vaskulatury penisu je životně důležitý pro biologické procesy sahající od hemodynamické regulace po vaskulární homeostázu.
Významné experimentální práce v této oblasti, také s použitím primárně zvířecích modelů hlodavců, objasnily úlohu angiogenních faktorů a jejich pravděpodobných trofických účinků na funkci buněk hladkého svalstva cév v penisu (Burchardt et al, 2005; Xie et al, 2008). Bylo studováno množství molekulárních faktorů, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor a základní fibroblastový růstový faktor. Překlad těchto studií pro klinickou léčbu vaskulogenické ED získal v posledních letech trakci a budoucí klinické studie slibují, že tato forma terapie růstovým faktorem bude užitečná. Myšlenka obnovení nebo podpory vaskulárních / endotelových mechanismů uvnitř penisu je atraktivní. Podobně jako předpoklad terapie nervovým růstovým faktorem, terapeutické strategie pro růst a funkci vaskulatury penisu nabízejí potenciál obnovit normální erektilní funkci.
Genová terapie Genová terapie naznačuje myšlenku přístupu sci-fi k řízení ED. Tento přístup však může skutečně představovat novou hranici pro zvládání tohoto problému, s možnými výhodami pro prevenci ED nebo dokonce zotavení erektilní funkce tváří v tvář chorobným stavům poškozujícím zdraví penisu (Strong et al, 2008). Pojem se týká zavedení cizího genetického materiálu do lidských buněk, které buď obnovuje nebo doplňuje normální buněčnou funkci, která je defektní nebo jinak antagonizuje funkční účinky exprese mutantního genetického fenotypu. Penis představuje ideální místo pro genovou terapii vzhledem k jeho vnějšímu umístění a přístupnosti pro účinnou genetickou manipulaci. Navíc poněkud homogenní obsah parenchymu uvnitř penisu naznačuje, že dodávka může být dodána a dispergována konzistentně. Způsob, jakým práce genové terapie vyžaduje, aby se transfekovala pouze část buněk, a vzhledem k vlastnostem reakce erektilní tkáně, kterou může být účinek přenosu přenášen intercelulárně pomocí spojení mezer mezi buňkami tělesného hladkého svalstva, je penis atraktivní orgán v genové terapie.
Genové terapeutické přístupy byly roztříděny podle jejich návrhů podávání, prostřednictvím virových (např. Adenovirů, adeno-asociovaných virů, retrovirů) nebo nevirálních (např. Nahých DNA, plazmidových DNA, liposomů) vektorů nebo jiných buněk (např. Myoblastů, endotheliálních buněk) (Christ a Melman, 1998). Kategorizace je dále chápána na základě takových charakteristik, jako je účinnost transfekce, trvanlivost a bezpečnostní profil. Virové vektory obecně poskytují vysokou účinnost buněčné transdukce. Tyto vektory však mohou vyvolat imunitní a zánětlivé reakce, což má za následek zeslabené účinky. Je zde také zájem o možnou integraci DNA do hostitelského genomu a následnou aktivaci onkogenů. Nevírusové vektory naopak vykazují nízká rizika imunitní nebo zánětlivé reakce. Buněčná genová terapie nabízí stabilní dodávání genetické informace prostřednictvím změněného buněčného vehikula a spoléhá na adherenci a perzistenci buňky v inkorporované tkáni. Na preklinické úrovni bylo podrobně zkoumáno několik genových terapeutických přístupů pro penis. Ty zahrnují různé vektory a metody spolu s různými erectogenními molekulami, které byly dodány. Mezi molekulami byl studován vaskulární endoteliální růstový faktor, NO syntáza, peptid příbuzný preprokalcitoninu, vazoaktivní intestinální peptid, neurotrofní faktor odvozený od mozku a kanál vápníku (maxi-K) citlivý na vápník. Jednoduše řečeno, různé přístupy prokázaly úspěchy v usnadňování erekčních odpovědí ve zvířecích modelech ED. V důsledku toho poskytují důkaz o koncepci, že genová terapie by mohla fungovat na klinické úrovni u mužů s ED a naznačují, že různé molekulární cesty, kterými se řídí odezva erektilní tkáně, mohou být příznivě využity k vyvolání erekce penisu.
Pozoruhodné je, že v nedávné době byly na klinické úrovni prozkoumány genové terapeutické přístupy. Klinická studie fáze I, ve které byl gen maxi-K dodán plazmidem DNA, prokázala bezpečnostní účinky a případně přínos účinnosti (Melman et al, 2006). Tato studie se skládala pouze z malého počtu pacientů a nezahrnovala kontrolní rameno. Konečné úsudky o úspěchu genové terapie u lidí léčené ED tedy zůstávají omezené. Tato studie však poskytla dostatečný zájem na stimulaci dalšího vyšetřování v této oblasti.
Budoucí řízení ED založené na vyhlídkách na genové terapeutické účely je vysoce zváženo. Je atraktivní navrhnout terapeutický přístup, který může mít dlouhodobé účinky při zvládání nebo dokonce prevenci ED. Tuto možnost lze dobře zvážit v kombinaci s jinými terapiemi, čímž se sníží požadavky na dávky a sníží se nepříznivé účinky spojené s jinými terapiemi. S tímto slibem do budoucna je důležité uznat výzvy, které přetrvávají a budou muset být překonány, aby se tato terapie mohla uskutečnit. Pozornost bude třeba věnovat výběru výhodných genových produktů nebo jejich kombinací, které budou široce užitečné nebo jinak specificky výhodné pro vybrané prezentace ED. Kromě toho bude nezbytné překonat bezpečnostní překážky, které jsou obecně spojeny s řízením genové terapie na klinické úrovni.
regenerativní medicíně Koncepty rekonstrukce tkání byly aplikovány na biologické složky strukturně zodpovědné za erekci penisu. Rekultivační medicína pro penis tedy zahrnuje techniky sahající od tkáňového inženýrství po terapii kmenovými buňkami, které jsou určeny k rekonstituci tkání relevantních pro erektilní odpověď z nervů penisu do samotného corpus cavernosum.
Vědecké práce v oblasti strukturální opravy nebo opětovného spojení nervů penisu byly provedeny předklinicky a klinicky s primárním zájmem pro aplikaci postradikální prostatektomie ED (Burnett a Lue, 2006). Důvodem je poskytnout náhradu za poraněné nebo vyříznuté kavernózní nervy, které se mohou objevit během radikální prostatektomie. Byly popsány nervové roubovací kanály, od autotransplantovaných nervových struktur až po syntetická nervová vedení, která mohou být vložena v průběhu inervace autonomního penisu. Na větším měřítku byl učiněn pokrok, pokud jde o opětovné složení tělesné tkáně, která by měla použití v klinických podmínkách významného úbytku tkáně penisu (Falke et al, 2003). Tato terapeutická disciplína kombinuje inženýrství složek tělesných tkání a pokročilých metod dodávání genů a růstových faktorů, které podporují organogenezi. Navzdory působivému souboru předklinických prací, které byly provedeny, je zapotřebí výrazně většího pokroku, aby se koncepty regenerativní medicíny dostaly do klinické oblasti řízení ED. Schopnost provedení roubování pro obnovu penisového nervu je jistě pochopena, i když přesvědčivá podpora úspěchu tohoto terapeutického úsilí zůstává nejasná. Pro rekonstrukci tělesných tkání bude zapotřebí většího cíle pro splnění architektonických, biomechanických a funkčních požadavků přírodních korpusových kavernóz. Vývoj vehikul pro transport buněk a vektorů pro geny a růstové faktory potřebné pro funkční tkáň penisu bude rozhodující pro pokrok tohoto terapeutického přístupu.
Shrnutí
Od starověku až po současnost vedení ED značně pokročilo. Historické terapie odvozené převážně z rudimentárních, ne-li teoretických přesvědčení o psychologických, hormonálních nebo chemických faktorech ovlivňujících erekci penisu. Alternativně byla vyvinuta mechanická zařízení, která zabraňují vědeckému poznání erekčních mechanismů, ačkoliv produkují účinný prostředek pro tuhost penisu, když je potřeba pro pohlavní styk. V poslední době biologický výzkum v této oblasti přinesl stále pokročilejší pochopení vědy o erektilní reakci. Tento výzkum přispěl k vědecky cílené léčbě ED, a jak tato práce rychle pokračuje, byla stanovena nová etapa pro rozvoj terapeutických možností, které mohou tuto sexuální dysfunkci napravit nebo dokonce předcházet. Je zřejmé několik kategorií terapeutického pokroku, včetně nových farmakoterapií, terapie růstovým faktorem, genové terapie a regenerativní medicíny. Uprostřed těchto vzrušujících vědeckých poznatků je budoucnost řízení ED plná příslibů.
Poznámky pod čarou
Tento příspěvek vychází z prezentace na zvláštním sympoziu dne 12. dubna 2008 s názvem „Terapeutické strategie pro sexuální a mužské zdraví mužů“, spojené s výročním zasedáním Americké společnosti pro andrologii, za které byl předkládající autor honorář.
Dr. Burnett má konzultační a / nebo finanční vztahy se společností Pfizer, společností Eli Lilly and Co a American Medical Systems, Inc.
Reference Andersson KE. Farmakologie erekce penisu. 2001: 53: 417 –450.
Argiolas A, Melis MR. Centrální kontrola erekce penisu: úloha paraventrikulárního jádra hypotalamu. Prog Neurobiol. 2005; 76: 1 –21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Možná role bradykininu a angiotensinu II při regulaci erekce penisu a detumescence. Urologie. 2001; 57: 193 –198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Vzniklé neuromodulační molekuly pro léčbu neurogenní erektilní dysfunkce způsobené poraněním kavernózního nervu. Asijský J Androl. 2008; 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Aktivátory rozpustné guanylátcyklázy pro léčbu mužské erektilní dysfunkce. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Aplikace angiogenních faktorů pro terapii erektilní dysfunkce: přenos proteinů a DNA VEGF 165 do penisu krysy. Urologie. 2005; 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Neuromodulační terapie ke zlepšení výsledků obnovy erektilní funkce po operaci pánve. J Urol. 2006; 176: 882 –887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Signalizace oxidu dusnatého / redox jako terapeutického cíle pro poruchy penisu. Expert Opin Ther Targets. 2006; 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Farmakokinetika prostaglandinu E1 a jeho hlavních metabolitů po intrakavernózní injekci a krátkodobé infuzi prostaglandinu E1 u pacientů s erektilní dysfunkcí. J Urol. 1997; 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Christ GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. Úloha spojů mezer a iontových kanálů v modulaci elektrických a chemických signálů v hladkém svalstvu lidského corpus cavernosum. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 –96. [Medline]
Christ GJ, Maayani S., Valcic M., Melman A. Farmakologické studie lidské erektilní tkáně: charakteristiky spontánních kontrakcí a změn v citlivosti alfa-adrenoceptoru a věku a nemoci v izolovaných tkáních. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 –381. [Medline]
Christ GJ, Melman A. Aplikace genové terapie na léčbu erektilní dysfunkce. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. Mechanismy účinku inhibice PDE5 při erektilní dysfunkci. Int J Impot Res. 2004; 16 (suppl 1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Tvorba korporální tkáňové architektury in vivo s použitím lidského kavernózního svalu a endotelových buněk naočkovaných na kolagenních matricích. Tkáň Eng. 2003; 9: 871 –879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Neurální kontrola erekce penisu. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 –766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. Charakterizace receptorů VIP a PACAP v kultivovaných buňkách hladkého svalstva krysího penisu corpus cavernosum a jejich interakce s receptory guanylátcyklázy-B. Regul Pept. 2002; 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - otvírače kanálů pro relaxaci izolované erektilní tkáně z králíka. J Urol. 1990; 144: 146 –151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-kináza v erektilní tkáni: mechanismy onemocnění a terapeutické postřehy. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 –165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Kristus G. Přenos genu hMaxi-K u mužů s erektilní dysfunkcí: výsledky první studie na lidech. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Vliv inhibice Rho-kinázy na vazokonstrikci v krevním oběhu. J. Appl Physiol. 2001; 91: 1269 –1273.
Národní institut zdraví. Impotence. Prohlášení o konsenzu NIH. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 1992; 10: 1 –33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic hedgehog, penis a erektilní dysfunkce: přehled sonického hedgehog signalizace v penisu. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
Strong TD, Gebska MA, Burnett AL, Champion HC, Bivalacqua TJ. Endothelium specifický gen a terapie založená na kmenových buňkách pro erektilní dysfunkci. Asijský J Androl. 2008; 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Draselné kanály a lidský tón buněk tělesného hladkého svalstva: diabetes a relaxace hladkého svalstva lidského corpus cavernosum pomocí draslíku a otvíračů kanálů citlivých na adenosintrifosfát. J Urol. 2002; 168: 355 –361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): nová léčba pro léčbu erektilní dysfunkce. Int J Impot Res. 2001; 13 (suppl 3): S1 –S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Melanokortinergní kontrola erekce penisu. Peptidy. 2005; 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, příloha BH, Donatucci CF. Růstové faktory pro terapeutickou angiogenezi u hypercholesterolemické erektilní dysfunkce. Asijský J Androl. 2008; 10: 23 –27. [CrossRef] [Medline]
;
