Mechanismy budování penisu a základ pro farmakologickou léčbu erektilní dysfunkce (2011)

Farmakologické recenze prosinec 2011 vol. 63 Ne. 4 811-859

K.-E. Andersson

Wake Forest Institute pro regenerativní medicínu, Wake Forest University School of Medicine, Winston Salem, Severní Karolína

Martin C. Michel, SPOJITELSKÝ EDITOR + Autorizace

Adresa korespondence na adresu:Dr. K.-E. Andersson, Wake Forest Institute pro regenerativní medicínu, Wake Forest University School of Medicine, Medical Center Boulevard, Winston Salem, NC 27157. E-mail: [chráněno e-mailem]

- Přejděte k tomuto článku

 

Abstraktní

Erekce je v podstatě míšní reflex, který může být zahájen náborem aferentů penisu, jak autonomních, tak somatických, a supraspinálních vlivů z vizuálních, čichových a imaginárních podnětů. Na erektilní kontrole se podílí několik centrálních vysílačů. Dopamin, acetylcholin, oxid dusnatý (NO) a peptidy, jako je oxytocin a hormon stimulující adrenokortikotropin / a-melanocyty, mají podpůrnou roli, zatímco serotonin může být buď pomocný nebo inhibiční, a enkefaliny jsou inhibiční. Rovnováha mezi kontrahentními a relaxantními faktory řídí stupeň kontrakce hladkého svalstva corpora cavernosa (CC) a určuje funkční stav penisu. Noradrenalin stahuje CC i penilní cévy stimulací α1-adrenoceptory. Neurogenní NO je považován za nejdůležitější faktor pro relaxaci penisních cév a CC. Role dalších mediátorů uvolněných z nervů nebo endotelu nebyla definitivně stanovena. Erektilní dysfunkce (ED), definovaná jako „neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci odpovídající sexuální spokojenosti“, může mít více příčin a může být klasifikována jako psychogenní, vaskulogenní nebo organická, neurologická a endokrinologická. Mnoho pacientů s ED dobře reaguje na farmakologickou léčbu, která je v současné době k dispozici, ale stále existují skupiny pacientů, u kterých je odpověď neuspokojivá. Používané léky jsou schopné částečně nebo úplně nahradit nefunkční endogenní mechanismy, které řídí erekci penisu. Většina léků má přímý účinek na tkáň penisu, což usnadňuje relaxaci hladkého svalstva penisu, včetně perorálních inhibitorů fosfodiesterázy a intrakavernózních injekcí prostaglandinu E1. Bez ohledu na příčinu jsou tyto léky ve většině případů účinné. Drogy s centrálním místem působení dosud nebyly příliš úspěšné. Existuje potřeba terapeutických alternativ. To vyžaduje identifikaci nových terapeutických cílů a návrh nových přístupů. Výzkum v této oblasti se rozšiřuje a bylo identifikováno několik slibných nových cílů pro budoucí drogy.

I. Úvod

Erekce penisu je konečný výsledek komplexního neurovaskulárního procesu, při kterém jsou do cílového orgánu zapojeny nervy, endotel sinusoidů a krevních cév a buňky hladkého svalstva. Erekce je v podstatě zprostředkována spinálním reflexem, který v závislosti na kontextu, ve kterém se vyskytuje, zahrnuje různé centrální a periferní nervové a / nebo humorální mechanismy. V CNS1 existuje zpracování a integrace taktilních, čichových, zvukových a mentálních podnětů (Obr. 1). Procesu se účastní mnoho centrálních nervových a periferních vysílačů a vysílačových systémů. Různé kroky neurotransmise, šíření impulsů a intracelulární transdukce nervových signálů v hladkých svalech penisu jsou stále známy jen částečně. Je však dobře prokázáno, že rovnováha mezi kontrahentními a relaxačními faktory reguluje stupeň tónu penisové vaskulatury a hladkého svalstva corpora cavernosa (CC) a určuje funkční stav penisu: detumescence a ochablost, tumescence a erekce.

Obr. 1.   

Zobrazit větší verzi:   

Obr. 1.   

Erekce penisu je v podstatě míšní reflex, který může být iniciován podněty z periferie a z centrálního nervového systému.

Dříve bylo přezkoumáno několik farmakologických, fyziologických a klinických aspektů erektilní funkce a dysfunkce (např. Andersson a Wagner, 1995; Argiolas a Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano a Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001), ale pole se neustále rozšiřuje a bylo podrobeno několika nedávným recenzím (Baskerville a Douglas, 2008; Burnett a kol., 2010; Gratzke a kol., 2010a; Melis a Argiolas, 2011). Předkládaný přehled je pokus aktualizovat rychle se rozšiřující informace o některých z vysílačů / modulátorů, o nichž se předpokládá, že jsou zapojeny do řízení erektilních mechanismů centrálně a periferně a které jsou základem v současné době používané léčby erektilní dysfunkce (ED). Přezkum není v žádném případě dokončen; udržet některé výhledy z předchozích recenzí v terénu (Andersson, 1993, 2001; Andersson a Wagner, 1995), byla věnována pozornost příspěvkům z posledního desetiletí.

II. Ústřední regulace

Byly definovány některé anatomické oblasti mozku, které se týkají sexuální funkce. Důkazy ze studií na zvířatech naznačují, že centrální supraspinální systémy kontrolující sexuální vzrušení jsou lokalizovány převážně v limbickém systému (např. Čichová jádra, střední preoptická oblast, nucleus accumbens, amygdala a hippocampus) a hypotalamus (paraventrikulární a ventromediální jádra). Zejména mediální amygdala, mediální preoptická oblast (MPOA), paraventrikulární jádro (PVN), periaquedukční šedá a ventrální tegmentum jsou uznány jako klíčové struktury v centrální kontrole sexuální odpovědi u mužů (Andersson a Wagner, 1995; Giuliano a Rampin, 2000a,b; Argiolas a Melis, 2005; Hull a Dominguez, 2007; Melis a Argiolas, 2011). U potkanů ​​může elektrická stimulace MPOA, PVN nebo hipokampální formace vyvolat erektilní odpověď. Zdá se, že existuje páteřní síť sestávající z primárních aferentů z genitálií, páteřních interneuronů a sympatických, parasympatických a somatických jader. Tato síť se zdá být schopna integrovat informace z periferie a vyvolávat reflexivní erekce a také se zdá být příjemcem supraspinálních informací (Giuliano a Rampin, 2000a,b). U lidí byla fyziologická souvislost mezi těmito oblastmi mozku a mužským pohlavním vzrušením spojená se vzdálenou sexuální odpovědí jen málo studována a zůstává předmětem debaty. Studie využívající funkční magnetické rezonance nebo pozitronovou emisní tomografii objasnily vzorce aktivace mozku korelované s různými fázemi sexuální odpovědi. Aktivační mapy zvýraznily složitý nervový obvod zapojený do sexuálního vzrušení. Z tohoto okruhu pouze několik oblastí (přední cingulate, insula, amygdala, hypothalamus a sekundární somatosenzorické kortiky) specificky korelovalo s erekcí penisu (Ferretti a kol., 2005; Miyagawa a kol., 2007). Je zapotřebí dalšího výzkumu v těchto oborech a může být prospěšný.

III. Centrální zprostředkovatelé

Centrální nervová regulace erektilní funkce zahrnuje jak páteřní, tak supraspinální cesty a mechanismy. Neočekávaně je centrální neurotransmise erekce penisu složitá a známá pouze částečně. Pokračuje však pokrok v identifikaci efektorů zapojených do této funkce a oblast byla nedávno přezkoumána (Melis a Argiolas, 2011). Většina znalostí získaných v této oblasti výzkumu se týká morfologických a farmakologických studií na experimentálních zvířecích modelech (např. Hlodavcích, králících, primátech). V těchto modelech lze provádět neurochemické poruchy a reakce lze monitorovat přiměřeně smysluplným způsobem. Výsledky takových vyšetřování je třeba interpretovat opatrně, protože zahrnují širokou škálu typů a způsobů vyvolání sexuální funkce (Sachs, 2000). Je třeba také vzít v úvahu druhové rozdíly, účinky závislé na drogách a různá místa působení drog (McKenna, 1999; Giuliano a Rampin, 2000a,b; Steers, 2000).

Z centrálních neurotransmiterů a neuropeptidů, které řídí erekci penisu, patří mezi nejznámější serotonin, dopamin, oxytocin, excitační aminokyseliny, NO, adrenokortikotropin / a-melanocyty stimulující hormon (a-MSH) a opioidní peptidy. Mohou usnadnit nebo inhibovat erekci penisu působením v několika oblastech mozku (tj. MPOA, PVN, ventrální tegmentální oblast, hippocampus, amygdala, jádro postele stria terminalis, jádro accumbens, medulla oblongata a mícha) (Melis a Argiolas, 2011). Zdá se, že PVN má ústřední roli a NO a oxytocin se zdají být hlavními hráči při zprostředkování účinku (Obr. 2). Androgeny také hrají důležitou roli; např. nedostatek testosteronu může snížit nebo zrušit účinky mnoha vysílačů zprostředkujících erekci.

Obr. 2.   

Zobrazit větší verzi:   

Obr. 2.   

PVN hypotalamu, oxytocinu a neuronů obsahujících oxytocin hrají důležitou roli při centrální kontrole erekce. Oxytocinergní neurony pocházející z PVN projektují extrahypotalamické mozkové oblasti (např. Ventrální kaudální tegmentální oblast, hippocampus, amygdala a mícha). Tyto neurony jsou aktivovány samotným oxytocinem, dopaminem, excitačními aminokyselinami, peptidy odvozenými od VGF a analogovými peptidy hexarelinu a inhibovány stimulací GABA, opioidů a kanabinoidů. Aktivace oxytocinergních neuronů následuje aktivaci NOS přítomného v těchto neuronech. NO-zprostředkovaná aktivace oxytocinergních neuronů zjevně nesouvisí se stimulací guanylylcyklázy; způsobuje uvolňování oxytocinu v míše a v extrahypotalamických oblastech mozku. Při zprostředkování erekce hrají androgeny důležitou roli. [Upraveno z Melis MR a Argiolas A (2011). Centrální kontrola erekce penisu: opakovaná návštěva role oxytocinu a jeho interakce s dopaminem a kyselinou glutamovou u samců potkanů. Neurosci Biobehav Rev 35:939 – 955. Copyright © 2011 Elsevier. Používáno se svolením.].

A. 5-hydroxytryptamin

5-hydroxytryptamin (5-HT; serotonin) se podílí na supraspinální i na spinální farmakologii erektilní funkce u zvířat i lidí. Má se za to, že 5-HT má obecný inhibiční účinek na mužské sexuální chování a zahrnuje jak sympatické, parasympatické, tak somatické výtokové mechanismy (Bitran a Hull, 1987; Hull a kol., 2004). Nervové terminály pozitivní na 5-HT jsou přítomny v centrálním nervovém systému a neurony obsahující 5-HT se nacházejí v jádrových jádrech raphe a ventrálních medulárních retikulárních formách, včetně rostagálního jádra paragigantocellularis, jakož i lumbosakrální míchy v spojení s převážně somatickými a autonomními výtoky do pánve (Andersson, 2001). Snížené množství 5-HT v těchto strukturách, indukované experimentálně inhibicí syntézy serotoninu (parachlorofenylalanin), destrukcí axonů obsahujících 5-HT (5,7-dihydroxytryptamin) nebo elektrolytickou destrukcí hřbetního raphe jádra, zvyšuje sexuální aktivitu (McIntosh a Barfield, 1984; Kondo a kol., 1993). Naopak, sexuální aktivita je oslabena po intracerebroventrikulárním nebo intratekálním podání 5-HT a lécích, které zvyšují centrální uvolňování nebo syntézu aminu (Ahlenius a kol., 1981; Svensson a Hansen, 1984; Szele a kol., 1988).

Dráhy 5-HT mohou být inhibiční nebo usnadňující v závislosti na působení aminu na různé podtypy receptorů 5-HT umístěné na různých místech v centrálním nervovém systému (de Groat a Booth, 1993). Účinky se také zdají být druhově specifické (Paredes a kol., 2000). Intratekální injekce 5-HT u spinalizované anestetizované samčí krysy blokovala výskyt reflexu koitus, což naznačuje, že endogenní 5-HT může působit při sestupném vstupu do bederní míchy, který inhibuje sexuální reflexy (Marson a McKenna, 1992). Podobný postup v jiných experimentech také inhiboval ejakulaci a penilní intromisi u potkanů, což naznačuje alternativní roli 5-HT při přenosu senzorických zpětných informací nezbytných pro sexuální odpovědi (Svensson a Hansen, 1984).

Bylo identifikováno mnoho podtypů receptoru 5-HT a receptory používají různé efektorové systémy v různých buňkách, což může vysvětlovat protichůdné zprávy o účincích agonistů a antagonistů 5-HT na sexuální funkce. Agonisté mohou například posilovat nebo potlačovat sexuální funkce. 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2Aa 5-HT2C receptorové podtypy byly nalezeny na různých úrovních míchy (Marlier a kol., 1991; Thor a kol., 1993; Ridet a kol., 1994). V souladu se selektivním použitím agonistů a antagonistů receptoru 5-HT bylo zjištěno, že složky mužského kopulačního chování jsou zobrazovány variabilně. Například 5-HT1A aktivace receptoru může mít kontrastní účinky na sexuální funkce, v závislosti na dávce podání a umístění receptoru v mozku (Ahlenius a Larsson, 1997; Rehman a kol., 1999). Bancila a kol. (1999), s použitím imunohistochemie, na základě svých zjištění navrhli, že supraspinální serotonergní kontrola erekce na lumbosakrální úrovni se zdála silně spojena s aktivací 5-HT2C receptory. 1- (3-chlorfenyl) -piperazin, metabolit trazodonu a N-trifluormethylfenylpiperazin, jsou považovány za parciální agonisty 5-HT2C receptory a obvykle zobrazují 5-HT2A antagonistické účinky na receptory (Barnes a Sharp, 1999). Oba indukují erekci u hlodavců, ale také významně inhibují ejakulaci a sexuální chování (Andersson, 2001).

U potkanů ​​je známo, že 5-HT, dopamin, oxytocin a melanocortin se účastní indukce erekce penisu. Bylo navrženo spojení dopamin-oxytocin-5-HT, ale podtyp receptoru 5-HT, který zprostředkovává působení dopaminu-oxytocinu-5-HT a vztah mezi dopamin-oxytocinem-5-HT a melanokortinovými cestami, má nebyl zcela objasněn. Kimura a kol. (2008) navrhl, aby 5-HT2C receptory v lumbosakrálních spinálních místech zprostředkovávají nejen působení dopaminu-oxytocinu-5-HT, ale také účinky melanokortinu na erekci penisu a že cesta 5-HT je umístěna po proudu od melanokortinu a také dopamin-oxytocinové dráhy.

Léky, které působí prostřednictvím mechanismů 5-HT, mohou ovlivnit sexuální chování. Proto melatonin, který zvyšuje všechny aspekty sexuální aktivity u potkanů, má 5-HT2A-antagonistické vlastnosti (Drago a kol., 1999). Byly předloženy důkazy o roli zprostředkovatele melatoninu v sexuálním chování, což naznačuje, že jeho mechanismus účinku může zahrnovat 5-HT2A receptor (Brotto a Gorzalka, 2000). Agomelatin, antidepresivum s agonistou melatoninu a 5-HT2CBylo zjištěno, že antagonistické vlastnosti antagonizují penilní erekce vyvolané stimulací 5-HT2C receptory u potkanů ​​Wistar (Chagraoui a kol., 2003).

Jen málo léků s přímým účinkem na mechanismy 5-HT se klinicky používá k podpoře erekce (např. Trazodon). Potenciál těchto léků pro léčbu ED je však slibný. S ohledem na negativní účinky selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a NA na sexuální funkce (Corona a kol., 2009), jsou žádoucí další studie o vlivu 5-HT na erektilní mechanismy.

B. Dopamin

Dopamin je hlavním katecholaminem v CNS a podílí se na celé řadě fyziologických funkcí, včetně sexuálního chování. Dopamin má podpůrné účinky na sexuální motivaci, kopulační schopnost a genitální reflexy (Hull a kol., 2004). Dopaminergní neurony zahrnují incertohypotalamický systém s projekcemi na MPOA a PVN (Björklund a kol., 1975). V MPOA dopamin kontroluje genitální reflexy, kopulační vzorce a konkrétně sexuální motivaci (Hull a kol., 2004). Bylo také identifikováno dopaminergní neurony, které putují z kaudálního hypotalamu v diencephalospinální dopaminové dráze k inervaci lumbosakrální míchy (Skagerberg a kol., 1982; Skagerberg a Lindvall, 1985). Lze očekávat, že se dopamin bude podílet na centrální regulaci jak autonomních, tak somatických složek penisových reflexů, což bylo potvrzeno účinky apomorfinu. Dopaminové receptory v savčích tkáních byly klasifikovány jako D1(D1 a D5) a D2(D2, D3 a D4) na základě jejich vazebných vlastností a jejich schopnosti aktivovat nebo inhibovat aktivitu adenylylcyklázy indukované forskolinem (Beaulieu a Gainetdinova, 2011). V CNS byly obě rodiny spojeny s erektilními funkcemi.

Důležitým zjištěním byl objev exprese všech dopaminových receptorů D2 receptorová rodina (D2, D3 a D4) v buněčných tělech oxytocinergních neuronů v PVN, SON a MPOA (Baskerville a Douglas, 2008; Baskerville a kol., 2009), který poskytuje silnou neuroanatomickou podporu hypotéze, že dopamin a agonisté dopaminového receptoru mohou aktivovat přímo oxytocinergní neurony zapojené do erektilní funkce.

Účast dopaminu na sexuálních funkcích, včetně erekce, je dále podporována studiemi prokazujícími, že několik agonistů dopaminového receptoru, jako je apomorfin, chinpirol, chineloran a (-) - 3- (3-hydroxyfenyl) -Nn-propylpiperidin, indukovat erekci penisu po systémovém podání savcům (Melis a Argiolas, 1995). Je známo, že tyto léky vyvolávají nevolnost a zvracení, což omezuje jejich klinickou užitečnost. U potkanů ​​a králíků vykazuje proerektilní účinek apomorfinu charakteristickou invertovanou U reakci.

Erekce po stimulaci dopaminem zahrnuje oxytocinergní neurotransmise (Baskerville a kol., 2009; Melis a Argiolas, 2011). Dopaminergní neurony naráží na oxytocinergní buněčná těla v PVN (Buijs, 1978; Lindvall a kol., 1984) a erekci penisu vyvolanou apomorfinem je zabráněno v závislosti na dávce antagonisty oxytocinového receptoru nebo elektrolytickými lézemi PVN, které poškozují centrální obsah oxytocinu. Naopak injekce oxytocinu do erekcí vyvolaných PVN, které nebyly oslabeny blokádou receptoru dopaminu, což naznačuje, že dopaminergní neurony aktivují oxytocinergní neurony v PVN a že uvolněný oxytocin pak odpovídá za erektilní odpověď (Baskerville a kol., 2009: Melis a Argiolas, 2011).

Bylo navrženo, že v PVN může dopaminem indukovaná oxytocinergní aktivace spíše zahrnovat cestu oxidu dusnatého závislého na vápníku (NO) než klasickou cestu cAMP. Intra-PVN injekce co-conotoxin-GVIA, selektivního antagonisty vápníkových kanálů typu N, tedy inhibovala erekci penisu vyvolanou apomorfinem a oxytocinem. Blokáda vápníkových kanálů typu N také zmírnila nárůst koncentrací dusitanů a dusičnanů (indikátory aktivity NO) během erekce penisu (Succu a kol., 1998). Neuronální NOS je hojně exprimován v oxytocinergních neuronech (Ferrini a kol., 2001; Xiao a kol., 2005) a bylo prokázáno, že centrálně podávané inhibitory NOS brání erekci penisu agonistou dopaminu a oxytocinem.

Testosteron zvyšuje NOS v MPOA. NO zase zvyšuje bazální a ženem stimulované uvolňování dopaminu, což usnadňuje kopulaci a genitální reflexy. Erekce vyvolané agonisty dopaminového receptoru byly odstraněny kastrací u hlodavců a nahrazení testosteronem obnovilo erektilní funkci (Hull a kol., 2004).

Bylo popsáno, že proerektilní účinek apomorfinu je zprostředkován specifickým D2 podtyp receptoru; nicméně studie se selektivními agonisty dopaminu tuto hypotézu nepotvrdily (Hsieh a kol., 2004). Dopamin D4 receptor je exprimován v mozkových oblastech, jako je prefrontální kůra, hippocampus, amygdala a hypothalamus, o kterých je známo, že kontrolují sexuální funkce u savců (Primus a kol., 1997). ABT-724 (2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H(benzimidazol) je selektivní dopamin D4 agonista receptoru, který aktivuje lidský dopamin D4 receptory bez účinku na dopamin D1, D2, D3nebo D5 receptory (Brioni a kol., 2004). Droga závislá na dávce závislá na erekci penisu při subkutánním podání potkanům při vědomí, což byl účinek, který byl blokován haloperidolem a klozapinem (působícím centrálně), ale nikoli domperidonem (působícím periferně). Po intracerebroventrikulárním, ale nikoli intratekálním podání byl pozorován proerektilní účinek, což naznačuje supraspinální místo působení. V přítomnosti sildenafilu bylo u potkanů ​​při vědomí pozorováno zesílení proerektilního účinku ABT-724. ABT-724 byl hodnocen na vědomých mužských fretkách, což je předklinický model pro stanovení emetického potenciálu léčiv. ABT-724 nezpůsobil zvracení ani nauseogenní chování, navzdory své schopnosti aktivovat fretku D4 receptory. Schopnost ABT-724 usnadňovat erekci penisu spolu s příznivým profilem vedlejších účinků naznačují, že ABT-724 by mohl být užitečný při léčbě erektilní dysfunkce (Brioni a kol., 2004). Nezdá se, že by se léčivo z neznámých důvodů dále vyvíjelo a nebyly zveřejněny žádné zkušenosti s jeho použitím u lidí.

C. Oxytocin

V PVN hypotalamu farmakologické, imunocytochemické a elektrofyziologické studie identifikovaly skupinu oxytocinergních neuronů, které se promítají do extrahypotalamických mozkových oblastí a míchy, které ovlivňují erektilní funkci. Když jsou aktivovány například dopaminem, excitačními aminokyselinami, samotným oxytocinem a peptidy s analogem hexarelinu, budou tyto neurony způsobovat erekci penisu (Argiolas a Melis, 2004; Baskerville a Douglas, 2008; Melis a Argiolas, 2011). Oxytocin usnadňuje erektilní funkci a mužské sexuální chování například u myší, potkanů, králíků a opic. K tomu může dojít také u lidí, protože plazmatický oxytocin je zvýšen sexuálními stimuly, zejména při ejakulaci (Carmichael a kol., 1987; Murphy a kol., 1987). Oxytocin indukuje erekci penisu nejen při injekci do laterální mozkové komory a PVN, ale také v dalších extrahypotalamických mozkových oblastech, jako je ventrální tegmentální oblast (Melis a kol., 2007, 2009; Succu a kol., 2008), ventrální subkulum hippocampu a zadní jádro amygdaly (Melis a kol., 2009, 2010), které jsou důležitými složkami limbického systému a jsou považovány za klíčovou roli v motivačních a odměňovacích procesech. Erektilní odpověď byla blokována antagonisty oxytocinu a elektrolytickou lézí PVN. Erekce vyvolané oxytocinem byly také odstraněny kastrací a nahrazení testosteronem obnovilo erektilní funkci (Argiolas a Melis, 2004; Baskerville a Douglas, 2008).

Oxytocin vypadá, že uplatňuje autoactivation mechanismus zahrnovat stimulaci oxytocinergic receptorů lokalizovaných na buněčných tělech stejných oxytocinergic neurons v PVN (Argiolas a Melis, 2004). Na podporu tohoto pohledu bylo zjištěno, že imunoreaktivní buněčná těla oxytocinergních synapsí zasahují do buněčných těl oxytocinergních neuronů v hypothalamických supraoptických i PVN jádrech (Theodóza, 1985). Několik centrálních neurotransmiterů může také konvergovat na oxytocinergický systém jako aktivátory (např. Dopamin) nebo inhibitory (např. Opioidní peptidy) jeho přenosu. Aktivace těchto oxytocinergních neuronů kontrolujících erektilní funkci a sexuální chování je zprostředkována aktivací NOS.

Má se za to, že stimulace oxytocinových receptorů zvyšuje Ca2+ influx uvnitř buněčných těl oxytocinergních neuronů. V souladu s touto hypotézou Ca2+ blokátory kanálů snižují erekci indukovanou oxytocinem, zejména co-konotoxin GVIA, selektivní blokátor napětí Ca-typu závislého na napětí2+ kanály. Zdá se, že nárůst Ca2+ influx způsobuje aktivaci neuronálních NOS (nNOS), což vede ke zvýšení produkce NO v PVN. NO zase aktivuje oxytocinergní neurony k uvolnění oxytocinu v extrahypotalamických oblastech mozku a míchy k vyvolání erekce penisu.

PVN je bohatý na NOS přítomný v buněčných tělech oxytocinergních neuronů promítajících se do extrahypotalamických mozkových oblastí. Oxytocinem indukovaná erekce penisu je snížena inhibitory NOS podávanými do PVN s účinností rovnající se účinnosti, kterou tyto sloučeniny působí při inhibici NOS (Melis a kol., 1994c; Melis a Argiolas, 1997). NO dárci vstříknutí do PVN indukují epizody erekce penisu, které jsou redukovány antagonisty oxytocinového receptoru podávanými do laterálních komor. Mikrodialyzační studie ukázaly, že ke zvýšení produkce NO dochází u PVN současně s erekcí penisu u potkanů ​​léčených oxytocinem (Melis a kol., 1997c) a toto zvýšení je sníženo NOS inhibitory podávanými do PVN v dávkách, které snižují počet epizod erekce penisu indukovaných peptidem. Mechanismy, kterými NO aktivuje PVN oxytocinergní neurony kontrolující erektilní funkci, nejsou známy. Guanylylcykláza zjevně není zapojena na úrovni PVN (Melis a Argiolas, 2011).

Mícha obsahuje oxytocinergní vlákna a receptory (Freund-Mercier a kol., 1987; Uhl-Bronner a kol., 2005) a intratekální oxytocin indukuje erekci penisu (Tang a kol., 1998; Véronneau-Longueville a kol., 1999; Giuliano a Rampin, 2000a; Giuliano a kol., 2001). Tato oxytocinergní vlákna pocházejí z PVN a přispívají k sestupným cestám regulujícím spinální autonomní neurony zprostředkující erekci penisu. Vytvářejí synaptické kontakty v preganglionických sympatických a parasympatických buněčných sloupcích hřbetního rohu v torakolumbálním a lumbosakrálním traktu s spinálními neurony inervujícími CC (Marson a McKenna, 1996; Giuliano a Rampin, 2000a; Giuliano a kol., 2001). Proto je oxytocin, uvolňovaný během fyziologické aktivace PVN, účinným aktivátorem míšních proerektilních neuronů promítajících se do CC.

Přes jeho ústřední roli pro erekci u hlodavců není dosud známo, zda má oxytocin stejný význam pro člověka. Po systémovém podání oxytocin pravděpodobně nedosáhne koncentrací v mozku, které mohou ovlivnit erektilní mechanismy. Zajímavý je analog oxytocinu (nepeptid) schopný proniknout hematoencefalickou bariérou, ale zjevně zbývá vyvinout.

D. Noradrenalin

Malé množství jader, včetně locus ceruleus, pošle noradrenergická vlákna do předního mozku a míchy, včetně oblastí, které řídí erekci penisu. Obecně je důkaz noradrenergních mechanismů zapojených do supraspinálního zprostředkování erekce penisu řídký. Noradrenergní neurony z oblasti A5 a z lokusového ceruleusu se promítají do jádra míchy zapojených do erekce (Giuliano a Rampin, 2000b). Dostupné údaje naznačují, že zvýšená centrální noradrenergní aktivita stimuluje sexuální funkce, zatímco snížená aktivita ji inhibuje (Bitran a Hull, 1987). Nahlédnutí bylo téměř výlučně získáno z experimentální práce zahrnující podávání látek, které interagují prostřednictvím a-adrenoceptorových (AR) drah. Mužské sexuální chování bylo u potkanů ​​potlačeno vzhledem k a2-AR agonista klonidinu přímou injekcí do MPOA (Clark, 1988). Potlačení bylo inhibováno předběžným ošetřením selektivním a2-AR antagonisté (Clark a kol., 1985), v souladu se zavedenými usnadňujícími účinky těchto látek na erektilní reakce u potkanů ​​(Clark a kol., 1985). Nicméně, i když několik α2-AR antagonisté, zejména yohimbin, prokázali, že zvyšují sexuální odpovědi u potkanů, relativně nízká terapeutická účinnost yohimbinu u mužů s ED (viz část VIII.C) zpochybňuje význam centrálních noradrenergních mechanismů v erektilní funkci.

E. Excitativní aminokyseliny

N-methyl-d- kyselina asparagová (NMDA), selektivní agonista podtypu receptoru NMDA, ale nikoli amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-propionová kyselina (AMPA), selektivní agonista podtypu receptoru AMPA, nebo transKyselina (1) -amino-1,3-cyklopentan-dikarboxylová, selektivní agonista subtypu metabotropního receptoru, byla nalezena schopna indukovat erekci penisu, když se injikuje do PVN volně se pohybujících krys (Melis a kol., 1994b; Argiolas a Melis, 2005). Účinku NMDA bylo zabráněno antagonisty receptoru NMDA, jako je maleát dizocilpin (MK-801), a intracerebroventrikulárním podáním antagonisty oxytocinu (Melis a kol., 1994b). Glutamát se uvolňuje v MPOA samců potkanů ​​během kopulace (Dominguez, 2009) a mikroinjekce l-glutamát do MPOA vyvolal zvýšení intrakavernózního tlaku (Giuliano a kol., 1996). Cesta přenosu signálu NOS je považována za zprostředkující účinek NMDA, protože intracerebroventrikulární podávání inhibitorů NOS do PVN blokovalo účinek NMDA (Argiolas, 1994; Melis a kol., 1994a). Další podporu poskytli zjištění, že NMDA injikovaný do PVN také vede ke zvýšené koncentraci metabolitů NO v této oblasti (Melis a kol., 1997b). Je pravděpodobné, že receptory NMDA zprostředkující erekci penisu jsou umístěny na buněčných tělech oxytocinergních neuronů, protože excitační nervové zakončení obsahující aminokyseliny naráží na oxytocinergní buněčná těla v PVN (van den Pol, 1991). Proerektilní účinek NMDA je tedy zprostředkován aktivací oxytocinergní neurotransmise a je zrušen selektivním antagonistou oxytocinového receptoru podaného do laterálních komor, ale nikoli do PVN (Argiolas, 1999). Aktivace NOS zprostředkovaná receptorem NMDA může být sekundární ke zvýšenému Ca2+ příliv do oxytocinergních buněčných těl přes Ca2+-kanálem spojené NMDA receptory. NO zase aktivuje oxytocinergní přenos. Neúčinnost co-conotoxinu injikovaného do PVN při blokování erekcí indukovaných NMDA, také injektovaných do tohoto jádra, však ukazuje, že vápníkové kanály typu N typu N citlivé na cokonotoxin nejsou odpovědné za toto zprostředkování (Succu a kol., 1998). Původ glutamatergických projekcí, které aktivují paraventrikulární oxytocinergní neurony zprostředkující erekci penisu, není znám.

Mícha krysy obsahuje receptory pro NMDA a AMPA. U anestetizovaných potkanů ​​vyvolalo kombinované podávání glutamatergických agonistů NMDA a AMPA receptorů zvýšení intrakavernózního tlaku při absenci stimulace dorzálního penisního nervu (Rampin a kol., 2004). Předpokládalo se, že glutamát uvolňovaný po stimulaci genitálií a působící na receptory AMPA a NMDA je účinným aktivátorem spinální proerektilní sítě. Zbývá určit, zda léky ovlivňující glutaminergní mechanismy budou užitečné pro léčbu ED u lidí.

F. GABA

Studie o roli GABA při erekci penisu naznačují, že tento neurotransmiter může fungovat jako inhibiční modulátor v autonomních a somatických reflexních drahách zapojených do erekce penisu (de Groat a Booth, 1993). U samců potkanů ​​byly vysoké koncentrace GABA měřeny ve střední preoptické oblasti hypotalamu (Elekes a kol., 1986) a GABAergická vlákna a receptorová místa byla lokalizována do sakrálního parasympatického jádra a bulbocavernosového motorického jádra (Bowery a kol., 1987; Magoul a kol., 1987). Injekce muscimolu (GABAA agonista receptoru) na PVN snížil, v závislosti na dávce, erekci penisu a zívnutí vyvolané apomorfinem a NMDA. Snížení erekce penisu (a zívání) bylo paralelní se snížením souběžné NO2+ a žádná3+ zvýšit. Naproti tomu baklofen (GABAB agonista receptoru) byl neúčinný (Melis a Argiolas, 2002). Injekce GABAA agonisté receptoru do MPOA snížili kopulační chování samců potkanů ​​(Fernández-Guasti a kol., 1986), zatímco injekce GABAA antagonisté receptoru do této oblasti toto chování zvýšili (Fernández-Guasti a kol., 1985). Systémové podání nebo intratekální injekce na lumbosakrální úrovni GABAB agonista receptoru baklofen snížil frekvenci erekcí u potkanů ​​(Bitran a Hull, 1987). Aktivace GABAA receptory v PVN snížily erekci penisu a zívání vyvolané apomorfinem, NMDA a oxytocinem u samců potkanů ​​(Melis a Argiolas, 2002). Taková aktivace také snížila erekci penisu indukovanou hexarelinovými analogovými peptidy snížením zvýšení aktivity NO, ke které současně dochází v tomto hypothalamickém jádru (Succu a kol., 2003).

Stimulace GABAA a GABAB receptory mohou mít různé (např. inhibiční nebo excitační) účinky na zívání a erekci penisu v závislosti na oblasti mozku, ve které působí. GABAA Receptory v PVN inhibují zívání a erekci penisu vyskytující se v různých kontextech a ukazují, že tato inhibice je zprostředkována snížením aktivace NOS, ke které dochází během těchto behaviorálních reakcí v tomto hypothalamickém jádru. Navzdory fyziologickému významu GABA pro erekci se zdá, že nebyly vyvinuty žádné léky narušující mechanismy GABA s cílem léčit ED.

G. Adrenocorticotropin a příbuzné peptidy

Melanokortiny mají širokou škálu účinků v mozku (Bertolini a kol., 2009). Proteolytické štěpení prekurzoru pro-opiomelanocortinu vede k několika peptidům, včetně adrenocorticotropinu a a-MSH, z nichž oba byly spojeny s erektilními reakcemi. Po intracerebroventrikulární nebo hypothalamické periventrikulární injekci u různých zvířecích modelů vyvolávají erekci a ejakulaci penisu, úpravu, napínání a zívání (Wessells a kol., 2005; King et al., 2007). Ukázalo se, že tyto účinky jsou závislé na androgenech, protože byly odstraněny kastrací a mohly být plně obnoveny ošetřením kastrovaných zvířat testosteronem (Bertolini a kol., 1975). Je pozoruhodné, že adrenokortikotropin a peptidy podobné adrenokortikotropinu nezvýšily sociální interakci u potkanů, protože se během období sexuální stimulace nesnažily kopírovat s partnery (Bertolini a Gessa, 1981).

Nyní je jasné, že většina, ne-li všechny, účinků peptidů a-MSH / adrenokortikotropinů je zprostředkována prostřednictvím specifických podtypů receptorů melanokortinu (MC). Z pěti klonovaných subtypů melanokortinových receptorů pouze MC3 a MC4 receptory byly identifikovány v oblastech CNS spojených s aktivací erekce penisu (Wikberg a kol., 2000), zejména PVN hypotalamu. Zdá se, že a-MSH / adrenocorticotropinové peptidy působí v hypotalamické periventrikulární oblasti a zdá se, že péče o tělo, protahování a zívání, ale nikoli erekce penisu, je zprostředkována MC4 receptory (Vergoni a kol., 1998; Argiolas a kol., 2000). Je pozoruhodné, že MC3 receptor vykazoval vysokou hustotu v hypotalamu a limbickém systému (Wikberg, 1999), oblasti známé jako důležité pro erektilní funkce. Existují však protichůdná data o tom, který receptor zprostředkovává erekci. MC4 receptor se objevuje jako hlavní efektor erekce vyvolané MC (Martin a MacIntyre, 2004), ale role MC3 receptor je špatně pochopen.

Zdá se, že vápníkové kanály zprostředkovávají účinky a-MSH / adrenokortikotropinových peptidů, protože intracerebroventrikulární injekce blokátoru vápníkového kanálu typu N ω-conotoxin zabraňuje působení adrenokortikotropinu (Argiolas a kol., 1990). Intracerebroventrikulární injekce l-NAME významně inhiboval erekce indukované adrenokortikotropinem, ale ne natahování a úpravu. Obě léze PVN (Argiolas a kol., 1987) a injekce ω-konotoxinu do tohoto jádra (Argiolas a kol., 1990) se nepodařilo změnit indukci erekce adrenokortikotropinem. Toto pozorování v kombinaci s důkazem, že excitační aminokyseliny neovlivňují účinky adrenokortikotropinu (Melis a kol., 1992a), naznačují, že místo hypotalamu nebo mechanismus působení odpovědný za erekci adrenokortikotropinem se liší od účinku, který zahrnuje působení dopaminu nebo oxytocinu v PVN. Zdá se však, že NO je zapojen do účinků adrenokortikotropinu (Poggioli a kol., 1995). Bylo zjištěno, že magnocelulární oxytocinové neurony jsou zapojeny do centrální regulace mužského sexuálního chování a některé z centrálních účinků a-MSH jsou pravděpodobně zprostředkovány magnocelulárními oxytocinovými neurony (Caquineau a kol., 2006).

Byly navrženy proektektilní funkce spinálních melanokortinových receptorů a spinální MC4 byla prokázána exprese mRNA receptoru (Van der Ploeg a kol., 2002). Intratekální injekce agonisty MC receptoru melanotan-II (MT-II) do bederní míchy v závislosti na dávce zvýšila spontánní erekci u samců potkanů ​​(Wessells a kol., 2003) Tento účinek byl odstraněn intratekálním souběžným podáváním antagonisty MC receptoru Ac-Nle-cyklo (Asp-His-d-2-Nal-Arg-Trp-Lys) -NH2 (SHU-9119). Když byl SHU-9119 podán intracerebroventrikulárně, neblokoval erekci páteře vyvolanou MT-II. Tyto výsledky naznačují, že agonisté MC receptoru působí na nezávislé páteřní lokusy pro zahájení erekce.

H. Opioidní peptidy

Endogenní opioidní peptidy se již dlouho podílejí na regulaci mužských sexuálních odpovědí, protože sexuální dysfunkce byla klinicky pozorována u mužů s dlouhodobým užíváním opiátů (Cushman, 1972; Crowley a Simpson, 1978). U mužů na udržovací léčbě metadonem nebo buprenorfiny bylo prokázáno, že mají vysokou prevalenci ED související s hypogonadismem a depresí (Hallinan a kol., 2008).

Kopulační chování u samců potkanů ​​je experimentálně potlačeno systematickým podáváním morfinu nebo jiných opioidů (McIntosh a kol., 1980; Pfaus a Gorzalka, 1987). Injekce β-endorfinu do mozkových komor nebo MPOA samců potkanů ​​zmírňuje kopulační chování (McIntosh a kol., 1980; Hughes a kol., 1987). Morfin, injikovaný systémově nebo do PVN samců potkanů, zabraňuje erekci penisu vyvolané intracerebroventrikulárním podáním oxytocinu nebo subkutánního dopaminu (Melis a kol., 1992b) a NMDA (Melis a kol., 1997a) a antagonisty kanabinoidů (Succu a kol., 2006) vstříknuté do PVN. Podobná aplikace selektivního agonisty opioidního receptoruK však nemění erektilní reakce indukované apomorfinem nebo oxytocinem (Melis a kol., 1997d). Tyto důkazy a demonstrace, že opiátový antagonista naloxon podávaný systematicky ruší preventivní účinek na morfiny na erekci u potkanů, podpořily přesvědčení, že μ receptory v PVN odpovídají za morfinový účinek (Melis a kol., 1997d; Succu a kol., 2006). Koncentrace NO metabolitů, které jsou zvýšeny v PVN po apomorfinu, oxytocinu nebo NMDA po lokálním podání, byly po podání morfinu do PVN sníženy, což naznačuje, že morfinový účinek na této úrovni potlačuje mechanismus indukce erekce zprostředkovaný NO (Melis a kol., 1997a,d; Succu a kol., 2006). Současná data podporují hypotézu, že stimulace opioidního μ receptoru centrálně zabraňuje erekci penisu inhibováním mechanismů, které konvergují při centrální oxytocinergní neurotransmise.

I. Acetylcholin

Role acetylcholinu (ACh) na centrální úrovni při regulaci erekce penisu je většinou odvozena z omezených neurofarmakologických studií zahrnujících systémově a / nebo intracerebrálně podávané muskarinové agonisty a antagonisty a ze studií lézí v mozku (Hull a kol., 1988a,b; Maeda a kol., 1990, 1994a,b). Tyto studie naznačují, že cholinergní mechanismy působící zdánlivě na hippocampu a MPOA mohou mít regulační roli v erektilní funkci.

Analogové peptidy J. Hexarelinu

Hexarelinové analogové peptidy pocházejí z hexarelinu, peptidu původně charakterizovaného pro jeho schopnost uvolňovat růstový hormon u laboratorních zvířat a lidí (Argiolas a Melis, 2005). Bylo zjištěno, že několik z těchto peptidů je schopno indukovat erekci penisu, když je injikováno do PVN a v menší míře, když je podáváno systémově (Melis a kol., 2001; Argiolas a Melis, 2005). Bylo zjištěno, že některé hexarelinové analogové peptidy vstřikované do PVN mají schopnost vyvolat erekci penisu srovnatelnou na molárním základě jako agonisté dopaminového oxytocinu a NMDA (Melis a kol., 2000). Dostupné experimentální důkazy naznačují, že analogy hexarelinu indukují erekci penisu aktivací paraventrikulárních oxytocinergních neuronů promítajících se do extrahypotalamických mozkových oblastí. Jejich proerektilní účinek je skutečně snížen antagonistou oxytocinu podaného do laterálních komor, ale nikoli do PVN (Melis a kol., 2001). Studie vztahů mezi strukturou a aktivitou naznačují, že peptidy s proerektilní aktivitou indukují erekci penisu stimulací specifických receptorů, jiných než dříve charakterizovaných, které zprostředkovávají uvolňování růstového hormonu a stravovací chování (Melis a kol., 2000). Tyto receptory jsou pravděpodobně umístěny na buněčných tělech oxytocinergních neuronů zprostředkujících erekci penisu (Melis a kol., 2001). Aktivace hexarelinových receptorů zřejmě indukuje erekci penisu zvýšením Ca2+ influx do buněčných těl oxytocinergních neuronů, který způsobuje aktivaci NOS, jak bylo popsáno pro agonisty dopaminu oxytocin a NMDA. NO zase aktivuje oxytocinergní neurony. V důsledku toho dochází k erekci penilní erekce vyvolané peptidem indukovaným hexarelinem současně se zvýšenou produkcí NO ve PVN a lze jí zabránit inhibicí paraventrikulární NOS a blokádou napěťově závislého Ca typu N2+ kanály konotoxinem (Melis a kol., 2000) a antagonisty oxytocinového receptoru podávanými do laterálních komor, ale ne do PVN (Melis a kol., 2001; Argiolas a Melis, 2005). Význam hexarelinového systému pro erekci u lidí není znám a je třeba stanovit, zda se peptidy analogu hexarelinu mohou vyvinout v léky pro léčbu ED.

K. Kanabinoidy

Ukázalo se, že podávání endogenních a exogenních kanabinoidů je spojeno se změnami erekce penisu a modulací sexuálního chování mužů (Shrenker a Bartke, 1985; Ferrari a kol., 2000). Antagonista kanabinoidního CB1 receptoru N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1HBylo zjištěno, že -pyrazol-3-karboximid hydrochlorid (SR 141716A) vyvolává erekci při injekci do PVN (Melis a kol., 2004) a zesílili penilní erekční reakce na apomorfin u potkanů ​​(da Silva a kol., 2003). Pro-erektilní účinek SR 141716A byl snížen blokádou NMDA receptorů a inhibicí NOS, ale nikoli blokádou dopaminových nebo oxytocinových receptorů v PVN. Nicméně, erekční akce byla blokována, pokud byli antagonisté oxytocinového receptoru podáni do laterální komory (Melis a kol., 2004). Kanabinoidní receptory CB1 byly prokázány v PVN a mohou ovlivnit erektilní funkci a sexuální aktivitu, pravděpodobně modulací paraventrikulárních oxytocinergních neuronů zprostředkujících erektilní funkci (Melis a kol., 2004). Nelze vyloučit, že erekce penisu vyvolaná SR 141716 mechanismem zahrnujícím excitativní aminokyselinovou neurotransmise způsobující aktivaci nNOS v paraventrikulárních oxytocinergních neuronech (Melis a kol., 2006).

L. Peptidy odvozené od pro-VGF

Projekt VGF gen kóduje VGF (neakronymický), prekurzorový protein 617-aminokyseliny s tkáňově specifickým vzorcem exprese omezeným na neurony v centrálním a periferním nervovém systému a na specifické populace endokrinních buněk (Levi a kol., 2004). Imunocytochemické studie odhalily četná neuronální vlákna a terminály obsahující VGF v PVN, včetně jejích parvocelulárních složek, a mnoho neuronálních terminálů imunostainovaných na VGF dopadajících na parvocelulární oxytocinergní neurony (Succu a kol., 2004). Ukázalo se, že některé peptidy odvozené od pro-VGF indukují erekci penisu, když jsou injikovány do PVN samců potkanů. Tyto peptidy pocházejí z proteolytického štěpení VGF. Doposud byl studován účinek pěti peptidů odvozených od C-terminální části krysího pro-VGF po injekci do PVN (Argiolas a Melis, 2005). Erekce penisu vyvolaná VGF588 – 617 byla snížena o l-NAME a antagonista oxytocinového receptoru, pokud je podáván do laterálních komor, ale ne při injekci do PVN (Succu a kol., 2004). Bylo považováno za pravděpodobné, že peptidy odvozené od pro-VGF usnadňují erektilní funkci zvýšením oxytocinergní neurotransmise.

Dostupné údaje naznačují, že v rámci PVN mohou být peptidy odvozené od pro-VGF za fyziologických okolností uvolňovány, aby ovlivnily sexuální funkce aktivací paraventrikulárních oxytocinergních neuronů zprostředkujících erekci penisu. Pro-erektilní účinek VGF peptidů se objevuje souběžně se zvýšením produkce paraventrikulárního NO, což je zvýšení, které je sníženo inhibicí NOS, jak bylo zjištěno u jiných sloučenin, které vyvolávají erekci penisu, když jsou injikovány do PVN (Succu a kol., 2005). Je pozoruhodné, že nepřítomnost pro-VGF proteinu a jeho odvozených peptidů, jak se vyskytuje u myší s knockoutem VGF, měla za následek dramaticky narušené sexuální chování, sexuální zrání a plodnost (Salton a kol., 2000).

Oxid dusnatý

Role NO v centrální neuromediaci erekce penisu byla odhalena po pozorování, že injekce inhibitorů NOS intracerebroventrikulárně nebo do PVN zabránila penilní erektilní odpovědi vyvolané u potkanů ​​agonisty dopaminu oxytocinem a adrenokortikotropinem 5-HT2C-agonisté, nebo NMDA (Andersson, 2001; Argiolas a Melis, 2005) Inhibiční účinek NOS inhibitorů nebyl pozorován, když byly tyto sloučeniny injikovány současně l-arginin, substrát pro NO. To bylo brzy potvrzeno dalšími studiemi, které ukazují, že ŽÁDNÝ dárci, ale také vysoké dávky l-arginin, injikovaný do PVN, vyvolává epizody erekce penisu nerozeznatelné od epizod pozorovaných po agonistech dopaminu NMDA a oxytocinu (Argiolas, 1994; Melis a Argiolas, 1995; Melis a kol., 1997a,b,d). Mechanismus, kterým tyto sloučeniny vyvolávají erekci penisu, je zjevně sekundární k uvolňování NO, což zase způsobuje aktivaci oxytocinergních neuronů. Přímé měření NO v MPOA ukázalo uvolňování NO spojené s kopulačním chováním. Lokální podání inhibitoru NOS snížilo uvolňování NO a kopulační chování (Sato a kol., 1998, 1999). Produkce NO vzrostla v PVN během nekontaktní erekce a kopulace (Melis a kol., 1998). PVN je jednou z mozkových oblastí obsahujících nejvyšší hladiny NOS a enzym je přítomen v buněčných tělech oxytocinergních neuronů. Proerektilnímu účinku dárců NO je zabráněno injekcí antagonistů oxytocinu do laterálních komor. Mechanismus, kterým endogenní nebo exogenní NO aktivuje oxytocinergní neurony k uvolňování oxytocinu v mozkových oblastech vzdálených od PVN k usnadnění erekce penisu, není dosud znám. Protože inhibitory guanylyl cyklázy (GC) (např. Methylenová modrá) vstřikované do PVN selhávají při prevenci erekcí penisu vyvolané léky a 8-brom-cGMP vstřikované do PVN selhávají při vyvolávání erekcí, bylo navrženo, že mechanismus NO akce není spojena s aktivací GC (Melis a Argiolas, 1997). Další zjištění, že hemoglobin zachycující NO nezabrání erekci penisu navzdory jeho schopnosti snížit hladiny NO ve PVN, naznačuje, že NO působí spíše jako intracelulární než intercelulární modulátor erektilní odpovědi zahrnující PVN (Melis a Argiolas, 1997).

V míše distribuce neuronů obsahujících NOS naznačuje, že NO hraje roli v neurotransmisi míchy, včetně pregangliových sympatických a parasympatických, somatosenzorických, viscerálních senzorů a případně motorických cest (Valtschanoff a kol., 1992; Dun a kol., 1993; Saito a kol., 1994; Burnett a kol., 1995). Na úrovni míchy není funkční role NO pro erekci známa.

N. Prolactin

Hyperprolaktinémie může potlačit sexuální chování a snížit sexuální potenci u mužů (Drago, 1984; Krüger a kol., 2005) a potlačují genitální reflexy u potkanů ​​(Rehman a kol., 2000). Rehman a kol. (2000) prokázali centrální neurologický účinek hyperprolaktinémie na erektilní funkci. Nezdálo se, že by hypogonadismus přispíval k poškozeným reflexům penisu, což dokládá skutečnost, že náhradou testosteronu se neobnovily depresivní centrálně zprostředkované penilní reflexy.

Krátkodobá a dlouhodobá léčba centrálním prolaktinem u samců potkanů ​​však může mít na sexuální chování stimulační a inhibiční účinky (Cruz-Casallas a kol., 1999Odpovídajícím způsobem bylo prokázáno, že striatální dopaminergní aktivita je zvýšena a snížena krátkodobou a 5denní centrální léčbou prolaktinem (Cruz-Casallas a kol., 1999), podporující názor, že účinky prolaktinu jsou spojeny se změnami striatální dopaminergní aktivity. Bylo prokázáno, že prolaktin inhibuje dopaminergní incertohypotalamickou cestu k MPOA (Lookingland and Moore, 1984). U lidí je stále nejasné, zda negativní účinky hyperprolaktinémie na erektilní funkci jsou zprostředkovány centrálně prostřednictvím snížení sexuálního zájmu a sexuální touhy (Carani a kol., 1996) nebo přímým účinkem prolaktinu na kontraktilitu hladkého svalstva CC. U psů byl navržen přímý účinek na CC (Ra a kol., 1996). V každém případě se tento efekt jevil jako nezávislý na cirkulujících hladinách testosteronu a funkci gonadální osy (Sato a kol., 1997).

O. Sexuální hormony

Ukázalo se, že androgeny, zejména testosteron, mají jak centrální, tak periferní účinky, které mohou ovlivnit erekci penisu (Traish a kol., 2007; Buvat a kol., 2010). Jsou nezbytné (i když ne dostačující) pro sexuální touhu u mužů, jsou nezbytné pro udržení libida a hrají důležitou roli při regulaci erektilní kapacity (Mills a kol., 1996; Gray a kol., 2005; Gooren a Saad, 2006; Traish a kol., 2007; Buvat a kol., 2010). U mužů s normální funkcí gonád však neexistuje korelace mezi cirkulujícími hladinami testosteronu a mírami sexuálního zájmu, aktivity nebo erektilní funkce (Krause a Müller, 2000). Po kastraci u mužů nebo z jiných příčin vedoucích ke snížení hladin androgenů dochází obecně k poklesu libida a někdy i erektilních a ejakulačních funkcí. Podávání testosteronu obnovuje sexuální zájem a související sexuální aktivitu u hypogonadálních nebo kastrovaných dospělých mužů (Skakkebaek a kol., 1981; O'Carroll a kol., 1985; Traish a kol., 2007; Buvat a kol., 2010). Vztahy mezi testosteronem a závislostí na dávce pro sexuální funkce a visuospatiální poznání se liší u starších a mladých mužů; pro normální sexuální fungování jsou u starších pacientů zapotřebí vyšší dávky testosteronu (Gray a kol., 2005).

IV. Periferní regulace

Jak již bylo zmíněno, erekce penisu je zahájena po centrálním zpracování a integraci periferních a / nebo centrálně generovaných podnětů. Různé struktury penisu dostávají sympatickou, parasympatickou, somatickou a smyslovou inervaci (Dail, 1993; Hedlund a kol., 1999) a nervy obsahují různé vysílače. Nervové populace byly klasifikovány jako adrenergní, cholinergní a nadrenergické, necholinergní (NANC). Všechny typy nervů mohou obsahovat více než jeden typ vysílače. Nervy NANC tedy mohou obsahovat nejen neuropeptidy, ale také vysílače a enzymy generující vysílač / modulátor, jako jsou NOS a heme oxygenázy (HO). Vysílače / modulátory NANC lze také nalézt v adrenergních i cholinergních nervech, což by mělo významnější definovat populace nervů na základě jejich obsahu vysílače. Zdá se tedy, že jedna důležitá populace nervů v CC obsahuje nejen ACh, ale také NOS, vazoaktivní střevní peptid (VIP) a neuropeptid Y (Hedlund a kol., 1999, 2000a,b).

Nervy a endoteli sinusoidů a cév v penisu vytvářejí a uvolňují vysílače a modulátory, které vzájemně ovlivňují jejich kontrolu nad kontraktilním stavem hladkých svalů penisu (Obr. 3). Kromě toho mohou mít i další důležité funkce.

Obr. 3.   

Zobrazit větší verzi:   

Obr. 3.   

V penisních cévách a hladkém svalstvu corpora cavernosa, rovnováha mezi kontrahentními a relaxačními faktory řídí stupeň tónu penisové vaskulatury a hladkého svalstva. To zase určuje funkční stav penisu: detumescence a ochablost, tumescence a erekce.

V. Vysílače a mediátory

A. Noradrenalin

NA, uvolněný z adrenergních nervů, stimuluje AR v penisních cévách a CC, což vede ke kontrakci, která zahrnuje Ca2+ vstup přes kanály L-typu a 2-aminoethoxydifenylboritanu citlivé na receptor, stejně jako Ca2+ mechanismy senzibilizace zprostředkované proteinovou kinázou C (PKC), tyrosin kinázami a Rho kinázou. Obecně se přijímá, že tato tonická aktivita udržuje penis ve ochablém stavu (Andersson a Wagner, 1995; Simonsen a kol., 2002; El-Gamal a kol., 2006; Villalba a kol., 2007, 2008; Prieto, 2008). Becker a kol. (2000) zjistili, že u lidí byla erekce penisu doprovázena výrazným snížením NA v kavernózní krvi, zatímco koncentrace adrenalinu byla zvýšena.

Oba α1- a α2-AR byly prokázány v lidské CC tkáni (Prieto, 2008), ale dostupné informace podporují pohled na funkční převahu postjunkčního α1-ARs pro kontrakci, zatímco NA prostřednictvím přesunkcionální α2-ARs mohou down-regulovat nejen své vlastní vydání, ale také uvolňování NO (Prieto, 2008). MRNA všech podtypů a1-AR s vysokou afinitou k prazosinu (a1A, a1Ba a1D) byly prokázány v lidské CC tkáni. Nicméně, Goepel a kol. (1999) ukázal, že výraz a1A, a1Ba a2A převažovaly proteiny receptoru a že a1D-AR je přítomen pouze na úrovni mRNA. Funkční α1-AR proteiny v lidské CC tkáni byly charakterizovány Traish a kol. (1995a,b) pomocí experimentů vázajících se na receptor a izometrického napětí. Jejich výsledky prokázaly přítomnost α1A, a1Ba a1D-ARs a navrhli, že dva nebo možná tři podtypy receptorů zprostředkovávají NA-indukovanou kontrakci v této tkáni. Další α1-AR subtyp s nízkou afinitou k prazosinu, a1L, což pravděpodobně představuje konformační stav α1A-AR, bylo navrhováno, že je důležité v lidských penilní erektilní tkáně. Morton a kol. (2007) hodnotili odpověď dorsálních a kavernózních penilních tepen na a-AR-selektivní agonisty a antagonisty králíka. Našli převládající funkční α1A-AR populace s malým důkazem o dalším α1-AR subtypy v kavernózních tepnách; zdálo se, že existují důkazy o přítomnosti α2-ARs v dorzálních tepnách zajišťujících nutriční zásobování. Autoři došli k závěru, že α1-AR antagonisty s afinitou pro oba a1A-AR a α2-AR by měl potenciálně pro-erektilní vlastnosti, přičemž kombinace těchto je možná nejúčinnější. U potkanů ​​α1B- a α1L-AR subtypy vypadaly funkčně relevantní pro erektilní funkci (Sironi a kol., 2000). Nicméně, Hussain a Marshall (1997) zjistil, že α1D-AR převládal v několika systémových potkaních cévách in vitro a Mizusawa a kol. (2002b) podobně nalezli důkazy o funkční dominanci α1D-AR subtyp v erektilní tkáni potkana. Sironi a kol. (2000) navrhl, že antagonisté se selektivitou pro podtyp pro a1B- a / nebo α1L-ARs by mohly nabídnout výhody v léčbě ED. Distribuce a1-AR subtypy v penisu a systémových cévách nemusí být stejné u králíků, potkanů ​​a lidí (Rudner a kol., 1999).

Exprese mRNA pro a2A-, α2B-, a α2C-ARs v celé lidské CC tkáni byla prokázána. Vazba radioligandu odhalila specifický a2-AR vazebná místa a funkční experimenty ukázaly, že selektivní a2-AR agonista 5-bromo-N- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -6-chinoxalinamin (UK14,304) indukované kontrakce izolovaných proužků hladkého svalstva lidského CC (závislé na koncentraci) (Gupta a kol., 1998; Traish a kol., 1997, 1998). Zda tyto α2-AR jsou důležitá pro kontraktivní regulaci tónu v CC hladké svalstvo je stále nejasné. Jak již bylo zmíněno, postiunkční α2Bylo prokázáno, že -ARs inhibují uvolňování NA vyvolané stimulem z nervů v lidském CC. Stimulace predfunkčního α2-ARs v tepnách rezistence na penis koně bylo také prokázáno, že inhibují relaxaci zprostředkované uvolňování NANC-vysílače (Simonsen a kol., 1997a,b; Prieto, 2008). Toto by mohl být mechanismus, kterým NA udržuje detesenci.

B. Endoteliny

Endoteliny (ET) byly prokázány v penilní erektilní tkáni a mohou mít různé role v erektilní funkci, včetně udržování CC hladkého svalstva CC (Andersson a Wagner, 1995; Andersson, 2001; Ritchie a Sullivan, 2011). V endotelu lidské CC tkáně byla pozorována intenzivní ET-podobná imunoreaktivita; imunoreaktivita byla také pozorována u hladkého svalstva CC. Vazebná místa pro ET-1 byla prokázána autoradiografií v cévách a ve tkáni CC. Oba ETA a ETB receptory byly nalezeny v lidských CC membránách hladkého svalstva a nelze vyloučit, že oba podtypy receptorů jsou funkční (Andersson, 2001).

ET-1 silně (alespoň 2 až 3 -log jednotky silnější než a1-AR agonisté) vyvolává pomalu se vyvíjející, dlouhodobé kontrakce v různých hladkých svalech penisu: CC, kavernózní tepny, hluboké hřbetní žíly a penilní cirkusové žíly. Kontrakce mohou být vyvolány v lidské CC tkáni také pomocí ET-2 a ET-3, ačkoli tyto peptidy jsou méně účinné než ET-1. Kontrakce indukované ET-1 se zdají být závislé na několika mechanismech: transmembránový tok vápníku (prostřednictvím napěťově závislých a / nebo receptorem ovládaných vápníkových kanálů), mobilizace inositolu 1,4,5-trisfosfátu (IP)3) - citlivé intracelulární zásoby vápníku a senzibilizace vápníku prostřednictvím dráhy Rho-Rho kinázy (Andersson a Wagner, 1995; Ritchie a Sullivan, 2011).

ET mohou také fungovat jako modulátory kontraktivního účinku jiných činitelů (např. NA). Mumtaz a kol. (2006) hodnotil účinek ET-1 a jeho možnou roli v α1-AR cesta během erektilního procesu pomocí studií orgánových lázní na hladkém svalstvu králíka CC. ETA Bylo zjištěno, že receptory hrají větší roli než ETB receptory v kontrakci indukované ET-1, ale a1-AR-závislá cesta nezahrnovala ETA nebo ETB receptory. To nevylučuje pozitivní interakci mezi cestami (Andersson, 2003; Wingard a kol., 2003). Wingard a kol. (2003) u potkanů ​​CC ukázalo, že ET-1 (v nízkých koncentracích) zvyšuje účinky a1-AR stimulace a způsobila 4-násobné zvýšení RhoA ve frakci CC membrány.

Role ETB receptory v CC nebyly objasněny. ETB je známo, že aktivace receptoru pravděpodobně indukuje NO-zprostředkovaný pokles penilního vaskulárního tónu (Ari a kol., 1996; Parkkisenniemi a Klinge, 1996). Filippi a kol. (2003) studoval účinky hypoxie na citlivost CC na ET-1 a zjistil, že hypoxie způsobila nadměrnou expresi ETB receptory, které byly spojeny se sníženou kontraktilní aktivitou ET-1 a zvýšenou ETB- zprostředkovaná relaxace. Hypoxie také vyvolala časově závislou down-regulaci RhoA a Rho kinasové exprese. Filippi a kol. (2003) dospěli k závěru, že tyto účinky jsou protiregulační mechanismy, které jsou zapnuty, aby snížily kontraktilní účinek ET-1 po více než fyziologické hypoxii, čímž chrání CC před protrahovanou hypoxií.

Becker a kol. (2001b) zkoumali plazmatické hladiny ET-1 u zdravých dospělých mužů 33 au pacientů s EDN u 25. U zdravých mužů nebyly pozorovány žádné změny hladin ET-1 / ET-2 v systémové a cavernosální krvi během penilní tumescence, rigidity a detescence. U pacientů s ED však bylo zjištěno, že průměrné plazmatické hladiny ET-1 / ET-2 během penilní ochablosti a detescence jsou vyšší v systémovém oběhu než v krve kavernózních. Nicméně, Becker a kol. (2001b) dospěli k závěru, že jejich údaje nepodporují spekulace týkající se zapojení ET-1 do patofyziologie ED. El Melegy a kol. (2005) našli významně vyšší průměrné plazmatické hladiny ET-1 v žilní krvi pacientů s ED než u kontrolních subjektů. Zjistili také, že pacienti s organickým ED měli signifikantně vyšší hladiny ET-1 jak v žilní, tak v kavernózní krvi než pacienti s psychogenním ED, a navrhli, že ET-1 by mohl být klinickým markerem difúzního endoteliálního onemocnění projevovaného ED.

Některé důkazy naznačují, že ET hrají patofyziologickou roli v různých chorobných stavech (Ritchie a Sullivan, 2011). Například u pacientů s diabetes mellitus a ED byla prokázána zvýšená hladina ET-1 v plazmě a CC (Francavilla a kol., 1997). Kendirci a kol. (2007)Studium účinků dlouhodobého podávání kokainu na erektilní funkci u potkaního modelu zjistilo signifikantně zvýšené plazmatické hladiny big-ET-1 ve skupině léčené kokainem ve srovnání s kontrolními zvířaty. Podávání kokainu významně zvýšilo ETA exprese receptoru v CC ve srovnání s fyziologickými kontrolami, zatímco ETB Exprese receptoru nebyla změněna. Krysy ošetřené kokainem také vykazovaly významně sníženou expresi endotheliálních NOS (eNOS) a produkci NO. Autoři dospěli k závěru, že podávání kokainu významně snižuje erektilní funkci u potkanů ​​a že patofyziologické mechanismy pravděpodobně zahrnují zvýšené plazmatické hladiny big-ET-1, zvýšené penilní ETA exprese receptoru a snížená exprese penisu eNOS.

Kromě toho, že ET působí jako dlouhodobé regulátory tónu hladkého svalstva CC, mohou modulovat buněčnou proliferaci a fenotypovou expresi (Andersson, 2001; Ritchie a Sullivan, 2011). Předpokládá se, že ET-1 se přímo podílí na poškození konečných orgánů u forem hypertenze citlivé na sůl. Na podporu této hypotézy Carneiro a kol. (2008b) zjistili, že aktivace ET-1 / ETA cesta přispěla k ED spojené s hypertalokortikoidní hypertenzí. ETA Blokáda receptoru může tedy představovat alternativní terapeutický přístup pro ED spojený s hypertenzí citlivou na sůl a za patologických stavů, ve kterých jsou přítomny zvýšené hladiny ET-1.

I když mnoho dostupných in vitro informací naznačuje, že ET mohou mít význam pro erektilní fyziologii a patofyziologii, není role peptidů v erektilní fyziologii / patofyziologii nejasná. Dosud jediná publikovaná pilotní klinická studie se selektivní ETA antagonisté receptoru nedokázali zvýšit erektilní odpovědi u mužů s mírnou až střední ED (Kim et al., 2002). I když tedy ET mohou významně přispět k udržení ochablého stavu, nemusí být jeho primární role v lidském CC jako kontraktilní činidlo. Specifické role ETA a ETB receptory v lidském CC vyžadují další objasnění.

C. Renin-angiotensinový systém

Existuje důkaz, že v rámci CC existuje lokální systém renin-angiotensin (RAS)Becker a kol., 2001c) a že do aktivních mechanismů může být zapojeno několik aktivních peptidů, zejména angiotensin II (Ang II). Signalizace Ang II v CC a její důsledky v ED byly podrobně přezkoumány Jin (2009). V humánním CC byla prokázána produkce a sekrece a fyziologicky relevantní množství Ang II Kifor a kol., (1997). Ang II byl nalezen hlavně v endotelových buňkách lemujících krevní cévy a svazky hladkého svalstva v rámci CC (Kifor a kol., 1997). In vitro se Ang II najímal (Becker a kol., 2001c) a psí (Comiter a kol., 1997) CC hladký sval. U psů CC byl účinek zvýšen inhibicí NOS (Comiter a kol., 1997). Intracerebroventrikulární injekce Ang II způsobila kontrakci a ukončila spontánní erekci u anestetizovaných psů, zatímco podávání losartanu, selektivně blokující receptory Ang II (typ AT1), vedlo k relaxaci a erekci hladkého svalstva (Kifor a kol., 1997). U králíka CC byly získány výsledky naznačující zapojení systému RAS do regulace tónu hladkého svalstva CC a že receptory AT1 byly důležité pro zprostředkování reakce (Park et al., 1997, 2005). U lidí Becker a kol. (2001a) ukázali, že během detescence dochází ke zvýšení hladiny angiotensinu II v kavernózní krvi ve srovnání s hladinami ve ochablém stavu. U pacientů s organickým ED byly hladiny Ang II vyšší než u pacientů s psychogenním ED (El Melegy a kol., 2005). Existují také důkazy, že krysy s experimentálním diabetem mají zvýšené hladiny Ang II v plazmě i v CC (Chen a kol., 2007).

Dostupné důkazy tedy naznačují, že hlavní funkcí systému RAS je kontrakce zprostředkovaná Ang II, která přispívá k udržení penisu v ochablém stavu. Ang II však není jediným aktivním peptidem RAS (Kifor a kol., 1997). RAS systém zahrnuje dvě hlavní ramena: vazokonstriktor / proliferativní rameno, ve kterém je hlavním mediátorem Ang II působící na receptory AT1, a vazodilatační / antiproliferativní rameno, ve kterém je hlavním efektorem Ang- (1 – 7) působící prostřednictvím G proteinu -spojený receptor Mas (Santos a kol., 2003). Osa Ang- (1 – 7) -Mas může hrát důležitou roli při erekci penisu. da Costa Gonçalves et al. (2007) dokumentoval přítomnost Mas v krysím CC a účinek jeho stimulace Ang- (1 – 7). Zjistili, že Ang- (1 – 7) působí jako prostředník erekce penisu aktivací Mas a následným uvolněním NO. V nepřítomnosti Masa byla erektilní funkce vážně narušena, jak prokazuje výrazně snížená reakce na elektrickou stimulaci hlavního pánevního ganglia spojeného s penilní fibrózou. Kromě toho byla silně depresivní erektilní funkce hypertenzních krys deoxykortikosteron-acetát-sůl v zásadě normalizována podáváním Ang- (1 – 7). Navrhovali, že jejich data poskytla silný důkaz pro dříve nepředpokládanou klíčovou roli Ang- (1 – 7) a jeho receptoru Mas v erektilní funkci.

Lze očekávat, že léky, které snižují tvorbu nebo působení Ang II, jako jsou inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátory receptoru angiotensinu (ARB), by měly zlepšit erektilní reakce. U spontánně hypertenzních potkanů ​​vyvolala enalapril strukturální remodelaci penilní vaskulatury a zmírnil přítok krve do CC (Hale a kol., 2001). Captopril zlepšil erektilní funkci samic krys spontánně hypertenzních mrtvic a normotenzních stárnutí (Dorrance a kol., 2002). Několik klinických studií naznačilo, že léčba ARB nebo ACE inhibitory může zlepšit erektilní funkci a sexuální výkonnost u pacientů s hypertenzí a metabolickým syndromem (Fogari a kol., 2001; Baumhäkel a kol., 2008). Velká randomizovaná placebem kontrolovaná studie o tom, zda ED predikuje kardiovaskulární příhody, však neodhalila žádný významný účinek ARB (telmisartan) nebo ACE inhibitoru (ramipril) na ED (Böhm a kol., 2010).

Vzhledem k tomu, že jak ACE inhibitory, tak ARB zvyšují hladiny Ang- (1 – 7) v plazmě a tkáni (Iusuf a kol., 2008), da Costa Gonçalves et al. (2007) navrhl, že příznivé účinky blokády RAS na erektilní funkci mohou být zprostředkovány hlavně Ang- (1 – 7). Je zřejmé, že úloha systému RAS v CC je složitější, než se dříve věřilo. RAS systém může mít dvojí erektilní funkci: pro-detescence zprostředkovaná osou AngII-AT1 a proerekce zprostředkovaná osou Ang- (1 – 7) -Mas (da Costa Gonçalves a kol., 2007).

D. Acetylcholin

Důležitost parasympatických nervů pro produkci erekce penisu je dobře prokázána (Andersson a Wagner, 1995). Tkáňové tkáně lidí a několika živočišných druhů jsou bohaté na cholinergní nervy (Hedlund a kol., 1999, 2000b), ze kterého lze ACh experimentálně uvolnit transmurální stimulací elektrického pole. ACh uvolněný z těchto nervů působí na muskarinové receptory umístěné na buňkách hladkého svalstva CC a na endotelu sinusoidů a cév. Čtyři podtypy muskarinových receptorů (M1–M4) bylo prokázáno, že jsou exprimovány v lidském CC (Traish a kol., 1995c). Předpokládá se, že receptor na hladkém svalstvu je M2 podtyp (Toselli a kol., 1994; Traish a kol., 1995c), zatímco to na endotelu bylo z M3 podtyp (Traish a kol., 1995). ACh způsobuje endoteli závislou relaxaci CC, penisových tepen a cirkusu a dorzálních žil in vitro (Andersson, 2001). V izolovaných buňkách CC karbachol důsledně vytváří kontrakci. To znamená, že relaxace indukovaná ACh může být produkována buď inhibicí uvolňování kontrahentních faktorů (např. NA) a / nebo uvolněním faktorů produkujících relaxaci (např. NO) (Ayajiki a kol., 2009).

Je důležité zdůraznit, že ACh působí také na nikotinové receptory (Bozkurt a kol., 2007; Ozturk Fincan a kol., 2010). Přítomnost neuronových nikotinových receptorů ACh v králičí CC tkáni a možné mechanismy, které jsou základem potenciace relaxace vyvolané stimulací elektrického pole nikotinem, byly zkoumány pomocí Bozkurt a kol. (2007). Ukázali, že nikotin působí na nikotinové ACh receptory umístěné na nitrergních nervech, čímž vyvolává uvolňování NO z těchto nervových zakončení. Zúčastněné podjednotky receptoru ACh zahrnovaly a3 – β4, a4 – β2 a a7 (Ozturk Fincan a kol., 2010). Protože většina nitrergních nervů je cholinergních, lze předpokládat, že ACh, uvolněný parasympatickou stimulací způsobující erekci, působí nejen stimulací endoteliálního M3 receptory uvolňující NO, ale také na nefunkční nikotinové receptory stimulující jeho vlastní uvolňování. ACh však může také produkovat penilní tumescenci a erekci inhibicí uvolňování NA stimulací muskarinových receptorů na adrenergních nervových zakončeních. Protože antimuskarinová léčiva neovlivňují erekci, alespoň u lidí (Andersson a Wagner, 1995), NO-uvolňující účinek stimulace nikotinového receptoru může být důležitější než dříve rozpoznaný.

E. Dopamin

Důležitost dopaminových a dopaminových receptorů v CNS pro erekci penisu je dobře prokázána. Role dopaminových receptorů v CC a penisních cévách je však méně jistá.

Hyun a kol. (2002) nalezeno dopamin D1 a D2 exprese receptorového genu v krysím CC. Hybridní signály in situ pro dopamin D1 a D2 receptorové mRNA byly lokalizovány do CC a dorzálních cév a analýzy westernovým přenosem ukázaly periferní dopamin D1 a D2 receptorové proteiny. V imunohistochemických testech periferní dopamin D1 a D2 Receptorové proteiny byly detekovány v hřbetních nervech, hřbetních cévách a hladkém svalstvu CC penisních tkání krysy. d'Emmanuele di Villa Bianca (2005) také demonstroval, že oba D1- a D.2podobné receptory byly exprimovány v lidském CC. Došli k závěru, že apomorfin má přímý účinek na periferní relaxant a antiadrenergní aktivitu a že lidské CC má více D1(D1 a D5) než D2(D2, D3, a D4) receptory. Oba D1- a D.2podobné receptory byly lokalizovány hlavně na buňkách hladkého svalstva a relaxační aktivita apomorfinu byla pravděpodobně zprostředkována D1podobné receptory, částečně uvolňováním NO z endotelu.

Apomorfin tak může nejen zesílit sexuální a kopulační chování, ale také doplňkovou rolí může zesílit neurogenně zprostředkovanou erekci působením na periferii (El-Din a kol., 2007). Matsumoto a kol. (2005), zkoumající roli periferních dopaminových receptorů pro regulaci erekce penisu, bylo zjištěno, že u izolované krysy CC se zdá, že pre- a postjunkční účinky apomorfinu zahrnují nejen dopamin D1- a D.2jako receptory, ale také a-ARs. Zjistili však také, že při relevantních systémových dávkách apomorfinu periferní účinky sloučeniny pravděpodobně nepřispívají k jejím proerektilním účinkům u potkanů.

F. Serotonin

Je známo, že dráhy 5-HT v mozku se podílejí na vyvolání erekce penisu u potkanů ​​(Andersson, 2001), A Kimura a kol. (2008) předložil důkaz, že 5-HT2C receptor v lumbosakrálních páteřních místech zprostředkovává nejen dopamin-oxytocin-5-HT účinek, ale také melanokortinový účinek na erekci penisu. Důležitost periferních 5-HT receptorů je však méně zavedená. Finberg a Vardi (1990) prokázaly in vivo 5-HT-zprostředkovaný inhibiční účinek na erekci penisu u potkanů ​​v důsledku vazokonstrikce kavernózních tepen. Kromě toho Esen a kol. (1997) ukázali, že in vitro 5-HT-zprostředkovaná kontraktilní reakce v lidských penilních žilách byla zvýšena u pacientů s venookluzivním onemocněním. Zapojení 5-HT1A (Hayes a Adaikan, 2002; Furukawa a kol., 2003), 5-HT1B (Hayes a Adaikan, 2002) a 5-HT2A receptory (Furukawa a kol., 2003) při kontrakci CC byl hladký sval prokázán ve studiích na zvířatech. Dále 5-HT1A, 5-HT2Aa 5-HT4 receptory byly zapojeny do lidské erekce (Uckert a kol., 2003; Lau a kol., 2006). Lau a kol. (2007) dále potvrdilo, že periferní cesta 5-HT může hrát roli v erektilním procesu prostřednictvím 5-HT2A receptorem zprostředkovaná kontraktilita a 5-HT3 receptorem zprostředkované relaxační aktivity. Nelze tedy vyloučit, že 5-HT, uvolněný z penisních nervů, je kontraktilní neurotransmiter v erektilním procesu, jehož význam musí být stanoven.

G. Vasoaktivní střevní peptid a příbuzné peptidy

Penis lidí i zvířat je bohatě zásobován nervy obsahujícími VIP a VIP příbuzné peptidy, jako je polypeptid aktivující hypofyzární adenylátcyklázu (PACAP) (Dail, 1993; Hedlund a kol., 1994, 1995). Většina těchto nervů také obsahuje imunoreaktivitu vůči NOS a kolokalizace NOS a VIP v nervech inervujících penisy zvířat i lidí byla prokázána mnoha výzkumníky (viz viz Andersson, 2001). Zdá se, že většina z těchto neuronů obsahujících NOS a VIP jsou cholinergní, protože obsahují také vezikulární ACh transportér (Hedlund a kol., 1999), což je specifický marker cholinergních neuronů (Arvidsson a kol., 1997). U pacientů s diabetem a ED zjistili někteří badatelé výrazné snížení imunoreaktivity typu VIP v nervech spojených s hladkým svalem CC (Gu et al., 1984; Lincoln a kol., 1987), ale ostatní ne (Haberman a kol., 1991). Kromě toho jsou výsledky studií na zvířatech o roli VIP v penisech diabetických zvířat rozporné (Miller a kol., 1995; Maher a kol., 1996).

VIP receptory (VPAC1 a VPAC2) jsou považovány za zprostředkovatele působení peptidu (Fahrenkrug, 1993; Harmar a kol., 1998). Vazbou a aktivací VPAC2 Receptor VIP se podílí na erektilním procesu prostřednictvím aktivace dráhy adenylylcyklázy / cAMP. Zdá se, že peptidy související s VIP (např. PACAP) také působí prostřednictvím VIP receptorů.

Stimulační účinek VIP na adenylylcyklázu vede ke zvýšení cAMP, což zase aktivuje cAMP-dependentní protein kinázu. V tělesné tkáni od lidí (Hedlund a kol., 1995), potkanů ​​a králíků (Miller a kol., 1995), VIP zvýšil koncentrace cAMP, aniž by to ovlivnilo hladiny cGMP. Jak VIP, tak PACAP mají inhibiční a relaxační účinek na proužky lidské CC tkáně a kavernózních cév in vitro, ale bylo obtížné přesvědčivě prokázat, že VIP uvolněný z nervů je zodpovědný za relaxaci penisu hladkých svalů in vitro nebo in vivo (Andersson a Wagner, 1995). Hayashida a kol. (1996) nenašli žádný důkaz o roli VIP v regulaci tónu v psím CC.

Kim et al. (1995) uvádí, že v králičím CC, VIP antagonista inhiboval elektricky indukované kontrakce, což naznačuje, že peptid byl během stimulace uvolněn z nervů. VIP antiserum (Adaikan a kol., 1986) a a-chymotrypsin (Pickard a kol., 1993) snížil nebo zrušil relaxační účinek exogenního VIP na izolované lidské CC, ale neměl žádný vliv na relaxaci indukovanou elektrickou stimulací nervů. Bylo prokázáno, že VIP zlepšuje erektilní funkci významněji za hypogonadalu než za normálních podmínek (Zhang a kol., 2011), zejména v důsledku vyšší exprese VPAC2, Gαsa nižší exprese Gαi a fosfodiesteráza (PDE) 3A v CC kastrovaných krys. Autoři došli k závěru, že androgen může negativně regulovat erektilní účinek VIP. U lidí s rakovinou prostaty však chemická kastrace neovlivnila VIP imunostainování CC (Cormio a kol., 2005).

Jak již bylo zmíněno, nejen NOS, ale i další peptidy se zdají být kolokalizovány VIP, (např. Peptid histidin methionin), který je odvozen ze stejného prekurzoru jako VIP, PACAP a helospektin (Andersson, 2001). I kdyby Hedlund a kol. (1995) prokázali, že některé z těchto peptidů jsou účinnými relaxanty humánních CC přípravků, jejich role jako neurotransmiterů a / nebo neuromodulátorů dosud nebyla prokázána. Bylo navrženo, že PACAP může sloužit jako senzorický vysílač (Fahrenkrug, 2001).

Cyklický peptid urotensin II byl identifikován jako přirozený ligand receptoru spojeného s osiřelým G-proteinem (receptor UT). Receptory urotensinu II a UT jsou exprimovány v různých periferních orgánech a zejména v kardiovaskulární (CV) tkáni, ale také na endotelu lidského CC. Urotensin způsobil in vitro a in vivo způsobenou relaxaci závislou na endotelu a NO (d'Emmanuele di Villa Bianca, 2010). Bylo navrženo, že urotensin II a UT receptor by mohly být zapojeny do endoteliální NO dráhy lidské CC a do erektilní funkce.

Rozsah, v jakém VIP nebo některý z dalších peptidů prokázaných v penisu hraje důležitou roli jako neurotransmiter nebo modulátor neurotransmise, nebyl stanoven. Jejich fyziologická role při erekci penisu a při ED musí být vyřešena, a zda a do jaké míry mohou být užitečné cíle pro léčbu ED, není jasné. Doposud byly VIP receptory v penisu prokázány jako slibný terapeutický cíl (část VIII.C).

H. Prostanoidy

Lidská tkáň CC má schopnost syntetizovat různé prostanoidy a další schopnost je lokálně metabolizovat (Khan a kol., 1999; Minhas a kol., 2000). Produkce prostanoidů může být modulována tlakem kyslíku a potlačena hypoxií. Odpovídá pěti primárním aktivním metabolitům prostanoidů (PGD2, PGE2, PGF, CHZO2, a thromboxan A2), existuje pět hlavních skupin receptorů, které zprostředkovávají jejich účinky - receptory DP, EP, FP, IP a TP. Klony cDNA kódující zástupce každé z těchto skupin receptorů byly klonovány, včetně několika podtypů receptorů EP. Tkáně penisu mohou obsahovat většinu z těchto skupin receptorů; jejich role ve fyziologii penisu však není zdaleka zavedena (Khan a kol., 1999; Minhas a kol., 2000). Prostanoidy mohou být zapojeny do kontrakce erektilních tkání pomocí PGF a thromboxan A2, stimulace receptorů TP a FP a zahájení obratu fosfoinositidu, jakož i relaxace prostřednictvím PGE1 a PGE2stimulace receptorů EP (EP2 / EP4) a iniciace zvýšení intracelulární koncentrace cAMP. Prostanoidy se mohou také podílet na inhibici agregace krevních destiček a adhezi bílých buněk a některé důkazy naznačují, že prostanoidy a transformující růstový faktor-P1 mohou hrát roli v modulaci syntézy kolagenu a v regulaci fibrózy CC (Moreland a kol., 1995). Brugger a kol. (2008) charakterizoval farmakologickou a fyziologickou aktivitu nových subtypově selektivních agonistů EP a DP receptorů s použitím izolované lidské a králičí penilní kavernózní tkáně v orgánových lázních a in vivo měření intrakavernózního tlaku u potkanů ​​a králíků. Nezjistili žádnou konzistentní korelaci mezi farmakologickým profilem (vazba na receptor a testy druhého posla) agonistů EP a jejich účinkem na tón tkáně kavernóz. Zjistili však, že silný agonista selektivní vůči DP1, AS702224 (Woodward a kol., 2011), způsobil erekci penisu. Došli k závěru, že receptor DP1 zprostředkovává relaxaci v lidské kavernózní tkáni a stimuluje pro-erektilní reakce také u potkanů ​​a králíků.

I. ATP a adenosin

Na základě zjištění, že bylo prokázáno, že ATP a další puriny snižují jak bazální, tak fenylefrinem stimulované napětí v izolovaných přípravcích králičího CC, bylo navrženo, že ATP je NANC vysílač v CC a že purinergní přenos může být důležitou součástí zapojenou do iniciace a údržba erekce penisu (Tong a kol., 1992; Wu a kol., 1993). Žádný z testovaných purinů však nezjednodušil ani neinhiboval odpověď CC hladkého svalstva na stimulaci elektrickým polem, a proto jejich úloha může být spíše v modulaci erekce než jako neurotransmiterů (Wu a kol., 1993). Bylo zjištěno, že ATP injikovaný intrakavernózně u psů způsobuje zvýšení intrakavernózního tlaku a erekce (Takahashi a kol., 1992b). Tento účinek, který nebyl ovlivněn atropinem a hexamethoniem, lze dosáhnout bez změn systémového krevního tlaku. Kromě toho adenosin způsobil úplnou erekci při intrakavernózním podání (Takahashi a kol., 1992a).

Relaxační aktivita ATP může být zprostředkována buď interakcí s ATP receptory, nebo adenosinem generovaným endonukleotidázou zprostředkovaným rozpadem ATP. Filippi a kol. (1999) zjistili, že ATP působil jako silný a na NO nezávislý relaxační prostředek lidského a králičího CC. Ukázali také, že účinek ATP je částečně způsoben metabolickým rozpadem ATP na adenosin, ale byl také způsoben přímou stimulací receptorů P2, zdánlivě odlišnou od klasických podtypů receptorů P2Y a P2X. Shalev a kol. (1999) ukázali, že lidské CC proužky mohou být uvolněny stimulací purinoceptorů P2Y uvolňováním NO. Tato relaxace byla zprostředkována mechanismem závislým na endotelu. Navrhovali, že puriny mohou být zapojeny do fyziologické erekce u člověka. Phatarpekar a kol. (2010) při nedávném přezkumu dospěli k závěru, že dostupné důkazy naznačují možné role signalizace adenosinu při erekci, ED a priapismu.

Adenosin vytváří svůj účinek na cílové buňky vazbou na čtyři specifické receptory spojené s G-proteinem: A1,2A,2Ba A3, (Fredholm a kol., 2011). Každý receptor má jedinečnou afinitu k adenosinu a zřetelnou distribuci buněk a tkání. A1 a A3 receptory jsou spojeny s adenylylcyklázou inhibiční G-proteinovou podjednotkou (Gai), a proto slouží ke snížení intracelulárních hladin cAMP. A2A a A2B receptory adenosinu jsou obvykle navázány na adenylylcyklázu stimulační G-proteinovou podjednotkou (Gas) a slouží ke zvýšení intracelulárního cAMP (Dai a kol., 2009).

Jak poukázal Dai a kol. (2009), adenosin má několik funkcí, což z něj činí vynikajícího kandidáta na přispění k normální a abnormální erekci penisu: je to silný vazodilatátor s velmi krátkým poločasem (<10 s) a generuje erekci prostřednictvím sekundárních poslů cyklických nukleotidů. Adenosinem zprostředkovaná indukce cAMP aktivuje protein kinázu A a vede ke snížení fosforylace lehkého řetězce myosinu závislého na vápníku a kalodulinu a lepší relaxaci hladkého svalstva (Lin et al., 2005). Studie na několika živočišných druzích, včetně lidí (Kiliç a kol., 1994), ukázali, že intrakavernózní injekce adenosinu vedla k tumescenci a erekci penisu (Chiang a kol., 1994; Noto a kol., 2001). Theofylin, antagonista adenosinového receptoru, inhiboval adenosinem indukovanou penilní tumescenci (Noto a kol., 2001). Bylo navrženo, aby adenosin působil stimulací receptorů patřících k A2A podtyp (Mantelli a kol., 1995). Poslední dobou, Tostes a kol. (2007) prezentovaná data naznačující, že relaxace indukovaná adenosinem v myší CC je zprostředkována aktivací obou A2A a A2B receptory adenosinu. Myši postrádající adenosin deaminázu (která je nezbytná pro rozpad adenosinu) vykazovaly priapickou aktivitu zahrnující A2B receptory (Mi a kol., 2008). Wen a kol. (2010) navrhl, že zvýšené účinky adenosinu přes A2B Signalizace receptoru má zásadní roli v patogenezi penilní fibrózy. V souladu s těmito zprávami bylo prokázáno, že ED u mužů může být v některých případech způsobena endotelem A2B dysfunkce receptoru (Faria a kol., 2006). Ne všechny formy ED jsou však spojeny s narušenou signalizací adenosinu. Například, Carneiro a kol. (2008a) ukázali, že adenosinové účinky jsou zachovány při ED pozorované u obézních a diabetických da / db myší typu II, což naznačuje, že zvýšené CC odpovědi na stimulaci adrenergního nervu nejsou způsobeny narušenou negativní modulací sympatické neurotransmise adenosinem v tomto diabetickém modelu.

J. Oxid dusnatý a cGMP Signalizace

Syntéza a uvolňování NO a důsledky vazby NO na rozpustnou guanylylcyklázu jsou nezbytnými kroky v erektilním procesu a byly nedávno podrobně přezkoumány (Musicki a kol., 2009). Konstitutivní formy enzymu, nNOS (NOS1) a eNOS (NOS3), jsou spojeny s Ca2+ a kalmodulin a jsou hlavní izoformy NOS podílející se na indukci erekce penisu, zatímco indukovatelné NOS (NOS2) jsou nezávislé na Ca2+ a kalmodulin a vyžaduje novou syntézu proteinů (Arnal a kol., 1999).

1. Syntázy oxidu dusnatého v penisu.

Důležitá role NO při relaxaci CC hladkého svalstva a vaskulatury je široce přijímána (Andersson a Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki a Burnett, 2006; Musicki a kol., 2009). Zdá se, že není pochyb o přítomnosti nNOS v kavernózních nervech a jejich koncových zakončeních v CC a ve větvích dorzálních penisních nervů a nervových plexů v adventicii hlubokých kavernózních tepen (Andersson, 2001). Nervy (nNOS) i endotel (eNOS) CC mohou být zdrojem NO. Relativní přínos různých forem NOS k erekci nebyl definitivně stanoven.

Varianta nNOS (penilní nNOS) byla identifikována jako dvě odlišné isoformy v penisu potkana a myši, sestřihová forma o plné délce a sestřižená forma, která postrádá N-koncovou postsynaptickou hustotu 95 / velký disk / zona okluzivní doména, důležitá pro interakce protein-protein. Důkazy naznačují, že a sestřihová varianta je aktivní při tvorbě NO na nervových terminálech, zatímco funkční role β varianty in vivo je nejasná a nemusí být podstatná (Magee a kol., 1996; Gonzalez-Cadavid a kol., 1999, 2000). Zjištění Hurt a kol. (2006) potvrdili, že alternativně sestřihané formy nNOS jsou hlavními mediátory erekce penisu. Myši postrádající eNOS i nNOS mají erekce, vykazují normální páření a reagují s erekcí na elektrickou stimulaci kavernózních nervů. Překvapilo nás, když jsme zjistili, že izolovaná tělesná tkáň zvířat divokého typu i zvířat s deletovaným NOS vykazovala podobné reakce na elektrickou stimulaci (Burnett a kol., 1996; Hurt a kol., 2006). Funkční studie podporují výskyt a význam eNOS v lidské kavernózní tkáni (Andersson a Wagner, 1995; Musicki a Burnett, 2006) a zdá se, že tomu tak je také u krysy (Cartledge a kol., 2000b) a myš (Mizusawa a kol., 2001) CC.

Ačkoli souhra mezi isoenzymy NOS je i nadále otázkou studia, existující důkazy ukazují na model (Obr. 4), ve kterém nNOS iniciuje erektilní reakci, která je pak udržována a zvyšována aktivitou eNOS (ta je aktivována smykovým stresem) (Hurt a kol., 2002, 2006; Musicki a Burnett, 2006; Bivalacqua a kol., 2007b; Musicki a kol., 2009). eNOS má nepostradatelnou roli v erektilní odezvě a jeho aktivita a endoteliální biologická dostupnost NO jsou regulovány četnými posttranslačními molekulárními mechanismy, jako je fosforylace eNOS, interakce eNOS s regulačními proteiny a kontraktilní dráhy a působení reaktivních druhů kyslíku (ROS). . Tyto mechanismy regulují reakce zprostředkované eNOS za fyziologických okolností a poskytují různé mechanismy, pomocí kterých může být dostupnost endoteliálního NO změněna ve stavech vaskulogenní erektilní dysfunkce (ED).

Obr. 4.   

Zobrazit větší verzi:   

Obr. 4.   

Spolupráce mezi nNOS a eNOS. Existující důkazy ukazují na model, ve kterém nNOS iniciuje erektilní odpověď, která je potom udržována a zvyšována aktivitou eNOS (ta je aktivována smykovým stresem). [Modifikovaný z Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Morience JL, Snyder SH a Burnett AL (2002) Akt-dependentní fosforylace endoteliální syntázy oxidu dusnatého zprostředkovává erekci penisu. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061 – 4066. Copyright © 2002 Národní akademie věd, USA. Používáno se svolením.].

Vliv androgenů na erektilní funkci může být do značné míry zprostředkován cestou NO / cGMP (Andersson, 2001), i když byly prokázány cesty nezávislé na NO (Reilly a kol., 1997; Mills and Lewis, 1999; Mills a kol., 1999). Kastrace krys a ošetření antiandrogenním flutamidem snížily konstitutivní penisovou aktivitu NOS (Chamness a kol., 1995; Lugg a kol., 1996; Penson a kol., 1996).

Ve srovnání s mladými krysy se nervy obsahující NOS, exprese mRNA NOS a aktivita NOS u starých zvířat snížily (Garban a kol., 1995; Carrier a kol., 1997; Dahiya a kol., 1997). Bylo zjištěno, že ED spojená s diabetem je spojena se sníženým obsahem a aktivitou nNOS u CC potkanů ​​(Vernet a kol., 1995; Autieri et al., 1996; Rehman a kol., 1997). U lidí bylo zjištěno, že diabetická ED se vztahuje k účinkům pokročilých koncových produktů glykationu na tvorbu NO (Seftel a kol., 1997). Cartledge a kol. (2000a) u krys zjistil, že glykosylovaný lidský hemoglobin narušil relaxaci hladkého svalstva CC vytvořením superoxidových aniontů a extracelulární aktivací NO.

Angulo a kol. (2006), hodnotící vliv aktivity PKC na penilní hladký svalový tonus v tkáních diabetických a nediabetických mužů s ED, zjistili, že nadměrná aktivita PKC u diabetu je odpovědná za zesílení kontrakce a sníženou eNOS závislou relaxaci lidského hladkého svalstva CC.

2. Guanylyl Cyclases.

GC, které obsahují jak membránově vázané (částice, pGC), tak rozpustné izoformy (sGC), jsou exprimovány téměř ve všech typech buněk (Lucas a kol., 2000). GC jsou stimulovány NO, natriuretickými peptidy a dalšími endogenními ligandy (např. CO). CO, generované degradací buněčného hemu zprostředkovanou kyslíkovou hemázou, také stimuluje sGC, i když v menší míře než NO (Friebe a kol., 1996).

Kim et al. (1998) prokázali produkci cGMP pomocí pGC v CC membránách králíků a potkanů ​​stimulovaných natriuretickým peptidem typu 1 – 22 (CNP), atriálním natriuretickým peptidem 1 – 28 (ANP) a mozkovým natriuretickým peptidem 1 – 26 (BNP). Kromě toho CNP, ale nikoli ANP, uvolnily předem izolované izolované přípravky králičího CC. Aizawa a kol. (2008) zkoumali účinky ANP, BNP a CNP na intrakavernózní tlak a systémový krevní tlak u volně se pohybujících potkanů. Zjistili, že erektilní odezvy mohou být iniciovány ANP, BNP a méně efektivně CNP. ANP a BNP mají vysokou afinitu k GC-A, což naznačuje, že tento receptor je zapojen do odpovědí.

Küthe a kol. (2003) studoval expresi GC-B, receptoru CNP v lidském CC. Byly detekovány transkripty mRNA kódující GC-B a exprese byla ověřena na úrovni proteinu pomocí imunohistochemie, která prokázala GC-B v buňkách hladkého svalstva CC a helikálních tepen. CNP zvyšuje intracelulární cGMP. Ve studiích orgánových lázní s CC svalovými proužky způsobil CNP relaxaci hladkého svalstva. Byl učiněn závěr, že CNP a jeho receptor mohou hrát roli při vyvolání erekce penisu. Relaxační účinek ANP a uroguanylinu byl prokázán v proužcích lidského CC pomocí Sousa a kol. (2010). Zjistili, že uroguanylin uvolnil proužky pomocí GC a KCa- mechanismus závislý na kanálech a navrhl, že natriuretické peptidové receptory jsou potenciální cíle pro vývoj nových léků pro léčbu ED. Avšak v penisu je sGC pravděpodobně nejdůležitějším receptorem pro NO jako signalizační molekulu. Enzym, který katalyzuje přeměnu GTP na cGMP, sestává ze dvou různých podjednotek a obsahuje protetickou hemovou skupinu, která zprostředkuje až 400-násobnou aktivaci NO. Nimmegeers a kol. (2008) posoudil funkční význam sGCα1β1 isoforma v CC z mužského sGCa1(- / -) a myši divokého typu. Relaxace na endogenní NO (z acetylcholinu, bradykininu a stimulace elektrického pole) byla téměř zrušena v sGCa1(- / -) CC. V sGCα1(- / -) myši, relaxační vliv exogenního NO (z nitroprusidu sodného a NO plynu), 3- (4-amino-5-cyklopropylpyrimidin-2-yl) -1- (2-fluorbenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin (BAY 41-2272; NO-nezávislý sGC stimulátor) a methyl- (2- (4-aminofenyl) -1,2-dihydro-1-oxo-7- (2-pyridinylmethoxy) -4- (3,4,5-trimethoxyfenyl) ) Sulfátová sůl -3-isochinolinkarboxylové kyseliny (T-1032; inhibitor fosfodiesterázy typu 5) byla také významně snížena. Byl učiněn závěr, že sGCα1β1 isoforma se podílí na relaxaci hladkého svalstva CC v reakci na stimulanty sGC nezávislé na NO a NO.

Ukázalo se, že 3- (5'-hydroxymethyl-2'-furyl) -1-benzylindazol (YC-1) vyvolává přímou aktivaci sGC (Obr. 5) alosterickým zvýšením afinity k GTP a zvýšením maximální enzymatické aktivity, což vede ke zvýšeným hladinám cGMP v buňkách hladkého svalstva (Mülsch a kol., 1997; Friebe a Koesling, 1998). Kromě toho YC-1 způsobil velkou aktivaci v přítomnosti NO donoru nitroprusidu sodného, ​​což vedlo k pozoruhodné 2200-násobné stimulaci lidského rekombinantního sGC (Lee et al., 2000). YC-1 způsobil koncentrační závislé relaxační reakce u přípravků CC krysích CC se kontraktem NA a zvýšenou odpověď na stimulaci elektrického pole. YC-1 také zvýšil relaxační reakci indukovanou karbacholem. In vivo YC-1 nejen vyvolával erektilní odpovědi závislé na dávce při intrakavernózním podání, ale také zvýšil účinky na intrakavernální tlak vyvolaný stimulací kavernózního nervu (Mizusawa a kol., 2002a). YC-1 byl schopen významně zvýšit proerektilní účinky suboptimální dávky apomorfinu (Hsieh a kol., 2003).

Obr. 5.   

Zobrazit větší verzi:   

Obr. 5.   

Rozpustná guanylylcykláza existuje jako heterodimer a (82 kDa) a p (70 kDa) podjednotek a má katalytické místo a dvě alosterická místa. Jedno alosterické místo je definováno vazebným místem NO (heme; Fe) a druhé je představováno vazbou YC-1. Činidla, jako je YC-1, mohou aktivovat sGC po navázání na alosterické místo v enzymu, což vede ke zvýšení intracelulární koncentrace cGMP, relaxaci kavernózní tkáně a usnadnění erekce penisu in vivo.

Bylo také zjištěno, že derivát pyrazolopyridinu BAY41-2272 stimuluje sGC nezávisle na NO a způsobuje relaxaci lidského a králičího cavernosum závislou na koncentraci (Kalsi a kol., 2003), ale indukovalo pouze slabé erekce penisu u vědomých králíků po intravenózním a orálním podání v nepřítomnosti NO dárce. Účinnost BAY 41-2272 však byla zesílena současným podáním SNP (Bischoff a kol., 2003). Kromě toho byly studovány další aktivátory GC (Lasker a kol., 2010). Bylo zdůrazněno, že účinnost těchto sGC aktivátorů pro ED nebyla stanovena a že jsou nutné pilotní studie, aby bylo možné posoudit jejich užitečnost při léčbě tohoto onemocnění. Použití aktivátorů i stimulátorů sGC může být užitečné v podmínkách změněné konformace hemu i v podmínkách, ve kterých je narušena syntéza NO (Lasker a kol., 2010).

3. Signalizace cGMP.

Mechanismy zapojené do signalizace cGMP byly nedávno rozsáhle přezkoumány Francis a kol. (2010). Stimulace GC NO a natriuretickými peptidy a dalšími endogenními ligandy (např. CO), generuje cGMP, který má vliv na řadu typů vaskulárních buněk a reguluje vazomotorický tón, endoteliální permeabilitu, buněčný růst a diferenciaci, jakož i destičky a interakce krevních buněk. Existují důkazy pro vzájemnou regulaci cest NO-cGMP a natriuretických peptidů-cGMP a že jeden systém generující cGMP může kompenzovat dysfunkci druhého (Kemp-Harper a Schmidt, 2009; Francis a kol., 2010). cGMP signalizuje prostřednictvím tří hlavních receptorů v eukaryotických buňkách: iontové kanály, fosfodiesterázy a proteinové kinázy (Lucas a kol., 2000; Kemp-Harper a Schmidt, 2009; Francis a kol., 2010). Molekulární cíle, které jsou aktivovány cGMP a konečně produkují relaxaci penisu hladkého svalstva a erekci, jsou stále známy jen částečně.

U savců byly identifikovány tři různé proteinové kinázy závislé na cGMP (cGKIa, cGK1β a cGKII; také nazývané PKGIa, PKGIβ a PKGII). Inaktivace cGKI u myší zrušila jak NO / cGMP-dependentní relaxaci hladkého svalstva cév a střev a inhibici agregace destiček, což způsobuje hypertenzi, střevní dysmotilitu a abnormální hemostázu (Pfeifer a kol., 1998). CGKI-deficientní [cGKI (- / -)] myši vykazují velmi nízkou schopnost reprodukce. Ve tkáni CC těchto myší byla relaxační odpověď na neuronálně nebo endoteliálně uvolněné nebo exogenně podávané NO výrazně snížena (Hedlund a kol., 2000a). Exprese cGKI v penilní tkáni z cGKI (+ / +) myší, jak bylo odhaleno imunohistochemií, byla omezena na hladké svalstvo stěn centrálních a helicinových tepen a na hladké svalstvo trabekulární septy obklopující kavernózní prostory. To je v souladu s jeho předpokládanou úlohou při erektilních událostech. Celková inervace (proteinový genový produkt 9.5 imunoreaktivita) a distribuce nervových populací obsahujících vysílače nebo enzymy vytvářející vysílač se považují za důležité při regulaci tónu v CC tkáni (Andersson a Wagner, 1995) byly podobné u normálních a cGKI-null myší (Hedlund a kol., 2000).

Analýza relaxace vyvolané NO / cGMP jasně ukázala, že cGKI je hlavním mediátorem signální kaskády cGMP v tkáni CC. Jeho nepřítomnost nemůže být kompenzována cAMP signalizační kaskádou, která v podobné míře uvolňuje normální a cGKI nulovou penilní erektilní tkáň. Celkově tato zjištění naznačují, že aktivace cGKI je klíčovým krokem v signální kaskádě vedoucí k erekci penisu.

Exprese cGKI byla zkoumána ve vzorcích CC od pacientů s ED a bez ED (Klotz a kol., 2000). Ve všech vzorcích kavernózní tkáně byla pozorována zřetelná imunoreaktivita v různých částech a strukturách, s vysokou expresí v buňkách hladkého svalstva cév a ve fibromuskulární stróze. V endotelu nebyla nalezena žádná jasná imunoreaktivita proti cGKI. Mezi silnými a impotentními pacienty nebyl rozdíl v imunoreaktivitě a buněčné distribuci. To nevylučuje, že dysfunkce cGKI může být příčinou ED u lidí a že cGKI může být zajímavým cílem farmakologické intervence.

Bivalacqua a kol. (2007a) zkoumali expresi cGKIα (PKGIα) a cGKIβ (PKGIβ) v CC a hodnotili účinek přenosu cDNA z adenovirového genu do erektilní komory na EF u potkaního modelu diabetu. Zjistili, že aktivity cGKIα a cGKIβ byly sníženy v erektilní tkáni diabetické krysy. Podpora role cGK v erektilním procesu, genový přenos cGKIα do penisu obnovil aktivitu cGK a erektilní funkci in vivo.

4. Fosfodiesterázy.

PDE katalyzují hydrolýzu druhého mediátoru cAMP a cGMP, které jsou zapojeny do signálních drah nejdůležitějších pro relaxaci hladkého svalstva CC. Proteinová superrodina cyklických nukleotidových PDE může být rozdělena na alespoň 11 rodiny strukturně a funkčně příbuzných enzymů. Doposud bylo charakterizováno více než 50 izoforem, všechny se lišily svými primárními strukturami, specificitou pro cAMP a cGMP, požadavky na kofaktory, kinetickými vlastnostmi, mechanismy regulace a distribucí tkání (Francis a kol., 2010). Vzhledem k jejich ústřední roli v regulaci tónu hladkého svalstva a značné variabilitě izoenzymů PDE s ohledem na druh a tkáně se PDE staly atraktivním cílem pro vývoj léčiv. V lidské kavernózní tkáni byly identifikovány alespoň 13 izoenzymy, včetně PDE3 (cGMP-inhibovaný cAMP PDE), PDE4 (cAMP-specifický PDE) a PDE5 (cGMP-specifický PDE) (Küthe a kol., 1999, 2000, 2001). Funkčně se zdá, že PDE 3A a 5A jsou nejdůležitější (Küthe a kol., 1999, 2000, 2001; Francis a kol., 2010). Tři z rodin PDE (PDE 5, 6, 9) mají> stonásobnou preferenci substrátu pro cGMP před cAMP jako substrátem, a jsou proto považovány za „cGMP-specifické PDE“. PDE100 a PDE5 jsou jediné „PDG specifické pro cGMP“, které jsou exprimovány v periferních tkáních; PDE9 je vyjádřen v sítnici (Francis a kol., 2010).

PDE5, který je přítomen ve vysokých koncentracích v hladkém svalstvu CC, je terapeuticky nejdůležitější, protože je cílem pro v současnosti nejrozšířenější ED léky, inhibitory PDE5. PDE5 je homodimer obsahující dvě identické podjednotky s molekulovou hmotností přibližně 100,000 Da na podjednotku. Každá ze dvou podjednotek má katalytickou doménu a regulační doménu. Katalytická doména, která je cílem inhibitorů PDE5, obsahuje jediné vazebné místo pro cGMP (Francis a kol., 2010). Protože mají struktury podobné struktuře cGMP, sildenafil nebo jiné inhibitory PDE5 mohou také obsadit katalytické místo, a tím konkurenčně blokovat přístup k cGMP. Avšak sildenafil zaujímá místo přibližně 1000 krát více dychtivě než cGMP, s výsledkem, že se cGMP nemůže vázat, aby získal přístup k katalytickému stroji a akumuloval se v buňkách hladkého svalstva CC. To vede k relaxaci CC a erekci penisu (Francis a kol., 2010). Je pozoruhodné, že se zdá, že PDE5 reguluje sGC-odvozený, ale nikoli pGC-odvozený cGMP, protože vazodilatace zprostředkovaná ANP není in vitro ani in vivo zvýšena inhibitorem PDE5 sildenafil (Kemp-Harper a Schmidt, 2009).

Lin a kol. (2000, 2002, 2005) uvádí klonování tří izoforem PDE5 z lidských penisních tkání. Dvě z isoforem byly identické s PDE5A1, respektive PDE5A2, které byly dříve izolovány z nepenilní tkáně. Třetí izoforma byla nová a nazývala se PDE5A3; tato izoforma byla omezena na tkáně se složkou hladkého nebo srdečního svalu.

Identifikace různých skupin PDE byla paralelizována syntézou selektivních nebo částečně selektivních inhibitorů. Sildenafil, vardenafil a tadalafil jsou vysoce selektivní inhibitory PDE typu 5, ale bylo vyvinuto několik nových sloučenin, z nichž některé mají výrazně odlišné struktury (Boolell a kol., 1996a,b; Francis a Corbin, 2005; Francis a kol., 2010). Všichni zvyšují NO zprostředkovanou relaxaci CC z různých druhů in vitro a in vivo zvýšením intracelulárních koncentrací cGMP amplifikací endogenní dráhy NO-cGMP (Kouvelas a kol., 2009; Francis a kol., 2010). Příslušné molekulární mechanismy byly podrobně přezkoumány jinde (Francis a kol., 2010). Inhibitory PDE5 jsou v současné době léčbou ED v první linii (viz část VIII.C) a několik nových selektivních inhibitorů PDE5 je v různých stádiích vývoje nebo již bylo zavedeno klinicky (Hatzimouratidis a Hatzichristou, 2008; Dorsey a kol., 2010; Eardley a kol., 2010).

Androgenní vlivy mohou ovlivnit funkci PDE5 v penisu (Morelli a kol., 2004; Traish a Kim, 2005; Zhang a kol., 2005), ale účinek může být nepřímo zprostředkován vlivem androgenů na funkci NOS. Tyto poznatky naznačují, že regulační faktory exprese a aktivity PDE5 v penisu kriticky určují biologickou roli enzymu.

5. Ostatní plynní mediátoři.

Oxid uhelnatý (CO) a sirovodík (H2S) jsou společně s NO považovány za hlavní periferní proerektilní plynné vysílače, které mohou být uvolňovány hlavně cholinergními nervy a sinusovým endotelem, aby uvolnily hladké svaly CC cestou cGMP. Jak bylo uvedeno, CO je generováno prostřednictvím HO-zprostředkované degradace buněčného hemu a je schopné stimulovat sGC, ale v menší míře než NO (Friebe a kol., 1996).

V několika studiích byl zaznamenán významný pozitivní účinek systému HO / CO na erekci penisu a jeho potenciální úloha jako molekulárního cíle při léčbě ED byla přezkoumána Šamloul (2009). Žádná ze studií nezkoumala roli systému HO / CO u stárnoucích zvířat, přičemž stárnutí se považuje za nejdůležitější rizikový faktor ED. Byl učiněn závěr, že při erekci penisu může hrát roli systém HO / CO. K přesnému vymezení důležitosti systému HO / CO ve fyziologii a patofyziologii mužských funkcí a sexuální dysfunkce jsou však zapotřebí další studie.

l-Cystein působí jako přírodní substrát pro syntézu H2S. Exogenní H.2S [podávané jako sirovodík sodný (NaHS)] nebo l-Cys způsobil koncentraci závislou relaxaci proužků lidského CC. U potkanů ​​je intrakavernózní podávání buď NaHS nebo l- Vyvolání penilní erekce (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Tato pozorování byla navržena k označení, že funkční l-Cys / H2Dráha S může být zapojena do zprostředkování erekce penisu u lidí a jiných savců.

K. Ostatní agenti

1. Adrenomedullin, peptid související s genem kalcitoninu, nociceptin.

Adrenomedullin, peptid patřící do rodiny CGRP, byl poprvé izolován z lidského feochromocytomu a bylo navrženo, aby sloužil jako systémový arteriální tlak regulující cirkulující hormon (CGRP; Kitamura a kol., 1993). Peptid byl prokázán v endoteliálních buňkách lidské kavernózní tkáně (Marinoni a kol., 2005). Adrenomedullin inhibuje kontrakci několika typů buněk hladkého svalstva nejen zvýšením produkce cAMP, ale také stimuluje uvolňování NO (Miura a kol., 1995). Vstříknut intrakavernózně do koček, adrenomedullin způsobil zvýšení intrakavernózního tlaku a délky penisu, což je účinek také nalezený u CGRP (Champion a kol., 1997a,b,c). Protože erektilní reakce na adrenomedullin nebo CGRP nebyly ovlivněny NOS inhibicí s l-NAME nebo KATP kanálové inhibice s glibenklamidem, bylo navrženo, že NO nebo KATP kanály nebyly zapojeny do odpovědí. Antagonista CGRP CGRP (8 – 37) v dávkách, které nemají žádný účinek na adrenomedullinovou odpověď, snížil odpovědi na CGRP, což naznačuje, že peptidy působily na různých receptorech. V nejvyšších použitých dávkách adrenomedullin i CGRP snížily krevní tlak (Champion a kol., 1997a,b,c). Podobné účinky byly zjištěny, když byl adrenomedullin injikován intrakavernózně do potkanů ​​(Nishimatsu a kol., 2001). V izolovaných předem odebraných králičích CC proužcích adrenomedullin způsobil relaxační účinek související s koncentrací (Gokce a kol., 2004).

Bivalacqua a kol. (2001a) použili adenovirový genový přenos prepro-CGRP k obnovení erektilní funkce u stárnoucích krys a zjistili zlepšení erektilní funkce. CGRP bylo dříve navrhováno, že má potenciál pro léčbu ED (Stief a kol., 1990, 1991; Truss a kol., 1994), ale nezdá se pravděpodobné, že by adrenomedullin nebo CGRP byly klinicky užitečné při léčbě ED.

Nociceptin je peptid 17-aminokyselina, který sdílí strukturální homologii s dynorfinovou rodinou peptidů. Od ostatních opioidních peptidů se liší tím, že neobsahuje NH2konečný zbytek, který je nezbytný pro aktivitu u μ, δ a k opioidních receptorů (Henderson a McKnight, 1997; Calo 'a kol., 2000). Peptid je endogenní ligand pro osiřelý opioidní receptor, který byl identifikován u několika druhů: lidský klon se nazývá ORL1. Zdá se, že se podílí na rozmanitosti funkcí (Chiou a kol., 2007) a bylo prokázáno, že narušuje (inhibuje) uvolňování dopaminu v mozku (Olianas a kol., 2008). Není známo, zda má tento účinek nějaké účinky na erektilní mechanismy nebo sexuální chování.

Champion a kol. (1997a) porovnávali erektilní odpovědi na intrakavernózní podávání nociceptinu s odpověďmi trojkombinace léčiv, VIP, adrenomedullinu a NO-dárce u koček. Nociceptin v dávkách 0.3 až 3 nM vyvolal v závislosti na dávce zvýšení intrakavernózního tlaku a délky penisu srovnatelné s délkou kombinace trojitých léčiv, ale trvání odpovědi bylo kratší. Nezdá se pravděpodobné, že nociceptin hraje důležitou roli v erektilních mechanismech nebo že ORL1 receptor je přiměřeným cílem pro léky zlepšující erektilní funkci.

2. Endokanabinoidy.

O periferním účinku kanabinoidů na tkáň CC je málo informací. Ghasemi a kol. (2006) zkoumali účinek endogenního kanabinoidního anandamidu na relaxační odpovědi NANC na stimulaci elektrického pole v izolovaném CC potkana. Ukázali, že anandamid má potenciální účinek na relaxaci zprostředkovanou NANC prostřednictvím receptorů CB1 i vanilloidů. Dále prokázali, že NO-zprostředkovaná složka relaxančních reakcí NANC na elektrickou stimulaci je zapojena do tohoto vylepšení. Stejná skupina studovala vliv biliární cirhózy na NANC-zprostředkovanou relaxaci CC potkanů ​​a možné role endokanabinoidních a NO systémů v tomto modelu (Ghasemi a kol., 2007). Relaxace zprostředkovaná NANC byla zvýšena v CC proužcích cirhózních zvířat. Anandamid zesílil relaxaci v obou skupinách. 1- (2,4-dichlorfenyl) -5- (4-jodfenyl) -4-methyl-N- (1-piperidyl) pyrazol-3-karboxamid (AM251; antagonista receptoru CB1) nebo kapsazepin (přechodný receptorový potenciální antagonista receptoru vanilloidu 1), ale ne 6-jod-2-methyl-1- [2- (4- (1-) ethyl] -XNUMXH-indol-3-yl- (4-methoxyfenyl) methanon (AM630; antagonista receptoru CB2) zabránil zvýšeným relaxacím cirhotických proužků. Oba neselektivní NOS inhibitory l-NAME a selektivní neuronální inhibitor NOS Nω-propyl-l-arginin inhiboval relaxace v obou skupinách, ale cirhotické skupiny byly odolnější vůči inhibičním účinkům těchto látek. Relaxace v reakci na nitroprusid sodný (donor NO) byly ve tkáních ze dvou skupin podobné. Autoři došli k závěru, že cirhóza potencuje neurogenní relaxaci potkaního CC, pravděpodobně cestou NO a zahrnuje kanabinoidní CB1 a přechodné receptorové potenciální vanilloidní 1 receptory.

Westernový přenos CC tkání prokázal existenci CB1 receptorů v CC proužcích krysy a makaků rhesus (Gratzke a kol., 2010b). Na rozdíl od tělesné tkáně potkana nebyly relaxační reakce na elektrickou stimulaci změněny v přítomnosti anandamidu při 10 nM na 30 μM v proužcích CC proužků. K objasnění úlohy endokanabinoidního systému v erektilní tkáni jsou nutné další studie.

3. Faktor nádorové nekrózy-a.

Reaktivní druhy kyslíku jsou důležitými mediátory poškození endoteliálních buněk a dysfunkce, které jsou hlavními spouštěči patofyziologických procesů vedoucích k onemocnění CV. Kandidátským faktorem, který způsobuje produkci ROS v endoteliálních buňkách, je tumor nekrotizující faktor a (TNF-a). Ukázalo se, že TNF-a hraje důležitou roli při onemocnění CV, zejména kvůli jeho přímým účinkům na vaskulaturu (Chen a kol., 2008; Zhang a kol., 2009a) a může se také podílet na ED, protože u pacientů s ED byly prokázány vysoké hladiny TNF-a (Carneiro a kol., 2010). Bylo zjištěno, že myši TNF-a KO vykazují změny v kavernózní reaktivitě, které by usnadňovaly erektilní reakce. Zvířata tak vykazovala sníženou odpověď na stimulaci adrenergních nervů a zvýšenou relaxaci závislou na NANC a endotelu, která byla spojena se zvýšenou hladinou proteinu eNOS a nNOS v těle (Carneiro a kol., 2009). TNF-a zhoršila vazodilataci endotelu závislou na endotelu a NO v různých vaskulárních lůžkách (Chen a kol., 2008; Zhang a kol., 2009a) a byla navržena klíčová role TNF-a při zprostředkování endoteliální dysfunkce u ED (Carneiro a kol., 2009). Blokáda účinků TNF-a (což je klinicky možné) může teoreticky představovat alternativní terapeutický přístup k erektilní dysfunkci, zejména v patologických stavech spojených se zvýšenými hladinami tohoto cytokinu. Zjistí se, zda TNF-a může být v takových případech ED alternativou léčby.

Léčba antagonisty TNF-a však nemusí být bez problémů. Zkušenosti z léčby jiných poruch než ED ukázaly, že třetina pacientů nereaguje na léčbu z různých důvodů (Desroches a kol., 2010).

VI. Impulsní přenos

A. Elektrofyziologie

In Vivo.

Tkáň CC vyvolává elektrické vlny, které se zdají být diagnostickým významem při hodnocení ED. U pacientů však bylo obtížné diagnostikovat poškození kavernózního nervu. Elektrokavnosografie má potenciál fungovat jako vyšetřovací nástroj při diagnostice různých typů ED (Wagner a kol., 1989; Sasso a kol., 1996; Shafik a kol., 2004a,b). Pokroky v klinické elektrofyziologii nyní umožňují důsledné zaznamenávání intrapenilní elektrické aktivity. Jednou slibnou metodou je vyvolaná kavernózní aktivita, kterou lze zaznamenat po krátkém, překvapujícím podnětu (Yang a kol., 2008; Yilmaz a kol., 2009).

In Vitro.

V buňkách hladkého svalstva CC bylo identifikováno množství iontových kanálů, ale bylo provedeno jen málo elektrofyziologických zkoušek přípravků hladkých svalů celého těla (Andersson, 2001). V proximální části krysí spongiosum krys (penilní žárovka) Hashitani (2000) prokázaly spontánní akční potenciály ve vnitřní svalové vrstvě. Na druhé straně nebylo možné pomocí elektrofyziologického zkoumání kultivovaných lidských buněk hladkého svalstva CC detekovat žádný akční potenciál (Christ et al., 1993). Pokud to platí i pro buňky in vivo, vyžaduje alternativní mechanismus pro šíření impulzů. Takový mechanismus může poskytovat křižovatky.

Jak zdůraznil Kristus (2000), signální transdukce v hladkém svalstvu těla je spíše událost v síti než jednoduchá aktivace fyziologické kaskády nebo dráhy v jednotlivých myocytech. Mezery mohou přispívat k modulaci tónu hladkého svalstva těla, a tím i erektilní kapacita a mezibuněčná komunikace prostřednictvím mezerových spojení může poskytnout korpusu významný „bezpečnostní faktor“ nebo kapacitu pro plasticitu / přizpůsobivost erektilních odpovědí.

Koordinace aktivity mezi buňkami hladkého svalstva těla je důležitým předpokladem normální erektilní funkce. Autonomní nervový systém hraje v tomto procesu důležitou roli tím, že dodává penisu heterogenní nervový vstup. Například aktivita různých částí autonomního nervového systému se dramaticky liší během erekce, detescence a ochablosti (Becker a kol., 2000). Role autonomního nervového systému v normální penilní funkci musí být koordinována; rychlost vypalování autonomního nervového systému, excitabilita myocytů, procesy přenosu signálu a rozsah komunikace mezi buňkami mezi buňkami hladkého svalstva těla musí být pečlivě integrovány, aby byla zajištěna normální erektilní funkce.

VII. Spojení excitace a kontrakce

A. Distribuce iontů

Distribuce iontů přes buněčnou membránu hladkého svalstva těla je důležitá pro pochopení funkce iontového kanálu. Ve spojení s klidovým membránovým potenciálem tělesné buňky hladkého svalstva tato distribuce nakonec určuje směr toku iontů během otevírání jakéhokoli daného iontového kanálu. Tyto iontové gradienty jsou udržovány řadou aktivních membránových iontových pump a kotransportérů a jsou rozhodující pro normální funkci tělesné buňky hladkého svalstva.

B. K+ Kanály

Nejméně čtyři odlišné K+ proudy byly popsány v lidském tělesném hladkém svalu (Kriste, 2000): 1) na vápník citlivé maxi-K (tj. BKCa) kanál, 2) metabolicky regulovaný K kanál (tj. KATP), 3) zpožděný kanál K usměrňovače (tj. KDR) a 4) proud typu „A“ typu K. BKCa kanál a KATP kanál (Baukrowitz a Fakler, 2000; Archer, 2002) jsou nejlépe charakterizované a pravděpodobně nejvíce fyziologicky relevantní.

Distribuce K+ přes membránu buněk hladkých svalů zajišťuje, že otevření draslíkových kanálů povede k výtoku K+ z buňky hladkého svalstva dolů po elektrochemickém gradientu. Pohyb kladného náboje z buňky má za následek hyperpolarizaci a inhibiční účinek na transmembránový Ca2+- tok přes napětí závislý na Ca2+ kanály (VDCC).

1. BKCa Kanál.

BKCa kanál byl dobře charakterizován v hladkém svalstvu lidského i krysíhoWang a kol., 2000; Archer, 2002). BKCa kanály jsou tvořeny dvěma podjednotkami: a-podjednotka vytvářející póry a modulační transmembránová p-podjednotka. BKCa kanálová mRNA a protein byly detekovány jak v čerstvě izolovaných lidských tělesných tkáních, tak v bunkách kultivovaných buněk hladkého svalstva (Christ et al., 1999). V souladu s těmito pozorováními jsou jednokanálová vodivost (≈180 pS), vnější proudy celých buněk a napětí a citlivost K na KCa kanál jsou pozoruhodně podobné, když porovnáváme data shromážděná pomocí technik upnutí záplaty na čerstvě izolovaných tělesných hladkých svalech tělesných hladin versus podobné experimenty na buňkách hladkých svalů krátkodobě explantovaných kultivovaných (Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).

BKCa Zdá se, že kanál je důležitým konvergenčním bodem při modulaci stupně kontrakce hladkého svalstva těla. Aktivita tohoto kanálu je zvýšena po buněčné aktivaci buď cAMP dráhy pomocí 8-brom-cAMP nebo PGE1 (Lee et al., 1999a) nebo cGMP cesta 8-brom-cGMP (Wang a kol., 2000). Zdá se jasné, že dvě nejvíce fyziologicky relevantní endogenní dráhy druhého posla fungují modulovat tón hladkého svalstva těla (tj. Vyvolávat relaxaci), alespoň částečně, prostřednictvím aktivace BK.Ca subtyp kanálu. Výsledná hyperpolarizace je zase spojena se sníženým transmembránovým tokem vápníku prostřednictvím VDCC typu L a nakonec k relaxaci hladkého svalstva.

Funkční roli BK kanálů v CC zkoumal Werner a kol. (2005), pomocí knock-out myši postrádající Slo genu (Slo(- / -)) zodpovědná za podjednotku pórů kanálu BK. Proužky CCSM z Slo(- / -) myši vykazovaly čtyřnásobné zvýšení fázových kontrakcí v přítomnosti fenylefrinu. Nervově vyvolané relaxace předem uzavřených proužků byly sníženy o 50%, oba v proužcích z Slo(- / -) myši a blokováním BK kanálů iberiotoxinem v EU Slo+ / + proužky. V souladu s výsledky in vitro vykazoval intrakavernózní tlak in vivo v oscilace výrazné oscilace Slo(- / -) myši, ale ne v Slo+ / + myši. Kromě toho zvýšení intrakavernózního tlaku na nervovou stimulaci in vivo bylo v roce 2006 sníženo o 22% Slo(- / -) myši. Tyto výsledky ukazují, že kanál BK má důležitou roli v erektilní funkci a ztráta kanálu BK vede k erektilní dysfunkci. Na podporu tohoto pohledu vedla intrakavernózní injekce cDNA kódující lidský BK kanál k obrácení erektilní dysfunkce u starých nebo diabetických potkanů ​​a aterosklerotických opic (Christ et al., 1998; Christ et al., 2004, 2009). Tyto studie podporují myšlenku, že zvýšení BKCa- Exprese kanálu může obnovit erektilní funkci po poklesu vyvolaném věkem nebo onemocněním. Otevření BKCa kanály by byly alternativním způsobem, jak obnovit nedostatečnou erektilní funkci (např. Boy et al., 2004). Kun a kol. (2009) zjistil, že NS11021 (1- (3,5-Bis trifluormethylfenyl) -3- [4-brom-2- (1)H-tetrazol-5-yl) -fenyl] -thiomočovina), nový otvírač BKCa kanály způsobily relaxaci intrakavernózních tepen a CC proužků především otevřením BKCa kanály. Rovněž byl účinný při usnadňování erektilní odpovědi u anestetizovaných potkanů. Tyto výsledky naznačují potenciál pro použití BKCa otvíráky v léčbě ED. Dosud však nebyly publikovány žádné úspěšné klinické výsledky.

2. KATP Kanál.

Western bloty na izolovaných tkáňových proužcích a imunocytochemii buněk kultivovaných buněk hladkého svalstva pomocí protilátek proti KATP kanál, zdokumentovali přítomnost KATP kanálového proteinu (Christ et al., 1999). KATP Předpokládá se, že kanály jsou složeny ze dvou proteinů: (1) dovnitř usměrňující podjednotka K + kanálu (Kir; slouží jako póry kanálu) a (2) sulfonylmočovinový receptor (SUR). V lidském tělesném hladkém svalu KATP kanál se skládá z heteromultimerů Kir6.1 a Kir6.2 (Insuk a kol., 2003). Pokusy na čerstvě izolovaných buňkách hladkého svalstva těla zdokumentovaly přítomnost dvou odlišných KP citlivých na ATP+ proudy v kultivovaných a čerstvě oddělených buňkách lidského tělesného hladkého svalstva (Lee et al., 1999a). V souladu s pozorováním na úrovni jediného kanálu studie celých buněčných záplatových svorek dokumentovaly významné zvýšení citlivosti glibenklamidu na celou buňku směrem ven K+ proudy za přítomnosti modulátoru K kanálu levcromakalim (viz Lee et al., 1999a). Tato data, od molekulární, přes celulární a celkovou tkáň, jasně dokumentují přítomnost a fyziologickou relevanci KATP kanálový podtyp k modulaci tónu hladkého svalstva lidského těla. Několik studií dokumentovalo, že modulátory K kanálu, domnělé aktivátory KATP kanál, vyvolává relaxaci izolovaného lidského tělesného hladkého svalstva závislou na koncentraci (Andersson, 1992, 2001). Přestože aktivace KATP kanál byl navrhován být zapojen do akce yohimbine (Freitas a kol., 2009), fentolamin (Silva a kol., 2005) a testosteronu (Yildiz a kol., 2009) u kavernózních tkání nebyla stanovena důležitost tohoto příspěvku k celkovým účinkům těchto látek na erektilní mechanismy.

3. Vápníkové kanály.

Rozdělení Ca2+ Ionty přes membránu buněk hladkého svalstva CC zajistí otevření Ca2+ kanály povedou k přílivu Ca2+ ionty do buňky hladkého svalstva CC dolů po jejich elektrochemickém gradientu. Pohyb kladného náboje do buňky hladkého svalstva má opačný účinek jako pohyb K+ z buňky, a proto povede k depolarizaci. Několik studií prokázalo důležitost kontinuálního transmembránového Ca2+ příliv přes napětí typu LVVCC typu L k trvalé kontrakci hladkého svalstva lidského CC (Andersson, 2001). Zdá se, že existuje pouze jedna publikovaná zpráva o vnitřním Ca2+ proudy v hladkém svalstvu CC pomocí metod přímé upínání záplaty (Noack a Noack, 1997). Většina z nejpřesvědčivějších mechanistických údajů týkajících se úlohy Ca2+ Kanály v modulaci lidského tónu hladkého svalstva CC byly vytvořeny pomocí digitální zobrazovací mikroskopie kultivovaných buněk hladkého svalstva CC zatížených Fura-2. Tyto studie poskytly silné důkazy o přítomnosti a fyziologické relevanci transmembránového Ca2+ tok tokem vápníku závislým na napětí typu L v reakci na buněčnou aktivaci např. ET-1 (ETA / B receptorový podtyp) a fenylefrin (α1- podtyp adrenergního receptoru) (Christ a kol., 1992b; Zhao a Kristus, 1995; Staerman a kol., 1997). Caif citlivý na nifedipin2+ z izolovaných králičích buněk hladkého svalstva CC byly zaznamenány proudy (Craven a kol., 2004), což naznačuje, že jednotlivé buňky mohou být schopné generovat akční potenciály otevřením Ca typu L2+ Kanálů.

Skutečnost, že inhibitory napěťově závislých vápníkových kanálů typu L inhibují spontánní kontrakce v izolovaných proužcích CC, je v souladu s myšlenkou, že Ca2+ příliv touto cestou je důležitý pro generování tónů. Schopnost člověka, králíka a potkana CC vyvinout fázové kontrakce a fázovou elektrickou aktivitu (např. Hashitani a kol., 2005), naznačuje, že intracelulární Ca2+ úrovně jsou oscilační. To potvrdila studie Sergeant et al. (2009) ve kterém spontánní Ca2+ Ukázalo se, že vlny byly generovány jak v individuálních buňkách hladkého CC svalu, tak napříč intaktními plátky tkáně CC, kde praskly Ca2+ signály byly viditelné pro spouštění jak fázových, tak tonických složek kontrakce. Tato aktivita „kardiostimulátoru“ bude mít pravděpodobně zásadní význam pro normální funkci CC, protože bylo prokázáno, že je spojena s tkáňovou kontrakcí a inhibována cestou NO / cGMP.

McCloskey a kol. (2009) studovali VDCC v králičích CC myocytech, které se enzymaticky dispergovaly pro záznam svorkového záznamu a konfokální Ca2+ zobrazování. Zjistili, že izolované myocyty vyvinuly robustní VDCC, které lze rozdělit na dvě složky, jednu Ca typu L2+proud a druhý předpokládaný proud typu T. L-proud usnadnil přeměnu lokálního Ca2+ události do globálního Ca2+ vlny, zatímco předpokládaný T-proud se zdálo, že v tomto procesu hraje malou roli. Tato zjištění potvrzují zjištění Zeng a kol. (2005) prokazující, že lidské CC buňky exprimují T-typ (a2G) Ca2+ kanály, které se podílejí na údržbě [Ca2+] homeostáza.

4. Chloridové kanály.

Příspěvek chloridových kanálů / proudů k modulaci tónu hladkého svalstva lidského těla je méně dobře pochopitelný než u ostatních iontových kanálů. Studie vápníku aktivovaného Cl- (ClCa) funkce v hladkém svalstvu CC ukázala, že tyto kanály se podílejí jak na udržování spontánního tónu, tak na kontraktilní reakci na noradrenalin a další agonisty (Fan et al., 1999; Karkanis a kol., 2003; Craven a kol., 2004; Williams a Sims., 2007; Chu a Adaikan, 2008; Chung a kol., 2009b). Karkanis et al. (2003) demonstroval excitační vápník ClCa proud v lidských i krysích tělesných myocytech. Tento proud byl aktivován agonistou indukovaným Ca2+ uvolňování ze skladů a vyskytuje se také jako spontánní přechodné proudy, které jsou obvykle způsobeny Ca2+ jiskry. ClCa blokátory kanálů zvýšily a prodloužily vzestup tlaku po stimulaci kavernózního nervu, což naznačuje, že Cl- proud přispívá k regulaci intrakavernózního tlaku. Craven a kol. (2004) navrhl, aby Ca2+ aktivovaný Cl- proudy jsou základem detumescentního tónu v CC a modulace tohoto mechanismu cestou NO-cGMP je důležitá během erekce penisu. Na podporu těchto pozorování Williams a Sims (2007) prokázal, že Ca2+ jiskry v CC vznikají z Ca2+ uvolňují se prostřednictvím receptorů ryanodinu a vedou ke vzniku ClCa proud. Vykazovali také fyziologickou regulaci jiskrové frekvence s depolarizací v důsledku Ca-napětí závislého na napětí2+ vstup. Tyto výsledky byly potvrzeny Sergeant et al. et al. (2009), odhalující, že každý z Ca2+ vlny byly spojeny s dovnitř proudem typickým pro Ca2 + -aktivovaný Cl- proudy vyvíjené těmito buňkami. Vlny závisely na neporušeném sarkoplazmatickém retikulu Ca2+ obchod, protože byly blokovány kyselinou cyklopiazonovou a látkami, které interferují s ryanodinovými receptory a IP3- zprostředkovaný Ca2+ uvolnění. Chu a Adaikan (2008) zdůraznil význam Cl- proudy jako mechanismus při udržování CC tonu produkovaného adrenergními a různými endogenními omezovači v proužcích králičího CC. Navrhli, že modulace Cl-1 proud by mohl být atraktivním a efektivním přístupem k regulaci erekce penisu. U potkanů Chung a kol. (2009b) provedli in vivo studii funkční role chloridových kanálů při regulaci erektilní aktivity a dospěli k závěru, že chloridové kanály mohou hrát důležitou roli v regulaci CC tónu.

E. Kontraktilní strojní zařízení

1. Kontrakce.

Obecně je kontrakce hladkého svalstva řízena Ca2+ a Rho kinázové signální dráhy (Berridge, 2008). Změny sarkoplazmatického Ca2+ koncentrace a tudíž v kontraktilním stavu buňky hladkého svalstva se může objevit se změnami membránového potenciálu nebo bez nich (Somlyo a Somlyo, 1994, 2000; Stief a kol., 1997; Berridge, 2008) (Obr. 6). Akční potenciály nebo dlouhodobé změny v klidové membráně depolarizují membránový potenciál, čímž se otevře napěťově uzemněný L-typ Ca2+ kanály (Kuriyama a kol., 1998). Takže Ca2+ vstupuje do sarkoplasmy řízené koncentračním gradientem a vyvolává kontrakci. Membránové kanály jiné než Ca2+ kanály mohou také indukovat změny v membránovém potenciálu. Otevření K+ kanály mohou produkovat hyperpolarizaci buněčné membrány. Tato hyperpolarizace inaktivuje vápníkové kanály typu L, což vede ke snížení Ca2+ příliv a následná relaxace hladkého svalstva.

Obr. 6.   

Zobrazit větší verzi:   

Obr. 6.   

Aktivační dráhy hladkého svalstva penisu. Podle Berridge (2008)například noradrenalin má dvě hlavní akce. Generuje IP3, který aktivuje cytosolický Ca2+ oscilátor. Aktivuje také signální dráhu Rho / Rho kinázy ke zvýšení Ca2+ citlivost kontraktilního strojního zařízení. Kromě toho Ca2+ přechodné aktivují Ca2+- citlivé chloridové kanály, které vedou k depolarizaci membrány pro aktivaci napěťově ovládaných kanálů. To představuje Ca2+ modulovat oscilátor a také vytváří proud, který unáší oscilační aktivitu sousedních buněk, aby vysvětlil způsob, jakým se tyto buňky korpusových kaveróz stahují v těsné shodě. A, agonista; R, receptor; PLC, fosfolipáza C; DAG, diacylglycerol; CPI-17, protein-kinázový C-potencovaný inhibitor myosinové fosfatázy; SR, sarkoplazmatické retikulum; CIC, uvolňování vápníku indukované vápníkem; RyR, ryanodinový receptor.

Podle Berridge (2008), rytmické kontrakce hladkého svalstva CC závisí na endogenním kardiostimulátoru poháněném cytosolickým Ca2+ oscilátor, který je zodpovědný za periodické uvolňování Ca2+ ze sarkoplazmatického retikula (intracelulární kompartment pro Ca2+ úložný prostor). Periodické pulzy Ca2+ často způsobují depolarizaci membrány; to není součástí primárního aktivačního mechanismu, ale má sekundární roli pro synchronizaci a zesílení oscilačního mechanismu. Neurotransmitery a hormony působí modulací frekvence cytosolického oscilátoru.

Hlavní mechanismy, které se podílejí na kontrakcích hladkých svalů, které nejsou spojené se změnami membránového potenciálu, jsou uvolňování IP3 a regulace Ca2+ citlivost. Oba mechanismy mohou být důležité pro aktivaci hladkého svalstva CC. Pokud jde o fyziologicky důležitou fosfatidylinositolovou kaskádu, mnoho agonistů (např. A1-AR agonisté, ACh, angiotensiny, vasopresin) se vážou na specifické membránově vázané receptory, které jsou spojeny s fosfolinázou specifickou fosfolipázou C prostřednictvím proteinů vázajících GTP. Fosfolipáza C poté hydrolyzuje fosfatidylinositol 4,5-bifosfát na 1,2-diacylglycerol (aktivuje PKC) a IP3. Ve vodě rozpustná IP3 se váže na svůj specifický receptor na membráně sarkoplazmatického retikula, čímž otevírá tento Ca2+ kanál. Protože Ca2+koncentrace v sarkoplazmatickém retikulu je přibližně 1 mM, Ca2+ je tak vháněn do sarkoplazmy koncentračním gradientem, což vyvolává kontrakci hladkého svalstva. Toto zvýšení sarkoplazmatického Ca2+ koncentrace může aktivovat odlišný Ca2+ uvolňovací kanál sarkoplazmatického retikula (tj. kanál provozovaný receptorem ryanodinu), což vede k dalšímu zvýšení Ca2+koncentrace sarkoplazmy (Somlyo a Somlyo, 1994, 2000; Karaki a kol., 1997).

Stejně jako u pruhovaných svalů je množství intracelulárního volného Ca2+ je klíčem k regulaci tónu hladkého svalstva. V klidovém stavu hladina sarkoplazmatického volného Ca2+ činí přibližně ≈100 nM, zatímco v extracelulární tekutině je hladina Ca2+ je v rozmezí 1.5 až 2 mM. Buněčná membrána Ca2+ čerpadlo a Na+/ Ca2+ výměník udržuje tento 10,000-násobný gradient. Neuronální nebo hormonální stimulace může otevřít Ca2+ kanály, což vede k Ca2+ vstup do sarkoplazmy po koncentračním gradientu. Poněkud mírné zvýšení hladiny volného sarkoplazmatického Ca2+ faktorem 3 až 5 až 550 až 700 nM pak spouští fosforylaci myosinu a následnou kontrakci hladkého svalstva.

V buňce hladkého svalstva Ca2+ se váže na kalmodulin, což je na rozdíl od pruhovaných svalů, kde je intracelulární Ca2+ váže se na protein troponin spojený s tenkými vlákny (Chacko a Longhurst, 1994; Karaki a kol., 1997). Ca2+-Kalmodulinový komplex aktivuje kinázu lehkého řetězce myosinu (MLCK) asociací s katalytickou podjednotkou enzymu. Aktivní MLCK katalyzuje fosforylaci regulačních podjednotek lehkého řetězce myosinu (MLC20). Fosforylovaný MLC20 aktivuje myosin ATPázu, čímž vyvolává cyklické myosinové hlavy (křížové můstky) podél aktinových vláken, což vede ke kontrakci hladkého svalu. Snížení intracelulární hladiny Ca2+ indukuje disociaci Ca2-kalmodulin MLCK komplex, což má za následek defosforylaci MLC20 pomocí myosinové fosfatázy lehkého řetězce a při relaxaci hladkého svalstva (Somlyo a Somlyo, 1994, 2000; Karaki a kol., 1997; Hirano, 2007).

U CC hladkých svalů, které na rozdíl od většiny hladkých svalů tráví většinu času ve stahovaném stavu, bylo nalezeno celkové složení izoformy myosinu, které bylo mezi hladkými svaly aorty a močového měchýře, které obecně vyjadřují tonické a fázově podobné vlastnosti, resp. (DiSanto a kol., 1998; Berridge, 2008). Myosin s hladkým svalem se skládá z páru těžkých řetězců myosinu a dvou párů lehkých řetězců myosinu (MLC17 a MLC20), které jsou důvěrně propleteny. Ukázalo se, že pre-mRNA těžkého řetězce myosinu se alternativně sestřihá za vzniku isoforem známých jako SM-A a SM-B. Izoforma SM-B se vyskytuje převážně v SM, které vykazují více fázovou kontraktilní povahu (např. Močový měchýř), zatímco izoforma SM-A se nachází ve více tonickém typu SM (např. Aorta). DiSanto a kol. (1998) prokázali, že hladký sval CC má kompozici izoformy myosinu poněkud přechodnou mezi SM močového měchýře a aorty. Zhang a kol. (2009b) zkoumali účinky blebbistatinu, malé permeabilní molekuly, původně uváděné jako selektivní inhibitor izoforem myosinu II. Blebbistatin zcela uvolnil lidské CC předem získané fenylefrinem v závislosti na dávce. Maximální ICP a ICP / průměrný arteriální tlak byly v závislosti na dávce zvýšeny intrakavernózními injekcemi blebbistatinu. Tyto výsledky Zhang a kol., (2009b) navrhl důležitou roli pro hladký kontraktilní aparát v molekulárním mechanismu erekce a navrhl možnost vazby blebbatatinu na myosin II jako terapeutickou léčbu ED zaměřením SM kontraktálních cest.

U hladkých svalů je síla / Ca2+ poměr je variabilní a částečně závisí na specifických aktivačních mechanismech. Například α-AR agonisté indukují vyšší sílu / Ca2+ poměr než u depolarizace vyvolaného zvýšení (tj. KCl) v intracelulárním Ca2+, navrhující „Ca2+- senzibilizující účinek agonistů. Dále se ukázalo, že při konstantním sarkoplazmatickém Ca2+ úroveň, pokles síly („Ca2+- desenzibilizace “). Obecně bylo přijato, že klíčovým hráčem v „senzibilizaci vápníku“ je MLC20 mechanismus závislý na fosforylaci. Rovnováha mezi cestami vede ke zvýšení MLC20 fosforylace a ty, které vedou ke snížení MLC20 fosforylace určuje rozsah „citlivosti vápníku“ (Hirano, 2007).

A. Cesta RhoA / Rho kinázy.

Senzibilizace vápníku je vyvolána agonistickou aktivací heterotrimerních receptorů spojených s G proteinem, což vede k výměně GDP za GTP na malé monomerní GTPáze RhoA. Tato událost vyvolává aktivaci RhoA a je katalyzována faktory výměny guaninových nukleotidů, které způsobují disociaci RhoA od jejího vazebného partnera, inhibitoru disociace Rho-guaninu. V důsledku toho se RhoA translokuje z cytosolu na membránu, což umožňuje downstream aktivaci různých efektorů, jako je Rho kináza. Fosforylace regulační podjednotky MLC fosfatázy pomocí Rho kinázy způsobuje inhibici fosfatázové aktivity, která zvyšuje kontraktilní odpověď při konstantní intracelulární koncentraci vápníku (Hirano, 2007).

Tato dráha RhoA / Rho kinázy senzibilizující vápník může hrát synergickou roli v vazokonstrikci kavernóz, aby se zachovala ochablost penisu (Andersson, 2003; Jin a Burnett, 2006). Ačkoli Rho kinázový protein a mRNA byly detekovány v CC tkáni, přesná role Rho kinázy v regulaci CC tónu nebyla stanovena. Použití antagonisty Rho kinázy trans-4 - [(1R) -1-aminoethyl] -N-4-pyridinylcyklohexankarboxamid dihydrochlorid (Y-27,632) Chitaley a kol. (2001) zjistili, že Rho kinázový antagonismus stimuloval erekci penisu krysy nezávisle na NO a naznačil, že tento princip by mohl být potenciální alternativní cestou pro léčbu ED. Zvýšená aktivita RhoA / Rho kinázy může vést k abnormální kontraktilitě CC a přispět k patogenezi chorob, jako je diabetes a hypertenze, a případně k dalším stavům spojeným s ED, jako je hypogonadismus a stárnutí (Andersson, 2003; Jin a kol., 2006). Několik studií naznačilo, že NO inhibuje aktivitu RhoA / Rho kinázy (Sauzeau a kol., 2000, 2003; Sawada a kol., 2001). Bivalacqua a kol. (2007a) hodnotili regulační vliv endoteliálního NO na bazální funkční stavy signálních drah NO a RhoA / Rho kinázy v penisu pomocí mutantních myší eNOS a technologie přenosu genů eNOS. Zjistili, že eNOS v CC mutantů mělo významné snížení aktivity NOS, koncentrace cGMP, aktivity cGK, aktivity Rho kinázy a pexprese cílené-1-myosin fosfatázy bez výrazných změn v aktivovaných RhoA nebo v expresích RhoA a Rho kinázy-a a -p proteinu. Po přenosu genu eNOS mutantním zvířatům byly exprese Rho kinázy-p a p-myosin fosfatázy cílové-1 a celková aktivita Rho kinázy významně zvýšeny ze základních hladin. Došli k závěru, že endoteliální NO má roli v penisu jako regulátor základních signálních funkcí zprostředkovatelských drah erekce kinázy erekce NO a RhoA / Rho. Priviero et al. (2010), hypotéza, že bazální uvolňování NO z endoteliálních buněk moduluje kontraktilní aktivitu v CC inhibicí signální dráhy RhoA / Rho kinázy, došlo k podobnému závěru. Na základě experimentů na eNOS a nNOS KO myších navrhli, že dochází k bazálnímu uvolňování NO z endoteliálních buněk, které inhibuje kontrakce zprostředkované RhoA / Rho kinázovou cestou a moduluje expresi proteinů souvisejících s touto cestou v myší CC.

Několik studií ukázalo, že v patologických podmínkách existuje nerovnováha ve prospěch zvýšení dráhy RhoA / Rho kinázy [např. Diabetických potkanů ​​(Bivalacqua a kol., 2004) a stárnutí (Jin a kol., 2006)]. Jedním z navrhovaných mechanismů zodpovědných za ED související s diabetem je nadměrná aktivita RhoA / Rho kinázové signalizace, jak je vidět na experimentálních modelech diabetu. Vignozzi a kol. (2007) zjistili, že nadměrná exprese RhoA / Rho kinázové signalizace přispívá k ED související s diabetem. Studovali účinek testosteronu na signalizaci RhoA / Rho kinázy jako reakci na selektivní inhibitor Rho kinázy Y-27,632 in vitro (králíci) a in vivo (potkani) s chemicky indukovaným diabetem. U obou modelů byl pozorován hypogonadismus se sníženými hladinami testosteronu v plazmě. Exprese proteinu Rho kinázy 1, jak bylo hodnoceno analýzou Western blot a imunohistochemickou analýzou, byla zvýšena v penech diabetických zvířat a normalizována testosteronem. Byl učiněn závěr, že léčba hypogonadismu v průběhu diabetu normalizací zvyšování RhoA / Rho kinázové dráhy může udržovat erektilní funkci. Morelli a kol. (2009) zkoumalo, zda atorvastatin, statin, zmírnil ED související s diabetem. Diaptické krysy vyvolané streptozotocinem (8 týdny) a aloxanem indukované (8 týdny) diabetičtí králíci dostali atorvastatin (5 mg / kg denně) za posledních 2 týdnů. V obou diabetických modelech atorvastatin neovlivňoval ani glykémii, hladiny lipidů v plazmě ani hypogonadální stav. U diabetických potkanů ​​atorvastatin zlepšil erektilní odpověď na elektrickou stimulaci kavernózního nervu a normalizoval účinek sildenafilu na erektilní funkci, která byla výrazně snížena diabetem. V penilní tkáni diabetických zvířat atorvastatin zcela obnovil hypersenzitivitu vyvolanou diabetem na Y-27632 a zabránil translokaci / aktivaci membrány RhoA. Morelli a kol. (2009) dospěli k závěru, že atorvastatin zlepšil ED související s diabetem a obnovil citlivost na sildenafil, pravděpodobně inhibicí signalizace RhoA / Rho kinázy. Gao a kol. (2007) navrhl, že narušená erektilní funkce se stárnutím u SD krys je spojena s nerovnováhou mezi nNOS a Rho kinázovou aktivitou a že inhibitor Rho kinázy, Y-27632, může zlepšit erektilní funkci u starých SD krys úpravou této nevyváženosti. Park et al. (2006) zkoumalo, zda by dlouhodobá léčba perorálním inhibitorem Rho kinázy fasudil mohla zabránit vývoji vaskulogenního ED a pánevní aterosklerózy u potkaního modelu. Zjistili, že dráha Rho / Rho kinázy je podstatně zapojena do vývoje ED a pánevní aterosklerózy, kterým by bylo možné zabránit dlouhodobým ošetřením fasudilem.

Teoreticky je potlačení zvýšené aktivity RhoA / Rho kinázy atraktivním terapeutickým principem ED. Všudypřítomný výskyt dráhy RhoA / Rho kinázy však omezuje použití inhibitorů Rho kinázy. Pokud lze prokázat regulátory RhoA / Rho kinázy jedinečně exprimované v penilní tkáni, mohou být cílem léčiv. To potenciálně povede k vývoji nových terapeutických činidel pro léčbu ED.

2. Relaxace.

Stejně jako v jiných hladkých svalech je relaxace hladkých svalů CC zprostředkována prostřednictvím systému intracelulárních cyklických nukleotidových / proteinových kinázových messengerů. Přes specifické receptory agonisté aktivují membránově vázanou adenylylcyklázu, která generuje cAMP. cAMP poté aktivuje proteinovou kinázu A (cAK) a v menší míře cGK. ANF ​​působí prostřednictvím pGC (Lucas a kol., 2000), zatímco NO stimuluje sGC; oba generují cGMP, který aktivuje cGKI a v menší míře i cAK. Aktivovaný cGKI a cAK fosforylují fosfolamban, protein, který normálně inhibuje Ca2+ pumpy v membráně sarkoplazmatického retikulu. Ca2+ čerpadlo je aktivováno a následně hladina volných cytoplazmatických Ca2+ je snížena, což vede k relaxaci hladkého svalstva. Podobně proteinové kinázy aktivují buněčnou membránu Ca2+ pumpy, což vede k poklesu sarkoplazmatického Ca2+ koncentrace a následné uvolnění (Somlyo a Somlyo, 1994, 2000; Karaki a kol., 1997; Berridge, 2008). Hashitani a kol. (2002) navrhl, že snížení citlivosti kontraktilních proteinů na Ca2+ může být klíčovým mechanismem relaxace indukované NO v hladkém svalstvu CC. V hladkém svalstvu CC z morčat zjistili, že v přípravcích NA, které byly předem získány, donor NO SIN-1 inhiboval 80% kontrakce a snížil se [Ca2+]i o 20%. Naproti tomu antagonista vápníku nifedipin snížil [Ca2+]i o 80%, zatímco úroveň kontrakce byla snížena pouze o 20%. U přípravků s vysokým obsahem draslíku předem SIN-1 inhiboval 80% kontrakce a snížil [Ca2+]i o 20%.

VIII. Farmakologie současné a budoucí terapie

A. Rizikové faktory a podmínky spojené s erekční dysfunkcí

ED je často klasifikován do čtyř různých typů: psychogenní, vaskulogenní nebo organický, neurologický a endokrinologický (Lue, 2000; Lasker a kol., 2010). Může to být iatrogenní (např. Po radikální prostatektomii) nebo může být vedlejším účinkem různých farmakologických ošetření (Erdemir a kol., 2008; Kennedy a Rizvi, 2009). Ačkoli je obtížné oddělit psychogenní faktory od organického onemocnění, bylo zjištěno, že vaskulogenní ED představuje přibližně 75% pacientů s ED (Panel pro vývoj národních konsensů o zdraví na impotenci, 1993). Obecně pacienti s ED reagují dobře (až do 70%; Hatzimouratidis a Hatzichristou, 2008) na farmakologické ošetření, které jsou v současné době k dispozici. U těch, kteří neodpovídají, lze očekávat strukturální změnu složek erektilního mechanismu. Různé nemoci obvykle spojené s ED mohou změnit mechanismy, které řídí erekci penisu (viz např. Lewis a kol., 2010; Albersen a kol., 2011). Často se mění l-arginin / NO / cGMP jsou zapojeny. Dalšími přispívajícími faktory by mohla být přítomnost endogenních inhibitorů NOS (např. Asymetrický dimethylarginin) a zvýšení regulace arginázové aktivity. Vysoké hladiny asymetrického dimethylargininu byly prokázány u mnoha poruch, u nichž byla implikována dysfunkce NOS, včetně několika poruch uvedených v následujících oddílech a zvýšená aktivita arginázy byla prokázána v CC tkáni, například při cukrovce, stárnutí, a kouření (Bivalacqua a kol., 2001b; Imamura a kol., 2007; Numao a kol., 2007).

1. Endoteliální dysfunkce.

Endoteliální dysfunkce může být hlavním základním faktorem ED spojeným s mnoha rizikovými faktory, jako je hypertenze, dyslipidémie, diabetes, deprese, obezita, kouření cigaret a metabolický syndrom. Protože systémová endoteliální dysfunkce se může funkčně projevit na počátku endotelu penisu, vzniká možnost, že ED může být časným ukazatelem onemocnění CV (Jackson a kol., 2010; Shin a kol., 2011).

2. Stárnutí.

Stárnutí je důležitým rizikovým faktorem ED a odhaduje se, že 55% mužů má ED ve věku 75 (Melman a Gingell, 1999; Johannes a kol., 2000). Ačkoli ED související s věkem je připisována převážně zvýšenému oxidačnímu stresu a endoteliální dysfunkci v penisu, molekulární mechanismy, na nichž je tento účinek založen, nejsou plně definovány. Stárnutí u lidí je také spojeno s několika změnami struktury a funkce tepen, z nichž část souvisí s poklesem cirkulujících hladin steroidů (tj. Testosteronu a estradiolu) (Buvat a kol., 2010). Tyto změny mohou být částečně odpovědné za nedostatečnou účinnost ED léčby. Existují důkazy o zapojení systému NO / cGMP. Tím pádem, Garban a kol. (1995) zjistili, že rozpustná aktivita NOS se významně snížila v penilní tkáni od senescentních krys. Exprese mRNA nižší NOS byla nalezena u starých potkanů ​​než u mladých potkanů ​​(Dahiya a kol., 1997). U jiného krysího modelu stárnutí se počet nervových vláken obsahujících NOS v penisu výrazně snížil a erektilní odezva na centrální i periferní stimulaci se snížila (Carrier a kol., 1997). U stárlého králíka byla oslabena relaxace CC závislá na endotelu; eNOS však byl up-regulován jak ve vaskulárním endotelu, tak v hladkém svalstvu těla (Haas a kol., 1998). Johnson a kol. (2011) vyhodnotili, zda je odpojení eNOS ve věku penisu potkana přispívajícím mechanismem. Jejich nálezy naznačují, že stárnutí indukuje rozpojení eNOS v penisu, což vede ke zvýšenému oxidačnímu stresu a ED.

3. Diabetes Mellitus.

Diabetes mellitus je významným rizikovým faktorem pro rozvoj ED (Saenz de Tejada a Goldstein, 1988; Melman a Gingell, 1999; Johannes a kol., 2000; Saigal a kol., 2006; Chitaley a kol., 2009). Podle Massachusettsovy studie stárnutí mužů mají muži s diabetem 28% prevalenci ED ve srovnání s 9.6% v běžné populaci (Feldman a kol., 1994). Muži s diabetem mají 75% celoživotní riziko rozvoje ED a mají dřívější nástup ED ve srovnání s niabiabetiky (Saigal a kol., 2006). K ED vyvolané cukrovkou může přispět mnoho faktorů. Systémové účinky hyperglykémie a hypogonadismu přispívají k rozvoji narušené vazodilatační signalizace, hypercontractility buněk hladkých svalů a venookluzivní poruchy (Hidalgo-Tamola a Chitaley, 2009; Malavige a Levy, 2009). U izolovaných CC pacientů s diabetem a ED byla narušena relaxace závislá na neurogenech a endotelu (Saenz de Tejada a kol., 1989); toto bylo také zjištěno u králíků, u kterých byl diabetes vyvolán alloxanem (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1992). Penilní NOS aktivita a obsah byly sníženy na krysích modelech diabetu typu I a II s ED (Vernet a kol., 1995). U potkanů ​​s diabetem indukovaným streptozotocinem se však vazba NOS zvýšila (Sullivan a kol., 1996) a aktivita NOS v penilní tkáni byla významně vyšší než u kontrolních potkanů, a to navzdory významné degradaci páření a indikací vadné erektilní potence (Elabbady a kol., 1995). U lidí bylo navrženo, že diabetická ED souvisí s účinky koncových produktů pokročilé glykace na tvorbu NO (Seftel a kol., 1997). Schopnost přeměny diabetické tkáně l-arginin na lBylo prokázáno, že -citrulin na NOS je snížen, a bylo navrženo, že zvýšená exprese arginázy II v diabetické CC tkáni může přispívat k ED spojené s tímto onemocněním (Bivalacqua a kol., 2001b). Na podporu tohoto pohledu bylo prokázáno, že delece izoformy arginázy II zlepšuje relaxaci CC u myší s diabetem typu I (Toque et al., 2011).

4. Ateroskleróza.

Ateroskleróza je významným rizikovým faktorem, který se podílí na vývoji vaskulogenní ED. Existují důkazy o silné vazbě mezi ED a aterosklerózou (Maas a kol., 2002; Grover a kol., 2006; Jackson a kol., 2006, 2010). ED a ateroskleróza sdílejí podobné rizikové faktory a oba stavy se vyznačují endoteliální dysfunkcí a zhoršenou biologickou dostupností NO. Nedávné údaje naznačují, že ED může sloužit jako sentinelový marker, který předchází klinické diagnóze aterosklerotického vaskulárního onemocnění (Montorsi a kol., 2003; Gazzaruso a kol., 2008). ED je nezávislý prediktor budoucích nepříznivých životopisů; mnoho mužů zažívá příznaky ED let před jejich první diagnózou CV onemocnění. V králičím modelu aterosklerotické ED (Azadzoi a Goldstein, 1992; Azadzoi a kol., 1996), bylo prokázáno, že chronická kavernózní ischemie narušuje nejen endotel, ale také neurogenní CC relaxaci a aktivitu NOS (Azadzoi a kol., 1998). V KC byl také zvýšen výstup eikosanoidů konstriktoru. l- Podávání argininu nezlepšilo relaxaci CC, o čemž se předpokládalo, že je způsobeno narušením aktivity NOS a snížením tvorby NO.

5. Hypercholesterolémie.

Hypercholesterolémie také zjistila, že narušuje endotelem zprostředkovanou relaxaci hladkého svalstva králičí CC (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi a kol., 1998). Hypercholesterolémie neovlivnila aktivitu NOS, ale zhoršila endothelium-dependentní, ale nikoli neurogenní relaxaci králičí CC tkáně. Protože relaxace závislá na endotelu byla po ošetření zlepšena l-arginin, bylo spekulováno, že došlo k nedostatečné tvorbě NO kvůli nedostatečné dostupnosti l-arginin u hypercholesterolemických zvířat (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi a kol., 1998).

6. Kouření.

Kouření je hlavním rizikovým faktorem rozvoje erektilní dysfunkce (Mannino a kol., 1994; Gades a kol., 2005; Shiri a kol., 2005; Tostes a kol., 2008). Klinické a základní vědecké studie poskytují silný nepřímý důkaz, že kouření může ovlivnit erekci penisu narušením endotelu závislé relaxace hladkého svalstva nebo konkrétněji ovlivněním produkce NO zvýšenou tvorbou ROS. Zda nikotin nebo jiné produkty cigaretového kouře zprostředkovávají všechny účinky spojené s poškozením cév, stále není známo (Tostes a kol., 2008).

7. Radikální prostatektomie.

I přes pokrok v chirurgické technice je ED po radikální prostatektomii, která zůstává standardní léčbou u mužů s klinicky lokalizovanou rakovinou prostaty, běžnou komplikací. To je způsobeno hlavně dočasným poškozením kavernózního nervu, které má za následek hypoxii penisu, apoptózu hladkého svalstva, fibrózu a venookluzivní dysfunkci (Magheli a Burnett, 2009).

B. Léky pro léčbu erektilní dysfunkce

Pro léčbu ED byla doporučena široká škála léčiv a různé možnosti byly rozsáhle přezkoumány (Carson a Lue, 2005; Hatzimouratidis a Hatzichristou, 2008; Hellstrom, 2008; Dorsey a kol., 2010; Eardley a kol., 2010; Giovannoni a kol., 2010; Hatzimouratidis a kol., 2010; Albersen a kol., 2011). V posledním desetiletí bylo dosaženo významného pokroku v porozumění mechanismům erekce penisu a působení drog. To může vést k lepšímu a podrobnějšímu pochopení racionálního základu terapeutických účinků léčiv, ale jen málo nebo žádné nové lékové principy se objevily a byly zavedeny klinicky (Andersson, 2001). Většina klinických studií potvrdila účinky zavedených léčiv nebo lékových principů v různých populacích pacientů s ED, dokumentující nepříznivé účinky a zaměřující se na možné rozdíly mezi léčivy.

V současnosti používané léky lze klasifikovat různými způsoby. Pragmatická klasifikace, používaná ve většině recenzí, je podle způsobu podání.

C. Léky pro nintracavernosální podávání

1. Inhibitory fosfodiesterázy.

Současné pokyny pro léčbu ED doporučují inhibitory PDE5 jako léčbu první linie (Hatzimouratidis a kol., 2010). Všechny „hlavní“ inhibitory PDE5, sildenafil, tadalafil a vardenafil, byly hodnoceny jako účinné a bezpečné (Hatzimouratidis a Hatzichristou, 2008; Eardley a kol., 2010). Celková míra účinnosti těchto léčiv je přibližně 60 až 70%, ale je výrazně nižší v některých populacích pacientů, jako jsou populace s těžkým neurologickým poškozením, ED po radikální prostatektomii, cukrovce nebo závažném vaskulárním onemocnění (Hatzimouratidis a Hatzichristou, 2008). Volba inhibitoru PDE5 závisí na několika faktorech, včetně frekvence styku a osobních zkušeností pacienta s látkou (Mirone a kol., 2009).

Inhibitory PDE5 byly původně zavedeny jako léčba podle potřeby; tadalafil však byl také schválen pro nepřetržité každodenní použití v dávkách 2.5 a 5-mg. Účinky inhibitorů PDE5 jsou často popisovány z hlediska selektivity (PDE5 versus jiné PDE) a účinnosti (koncentrace potřebná k dosažení účinku). Selektivita inhibitoru PDE5 je klíčovým faktorem určujícím jeho profil nežádoucích účinků a může se lišit mezi agenty (Tabulka 1). Sildenafil a vardenafil mírně zkříženě reagují s PDE6. Protože PDE6 převládá v sítnici, může to vysvětlovat stížnost některých pacientů, že sildenafil nebo vardenafil mohou způsobovat poruchy zraku (<2% pacientů). Tadalafil do jisté míry zkříženě reaguje s PDE11 (nachází se například v srdci, varlatech a přední hypofýze), ale důsledky tohoto účinku nejsou známy.

Zobrazit tuto tabulku:   

TABULKA 1   

Selektivita (účinnost) inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 (PDE5)

Společné farmakokinetické vlastnosti inhibitorů PDE5 [např. Biologická dostupnost, maximální plazmatická koncentrace (Cmax), čas (Tmax) potřebné k dosažení Cmaxa čas potřebný k eliminaci poloviny inhibitoru z plazmy (t1 / 2)] všechny ovlivňují účinnost (Tabulka 2) (Gupta a kol., 2005). Sildenafil, vardenafil, udenafil a avanafil mají zhruba podobné Tmax, což předpovídá podobný čas začátku působení. t1 / 2 hodnoty tadalafilu a udenafilu jsou delší než hodnoty ostatních inhibitorů PDE5, což by mohlo být způsobeno pomalejší absorpcí střeva a / nebo pomalejší degradací těchto léčiv játrem nebo jinými faktory. Rozšířené t1 / 2 tadalafil poskytuje delší terapeutický účinek, a to může být také případ udenafilu a SLx-2101. Cmax vardenafilu je výrazně nižší než u sildenafilu a tadalafilu, pravděpodobně v závislosti na nižší biologické dostupnosti (Gupta a kol., 2005). Inhibitory PDE5 jsou v játrech degradovány a například interakce s ketokonazolem (inhibující CYP3A4) mohou prodloužit dobu trvání účinku. Trvání účinku inhibitoru PDE5 se ne vždy odráží v jeho eliminaci z plazmy. Byly navrženy molekulární mechanismy, které k tomu mohou přispět (Francis a kol., 2008). Po odstranění inhibitoru z buněk tedy může dojít k přetrvávání biochemických účinků (paměťový efekt). Navíc, protože se inhibitory pevně vážou na PDE5 např. Ve svalových buňkách, mohlo by to výrazně zpomalit jejich odchod z těchto buněk a prodloužit jejich účinky (Francis a kol., 2008).

Zobrazit tuto tabulku:   

TABULKA 2   

Některé farmakokinetické vlastnosti „hlavních“ inhibitorů PDE

Mezi časté nežádoucí účinky u inhibitorů PDE patří bolest hlavy (10 – 16%), návaly (5 – 12%), dyspepsie (4 – 12%), nosní kongesce (1 – 10%) a závratě (2 – 3%) (Hatzimouratidis a kol., 2010). Tadalafil může u 6% pacientů způsobit bolesti zad / myalgii. Nežádoucí účinky jsou obvykle mírné povahy a jsou nepřetržitě užívány samy o sobě a míra předčasného ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků je podobná jako u placeba. Klinické studie a postmarketingové údaje všech inhibitorů PDE5 prokázaly, že léčiva jsou bezpečná u pacientů s onemocněním CV. Nebylo tedy pozorováno žádné zvýšení míry infarktu myokardu (Vlachopoulos a kol., 2009). Žádný inhibitor PDE nepříznivě neovlivnil celkovou dobu cvičení nebo dobu do ischémie během testování zátěže u mužů se stabilní anginou pectoris. Ve skutečnosti mohou zlepšit zátěžové testy. Inhibitory PDE5 mohou být dokonce prospěšné při onemocnění CV (Takimoto a kol., 2005) a sildenafil byl schválen pro léčbu plicní arteriální hypertenze (Galiè a kol., 2005).

Dusičnany jsou zcela kontraindikovány se všemi inhibitory PDE v důsledku nepředvídatelné hypotenze. Doba interakce mezi organickými dusičnany a inhibitory PDE se liší podle inhibitoru PDE a dusičnanů. Pokud se u pacienta vyvine angina při použití inhibitoru PDE, lze místo nitroglycerinu nebo do uplynutí příslušného času použít jiná antianginotika (24 h pro sildenafil nebo vardenafil a 48 h pro tadalafil) (Vlachopoulos a kol., 2009).

A. Sildenafil.

Účinnost sildenafilu při užití na vyžádání v dávkách 25, 50 a 100 mg byla dobře zdokumentována v mnoha recenzích (Hatzimouratidis, 2006; Giuliano a kol., 2010; Tsertsvadze a kol., 2009; Eardley a kol., 2010 a odkazy v ní uvedené). Je také zřejmé, že sildenafil je účinný u mužů, u nichž je ED důsledkem specifických chorob, jako je diabetes, deprese, poranění míchy, roztroušená skleróza, CV onemocnění a hypertenze. Je účinný u mužů se symptomy dolních močových cest a ED (Tsertsvadze a kol., 2009; Eardley a kol., 2010; Giuliano a kol., 2010). K vedlejším účinkům dochází u sildenafilu (zejména bolest hlavy, návaly horka, zažívací potíže, ucpání nosu a občasné změny zraku), avšak za předpokladu, že se lék používá v souladu s doporučeními na označování, neexistuje v literatuře přesvědčivý důkaz o žádné významné bezpečnosti vydání, včetně životopisu, vizuální a sluchové bezpečnosti (Tsertsvadze a kol., 2009; Eardley a kol., 2010; Giuliano a kol., 2010).

b. Tadalafil.

Je dobře zdokumentováno, že tadalafil je účinný při léčbě ED u široké populace, pokud je užíván na požádání v dávkách 10 a 20 mg (Coward a Carson, 2008; Eardley a kol., 2010; a odkazy zde). Existují také důkazy potvrzující, že tadalafil je účinný, pokud se užívá denně v dávkách 2.5 a 5 mg. Ukázalo se, že denní užívání 5- a 10-mg tadalafilu po dobu 12 týdnů a denní použití 2.5- a 5-mg tadalafilu po dobu 24 týdnů bylo dobře tolerováno a významně zlepšilo erektilní funkci (Porst et al., 2006; Rajfer a kol., 2007), také u diabetických pacientů (Hatzichristou a kol., 2008).

Existují přesvědčivé důkazy, že tadalafil je účinný v řadě zvláštních populací mužů, u nichž je ED důsledkem například diabetu, radikální prostatektomie, radioterapie zevního paprsku na rakovinu prostaty, poranění míchy a symptomů dolních močových cest (Eardley a kol., 2010). Mohou se objevit vedlejší účinky u tadalafilu, zejména bolesti hlavy, návaly horka, poruchy trávení, ucpání nosu a bolesti zad nebo opasku, ale za předpokladu, že se lék používá v souladu s doporučeními na označování, v literatuře neexistují přesvědčivé důkazy o žádné významné bezpečnosti vydání, včetně životopisu, vizuální a sluchové bezpečnosti.

C. Vardenafil.

Vardenafil je účinný při léčbě ED u široké populace v dávkách 10 a 20 mg užívaných způsobem na vyžádání (viz např. Morales a kol., 2009; Eardley a kol., 2010). Vardenafil je účinný u řady speciálních populací mužů, u nichž je ED sekundární, například u diabetu, radikální retropubické prostatektomie, deprese, hypertenze, poranění míchy a hyperlipidémie. Vardenafil je také účinný u mužů, kteří dříve nereagovali na sildenafil (Morales a kol., 2009; Eardley a kol., 2010). Mohou se vyskytnout vedlejší účinky u vardenafilu, nejčastěji bolesti hlavy, návaly, zažívací potíže a ucpání nosu, avšak za předpokladu, že se lék používá v souladu s doporučeními na označování, neexistují v literatuře přesvědčivé důkazy o žádném závažném bezpečnostním problému, včetně CV , vizuální a sluchová bezpečnost (Morales a kol., 2009; Eardley a kol., 2010).

Jak již bylo zmíněno dříve, několik dalších selektivních inhibitorů PDE5 je ve vývoji (Hatzimouratidis a Hatzichristou, 2008; Eardley a kol., 2010; Palit a Eardley, 2010). Protože všechny představují stejný hlavní způsob účinku, lze rozdíly v profilu účinku (tj. Čas začátku, trvání a nepříznivé účinky) připsat rozdílům v selektivitě a farmakokinetických vlastnostech.

d. Udenafil.

Udenafil (Zydena) je silný selektivní inhibitor PDE5, o kterém se také tvrdí, že inhibuje hydrolýzu cGMP (Doh a kol., 2002). Jeho farmakokinetický profil zahrnuje a Tmax 1.0 na 1.5 ha a t1 / 2 z 11 do 13 h (Kim et al., 2008). Udenafil je metabolizován pomocí CYP3A4 a systémová expozice léčiva se významně zvýšila, když byl podáván společně s ketokonazolem (Shin a kol., 2010). V široké populaci korejských mužů s ED Paick a kol. (2008) ukázal, že udenafil byl účinný. Účinek dávky 100-mg měl trvání alespoň 12 h (Park et al., 2010b). Lék byl účinný a bezpečný u pacientů léčených antihypertenzivy (Paick a kol., 2009) a jsou dány společně s α1-AR antagonista u pacientů se symptomy dolních močových cest a ED, zlepšil oba stavy bez obav o bezpečnost (Chung a kol., 2009a). Nejběžnějšími hlášenými nežádoucími účinky byly zarudnutí obličeje, kongesce nosu, oční hyperémie a bolest hlavy.

E. Mirodenafil.

Mirodenafil, sloučenina pyrrolopyrimidinonu, je silný, reverzibilní a selektivní perorální inhibitor PDE5. V Koreji je k dispozici od roku 2007. Předklinické studie odhalily, že selektivita mirodenafilu vůči PDE5 byla 10krát vyšší než u sildenafilu, zatímco jeho inhibiční účinky na jiné PDE jsou mnohem nižší než u sildenafilu. The Tmax a t1 / 2 Ukázalo se, že mirodenafil je 1.25 a 2.5 h, a souběžné podání ketokonazolu a rifampicinu vedlo k významným změnám v systémové expozici mirodenafilu (Shin a kol., 2009), potvrzující metabolismus prostřednictvím CYP3A4 (Lee et al., 2008). Výsledky klinické studie fáze 2 (Paick a kol., 2008a) a fáze 3 klinické studie (Paick a kol., 2008b) poskytl důkazy o účinnosti a bezpečnosti. Z těchto studií byly stanoveny optimální dávky z hlediska účinnosti a bezpečnosti jako 50 a 100 mg. Ukázalo se, že Mirodenafil je účinný a bezpečný u mužů, kteří ED současně užívají antihypertenziva (Paick a kol., 2010). U korejských mužů 112 s ED a diabetem Park a kol. (2010a) v RCT ukázalo, že mirodenafil byl účinný a dobře tolerovaný. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zarudnutí obličeje, bolesti hlavy, nevolnost a zarudnutí očí.

F. Uhličitan Lodenafil.

Lodenafil je dimer tvořený dvěma molekulami lodenafilu spojenými uhličitanovým můstkem. Po požití se můstek rozbije a uvolní aktivní látku lodenafil (Toque et al., 2008). Časné klinické studie se zdravými dobrovolníky prokázaly dobrou snášenlivost a biologickou dostupnost a odhalily lineární absorpční profil a dobrou snášenlivost pro dávky až do 160 mg. Po perorálním podání 160 mg nalačno Cmax byl 157 ng / ml, Tmax byl 1.2 h, a t1 / 2 byl 2.4 h (Lucio a kol., 2007). Klinická studie fáze II (Glina a kol., 2009) prokázala účinnost a bezpečnost při dávkách 20, 40 a 80 mg a studie fáze III u mužů 350 s ED potvrdila uspokojivý profil účinnosti a bezpečnosti (Glina a kol., 2010). Nežádoucí účinky zahrnovaly rýmu, bolesti hlavy, návaly horka, poruchy zraku a závratě.

G. Avanafil.

Avanafil je derivát pyrimidinu, který se po perorálním podání rychle absorbuje a rychle eliminuje. Význam Tmax Po perorálním podání bylo dosaženo 0.33 až 0.52 h po perorálním podání a poté se snížilo s průměrnou zřejmou t1 / 2 5.36 až 10.66 h. AUC a Cmax byly úměrné dávce a průměrný index akumulace v den 7 po jedné denní dávce byl 0.98; současný příjem potravy snížil Cmax o 24% (Jung a kol., 2010; Limin a kol., 2010). Byly dokončeny dvě studie fáze III, obě s pozitivním výsledkem (Limin a kol., 2010). Jednou z nich byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie účinnosti a bezpečnosti, která hodnotila tři dávky avanafilu (50-, 100- a 200-mg) u mužů 646 s anamnézou ED. Druhou byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s týdnem 16, která hodnotila dvě dávky avanafilu (100 a 200 mg) u mužů 390 s diabetem i ED. Nežádoucí účinky byly obecně v souladu se známou farmakologií inhibitorů PDE5 a nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly bolesti hlavy, návaly, nauzea, bolesti zad, únava a svalové křeče. Většina z těchto příhod byla mírného stupně závažnosti a vymizely bez lékařského ošetření.

h. SLx-2101.

Dostupné informace o SLx-2101 jsou vzácné a většina z nich je publikována v abstraktní podobě (Hatzimouratidis a Hatzichristou, 2008; Palit a Eardley, 2010), ale struktura je uvedena v Francis a kol. (2009). SLx-2101 je selektivní, rychle se vyskytující inhibitor PDE5, který je přeměněn na aktivní metabolit SLx-2081 (Myatt a Eardley, 2008). Tmax byl nalezen při 1 h pro SLx-2101 a 2.8 h pro SLx-2081 a t1 / 2 byl 8 až 13 h pro SLx-2101 a 9 až 14 h pro SLx-2081. Doba působení „kombinace“ (tj. SLx-2101 a SLx-2081) byla přibližně 48 h. SLx-2101 vykazuje vysokou účinnost, s terapeutickými koncentracemi udržovanými po více než 24 h (Sweetnam a kol., 2006). Randomizovaná, dvojitě slepá, jednorázová studie byla provedena na zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednu z pěti dávek: 5, 10, 20, 40 nebo 80 mg (Donabedian a kol., 2006; Prince a kol., 2006). Pozitivní účinky na rigiditu penisu byly pozorovány přibližně 24 h po podání v dávkách 20, 40 a 80 mg. Při těchto dávkách nebyly zaznamenány žádné klinicky významné nežádoucí účinky CV. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla bolest hlavy, i když u účastníků léčených nejvyšší dávkou byly zaznamenány dočasné a reverzibilní vizuální změny.

2. Prostaglandin E1.

Přestože inhibitor PDE5 zůstává nejčastější počáteční terapií u mužů s erektilní dysfunkcí, může být intrauretrální alprostadil rozumnou možností léčby u sildenafil neodpovídajících (Jaffe a kol., 2004), zejména u mužů, kteří podstoupili předchozí radikální retropubickou prostatektomii (McCullough, 2001; McCullough a kol., 2010). Vasoaktivní látky mohou být podávány lokálně na uretrální sliznici a mohou být zjevně absorbovány do corpus spongiosum a přeneseny do CC. Retrográdní výplň kavernózních těl hlubokou hřbetní žílou a její obvodové větve se jeví jako nejvýznamnější způsob přenosu léků po intrauretrální aplikaci prostaglandinu E1 (Bschleipfer a kol., 2004).

PGE1 (alprostadil) a PGE1/ prazosinem byla prokázána erekce u většiny pacientů s chronickým organickým ED (Peterson a kol., 1998). V prospektivní, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s 68 s dlouhodobou ED primárně organického původu (Hellstrom a kol., 1996), transuretrálně podaný alprostadil způsobil úplné zvětšení penisu u 75.4% a 63.6% pacientů hlásilo pohlavní styk. Nejčastějším vedlejším účinkem byla bolest penisu, kterou zažil 9.1 až 18.3% pacientů užívajících alprostadil. Nebyly žádné epizody priapizmu. V další dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u mužů 1511 s chronickou ED z různých organických příčin mělo 64.9% pohlavní styk při užívání transuretrálního alprostadilu ve srovnání s 18.6% u placeba (Padma-Nathan a kol., 1997). Nejčastějším vedlejším účinkem byla opět mírná bolest v penisu (10.8%).

U mužů, kteří považují intrakavernózní injekce za problematické, je snadná možnost intruretrálního podání alprostadilu (Nehra a kol., 2002). Jak již bylo zmíněno, intrauretrální alprostadil může být také možností u mužů, kteří podstoupili předchozí radikální retropubickou prostatektomii (McCullough, 2001; McCullough a kol., 2010). U mnoha pacientů zůstává bolest penisu problémem.

3. Organické dusičnany.

Předpokládá se, že nitroglycerin a další organické nitráty způsobují uvolnění hladkého svalstva stimulací rozpustného GC enzymatickým uvolňováním NO (Feelisch, 1992); teoreticky se zdá, že se jedná o logický způsob, jak zlepšit erekci u pacientů s ED. Bylo zjištěno, že jak nitroglycerin, tak isosorbid nitrát uvolňují izolované proužky lidského CC (Heaton, 1989). Pozorování, že lokální aplikace nitroglycerinu na penis může vést k erekci přiměřené pohlavnímu styku (Talley a Crawley, 1985) stimulovalo několik výzkumů účinnosti tohoto potenciálního způsobu léčby ED. Přes účinnost u pacientů s ED byla prokázána v několika placebem kontrolovaných studiích (Andersson, 2001) je účinek transdermálního nitroglycerinu omezený a tato léčba se dnes nezdá být životaschopnou alternativou. Jak bylo zdůrazněno dříve, organické nitráty jsou kontraindikovány u mužů užívajících inhibitory PDE5.

4. K+- Otvírače kanálů.

Několik K+- ukázalo se, že otvíráky kanálů (pinacidil, cromakalim, lemakalim a nicorandil) jsou účinné při vyvolávání relaxace izolované kavernózní tkáně jak u zvířat, tak u člověka, a při erekci intrakavernózně injikovaným opicím a lidem ()Andersson, 2001). U lidí s těžkou hypertenzí se však jako orální léčba u lidí jeví pouze minoxidil, arteriolární vazodilatátor používaný jako antihypertenzivum. Klinické zkušenosti s léčivem jsou omezené (Andersson, 2001) a K+- otevření kanálu léčivem, i když u některých pacientů to může fungovat, nebylo v kontrolovaných klinických studiích prokázáno jako schůdná možnost u mužů s ED. Během posledního desetiletí nebyly hlášeny žádné nové události.

5. α-adrenoceptorové antagonisty.

A. Phentolamin.

Časné studie s perorálním fentolaminem ukázaly určitý úspěch u pacientů s nešpecifickou erektilní nedostatečností (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgniotti a Lizza, 1994). Zorgniotti (1992) pokládal za nonintracavernosal, „on-demand“ podání fentolaminu slibný přístup k léčbě ED. Becker a kol. (1998) provedli dvojitě slepou placebem kontrolovanou studii s perorálním fentolaminem 20, 40 a 60 mg u pacientů s ED a vysokou pravděpodobností organogenní etiologie a zjistili, že léčivo je prospěšné. Nebyly zjištěny žádné závažné komplikace, ale po podání 60 mg byly pozorovány některé vedlejší účinky na oběh. V dávkách potřebných ke zvýšení erektilní odpovědi (20 – 40 mg) bylo pozorováno jen nepříznivé účinky CV (Goldstein, 2000; Goldstein a kol., 2001).

Goldstein (2000) a Goldstein a kol. (2001) zhodnotili zkušenosti s perorálním fentolaminem při ED a uvedli výsledky velkých multicentrických, placebem kontrolovaných pivotních klinických studií fáze III. Průměrná změna erektilní funkce odhadovaná skóre erektilní funkce byla významně vyšší po použití aktivního léčiva (40 a 80 mg) ve srovnání s placebem. Ve srovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo, bylo třikrát až čtyřikrát více pacientů, kteří dostávali fentolamin. Při dávkách 40 a 80 mg bylo 55 a 59% mužů schopno dosáhnout vaginální penetrace s 51 a 53% dosáhnout penetrace na 75% pokusů. Korekce ED nebo zlepšení na méně závažnou kategorii dysfunkce se vyskytlo u 53% mužů s dávkou 80-mg a 40% s dávkou 40-mg fentolaminu. Všechny trendy reakce byly stejné bez ohledu na jakoukoli současnou medikaci. Nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky. Nejčastějšími pozorovanými vedlejšími účinky byly nosní kongesce (10%), bolest hlavy (3%), závratě (3%) a tachykardie (3%). Goldstein (2000) a Goldstein a kol. (2001) dospěli k závěru, že fentolamin je bezpečný, dobře snášen a účinný při léčbě ED. V posledním desetiletí se však zdá, že úspěch inhibitorů PDE5 narušuje nadšení pro fentolamin a nebyly předloženy žádné nové důkazy, které by prokazovaly, že léčivo je konkurenční alternativou k jiným orální léčbě ED.

b. Yohimbin.

Yohimbin je farmakologicky dobře charakterizován α2-AR antagonista, který byl užíván již více než sto let při léčbě ED (Morales, 2000). Lék je relativně selektivní pro α2-AR a dokonce i když byly prokázány další akce (Goldberg a Robertson, 1983), lze je zobrazit pouze v koncentracích, které pravděpodobně u člověka nelze dosáhnout. Místo působení yohimbinu jako proerektilního činidla není pravděpodobně periferní, protože a1 je převládající podtyp α-AR v penilní erektilní tkáni (Andersson, 2001; Prieto, 2008) a protože intrakavernózní injekce další silnější α2-AR antagonista, idazoxan, nevytvářil erekci penisu u člověka (Brindley, 1986). U zdravých dobrovolníků, Danjou a kol. (1988) zjistili, že intravenózní infuze yohimbinu neměla erektogenní účinky. To nevylučuje, že perorálně podávaný yohimbin může být účinný. Bylo zjištěno, že plazmatický poločas yohimbinu je 0.6 h (Owen a kol., 1987), zatímco plazmatické účinky léku zvyšující účinek léčiva trvaly u 12 h (Galitzky a kol., 1990). Tato nesrovnalost může být vysvětlena přítomností aktivního metabolitu (Owen a kol., 1987).

Účinky yohimbinu byly zkoumány v několika kontrolovaných studiích u pacientů s různými typy ED, ale účinek byl skromný (viz, Andersson, 2001). Nelze vyloučit, že perorálně podávaný yohimbin může mít příznivý účinek u některých pacientů s ED. V důsledku protichůdných výsledků se však ve většině směrnic pro řízení ED v současné době nedoporučuje.

6. Antagonisty opioidního receptoru.

Je dobře zdokumentováno, že dlouhodobá injekce opioidů může vést ke snížení libida a ED (Parr, 1976; Crowley a Simpson, 1978; Mirin a kol., 1980; Abs a kol., 2000; Hallinan a kol., 2008), pravděpodobně kvůli hypogonadotropnímu hypogonadismu (Mirin a kol., 1980; Abs a kol., 2000; Hallinan a kol., 2008; Vuong a kol., 2010). Za předpokladu, že endogenní opioidy mohou být zapojeny do sexuální dysfunkce, byly antagonisté opioidních receptorů považovány za účinné jako léčba (Fabbri a kol., 1989; Billington a kol., 1990). Existují některé pozitivní klinické zkušenosti s naltrexonem, které jsou spolu s aktivním metabolitem 6-β-naltrexolem kompetitivními antagonisty na μ- (a κ-opioidních) receptorech. To může ilustrovat důkaz o zásadě (Andersson, 2001) a nelze vyloučit, že zvýšená inhibice opioidními peptidy může být u některých pacientů faktorem přispívajícím k anorganickému erektilnímu selhání. U těchto pacientů může být terapie naltrexonem užitečným terapeutickým činidlem. Dobře kontrolované studie, které to potvrzují, však chybí a zdá se, že v posledním desetiletí nedošlo k žádnému novému vývoji.

7. Apomorfin.

Apomorfin, agonista dopaminového receptoru, který stimuluje dopamin D1- a D.2- jako receptory bylo prokázáno, že vyvolává erekci penisu u potkanů ​​(Mogilnicka a Klimek, 1977; Benassi-Benelli a kol., 1979) a také u zdravých mužů (Lal a kol., 1984) a u mužů s ED (Lal a kol., 1987, 1989). l-DOPA může také stimulovat erekci u pacientů s Parkinsonovou chorobou (viz např. Vogel a Schiffter, 1983). Bylo navrženo, že dopamin D2 stimulace receptoru může vyvolat erekci penisu u potkanů, zatímco aktivace D1 receptory mají opačný účinek (Zarrindast a kol., 1992). U opic rhesus, quineloranu, dopaminu D2 agonista receptoru způsobil erekci penisu (Pomerantz, 1991), což upřednostňuje názor, že2 stimulace receptoru je důležitá pro tuto reakci. Apomorfin má vyšší afinitu k D2- než D.1-like receptory (Rampin a kol., 2003). D2 receptory v PVN jsou považovány za hlavní místo pro indukci erekce u potkanů ​​(Chen a kol., 1999). To může být také případ člověka (Brien a kol., 2002).

Heaton a kol. (1995) uvádí, že apomorfin, absorbovaný ústní sliznicí, bude působit jako erektogenní látka. Toto bylo do značné míry potvrzeno v RCT a existuje důkaz, že apomorfin je účinný při léčbě erektilní dysfunkce u široké populace ED v dávkách 2 a 3 mg užívaných sublinguálně způsobem na vyžádání (Dula a kol., 2000, 2001; Heaton a kol., 2002; Von Keitz a kol., 2002). Tolerance apomorfinu v dávce 2 a 3 mg byla dobře zkoumána (Fagan a kol., 2001; Adams a kol., 2002; Ralph a kol., 2002). Nejčastějšími vedlejšími účinky jsou nauzea, bolesti hlavy a závratě, u malého počtu pacientů se vyvinula synkopa. Tento vedlejší účinek byl zaznamenán zejména při dávkách vyšších, než jsou dávky povolené pro použití v Evropě. Celkově se zdá, že za předpokladu, že se lék používá v souladu s označováním, neexistuje důkaz o významné snášenlivosti bezpečnostních otázek (Eardley a kol., 2010).

Přestože léčivo prokázalo statisticky významný přínos oproti placebu v klinických studiích fáze II / III, zkoumání shromážděných údajů odhalilo nízký poměr čistého prospěchu (tj. Aktivní účinnost mínus účinnost placeba) s čísly mezi pouze 11 a 13% (Stief a kol., 2002). Tato omezená účinnost, zejména u pacientů s organickou ED, byla potvrzena v několika studiích (Perimenis a kol., 2004a,b; Strebel a kol., 2004; Gontero a kol., 2005), naznačuje, že tento lék by se nejlépe hodil pro muže s mírnou ED. Následné srovnání budoucí studie mezi apomorfinem SL a sildenafilem poskytl jasný důkaz, že sildenafil je účinnější než apomorfin, a vysoká míra preference byla ve prospěch sildenafilu (Porst et al., 2007; Afif-Abdo a kol., 2008; Giammusso a kol., 2008; Pavone a kol., 2008). Kvůli nadřazenosti sildenafilu apomorfin SL nikdy nedosáhl pozoruhodného přijetí.

8. Trazodon.

Trazodon je "atypické" antidepresivní činidlo, chemicky a farmakologicky odlišné od ostatních současně dostupných antidepresiv (Haria a kol., 1994). Lék selektivně inhibuje centrální absorpci 5-HT a zvyšuje přeměnu dopaminu v mozku, ale nezabraňuje perifernímu zpětnému vychytávání NA (Georgotas a kol., 1982). Bylo také prokázáno, že trazodon blokuje receptory pro 5-HT a dopamin, zatímco jeho hlavní metabolit, m-CCP, má agonistickou aktivitu v 5-HT2C receptory (Monsma a kol., 1993). Tento metabolit indukuje erekci u potkanů ​​a selektivně zvyšuje rychlost spontánní palby kavernózních nervů (Steers a de Groat, 1989). Způsob působení trazodonu při depresi není zcela objasněn; má výrazný sedativní účinek. Trazodon má sérový poločas přibližně 6 ha je značně metabolizován (Haria a kol., 1994). Bylo prokázáno, že trazodon a jeho hlavní metabolit mají a-AR blokující účinek v izolované lidské duté tkáni (Blanco a Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada a kol., 1991). Krege a kol. (2000) ukázal, že trazodon má vysokou až středně vysokou afinitu k lidskému α1- a α2-ARs, a že lék nerozlišuje mezi podtypy α1- a α2-ARs. Aktivní metabolit, m-CCP, zdálo se, že nemá žádné významné periferní účinky.

Orálně podávaný trazodon byl spojen s priapismem u silných mužů (Azadzoi a kol., 1990) a se zvýšenou noční erektilní aktivitou u zdravých dobrovolníků (Saenz de Tejada a kol., 1991). Byly hlášeny pozitivní klinické zkušenosti s tímto léčivem (Lance a kol., 1995). Ve dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích u pacientů s různou etiologií ED však nebyl prokázán žádný účinek trazodonu (150 – 200 mg / den) (Meinhardt a kol., 1997; Enzlin a kol., 2000).

I když informace z randomizovaných, kontrolovaných klinických hodnocení nepodporují názor, že trazodon je pro většinu mužů s ED účinná léčba, nelze vyloučit, že lék může být u některých úzkostných nebo depresivních mužů alternativou. V pilotní studii bylo pozorováno, že trazodon může být prospěšný při léčbě selektivní sexuální dysfunkce vyvolané inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (Stryjer a kol., 2009). U mužů s ED a stupněm psychogenní složky dostatečným ke snížení účinnosti lékařského managementu poskytla kombinace trazodonu se sildenafilem v pilotní studii slibné výsledky (Taneja, 2007).

9. Agonisté receptoru melanokortinu.

MT-II je syntetický cyklický heptapeptid, který byl původně navržen jako umělé opalovací činidlo (King et al., 2007). Je to cyklický neselektivní agonista melanokortinového receptoru, který při subkutánním injekčním podání zjistil, že je účinným iniciátorem erekce penisu u mužů s anorganickou ED (Wessells a kol., 1998, 2000). Avšak zívání / roztahování a v některých případech silná nevolnost a zvracení omezily jeho použití.

PT-141 (bremelanotid) je syntetický heptapeptid; je to deaminovaný derivát a pravděpodobně metabolit MT-II. Tato sloučenina se silně váže na MC receptory 1, 3 a 4, s vyšší afinitou k MC4 receptoru než MC3, kde působí jako agonista (Giuliano, 2004; King et al., 2007).

Řada klinických studií vyhodnotila účinek PT-141 (Molinoff a kol., 2003; Diamond a kol., 2004, 2005; Rosen a kol., 2004). PT-141 byl podáván intranazálně v dávkách od 4 do 20 mg až 32 zdravým jedincům v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované křížové studii (Diamond a kol., 2004). Tato studie byla také provedena bez vizuální sexuální stimulace. Ve srovnání s pacienty léčenými placebem PT-141 významně zvýšila erektilní aktivitu. Trvání erekcí s rigiditou (Rigi-Scan monitoring) větší než 60% báze bylo přibližně 140 min u subjektů léčených 20 mg PT-141 ve srovnání s 21 min ve skupině léčené placebem.

V placebem kontrolované zkřížené studii u mužů 24 s mírnou až střední ED (Diamond a kol., 2004) byl účinek PT-141 (20 mg) podáván společně s vizuální sexuální stimulací (erotické filmy). U jedinců, kterým byl podán PT-3, bylo ve srovnání s placebem pozorováno XEUMX-násobné zvýšení erektilní aktivity. Trvání erekce a rigidita penisu byly také významně zvýšeny po podání PT-141.

Randomizovaná, prospektivní, placebem kontrolovaná zkřížená studie srovnávala léčbu pacientů s 19 s ED se samotným sildenafilem (25 mg) oproti sildenafilu (25) s 7.5 mg intranazálního PT-141 (Diamond a kol., 2005). Současné podávání těchto dvou látek vedlo k významně prodloužené době zvýšené základní rigidity (> 60%) ve srovnání se samotným sildenafilem během 2.5hodinové monitorovací relace. Kombinace léků byla dobře snášena, bez signifikantně zvýšených vedlejších účinků oproti samotnému sildenafilu nebo PT-141. Po podání PT-141 nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky ani u normálních subjektů, ani u pacientů s ED.

Je zřejmé, že agonisté MC receptoru mohou mít účinky u pacientů s ED, které mohou být klinicky užitečné. Vztah mezi účinností a nepříznivými účinky však musí být stanoven ve velkých RCT před regulačním schválením a možným klinickým zavedením.

D. Léky pro intrakavernózní podávání

Pacientům, kteří nereagují na perorální léky, může být nabídnuta intrakavernózní injekce. Mezi mnoha testovanými léky (recenze viz např. Andersson, 2001; Hatzimouratidis a Hatzichristou, 2008; Eardley a kol., 2010), pouze čtyři, používané samostatně nebo v kombinaci, se staly široce přijímanými a podávanými dlouhodobě: papaverin, fentolamin, PGE1 (alprostadil) a VIP. Experimentální a klinické zkušenosti s některými dalšími činidly používanými k léčbě a diskutovanými níže jsou omezené.

1. Papaverine.

Intracavernosální injekce papaverinu byla první klinicky účinnou farmakologickou terapií ED (Virag, 1982). Lék je často klasifikován jako inhibitor fosfodiesterázy, má však velmi složitý způsob účinku a lze jej považovat za „léčivo působící na více úrovní“ (Andersson, 1994). Je obtížné určit, který z jeho několika možných mechanismů účinku převládá při vysokých koncentracích, které lze očekávat, když se léčivo injikuje intrakavernózně. In vitro bylo prokázáno, že papaverin uvolňuje penilní tepny, kavernózní dutiny a penilní žíly (Kirkeby a kol., 1990). U psů, Juenemann a kol. (1986) že papaverin měl dvojí hemodynamický účinek, snižuje odolnost proti arteriálním přítokům a zvyšuje odolnost proti venóznímu odtoku. Druhý účinek, který byl prokázán také u člověka (Delcour a kol., 1987), mohou souviset s aktivací venookluzivního mechanismu papaverinem. Papaverin je účinný, ale kvůli své vysoké míře fibrózy a priapizmu se už nepoužívá jako monoterapie.

2. α-adrenoceptorové antagonisty.

Protože NA je považován za jeden z hlavních faktorů udržujících CC hladký svalový tonus stimulací a-ARs, lze očekávat, že blokování těchto receptorů by způsobilo erektilní odpověď. Avšak zkušenosti s léčbou antagonisty a-adrenoceptorů jako monoterapie nebyly příliš úspěšné.

A. Phentolamin.

Jak bylo uvedeno výše, fentolamin je kompetitivním a-AR antagonistou s podobnou afinitou k a1- a α2-ARs, a to je považováno za jeho hlavní mechanismus účinku. Lék však může blokovat receptory pro 5-HT a způsobit uvolnění histaminu z žírných buněk. Zdá se také, že fentolamin má jinou akci, pravděpodobně zahrnující aktivaci NOS (Traish a kol., 1997,1998). Fentolamin neselektivně blokuje a-AR, takže lze očekávat, že blokováním prejunkčního α2-AR, zvýší uvolnění NA z adrenergních nervů, čímž bude působit proti jeho vlastnímu postjunkčnímu a1-AR blokovací akce. Není známo, zda takový účinek přispívá k omezené účinnosti intrakavernózně podávaného fentolaminu k vyvolání erekce.

U psů fentolamin, stejně jako papaverin, snížil odolnost vůči arteriálnímu přítoku do penisu. Papaverin, ale ne fentolamin, však zvýšil odolnost vůči venóznímu výtoku (Juenemann a kol., 1986). U lidí byl také prokázán nedostatek účinku na venózní odtok intrakavernózním fentolaminem (Wespes a kol., 1989).

Obecně chybí informace o farmakokinetice fentolaminu. Lék má sníženou účinnost při orálním podání, pravděpodobně kvůli extenzivnímu metabolismu při prvním průchodu. Byl prokázán nesoulad mezi plazmatickým poločasem (30 min) a trváním účinku (2.5 – 4 h) (Imhof a kol., 1975); není známo, zda to lze připsat aktivním metabolitům. Pokud je léčivo podáno intrakavernózně, dosáhne sérová koncentrace fentolaminu maximum v rozmezí 20 až 30 min a poté rychle klesne na nedetekovatelné hladiny (Hakenberg a kol., 1990).

Nejčastějšími vedlejšími účinky fentolaminu po intravenózním podání jsou ortostatická hypotenze a tachykardie. Byly hlášeny srdeční arytmie a infarkt myokardu, jedná se však o velmi vzácné případy. Teoreticky se takové účinky mohou vyskytnout i po intrakorporálním podání, ale zatím se to nezdá. Protože jediná intrakavernózní injekce fentolaminu nevede ve většině případů k uspokojivé erektilní odpovědi, je droga široce používána v kombinaci s papaverinem (Eardley a kol., 2010) nebo s VIP (Dinsmore a Wyllie, 2008).

b. Thymoxamin.

Thymoxamin (moxisylyt) má kompetitivní a relativně selektivní blokující účinek na α1-ARs. Kromě toho může mít antihistaminické účinky. O jeho farmakokinetice je známo jen málo, ale po systémovém podání má trvání účinku 3 až 4 h. Moxisylyte je proléčivo, rychle přeměněné na aktivní metabolit v plazmě (deacetylmoxisylyte). Moč je hlavní cestou vylučování (Marquer a Bressolle, 1998).

Bylo prokázáno, že moxisylyte způsobuje erekci při intrakavernózním podání (Brindley, 1986) a ve dvojitě slepé křížové studii Buvat a kol. (1989) ukázala, že je aktivnější než fyziologický roztok, ale méně aktivní než papaverin. Buvat a kol. (1989) referovali o zkušenostech s intrakavernózními injekcemi moxisylytu u pacientů s 170 s ED a zdůraznili, že lék nezačal erekci, ale usnadnil ji navozením prodloužené tumescence. Zdůraznili také, že hlavní výhodou léku je jeho bezpečnost. Pouze 2 z injektovaných pacientů 170u mělo prodlouženou erekci. Buvat a kol. (1991), ve srovnání s papaverinem a moxisylytem také zjistil, že moxisylyt má méně tendence produkovat fibrózu u kapradin než papaverin (1.3 versus 32%). Pozitivní bezpečnostní aspekty byly zdůrazněny Arvis a kol. (1996). Ve srovnávací studii mezi moxisylytem a PGE1, Buvat a kol. (1996) ukázala, že PGE1 byl signifikantně účinnější než moxisylyt (71 versus 50% respondery), zejména u pacientů s arteriogenní dysfunkcí (96 versus 46%). Nicméně, moxisylyt byl významně lépe tolerován než PGE1, což způsobuje méně prodloužených erekcí a méně bolestivých reakcí. Jako usnadňující lék může být moxisylyte rozumnou alternativou k léčbě ED. Zdá se, že nedochází k dalšímu vývoji léku a již se nepoužívá jako terapeutická alternativa.

3. Prostaglandin E1 (Alprostadil).

PGE1, injikovaný intrakavernózně, samostatně nebo v kombinaci, je dnes léčba ED druhé linie (Alexandre a kol., 2007; Albersen a kol., 2011). Několik aspektů jeho účinků a klinického použití bylo již dříve přezkoumáno (Linet a Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre a kol., 2007). V klinických studiích 40 až 70% pacientů s ED reagovalo na intracavernosální injekci PGE1. Důvod, proč mnoho pacientů neodpovídá, není znám. Angulo a kol. (2000) že kombinace PGE1 s S-nitrosoglutathion trvale uvolňoval penilní hladký sval bez ohledu na to, zda dobře uvolnil PGE1. Navrhli klinickou odpověď na PGE1 může být u některých pacientů omezena specifickým nedostatkem odpovědi hladkého svalstva penisu na PGE1 při zachování schopnosti uvolnit se v reakci na činidla, která aktivují alternativní relaxační dráhy. Kombinace PGE1 a S-nitrosoglutathion měl synergickou interakci, aby uvolnil penilní trabekulární hladký sval, a bylo spekulováno, že taková kombinace může mít významné terapeutické výhody v léčbě mužské ED. Zdá se však, že nedošlo k žádnému novému vývoji této kombinace.

PGE1 se metabolizuje v penisu do PHE0 (Hatzinger a kol., 1995), který je biologicky aktivní a může přispět k účinku PGE1. PGE1 může působit částečně inhibicí uvolňování NA (Molderings a kol., 1992), ale hlavní činností společnosti PGE1 a PGE0 je pravděpodobně zvýšení intracelulární koncentrace cAMP v buňkách hladkého svalstva CC stimulací receptoru EP (Palmer a kol., 1994; Lin et al., 1995).

PGE1 Je známo, že má různé farmakologické účinky. Například produkuje systémovou vazodilataci, zabraňuje agregaci destiček a stimuluje střevní aktivitu. Systémově podávaný lék byl klinicky používán v omezené míře. O jeho farmakokinetice je známo jen málo, má však krátké trvání účinku a je značně metabolizováno. Až 70% může být metabolizováno v jednom průchodu plícemi (Golub a kol., 1975), což může částečně vysvětlit, proč při intrakavernózním podání málokdy způsobuje vedlejší účinky na oběh.

4. Vasoaktivní intestinální polypeptid.

Jak již bylo uvedeno výše, roli VIP jako neurotransmiteru a / nebo neuromodulátoru v penisu postulovalo několik vyšetřovatelů, ale jeho fyziologický význam pro erekci penisu nebyl stanoven (Andersson, 2001). Neschopnost VIP vyvolat erekci při intrakavernózním podání silným mužům (Wagner a Gerstenberg, 1988) nebo muži s ED (Adaikan a kol., 1986; Kiely a kol., 1989; Roy a kol., 1990) uvedl, že nemůže být hlavním mediátorem NANC pro relaxaci erektilních tkání penisu.

Ukázalo se, že VIP má širokou škálu efektů. Je to silný vazodilatátor, inhibuje kontraktilní aktivitu u mnoha typů hladkého svalstva, stimuluje srdeční kontraktilitu a mnoho exokrinních sekrecí. Stimuluje adenylylcyklázu a tvorbu cAMP (Palmer a kol., 1994; Fahrenkrug, 2001). VIP podávaný intravenózně může způsobit hypotenzi, tachykardii a návaly horka (Frase a kol., 1987; Krejs, 1988). Plazmatický poločas peptidu je však krátký, což může přispět ke skutečnosti, že systémové nežádoucí účinky jsou vzácné, pokud je podáván intrakavernózně (McMahon, 1996; Dinsmore a kol., 1999; Sandhu a kol., 1999).

Jak bylo zmíněno, Wagner a Gerstenberg (1988) prokázali, že VIP ani při vysoké dávce (60 μg) nebyl schopen vyvolat erekci intrakavernózními injekcemi u silných mužů. Na druhou stranu, při použití ve spojení s vizuální nebo vibrační stimulací, intrakavernózní VIP usnadnila normální erekci. Kiely a kol. (1989) injekci VIP, papaverinu a kombinací těchto léků s fentolaminem intracorporálně u mužů 12 s ED různých příčin. Potvrdili, že VIP sám je špatný při vyvolávání erekcí lidských penisů. V kombinaci s papaverinem však VIP produkoval tuhost penisu podobnou tuhosti získané s papaverinem a fentolaminem. Gerstenberg a kol. (1992) podáván VIP společně s fentolaminem intrakavernózně pacientům 52 s erektilním selháním. Čtyřicet procent pacientů již dříve dostalo léčbu samotným papaverinem nebo papaverinem společně s fentolaminem. Po sexuální stimulaci získali všichni pacienti erekci dostatečnou pro penetraci. Tito pacienti, kteří byli dříve léčeni papaverinem nebo papaverinem / fentolaminem, uvedli, že účinek VIP kombinace byl spíše jako normální koitální cyklus. U žádného pacienta se nevyvinul priapismus, tělesná fibróza ani jiná závažná komplikace (Gerstenberg a kol., 1992). Tyto pozitivní výsledky potvrdily i další výzkumní pracovníci (McMahon, 1996; Dinsmore a Alderdice, 1998; Dinsmore a kol., 1999; Sandhu a kol., 1999; Dinsmore a Wyllie, 2008). Tím pádem, Sandhu a kol. (1999) v prospektivní, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii u pacientů s 304 s psychogenní ED pomocí nového autoinjektoru zjistilo, že více než 81% pacientů a 76% partnerů uvedlo zlepšenou kvalitu života. Podobné výsledky byly získány Dinsmore a kol. (1999). Na základě těchto klinických studií byla potvrzena účinnost i bezpečnost kombinace a tato kombinace byla schválena pro léčbu mužů s ED ve Spojeném království, Dánsku a na Novém Zélandu. Nejčastěji pozorovanými nepříznivými účinky byly zarudnutí obličeje a bolesti hlavy.

5. Apomorfin.

V placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii na zdravých dobrovolnících bylo prokázáno, že apomorfin podaný subkutánně (0.25 – 0.75 mg) byl schopen vyvolat erekci (Lal a kol., 1984). To bylo potvrzeno Danjou a kol. (1988), což ukazuje, že apomorfin indukoval erekci a potencoval erekci indukovanou vizuální erotickou stimulací. Nebylo žádné zvýšení libida, což bylo v souladu s předchozími pozorováními (Julien a Over, 1984). U 28 pacientů s ED Lal a kol. (1989) že 17 reagoval s erekcí po podkožním apomorfinu (0.25-1.0 g); po placebu nedošlo k žádné erekci. Segraves a kol. (1991) také podával apomorfin subkutánně (0.25–1.0 g) 12 mužům s psychogenní ED ve dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii. Zjistili zvýšení maximální penisu v závislosti na dávce. Erekce s nárůstem maximálního obvodu penisu o> 1 cm byla dosažena u 11 z 12 pacientů.

Nelze vyloučit, že podskupina impotentních pacientů může mít poruchu centrálních dopaminergních funkcí a že princip stimulace dopaminového receptoru lze použít nejen diagnosticky, ale také terapeuticky. Terapeutický potenciál subkutánního apomorfinu se však zdá být omezený hlavně kvůli často se vyskytujícím vedlejším účinkům. Vysoké dávky (tj. Až do 5 – 6 mg u dospělých pacientů) mohou způsobit respirační depresi a v nízkém rozmezí dávek (0.25 – 0.75 mg), kde lze prokázat účinky na erekci penisu, zvracení, zívnutí, ospalost, přechodnou nevolnost, může dojít k slzení, návaly a závratě (Lal a kol., 1984; Segraves a kol., 1991). Lal a kol. (1987) zjistili, že u respondentů, kteří nereagovali, došlo k vedlejším účinkům. Zdá se však, že apomorfin podávaný subkutánně nemá přijatelný poměr účinek / vedlejší účinek a již se terapeuticky nepoužívá.

6. Chlorid linsidominu a další NO dárci.

Předpokládá se, že linsidomin, aktivní metabolit antianginálního léčiva molsidominu, působí neenzymatickým uvolňováním NO (Feelisch, 1992). Farmakologie linsidominu z něj učinila zajímavou alternativu pro intrakavernózní léčbu ED a předběžné studie se zdály slibné. Počáteční pozitivní výsledky však nebyly potvrzeny (Andersson, 2001) a léčivo se již nepoužívá terapeuticky.

Intracavernosální NO dárci, jako je SNP, se zdají efektivní při léčbě ED, ale byli kontroverzní kvůli hypotenzivním vedlejším účinkům (Martinez-Piñeiro a kol., 1995; Martínez-Piñeiro a kol., 1998; Shamloul a kol., 2005). Lasker a kol. (2010) u potkanů ​​ukázalo, že dusitan sodný (NaNO2), podávaný intrakavernózně, zvýšil ICP, snížil systémový arteriální tlak a byl 1000krát méně účinný než NO SNP dárce NO. Navrhovali, že u krysy, NaNO2 se přeměňuje na vazoaktivní NO v kavernózním těle a na systémovém vaskulárním loži různými mechanismy. Experimenty s NOS inhibitorem l-NAME a inhibitor xanthinoxidoreduktázy allopurinol naznačují, že bioaktivace dusitanů v těle byla zprostředkována prostřednictvím eNOS, zatímco bioaktivace dusitanů v systémových vaskulárních ložích byla způsobena převážně aktivitou xanthin oxidoreduktázy. Bylo také navrženo, že schopnost dusitanů zvyšovat erektilní aktivitu motivuje další zkoumání použití dusitanů jako terapeutického činidla pro ED.

7. Kombinovaná terapie.

Fentolamin, papaverin, PGE1a VIP jsou vazoaktivní látky, které se nejčastěji používají v kombinované terapii k léčbě ED. Teoreticky může kombinovaná terapie nabízet lepší účinnost, protože u mnoha léčiv by se předpokládalo, že budou působit synergicky, ale lze očekávat také snížení výskytu vedlejších účinků a nákladů na dávku. Často používanou kombinací je trimix, směs papaverinu, fentolaminu a PGE1. Bechara a kol. (1996) vykázaly lepší výsledky s kombinací než s PGE1 sama. Nicméně, Seyam a kol. (2005) porovnali trimix s použitím dávky 1-mg fentolaminu a různých dávek papaverinu a PGE1 s dávkou 20-μg PGE1 nezjistil žádné významné rozdíly v hemodynamických účincích, rigiditě, bolesti a spokojenosti mezi těmito dvěma léky. Avšak trimix vytvořil delší dobu erekce a více priapizmus než PGE1. Tato a většina dalších kombinačních terapií zůstává nelicencovaná. Kombinace VIP a fentolaminu však byla schválena v několika zemích.

E. Genová terapie

Málokdo, pokud některá z dostupných farmakologických léčení ED zlepší základní příčiny poruchy nebo „vyléčí“ nemoc. Proto bylo zaměřeno úsilí na vývoj přístupů založených na genech a buňkách k opravě molekulárních a tkáňových defektů odpovědných za ED. V mnoha ohledech je penis dobrou cílovou tkání pro genovou terapii, protože má fyzickou polohu, nízký průtok krve v neerektivním stavu a vnitřní strukturu CC. Genová terapie pro léčbu ED byla rozsáhle přezkoumána a navržena jako jedna z potenciálních nových terapií ED spojených např. Se stárnutím, cukrovkou a poranění nervů kavernóz (Melman a kol., 2009; Burnett a kol., 2010; Harraz a kol., 2010; Melman a Davies, 2010; Yoshimura a kol., 2010). Téměř všechny studie byly provedeny na zvířatech a dosud byla u lidí provedena pouze jedna studie. Vzhledem k jejich významu pro erektilní proces jsou geny zapojené do nitrergické dráhy, jako je NOS, byly důkladně testovány. Pro neurogenní typ ED vyvolané diabetem nebo poranění kavernózního nervu byly navrženy geny kódující různé typy neurotrofních faktorů, které mohou zlepšit regeneraci nervů. K+ Byly také testovány kanálové geny, které funkčně zvyšují relaxaci kavernózního hladkého svalstva. Protože genová terapie zahrnuje přenos genetického materiálu do cílové buňky nebo tkáně, byly použity jak virové, tak i nevirové metody, které zahrnují zavedení nahé DNA nebo plazmidové DNA (Christ a Melman, 1998). Pomocí této metody byla zkoumána účinnost intrakavernózního genového přenosu nahé hSlo cDNA, která kóduje a-podjednotku lidského BK kanálu, s pozitivním výsledkem u starých nebo diabetických potkanů ​​a samců opic cynomolgus s ED sekundárními k ateroskleróze vyvolané dietou (Christ et al., 1998, 2004, 2009; Melman a kol., 2003, 2008). Byla dokončena fáze I klinického hodnocení bezpečnosti u mužů s ED pomocí plazmidu obsahujícího hSlo cDNA (Melman a kol., 2006). Výsledky byly povzbudivé z hlediska bezpečnosti a dva z mužů účastnících se studie reagovali se zlepšenou erekcí po 6 měsíců po přenosu. Přes tyto slibné počáteční výsledky byl vývoj pomalý a nebyly publikovány žádné další studie.

F. Angiogenezní terapie

Potenciál pro použití angiogenních faktorů k obnovení erektilní funkce, ať už bez potřeby inhibitorů PDE5, nebo zvýšením účinku této třídy látek, vzbudil velký zájem (Lysiak a kol., 2010). Vaskulární endoteliální růstový faktor je exprimován jak u krysího, tak u lidského CC (Burchardt a kol., 1999a,b) a exprese je snížena v CC např. hypercholesterolemických potkanů ​​a králíků (Byrne a kol., 2001; Xie a kol., 2005; Ryu a kol., 2006). Četné studie na několika zvířecích modelech ED úspěšně využívaly intrakavernózní dodání vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a dalších angiogenních faktorů (Lysiak a kol., 2010). Z provedených pozorování vyplývá výhodná role pro terapeutickou angiogenezi při léčbě vaskulogenní ED, ne-li prevenci. Lidská vyšetřování však ještě nezačala (Lysiak a kol., 2010).

G. Revaskularizace vnitřní pudendální tepny

Byl obnoven zájem o roli změn ve vnitřní pudendální tepně (IPA) v patofyziologii ED, a to jak předklinicky (Hale a kol., 2009; Hannan a kol., 2010) a klinicky (Hale a kol., 2009; Rogers a kol., 2010). Existuje podobnost mezi aterosklerotickými změnami v této cévě a koronárními tepnami (Rogers a kol., 2010) a použití stentů eluujících léčiva, podobných těm, které se používají v koronárních tepnách, bylo navrženo obnovení toku krve u pacientů s ED a stenózovanou IPA. V současné době probíhají studie se stenty uvolňujícími antiproliferativní činidlo zotarolimus, aby se zkoumala bezpečnost, proveditelnost a vhodný výběr pacientů pro perkutánní revaskularizaci stenóz IPA u mužů s ED (Rogers a kol., 2010). Výsledky těchto studií rozhodnou o možné budoucnosti a místě tohoto přístupu při léčbě ED.

V. Závěry a výhledy do budoucna

Nejúspěšnějším přístupem k léčbě ED byly léky zaměřené na mechanismy v cílovém orgánu. Inhibitory PDE5 měly obrovský dopad na léčbu ED, ale nejsou vždy účinné (např. U pacientů s diabetem). Navzdory významnému pokroku vyžadují různé kroky související s neurotransmise, šíření impulsů a intracelulární transdukci nervových signálů v hladkých svalech penisu. Je třeba si uvědomit, že většina farmakologických možností léčby ED neovlivňuje vývoj základní patofyziologie a neléčí nemoc. To znamená, že další přístupy, jako jsou genové nebo buněčné terapie, mohou být budoucí směry výzkumu. Zvýšená znalost změn v penisních tkáních spojených s ED může vést ke zvýšenému pochopení patogenetických mechanismů ak prevenci poruchy. Možnost použití stentů eluujících léčiva u pacientů se stenózním IPA je vzrušující a může se otevřít pro budoucí předklinický a klinický výzkum zaměřený na molekulární biologii IPA v chorobných stavech a na klinickou použitelnost tohoto přístupu.

Skutečnost, že mechanismy CNS hrají důležitou roli při erekci a jako cíle pro ED drogy, byla uznána, ale drogy zaměřené na cíle CNS nebyly dosud příliš úspěšné. Supraspinální a spinální regulace erektilního procesu zahrnuje několik vysílačů, včetně dopaminu, serotoninu, NA, NO a peptidů, jako je oxytocin a adrenokortikotropin / a-MSH, ale je stále znám pouze částečně. Podrobné znalosti těchto systémů budou důležité pro objev nových farmakologických látek pro léčbu ED. Protože erekce je pouze jedním (i když důležitým) faktorem cyklu mužské sexuální odezvy, slib léků aktivních na CNS spočívá v tom, že mohou pozitivně ovlivnit i jiné složky (orgasmus touhy a vzrušení-vzrušení). Je žádoucí další výzkum, který by to dokázal