Androgeny hrají klíčovou roli při udržování penisu tkáňové architektury a erekce: recenze (2009)

Androgeny hrají klíčovou roli při údržbě architektury a erekce penilní tkáně: Recenze

ABDULMAGED M. TRAISH

Z oddělení biochemie a urologie, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts.

  Korešpondence: Dr. Abdulmaged M. Traish, profesor biochemie a urologie, ředitel, laboratoře sexuálního lékařství, Ústav sexuálního lékařství, Bostonská lékařská fakulta, Centrum pro pokročilý biomedicínský výzkum, 700 Albany St, W607, Boston, MA 02118 ( e-mailem: [chráněno e-mailem]).
 Přijato k publikaci červen 13, 2008; přijato k publikaci Září 17, 2008.

Abstraktní

Androgeny jsou nezbytné pro vývoj, růst a údržbu struktury penisu a regulují erektilní fyziologii multiplemechanismy. Zde uvádíme stručný přehled základních výzkumných nálezů týkajících se androgenní modulace erektilní tkáňové architektury a fyziologie. Významné množství důkazů, které poukazují na kritickou roli androgenů v erektilfyziologii. Studie na zvířecích modelech poskytly základní znalosti o úloze androgenů v modulaci tkáňové architektury a buněčných, molekulárních a fyziologických mechanismech. Na základě údajů z naší laboratoře a těch, které uvádějí ostatní, webelieve, že androgeny hrají klíčovou roli při udržování struktury a funkce nervové sítě periferních penisů, strukturální integrity corpora cavernosa, tunicaalbuginea a endotelu kavernózních prostor. Androgeny dále hrají důležitou roli při regulaci diferenciace prekurzorových buněk na trabekulární hladké svalstvo. V tomto přehledu zaměříme naši diskusi na zjištění týkající se terapie androgenů při regulaci architektonických prvků penilní tkáně v modulaci penilní funkce. Tyto znalosti mají hluboký dopad na potenciální použití androgenů v klinickém stavu k léčbě pacientů s erektilní dysfunkcí.

     Klíčová slova: Andropause, erektilní dysfunkce, hormon, penis, adipogeneze, androgenní deficit, corpus cavernosum, sexuální dysfunkce, hladká svalovina

 

Obrázek 1 

Zobrazit větší verzi (24K):

[v tomto okně]

[v novém okně] 

 

 

Obrázek 1. Mechanismus erekce penisu. V ochablém stavu vazokonstrikce kavernózních tepen a helicinových arteriol omezuje příliv krve (tmavá tenká červená šipka). Kontraktilita trabekulárního hladkého svalstva norepinefrinem a dalšími lokálními vazokonstrikčními činidly, jako je endothelin, nedovolí akumulaci krve v lakunárních prostorech. Dále, odtok krve zůstává neomezený, protože kontraktilita hladkého svalstva neumožňuje kompresi subtunických venulů proti tunice albuginea (světle silná modro-zelená šipka). Po sexuální stimulaci nadrenergicko-cholinergní nervy stimulují uvolňování oxidu dusnatého (NO), který rozšiřuje kavernózu kavern a helikinové arterioly a uvolňuje trabekulární hladké svalstvo. Tento neurovaskulární proces má za následek zvýšený přítok arteriální krve (tmavá tlustá červená šipka) a parciální tlak kyslíku (PO2) stoupá z přibližně 25 – 40 mm Hg na 90 – 100 mm Hg. Tento fyziologický proces dále stimuluje endoteliální syntázu oxidu dusnatého (eNOS) k syntéze NO, což vede k další relaxaci v trabekulárním hladkém svalu. To vede k tělesné expanzi proti tunica albuginea, čímž se napíná a uzavírá drenážní žilky a snižuje se odtok krve (světle tenká modro-zelená šipka). Když je uzavřen venózní venózní výtok, tělesný tlak stoupá a dosahuje náhorní plošiny, čímž zaplavuje penis. Barevná postava je k dispozici online na adrese www.andrologyjournal.org. 

 

Tělesná veno-okluzivní dysfunkce je důležitou příčinou anorganické erektilní dysfunkce a je charakterizována potřebou zvýšených průtoků pro udržení erekce během klinického hodnocení erekce intrakavernózním solným infuzí (Hatzichristouet al, 1995, 1999; Nehra et al, 1996, 1998; Udelson a kol., 1998; Mulhall a kol., 2004). Tělesná veno-okluzivní dysfunkce nebo v kombinaci s arteriálním onemocněním je specifická hemodynamická abnormalita způsobující nedostatečnou odpověď na intrakavernózní farmakoterapii (Rajfer a kol., 1988; Mulhall a kol., 1997; Aversa a kol., 2003;Wespes a kol., 2005; Hwang a kol., 2006). Existence doprovodné nemoci hladkého svalstva a sinus způsobuje, že venookluzivní dysfunkce je často obtížné diagnostikovat a léčit.

Nehra et al (1996, 1998) zkoumali předoperační indexy venookluzivní funkce (průtok k udržení erekce, rezistence na venousoutflow a měření tlakového útlumu s použitím farmakokvernoskopie s opakovaným dávkováním) a korelovaly tyto parametry s počítačovou barevnou histomorfometrií erektilní tkáně (procentuální podíl trabekulárního hladkého svalu na celkové erektilní tkáni) ). Autoři došli k závěru, že patofyziologie tělesné veno-okluzivní dysfunkce je částečně způsobena zvýšeným ukládáním vazivové tkáně a sníženým obsahem hladkých svalů.

Přestože bylo vyvinuto úsilí řady laboratoří definovat a pochopit roli androgenů v regulaci buněčné a molekulární základny erektilní funkce a došlo k someprogresu, zůstává několik mezer. Patří mezi ně role androgenů ve strukturální a funkční integritě kavernózních a dorzálních nervů, růst a funkce hladkého svalstva a funkce endotelu a udržování metabolismu pojivové tkáně a oslabení fibrózy. Zde uvádíme funkční model erektilní funkce androgenů v erektilní funkci (Obrázek 2). Pomocí tohoto rámce se věnuje roli androgenů na penilní strukturální součásti včetně 1) periferních nervů, 2) trabekulárního hladkého svalstva, 3) diferenciaci prekurzorových pluripotentních buněk na hladký sval, 4), vaskulárního endotelu a 5) tunica albuginea a spojovací tkáně. 

 

Obrázek 2 

Zobrazit větší verzi (43K):

[v tomto okně]

[v novém okně] 

 

 

Obrázek 2. Navrhovaný rámec pro působení androgenů v erektilní funkci. Testosteron je metabolizován na 5{alfa}-dihydrotestosteron (5{alfa}-DHT), který má vyšší afinitu k androgennímu receptoru (AR). 5{alfa}-DHT a testosteron se vážou na AR a vyvolávají řadu biochemických signalizací, které vedou k několika fyziologickým odpovědím. Patří mezi ně 1) zvýšená exprese neurálních a endoteliálních syntáz oxidu dusnatého (nNOS a eNOS), 2) zvýšená exprese fosfodiesterázy typu 5 (PDE 5) a 3) up-regulace {alfa}-1 adrenergní receptory a down-regulace Rho A kinázy. Androgeny navíc udržují strukturální integritu sítě nervových vláken penisu a hladký růst a funkci svalů. Udržování strukturální integrity tkáně a biochemické signalizace je rozhodující pro venookluzivní funkci a erekci penisu. Barevná postava je k dispozici online na adrese www.andrologyjournal.or

Androgeny udržují strukturu a funkci cavernosálního a dorzálního nervu penisu

Androgeny modulují strukturu a funkci pánevních ganglií (Meusburger a Keast, 2001; Keast a kol., 2002). Giuliano et al (2004) navrhl, že androgeny modulují erektilní funkci působením na postganglionické parasympatické neurony. Armaganet al (2007) ukázali, že androgenní deprivace pomocí kastrace narušila strukturu hřbetního nervu. Toto pozorování je v souladu s pozorováním Baba et al (2000a,b), při které kastrace snížila zabarvení NADPH v jeskyních a dorzálních nervech a léčba testosteronem obnovila tyto kontrolní hladiny nervových vláken. Rogers et al (2003) také prokázali, že kastrace změnila strukturu hřbetního nervu a vedla k žilnímu úniku. Léčba testosteronem bezprostředně po kastraci zabránila venóznímu úniku a obnovila intrakavernózní tlak na hodnoty podobné hodnotám u intaktních zvířat. Zajímavé je, že ošetření kastrovaných zvířat vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) obnovilo nervovou strukturu a venookluzivní funkci. Ukázalo se, že protože androgeny regulují expresi VEGF (Haggestrom a kol., 1999), je možné, že syntéza VEGF v corpus cavernosum je u kastrovaných zvířat down-regulována a léčba testosteronem indukuje syntézu VEGF, čímž zprostředkovává androgenově závislé účinky na corpus cavernosum.

Orchiektomie způsobila významné snížení intrakavernózního tlaku vyvolaného stimulací pánvového elektrického pole. Toto bylo obráceno nahrazením testosteronu, což naznačuje, že testosteron hraje důležitou roli v periferní nervové síti regulující erekci penisu (Simpson a maršál, 1908; Müller a kol., 1988; Heaton a Varrin, 1994; Mills a kol., 1994; Bivalacqua a kol., 1998; Traish a kol., 1999; Palese a kol., 2003; Suzuki a kol., 2007). Dále Suzuki et al (2007) prokázali, že na rozdíl od erektilních reakcí vyvolaných elektrickou stimulací kavernózního nervu, které byly sníženy, ale nebyly eliminovány u kastrovaných zvířat, byly erektilní reakce vyvolané elektrickou stimulací střední preoptické oblasti eliminovány po kastraci a byly plně obnoveny po nahrazení testosteronem.

Androgeny udržují strukturu a funkci trabekulárního hladkého svalstva penisu

Existuje značný důkaz, který naznačuje, že penisový trabekulární sval bez svalů hraje nedílnou roli při regulaci erektilní funkce (Saenz de Tejada, 2002). Přesná povaha tematických a strukturálních změn, ke kterým dochází v hladké svalovině po nedostatku androgenů, však zůstává neznámá.

Androgenní deprivace u zvířecích modelů chirurgickou nebo lékařskou kastrací vedla k významnému snížení obsahu trabekulárního hladkého svalstva a ke zvýšenému ukládání extracelulární matrix pojivové tkáně (Traish a kol., 1999). Tato změna ve tkáňové rešerši je spojena se snížením intrakavernózního tlaku v reakci na stimulaci pánevního nervu (Simpson a maršál, 1908; Müller a kol., 1988; Takahashi a kol., 1991; Heaton a Varrin, 1994; Mills a kol., 1994; Bivalacqua a kol., 1998; Traish et al,1999, 2003; Palese a kol., 2003; Suzuki a kol., 2007). Navíc, ultrastrukturální studie v tkáni z kastrovaných zvířat dokumentovaly, že trabekulární hladký sval se jevil jako nepořádek, s velkým počtem cytoplazmatických vakuol a sníženým množstvím cytoplazmatických myofilů (Persson a kol., 1989; Traish a Kim, 2005;Traish a Guay, 2006; Traish a kol., 2007). Ztráta hladkého svalstva v důsledku nedostatku androgenů se připisuje zvýšení programované buněčné smrti, ukládání pojivové tkáně a diferenciace adipocytů od prekurzorových buněk (Shabsigh a kol., 1998; Traish a kol., 2005). U pacientů s erektilní dysfunkcí hlášených u pacientů s erektilní dysfunkcí došlo k některým významným změnám v atrofii hladkého svalstva a akumulaci extracelulární matrice, která se skládala především z kolagenových fibril.

Obsah hladkého svalstva v corpora cavernosa relativeto pojivové tkáně, hodnocený histologicky se specifickým barvením, je definován jako hladký sval k pojivové tkáni. Očekává se, že snížení obsahu trabekulárního hladkého svalstva současně se zvýšeným ukládáním matrice pojivové tkáně vyvolá fibrózu tkáně a nakonec erektilní dysfunkci. Závažnost symptomů a klinických nálezů u mužů s erektilní dysfunkcí byla korelována se sníženým obsahem tkáně corporalsmooth svalu (Nehra et al, 1996, 1998; Wespes et al, 1997, 1998). V tkáni mužů s ED měla hladká svalovina pozměněnou morfologii souběžně s řídkými částicemi glykogenu a agregovanými mitochondriemi nalezenými v buňkách. Jádra vykazovala pleomorfní tvar a kontakty buněk a buněk byly sníženy nebo eliminovány. Tyto studie naznačují, že zvýšený obsah kolagenu (např. Pojivové tkáně) doprovázený kompenzačním poklesem trabekulárních hladkých svalů kontinentů penilních fibroelastických vlastností, snižuje poddajnost a vede ke snížení průtoku krve penisem, což vede k erektilní dysfunkci (Persson a kol., 1989; Mersdorf a kol., 1991).

Androgeny regulují diferenciaci pluripotentních prekurzorových buněk na trabekulární hladký sval

Nedostatek androgenu ve zvířecím modelu vedl k akumulaci adipocytů v penisních tkáních, zejména v subtunikálním regionu (Traish a kol., 2005). Náhrada testosteronu obnovuje historální vzhled kavernóz. Pozorované tkáňové tkáně byly spojeny se sníženou intrakavernózní tlakovou stimulací pánevního nervu. My a další jsme zaznamenali hromadění adipocytů v penilní tkáni diabetikimálních (Traish a Kim 2005; Kovanecz a kol., 2006). Protože diabetes je spojen se sníženou cirkulací androgenů, je pravděpodobné, že taková akumulace adipocytů je způsobena ztrátou androgenní kontroly buněčné diferenciace. Podobně léčba samců bisfenolem A, o kterém je známo, že má estrogenní aktivitu, také vedla k akumulaci adipocytů v corpora cavernosa (Moon a kol., 2001, 2004) .To naznačuje, že estrogeny mohou antagonizovat působení androgenů v corpus cavernosum a vést k diferenciaci prekursorpluripotentních buněk na adipocyty. Goyal et al (2005a,b; 2007a,b) elegantně demonstrovali, že léčba zvířat 2-den starých estrogeny vedla ke sníženým hladinám testosteronu v plazmě a akumulaci adipocytů v kavernózních tělesech dospělého zvířete. Bhasin et al (2003) navrhl, že androgeny regulují diferenciaci pluripotentních buněk na hladký sval a inhibují diferenciaci na adipocyty. Tato hypotéza byla dále podpořena nálezy Singh et al (2003, 2006), který prokázal, že diferenciace pluripotentů na hladké svalstvo a inhibice adipogeneze je závislá na doméně. Předpokládali jsme, že akumulace adipocytesinu na rozhraní mezi tunica albuginea a cavernosal tělísky může přispět k korpus-okluzivní dysfunkci.

Androgeny udržují vaskulární endoteliální strukturu a funkci

Je dobře prokázáno, že vaskulární endotel moduluje corpus cavernosum tón hladkého svalstva produkcí NO andparakrinních faktorů, jako jsou prostaglandiny, endotelin, růstový faktor odvozený z destiček a transformující růstový faktor β1 [TGF-β1] (Moreland, 2000; Bivalacqua et al, 2003, 2005; Solomon a kol., 2003Guay 2005, 2007; Musicki a Burnett, 2007; Watts a kol., 2007) .Výrazné urážky endotelu (tj. Ischémie, hypoxie a arterioskleróza) mohou způsobit zvýšenou nebo sníženou hladinu parakrinních faktorů, které mění funkci a růst buněk hladkého svalstva (Moreland, 2000). Nedávná studie Lu a kol. (2007) prokázali, že androgenní deprivace kastracím 5em{alfa}- Léčba inhibitorem reduktázy způsobila poškození endoteliové struktury, jak bylo stanoveno elektronovou mikroskopií. Endotel z intaktních zvířat vykazoval hladké povrchy s pravidelnými strukturálními rysy. Endotel z vykastrovaných zvířat má hrubé a vyčnívající povrchy a zdálo se, že je nepravidelný. Byly změněny kontakty buněk a buněk a byla zaznamenána adheze červených krvinek na povrch endotelu. Podávání testosteronu u kastrovaných zvířat částečně obnovilo endoteliální strukturální integritu, s několika málo lézemi, které zůstaly znatelné. Data z této studie naznačují, že nedostatek androgenů způsobuje poškození cévního endotelu a že endoteliální strukturální integrita je obnovena podáváním androgenu. Akishitaet al (2007) uvedli, že u 187 po sobě jdoucích ambulantních pacientů, kteří podstoupili měření průtokem zprostředkované vazodilatace (FMD) brachiální tepny pomocí ultrasonografie, byl celkový a freetestosteron významně korelován s procentem FMD. Tato korelace byla nezávislá na věku, indexu tělesné hmotnosti, hypertenze, hyperlipidemii, diabetes mellitus a kouření, což naznačuje ochranný účinek endogenního testosteronu na endotel.

Obnovení nebo remodelace endoteliálního poškození závisí částečně na souboru předčasných cirkulujících progenitorových buněk (PC) a zralých cirkulujících endoteliálních progenitorových buněk (EPC). Foresta et al (2006, 2008) zkoumali účinky prodloužené léčbyosterosteronem u mužů s hypogonadotropními hypogonadismony PC a EPC. Autoři navrhli, že hypogonadální pacienti mají snížené hladiny PC a EPC a že testosteronová terapie měla za následek významné zvýšení těchto buněk. Autoři dospěli k závěru, že hypogonadismus je spojen se sníženým počtem cirkulujících PC a EPC. Zvýšení proliferace, migrace a aktivity tvorby kolonií EPC indukované androgeny je cestou zprostředkovanou AR (Foresta a kol., 2008).

Navrhujeme, že poškození andendoteliálních buněk vyvolané nedostatkem androgenů lemujících vaskulární ložisko penisu zvyšuje syntézu a uvolňování TGF-β1, endothelinu a kontrakteprostanoidů, ale snižuje NO. Výsledek takových biologických výsledků do endotelu by přinesl změny ve fenotypu svalu mozku svalu, což by vedlo ke zvýšenému ukládání extracelulárních matric (fibróza), buněčné atrofii a inhibici růstu buněk (hypoplasie). Fibróza tedy může přispívat ke změněné kontraktilitě a snížené poddajnosti (jak je stanoveno sklinicky), což vede k vaskulogenní erektilní dysfunkci.

Androgeny udržují Tunica Albuginea strukturální integritu a vazivové tkáňové matricové fibroelastické vlastnosti

Shen et al (2003) prokázala u kastrovaných zvířat významnou redukci tloušťky tunica albuginea ve srovnání s neporušenými zvířaty. U neporušených zvířat je tunika bohatá na elastická vlákna a architektura těchto vláken vykazovala typická pravidelná uspořádání. Naproti tomu tunica albuginea z kastrovaných zvířat vykazovala sníženou hustotu elastických vláken a jejich nahrazení kolagenem. Autoři dospěli k závěru, že androgeny jsou nezbytné pro udržení normální ultrastruktury penisu tunica albuginea.

Ablace androgenů kastrací u zvířecích modelů způsobila výrazné zvýšení extracelulární matrix, se současnou redukcí poměru hladké svalové tkáně k pojivové tkáni přibližně 2-krát (Takahashi a kol., 1991; Traish et al, 1999, 2003Toto snížení fibroelastických vlastností tkáně zhoršuje poddajnost tkáně a zmírňuje hemodynamiku penisu, což má za následek erektilní dysfunkci (Wespes et al, 1990, 1991; Jevtich, 1991; Nehra a kol., 1996). Několik studií naznačilo, že androgeny modulují extracelulární matrix prostřednictvím exprese růstových faktorů (Natoli a kol., 2005). To je však třeba dále zkoumat v penilní tkáni. Pokles elastických vláken a změny mikroskopických funkcí mohou přispět k erektilní dysfunkci tím, že narušují venookluzivní funkci tunica albuginea (Gentile a kol., 1996; Akkus a kol., 1997) .Recentní případové studie potvrdily obnovení erektilní funkce u mužů s erektilní dysfunkcí připsanou žilnímu úniku po léčbě androgenem (Yassin a kol., 2006; Kurbatov et al, 2008a,b). Tato pozorování naznačují, že androgen hraje roli při udržování architektury erektilní tkáně.

Shrnutí a závěry

Existuje významné množství důkazů, které svědčí o tom, že androgeny regulují strukturu a funkci nervů penisu, vaskulárního endotelu, trabekulárního hladkého svalstva, pojivové tkáňové matrice a tunica albuginea. Androgeny dále regulují diferenciaci prekurzorových buněk na trabekulární hladké svalstvo a inhibují diferenciaci na adipocyty. U lidí se nedostatek androgenů projevuje v klinických patologiích, jako je 1), nedostatečný vývoj penisu a 2) ztráta erektilních funkcí u pacientů s rakovinou prostaty nebo benigní hyperplazií prostaty léčenou lékařskou nebo chirurgickou kastrací nebo antiandrogenterapií. Doplnění androgenů u hypogonadálních pacientů zlepšujeessexuální funkci. Tato klinická pozorování společně s předklinickými údaji naznačují, že testosteron obnovuje tkáňové strukturální prvky a zlepšuje hemodynamiku penisu.

 

Obrázek 3 

Zobrazit větší verzi (18K):

[v tomto okně]

[v novém okně] 

 

 

Obrázek 3. Souhra mezi androgenním účinkem a strukturální, hormonální, nervovou a metabolickou funkcí penilní tkáně. Tento rámec naznačuje, že erektilní funkce je složitý proces, který vyžaduje metabolickou, strukturální a nervovou integritu zprostředkovanou androgeny. Barevná postava je k dispozici online na adrese www.andrologyjournal.org.

 

Souhrnně lze říci, že androgeny hrají klíčovou roli při udržování erektilní tkáňové architektury (Obrázek 3) a erektilní fyziologii modulací nervové funkce penisu a strukturální integritou matrice hladkého svalstva, endotelu a pojivové tkáně, jakož i metabolických a signálních drah.

Poděkování

Tato práce byla podporována katedry biochemie a urologie, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts.

Poznámka pod čarou

Tento příspěvek je založen na prezentaci na zvláštním sympoziu 12. dubna 2008 „Terapeutické strategie pro zdraví mužského pohlaví a hormonálního zdraví“, spojené s výročním zasedáním Americké společnosti pro andrologii, za které autor, který přednesl, obdržel honorář.

Dr Traish má konzultační a / nebo finanční vztahy se společností Bayer AG.

Reference

Akishita M, Hashimoto M, Ohike Y, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Ouchi Y. Nízká hladina testosteronu je nezávislým determinantem endoteliální dysfunkce u mužů. Hypertens Res. 2007; 30: 1029 –1034.[CrossRef][Medline]

Akkus E, Carrier S, Baba K, Hsu GL, Padma-Nathan H, Nunes L, Lue TF. Strukturální změny v tunica albuginea penisu: dopad Peyronieho choroby, stárnutí a impotence. Br J Urol. 1997; 79: 47 –53.[Medline]

Andersson KE, Wagner G. Fyziologie erekce penisu. Physiol Rev. 1995; 75: 191 –236.[Volný, uvolnit Celý text]

Armagan A, Hatsushi K, Toselli P. Účinky nedostatku testosteronu na strukturální integritu penisního dorzálního nervu u krysy. Int J Impot Res. 2007; 20: 73 –78.[CrossRef][Medline]

Aversa A, Isidori AM, Spera G, Lenzi A, Fabbri A. Androgeny zlepšují kavernózní vazodilataci a reakci na sildenafil u pacientů s erektilní dysfunkcí. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 58: 632 –638.[CrossRef][Medline]

Baba K, Yajima M, Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Vliv testosteronu na počet nervových vláken obarvených NADPH diaforforem v corpus cavernosum a hřbetním nervu. Urologie. 2000a; 56: 533 –538.[CrossRef][Medline]

Baba K, Yajima M, Carrier S, Morgan DM, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Opožděná náhrada testosteronu obnovuje nervová vlákna obsahující syntázu oxidu dusnatého a erektilní reakci u penisu potkanů. BJU Int. 2000b; 85: 953 –958.[CrossRef][Medline]

Bhasin S, Taylor WE, Singh R, Artaza J, Sinha-Hikim I, Jasuja R, Choi H, Gonzalez-Cadavid NF. Mechanismy účinků androgenu na složení těla: mesenchymální pluripotentní buňka jako cíl působení androgenu. J Gerontol. 2003; 58: M1103 –M1110.

Bivalacqua TJ, Musicki B, Usta MF, šampion HC, Kadowitz PJ, Burnett AL, Hellstrom WJ. Genová terapie endotelové syntázy oxidu dusnatého pro erektilní dysfunkci. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4059 –4067.[CrossRef][Medline]

Bivalacqua TJ, Rajasekaran M, šampion HC, Wang R, Sikka SC, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. Vliv kastrace na farmakologicky indukovanou erekci penisu u kočky. J Androl. 1998; 19: 551 –557.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Bivalacqua TJ, Usta MF, šampion HC, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. Endoteliální dysfunkce u erektilní dysfunkce: role endotelu v erektilní fyziologii a nemoci. J Androl. 2003; 24 (doplněk 6): S17 –S37.[Volný, uvolnit Celý text]

Foresta C, Caretta N, Lana A, De Toni L, Biagioli A, Ferlin A, Garolla A. Snížený počet cirkulujících endotelových progenitorových buněk u hypogonadálních mužů. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 4599 –4602.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Foresta C, Zuccarello D, De Toni L, Garolla A, Caretta N, Ferlin A. Androgens stimulují endoteliální progenitorové buňky cestou dráhy zprostředkované androgenními receptory. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 68: 284 –289.[Medline]

Gentile V, Modesti A, La Pera G, Vasaturo F, Modica A, Prigiotti G, Di Silverio F, Scarpa S. Ultrastrukturální a imunohistochemická charakterizace tunica albuginea u Peyronieho choroby a venookluzivní dysfunkce. J Androl. 1996; 17: 96 –103.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Giuliano F, Tostain J, Rossi D. Testosteron a mužská sexualita: základní výzkum a klinická data. Prog Urol. 2004; 14: 783 –790.[Medline]

Goyal HO, Braden TD, Cooke PS, MA Szewczykowski, Williams CS, Dalvi P, Williams JW. Estrogenový receptor alfa zprostředkovává estrogenem indukovatelné abnormality ve vyvíjejícím se penisu. Rozmnožování. 2007a; 133: 1057 –1067.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Dalvi P, Mansour M, Williams JW. Abnormální akumulace tukových buněk v penisu potkana vyvolaná estrogenem a související ztráta plodnosti závisí na expozici estrogenu během kritického období vývoje penisu. Toxicol Sci. 2005a; 87: 242 –254.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Dalvi P, Mansour MM, Williams JW. Trvalá indukce morfologických abnormalit v penisu a penisních kosterních svalech u dospělých potkanů ​​léčených neonatálně diethylstilbestrolem nebo estradiolovým valerátem: studie závislosti na dávce. J Androl. 2005b; 26: 32 –43.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Williams JW. Role estrogenu v indukci dysmorfogeneze penisu: přehled. Rozmnožování. 2007b; 134: 199 –208.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Guay AT. Vztah funkce endoteliálních buněk k erektilní dysfunkci: důsledky pro léčbu. Am J Cardiol. 2005; 96: 52M –56M.[Medline]

Guay AT. ED2: erektilní dysfunkce = endoteliální dysfunkce. Endocrinol Metab Clin N Am. 2007; 36: 453 –463.[CrossRef][Medline]

Haggestrom S, Lissbrant IF, Bergh A, Damber JE. Testosteron indukuje syntézu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru ve ventrální prostatě u kastrovaných krys. J Urol. 1999; 161: 1620 –1625.[CrossRef][Medline]

Hatzichristou DG, Hatzimouratidis K, Apostolidis A, Ioannidis E, Yannakoyorgos K, Kalinderis A. Hemodynamická charakterizace funkční erekce. Arteriální a tělesná veno-okluzivní funkce u pacientů s pozitivním intrakavernózním injekčním testem. Eur Urol. 1999; 36: 60 –67.[CrossRef][Medline]

Hatzichristou DG, Saenz de Tejada I, Kupferman S, Namburi S, Pescatori ES, Udelson D, Goldstein I. In vivo hodnocení tónu trabekulárního hladkého svalstva, jeho aplikace ve farmakokvernosometrii a analýza intrakavernózních determinantů tlaku. J Urol. 1995; 153: 1126 –1135.[CrossRef][Medline]

Heaton JP, Varrin SJ. Účinky kastrace a exogenního doplňování testosteronu ve zvířecím modelu erekce penisu. J Urol. 1994; 151: 797 –800.[Medline]

Hwang TI, Chen HE, Tsai TF, Lin YC. Kombinované použití androgenu a sildenafilu u hypogonadálních pacientů nereagujících na samotný sildenafil. Int J Impot Res. 2006; 18: 400 –404.[CrossRef][Medline]

Jevtich M, Khawand NY, Vidic B. Klinický význam ultrastrukturálních nálezů v corpus cavernosa u normálních a impotentních mužů. J Urol. 1990; 143: 289 –293.[Medline]

Keast JR, Gleeson RJ, Shulkes A, Morris MJ. Maturační a udržovací účinky testosteronu na hustotu terminálních axonů a expresi neuropeptidů v vas potkanů ​​se odkládají. Neurovědy. 2002; 112: 391 –398.[CrossRef][Medline]

Kovanecz I, Ferrini MG, Vernet D, Nolazco G, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF. Pioglitazon zabraňuje tělesné veno-okluzivní dysfunkci u krysího modelu diabetes mellitus typu 2. BJU Int. 2006; 98: 116 –124.[CrossRef][Medline]

Krane RJ, Goldstein I., Saenz de Tejada I. Impotence. N Engl J Med. 1989; 321: 1648 –1659.[Medline]

Kurbatov D, Kuznetsky J, Traish A. Testosteron zlepšuje erektilní funkci u hypogonadálních pacientů s venózním únikem. J Androl. 2008a; 29 (6): 630 –637.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Kurbatov DG, Kuznetsky YY, Kitaev SV, Brusensky VA. Zobrazování magnetickou rezonancí jako potenciální nástroj pro objektivní vizualizaci žilního úniku u pacientů s venookluzivní erektilní dysfunkcí. Int J Impot Res. 2008b; 20: 192 –198.[CrossRef][Medline]

Lu YL, Kuang L, Zhu H, Wu H, Wang XF, Pang YP, Wang NJ, Yu DL. Změny ultrastruktury endotelu aorty u samců potkanů ​​po kastraci, nahrazení testosteronem a podání inhibitoru 5alfa-reduktázy. Asijské J Androl. 2007; 9: 843 –847.[CrossRef][Medline]

Lue TF, Tanagho EA. Fyziologie erekce a farmakologické řízení impotence. J Urol. 1987; 137: 829 –836.[Medline]

Mersdorf A, Goldsmith PC, Diederichs W, Padula CA, Lue TF, Fishman IJ, Tanagho EA. Ultrastrukturální změny v impotentní penilní tkáni: srovnání pacientů s 65em. J Urol. 1991; 145: 749 –758.[Medline]

Meusburger SM, Keast JR. Testosteron a nervový růstový faktor mají zřetelné, ale vzájemně se ovlivňující účinky na strukturu a expresi neurotransmiterů dospělých buněk pánevního ganglia in vitro. Neurovědy. 2001; 108: 331 –340.[CrossRef][Medline]

Mills TM, Stopper VS, Wiedmeier VT. Účinky kastrace a náhrady androgenu na hemodynamiku erekce penisu u potkanů. Biol Reprod. 1994; 51: 234 –238.[Abstraktní]

Moon DG, Lee KC, Kim YW, Park HS, Cho HY, Kim JJ. Vliv TCDD na histologii corpus cavernosum a fyziologii hladkého svalstva. Int J Impot Res. 2004; 16: 224 –230.[CrossRef][Medline]

Moon DG, Sung DJ, Kim YS, Cheon J, Kim JJ. Bisfenol A inhibuje erekci penisu změnou histologie u králíka. Int J Impot Res. 2001; 13: 309 –316.[CrossRef][Medline]

Moreland RB. Patofyziologie erektilní dysfunkce: přínos trabekulární struktury k funkci a role funkčního antagonismu. Int J Impot Res. 2000; 12 (dodatek 4): S39 –S46.[CrossRef][Medline]

Mulhall JP, Daller M, Traish AM, Gupta S, Park K, Salimpour P, Payton TR, Krane RJ, Goldstein I. Intracavernosální forskolin: role v léčbě vaskulogenní impotence rezistentní ke standardní farmakoterapii látek 3. J Urol. 1997; 158: 1752 –1758.[CrossRef][Medline]

Mulhall JP, Anderson M, Parker M. Kongruence mezi venookluzivními parametry během dynamické infuzní cavernosometrie: hodnocení potřeby kavernsografie. Int J Impot Res. 2004; 16: 146 –149.[CrossRef][Medline]

Müller SC, Hsieh JT, Lue TF, Tanagho EA. Kastrace a erekce. Studie na zvířatech. Eur Urol. 1988; 15 (1 – 2): 118 –124.[Medline]

Musicki B, Burnett AL. Endoteliální dysfunkce u diabetické erektilní dysfunkce. Int J Impot Res. 2007; 19: 129 –1138.[CrossRef][Medline]

Natoli AK, Medley TL, Ahimastos AA, Drew BG, DJ Thearle, Dilley RJ, Kingwell BA. Sexuální steroidy modulují depozici bílkovin buněčné matice buněk hladkého svalstva aorty a expresi matrixové metaloproteinázy. Hypertenze. 2005; 46: 1129 –1134.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Nehra A, Azadzoi KM, Moreland RB, Pabby A, Siroky MB, Krane RJ, Goldstein I, Udelson D. Cavernosal rozšiřitelnost je mechanická vlastnost erektilní tkáně, která předpovídá trabekulární histologii na zvířecím modelu vaskulogenní erektilní dysfunkce. J Urol. 1998; 159: 2229 –2236.[CrossRef][Medline]

Nehra A, Goldstein I, Pabby A, Nugent M, Huang YH, de las Morenas A, Krane RJ, Udelson D, Saenz de Tejada I, Moreland RB. Mechanismy žilního úniku: potenciální klinicko-patologická korelace tělesné funkce a struktury. J Urol. 1996; 156: 1320 –1329.[CrossRef][Medline]

Palese MA, Crone JK, Burnett AL. Kastrovaný myší model erektilní dysfunkce. J Androl. 2003; 24: 699 –1703.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Persson C, Diederichs W, Lue TF, Yen TSB, Fishman IJ, Mclin P, Tanagho EA. Korelace změněné penilní ultrastruktury s klinickým hodnocením tepen. J Urol. 1989; 142: 1462 –1468.[Medline]

Rajfer J, Rosciszewski A, Mehringer M. Prevalence úniku tělesné žilní tkáně u impotenčních mužů. J Urol. 1988; 140: 69 –71.[Medline]

Rogers RS, Graziottin TM, Lin CM, Kan YW, Lue T. Intracavernosální injekce vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a adeno-asociovaná virem zprostředkovaná genová terapie VEGF brání a zvrátí venogenní erektilní dysfunkci u potkanů. Int J Impot Res. 2003; 15: 26 –37.[CrossRef][Medline]

Saenz de Tejada I. Molekulární mechanismy pro regulaci kontraktility hladkého svalstva penisu. Int J Impot Res. 2002; 14 (dodatek 1): S6 –S10.[CrossRef][Medline]

Saenz de Tejada I, Carson MP, de las Morenas A, Goldstein I, Traish AM. Endotelin: lokalizace, syntéza, aktivita a typy receptorů v lidském penisu corpus cavernosum. Am J Physiol. 1991a; 261 (4 pt 2): H1078 –H1085.[Medline]

Saenz de Tejada I, Moroukian P, Tessier J, Kim JJ, Goldstein I, Frohrib D. Trabekulární hladká svalovina moduluje kondenzátorovou funkci penisu. Studie na králičím modelu Am J Physiol., 1991b; 260 (5 pt 2): H1590 –H1595.[Medline]

Shabsigh R, Raymond JF, Olsson CA, O'Toole K, Buttyan R. Androgen indukce syntézy DNA v penisu krysy. Urologie. 1998; 52: 723 –728.[CrossRef][Medline]

Shen ZJ, Zhou XL, Lu YL, Chen ZD. Vliv androgenní deprivace na penilní ultrastrukturu. Asijské J Androl. 2003; 5: 33 –36.[Medline]

Simpson S, maršál FHA. Na účinky stimulace nervových erigentů u vykastrovaných zvířat. QJ Exp Physiol. 1908; 1: 257 –259.[Volný, uvolnit Celý text]

Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Braga M, Yuan X, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasin S. Testosteron inhibuje adipogenní diferenciaci v buňkách 3T3-L1: jaderná translokace komplexu androgenního receptoru s beta-kateninem a faktorem T-buněk 4 může přemostění kanonické Wnt signalizace pro down-regulaci adipogenních transkripčních faktorů. Endokrinologie. 2006; 147: 141 –154.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasin S. Androgeny stimulují myogenní diferenciaci a inhibují adipogenezi v pluripotentních buňkách C3H 10T1 / 2 cestou zprostředkovanou androgenním receptorem. Endokrinologie. 2003; 144: 5081 –5088.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Solomon H, Man JW, Jackson G. Erektilní dysfunkce a kardiovaskulární pacient: společným jmenovatelem je endoteliální dysfunkce. Srdce. 2003; 89: 251 –253.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Suzuki N, Sato Y, Hisasue S, Kato R, Suzuki K, Tsukamoto T. Účinek testosteronu na intrakavernální tlak vyvolaný elektrickou stimulací střední preoptické oblasti a kavernózního nervu u samců potkanů. J Androl. 2007; 28: 218 –222.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Takahashi Y, Hirata Y, Yokoyama S, Ishii N, Nunes L, Lue TF, Tanagho EA. Ztráta penilní erektilní odpovědi na intrakavernózní injekci acetylcholinu u kastrovaného psa. Tohoku J Exp Med. 1991; 163: 85 –91.[Medline]

Traish A, Kim N. Fyziologická úloha androgenů v erekci penisu: regulace struktury a funkce corpus cavernosum. J Sex Med.. 2005; 2: 759 –770.[CrossRef][Medline]

Traish AM, Goldstein I, Kim NN. Testosteron a erektilní funkce: od základního výzkumu k novému klinickému paradigmatu pro řízení mužů s androgenní nedostatečností a erektilní dysfunkcí. Eur Urol. 2007; 52: 54 –70.[CrossRef][Medline]

Traish AM, Guay AT. Jsou androgeny kritické pro erekci penisu u lidí? Zkoumání klinických a preklinických důkazů. J Sex Med. 2006; 3: 382 –404.[Medline]

Traish AM, Munarriz R, O'Connell L, Choi S, Kim SW, Kim NN, Huang YH, Goldstein I. Účinky lékařské a chirurgické kastrace na erektilní funkci u zvířecího modelu. J Androl. 2003; 24: 381 –387.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Traish AM, Park K, Dhir V, Kim NN, Moreland RB, Goldstein I. Účinky kastrace a nahrazení androgenů na erektilní funkci v králičím modelu. Endokrinologie. 1999; 140: 1861 –1868.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Traish AM, Toselli P, Jeong SJ, Kim NN. Hromadění adipocytů v penisním corpus cavernosum u králíků s orchiektomií: potenciální mechanismus venookluzivní dysfunkce při nedostatku androgenů. J Androl. 2005; 26: 242 –248.[Abstraktní/Volný, uvolnit Celý text]

Udelson D, Nehra A, Hatzichristou DG, Azadzoi K, Moreland RB, Krane RJ, Saenz de Tejada I, Goldstein I. Inženýrská analýza hemodynamických a strukturálně-dynamických vztahů penisu: část III - klinické úvahy o penilní hemodynamické a rigidní erektilní reakci. Int J Impot Res. 1998; 10: 89 –99.[CrossRef][Medline]

Watty GF, Chew KK, Stuckey BG. Spojení erektilní a endoteliální dysfunkce: nové možnosti prevence kardiovaskulárního rizika. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4: 263 –273.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Goes PM, Schiffmann S, Deprierreux M, Vanderhaeghen JJ, Schulman CC. Počítačová analýza vláken hladkého svalstva u silných a impotentních pacientů. J Urol. 1991; 146: 1015 –1017.[Medline]

Wespes E, Raviv G, Vanegas JP, Decaestecker C, Petein M, Danguy A, Schulman CC, Kiss R. Korporální veno-okluzivní dysfunkce: distální arteriální patologie? J Urol. 1998; 160: 2054 –2057.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Rammal A, Garbar C. Sildenafil nereagující: hemodynamické a morfometrické studie. Eur Urol. 2005; 48: 136 –139.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Sattar AA, Golzarian J, Wery D, Daoud N, Schulman CC. Tělesná veno-okluzivní dysfunkce: převážně intrakavernózní svalová patologie. J Urol. 1997; 157: 1678 –1680.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Schiffmann S, Depierreux M, Vanderhaegan JJ, Schulman CC. Souvisí kavernózní únik s redukcí intrakavernózních vláken hladkého svalstva? Int J Impot Res. 1990; 2: 30.

Yassin AA, Saad F, Traish A. Testosteron undekanoát obnovuje erektilní funkci u podskupiny pacientů s venózním únikem: řada kazuistik. J Sex Med. 2006; 3: 727 –735.[CrossRef][Medline]