Proc Natl Acad Sci US A. 2010 únor 2; 107(5): 2265-2270.
Abstraktní
Ačkoliv existuje rozsáhlé množství informací o specifických senzorických a motorických funkcích mozku obratlovců, méně se rozumí o regulaci globálních mozkových stavů. Nedávno jsme navrhli, že funkce označovaná jako generalizované vzrušení (Ag) slouží jako nejzákladnější hnací síla v nervovém systému, která je zodpovědná za počáteční aktivaci všech reakcí na chování. Zvíře se zvýšeným generalizovaným CNS vzrušením se vyznačuje vyšší motorickou aktivitou, zvýšenou citlivostí na smyslové podněty a větší emoční labilitou. Implicitní v této teorii byla predikce, že zvýšení generalizovaného vzrušení by zvýšilo specifické motivované chování, které závisí na vzrušení. Zde řešíme tuto myšlenku přímo testováním dvou linií myší chovaných pro vysoké nebo nízké hladiny generalizovaného vzrušení a hodnocení jejich odpovědí v testech specifických forem behaviorálního vzrušení, pohlaví a úzkosti / průzkumu. Uvádíme, že zvířata vybraná pro diferencované generalizované vzrušení vykazují v našem testu vzrušení výrazné zvýšení senzorické, motorické a emoční reaktivity. Dále, samci myší vybraných pro vysoké hladiny generalizovaného vzrušení byli excitovatelní a vykazovali více neúplných montáží před první intromisí (IN), ale po dosažení této IN vykazovali mnohem méně IN před ejakulací, stejně jako ejakulaci mnohem dříve po prvním IN , což ukazuje na vysokou úroveň sexuálního vzrušení. Navíc zvířata s vysokým vzrušením obou pohlaví vykazovala vyšší úroveň chování podobného úzkosti a snížené chování při průzkumu ve zvýšených úlohách s bludištěm a světlem-tmavým rámečkem. Celkově vzato, tato data ilustrují dopad Ag na motivované chování.
Jednou ze základních výzev, kterým čelí všichni obratlovci, je nutnost aktivovat velké množství reakcí na chování na velký počet podmínek prostředí, z nichž některé ohrožují. Nedávno jsme navrhli (
Následující ovládací prvek uživatelského rozhraní popper nemusí být přístupný. Chcete-li vrátit ovládací prvek na dostupnou verzi, přejděte na následující tlačítko.
Zničit ovládání uživatelského rozhraní1) že v nervových systémech obratlovců existuje funkce, která iniciuje behaviorální aktivaci velkého počtu odpovědí, aby splnila tuto základní výzvu, funkci, kterou jsme nazvali generalizované vzrušení. Neurony obsluhující generalizované mechanismy vzrušení by přijímaly senzorické vstupy jak z vnějšího prostředí, tak z vnitřního prostředí a byly by schopny rychle aktivovat stavy vzrušení, které posilují specifičtější, motivovanější reakce na chování. Zvýšení aktivity tohoto systému by zvýšilo generalizované vzrušení, produkovalo zvíře s větší motorickou aktivitou, větší smyslovou citlivostí a zvýšenou emoční labilitou. Účelem této práce bylo doplnit důkazy o tom, že existuje všeobecná vzruchová funkce (začátkem šlechtění linií vysokého a nízkého vzrušení myší) a testovat vliv vysokých nebo nízkých generalizovaných stavů vzrušení na specifické motivované chování: mužské sexuální chování a úzkost / průzkum.
Existence generalizovaného vzrušení jako měřitelného a fyziologicky relevantního stavu CNS byla doposud odvozena ze tří samostatných přístupů, z nichž třetí je zde uvedeno.
Nejprve jsme použili analýzy hlavních složek, abychom získali největší jednotlivý faktor, který je základem behaviorálního vzrušení
Jednou ze základních výzev, kterým čelí všichni obratlovci, je nutnost aktivovat velké množství reakcí na chování na velký počet podmínek prostředí, z nichž některé ohrožují. Nedávno jsme navrhli (1) že v nervových systémech obratlovců existuje funkce, která iniciuje behaviorální aktivaci velkého počtu odpovědí, aby splnila tuto základní výzvu, funkci, kterou jsme nazvali generalizované vzrušení. Neurony obsluhující generalizované mechanismy vzrušení by přijímaly senzorické vstupy jak z vnějšího prostředí, tak z vnitřního prostředí a byly by schopny rychle aktivovat stavy vzrušení, které posilují specifičtější, motivovanější reakce na chování. Zvýšení aktivity tohoto systému by zvýšilo generalizované vzrušení, produkovalo zvíře s větší motorickou aktivitou, větší smyslovou citlivostí a zvýšenou emoční labilitou. Účelem této práce bylo doplnit důkazy o tom, že existuje všeobecná vzruchová funkce (začátkem šlechtění linií vysokého a nízkého vzrušení myší) a testovat vliv vysokých nebo nízkých generalizovaných stavů vzrušení na specifické motivované chování: mužské sexuální chování a úzkost / průzkum.
Existence generalizovaného vzrušení jako měřitelného a fyziologicky relevantního stavu CNS byla doposud odvozena ze tří samostatných přístupů, z nichž třetí je zde uvedeno.
Nejdříve jsme použili analýzy hlavních složek pro extrakci největšího faktoru, který je základem behaviorálního vzrušení (2). Pro stanovení relativního příspěvku této nejzákladnější síly pro vzrušení z CNS v obrazovkách chování myší jsme provedli metaanalýzu pěti experimentů chování s myší (3). Procento údajů o behaviorálních vzruchech, které byly vynuceny řešením vynuceným jedním faktorem, se v průběhu pěti experimentů pohybovalo od 29% do 45%. Můžeme tedy říci, že generalizované vzrušení CNS existuje a představovalo asi jednu třetinu dat v těchto experimentech.
Za druhé, existuje množství chemických a anatomických a fyziologických dat o proximálních mechanismech, které jsou základem vzrušení CNS. V neuroanatomických termínech jsou vzestupné a sestupné dráhy dobře známy. Regulace neuronálních stavů vzrušivosti je řízena distribuovanou, oboustrannou, obousměrnou neuronální sítí s propojením dolního mozkového kmene a předního mozku (shrnuto v literatuře). 1, 4). Fyziologicky, brainstem vzrušení systémy vyvinuly se udržovat spontánní (ne nutně úkol-příbuzný) aktivita ve výchozí síti v kůře (\ t5 -7). Prudký přechod (8) od tiché bdělosti po aktivní průzkumné chování je poznamenán sníženou synchronizací nízkofrekvenčních kmitů (9) v důsledku snížených korelací mezi membránovými potenciály v mozkových kortikálních neuronech (10). Přechody ze spánku do bdělosti jsou pravděpodobně usnadněny zvýšenou elektrickou aktivitou v medulárních částech vzestupného retikulárního aktivačního systému a medulárních raphe skupin (např. (11 -13). Neurochemie generalizovaného vzrušení je také zpracovávána. Vlákna z neurochemicky odlišných buněčných skupin v mozkovém kmeni, např. Monoaminergní cesty, ovlivňují neurony v thalamických, hypotalamických a dalších cílech předního mozku. V hypotalamu tyto vstupy řídí aktivitu neuronů, které produkují neurochemikálie související s vzrušivostí, jako je hypokretin a histamin. Důležité je, že tato spojení jsou také obousměrná, protože histamin a hypokretinové neurony v projektu hypotalamu směřují zpět do oblastí vzrušení z mozkového kmene a jsou součástí sítě, která reguluje vzrušení a spánek (14). Například byl popsán "přepínač" pro kontrolu globálního vzrušení v mozku, kde GABAergní spánově aktivní neurony ve ventrolaterální preoptické oblasti (vlPO) podporují spánek jak přímou inhibicí vzestupných monoaminových systémů vzrušení (norepinefrin, serotonin, histamin atd.) a také inhibicí hypokretinových neuronů v laterálním hypotalamu (LHA), které normálně excitují monoaminové dráhy a přední mozek (15). Dráha je reciproční, protože serotonergní, noradrenergní a histaminergní vstupy do vlPO inhibují aktivitu během bdělosti (16). aktivita vlPO tak inhibuje vzestupnou aktivitu vzrušení a také odstraňuje inhibici toniku na vlastní aktivitu (4). Podobně monoaminergní buněčné skupiny inhibují vlPO aktivitu a tím inhibují jejich vlastní aktivitu. Tímto způsobem může hypotalamická aktivita regulovat a bránit aktivitu vzestupných monoaminergních vstupů do předního mozku. Konečně, z genomického hlediska existuje pravděpodobně více než genů 100 zapojených do generalizovaného vzrušení CNS, včetně, ale bez omezení na uvedené, genů kódujících syntetické enzymy pro vysílače, neuropeptidy a jejich receptory související s probouzí (např. Hypokretinový systém).17). Mechanismy generalizované funkce vzrušení jsou proto dokumentovány na neuroanatomických, neurofyziologických a neurochemických úrovních.
Tyto distribuované vzestupné a sestupné systémy se podílejí jak na globální regulaci vzrušení CNS, tak i na různých specifických účincích na stavy chování, např. Úzkost, strach, hlad, žízeň a sexuální motivaci, které poskytují substrát, na kterém globální změny v mozku excitabilita se může proměnit ve změny specifického chování (18 -20).
Zde uvádíme třetí linii podpory pro existenci zobecněného vzrušení: data z rozsáhlého selektivního šlechtitelského projektu, který byl proveden za účelem produkce linií myší vybraných pro buď vysoké nebo nízké generalizované vzrušení. Za tímto účelem jsme vyvinuli kvantitativní a automatizovaný test generalizovaného vzrušení a tento test použili k výběru vysoce outbredních myší na základě celkového indexu chování vzrušení. Jak již bylo zmíněno, klíčovou složkou zobecněné teorie vzrušení je, že změny v generalizovaném vzrušení by měly být schopny modulovat sílu specifického motivovaného chování. Zkoumali jsme tedy vztah mezi hladinami generalizovaného vzrušení a mužského sexuálního chování, hormonálně závislého chování, které bylo dříve prokázáno, že je ovlivněno některými ze stejných neurochemikálií, které se účastní vzrušení CNS (např. Histamin a hypokretin) (21, 22). Použili jsme také dva testy „úzkosti“, zvýšené bludiště a přechodový test světlo / tma za předpokladu, že zvýšení úzkosti by se projevilo snížením průzkumu. Výsledky ukázaly, že zvířata chovaná pro vysoké versus nízké hladiny generalizovaného vzrušení vykazují výrazné rozdíly v testech specifických projevů vzrušení: sexuální a úzkostné / průzkumné chování.
výsledky
Vyvinuli jsme behaviorální test generalizovaného vzrušení CNS, který bere v úvahu tři navrhované aspekty chování při vzrušení, motorickou aktivitu, smyslovou citlivost a emocionalitu (3). V tomto testu byly testovány geneticky heterogenní myši ( Text SI ) pro specifické detaily chovu) a pořadí řádů bylo stanoveno pro vysoké a nízké vzrušení na každém ze tří subškály generalizovaného vzrušení. Myši, které vykazovaly nejvyšší (a nejnižší) skóre sčítané přes tři subškály v každé generaci, byly pak použity jako zakladatelé další generace. Samci a samice myší odvozené z „vysokých“ rodičů se označují jako HM a HF, zatímco potomci „nízkých“ rodičů jsou LM a LF. Ve všech případech jsme také separovali myši na základě individuálního chování v testech vzrušení pro porovnání účinků rodičovského vzrušení a vzrušení potomků na chování v chování. Obr. S1 vykazuje hodnoty vzrušení u generací 5 (G5) myší, které sloužily jako zásoba, ze které byly odvozeny experimentální myši (G6) v tomto rukopisu.
Generalizované vzrušení měřené naším testem bylo vyšší u myší z vysoké linie. Samice i vysoce generalizované vzrušující myši vykazovaly vyšší aktivitu v klecích (Obr. 1 INZERÁT ), převážně díky větší aktivitě v rané fázi temné fáze. Navíc samice a zvířata s vysokým vzrušením obou pohlaví vykazovala více strachového chování v kontextu podmíněném paradigmatu kondicionování (Obr. 1E ). Nakonec byla behaviorální reaktivita k podání neutrálního odorantu vyšší u zvířat ve srovnání s těmi, která byla vybrána pro nízký vzrušení (Obr. 1F ); ačkoli žádný rozdíl v pohlaví nebyl patrný. Tato data ukazují, že i v generacích 6 se mohou začít generovat divergentní linie myší vykazujících diferenciální vzorce generalizovaného vzrušení.
Selektivní šlechtění mění chování v testu generalizovaného vzrušení. Všechna data jsou uvedena jako průměr (± SEM). (A) Celková vzdálenost lokomotorické aktivity domácí klece v zásobnících 1-h a průměrovaná hodnota za 4 po sobě následující dny. Celková vzdálenost ujetá během (B) období světla,C) první 4 h temného období a (D) pozdě v temném období. (E) Změna celkové vzdálenosti od aklimatizace po odeslání ve fázi vyhledávání paradigmy strachu. Přerušení paprsku (měřeno pomocí. \ T F) vertikální činnost,G) horizontální činnost a (H) celková vzdálenost v odezvě na prezentaci odorantu (vzduch prošel 100% benzaldehydu). * Výrazně rozdílné mezi vysokým a nízkým. Rozdíly se považují za statisticky významné, pokud P <0.05. HF, n = 29, LF, n = 21, HM, n = 27, LM, n = 18.
Dále jsme se snažili zjistit, zda by se geneticky kódované rozdíly v generalizovaném vzrušení mohly proměnit ve změny specifických typů motivovaného chování závislého na vzrušení. Za tímto účelem jsme vzali myši G6 a rozdělili je dvěma různými způsoby (i) rodičovské vzrušení - zda jejich rodiče byli ve vysokých nebo nízkých liniích - a (ii) vzrušení potomků - zda dotyčné zvíře (G6) bylo v horní nebo dolní části rozrušení vzrušení. Za prvé, samci myší byli vystaveni sexuálně naivnímu konsistentnímu (kmene Het8) po sobě jdoucích dnů, dokud se neuskutečnili. Muži z vysoké linie a potomci, kteří vykazovali vysoké hladiny generalizovaného vzrušení, vykazovali specifický vzor sexuálního chování spojeného s vyšší úrovní excitability a sexuálního vzrušení (Obr. 2). Muži s vysokými vzrušení vystavovali více montáží před intromisi (Obr. 2 A a E ) a poté méně intromisí před ejakulací (Obr. 2 B a F ), a po první intromisi se rychleji ejakulovaly (Obr. 2 C a G ). Kromě toho bylo procento pokusů o připojení, které bylo úspěšné při zahájení intromise, signifikantně nižší u samců myší z linie vysokého vzrušení (Obr. 2 D a H ). Vzorec sexuálního chování naznačuje, že samci s vysokým vzrušením byli excitovatelní nevhodným způsobem, jak je naznačeno velmi nízkým poměrem intromisí: celkový přírůstek. Důležité je, že časová struktura pářícího záchvatu byla mezi liniemi podobná, protože mezi genetickými liniemi a mezi potomky skupin s vysokým a nízkým vzruchem nebyly žádné rozdíly v latenci k montáži, intromitu nebo ejakulaci (Obr. 3 A – F ).
Vysoké generalizované vzrušení je spojeno s vysokým pohlavním vzrušením. Všechna data jsou uvedena jako průměr (± SEM). Celkový počet připojení před vypuštěním prvního intromise (A) rodičovské vzrušení,Evzrušení potomků a (I) napříč oběma podmínkami. Počet intromissions před prvním připojením pro (B) rodičovské vzrušení a (F) vzrušení potomků. Latence ejakulovat po první intromisi u zvířat rozdělených do (C) rodičovské vzrušení a (G) a vzrušení potomků a integrace: poměr připojení (počet úspěšných intromací / celkový počet připojení + intromissions) rozdělených podle (D) rodičovské vzrušení a (H) vzrušení potomků. Rozdíly se považují za statisticky významné, pokud P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Sexuální chování u vysoce generalizovaných vzrušivých myší si zachovává časovou strukturu. Všechna data jsou uvedena jako průměr (± SEM). Latence pro připojení (A, D, a G), latence do intromitu (B, E, a H) a latence ejakulace (C, F, a I) se neliší mezi řádky nebo na základě vzrušení potomků. Rozdíly se považují za statisticky významné, pokud P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Dále jsme si položili otázku, zda se zvýšení vzrušení CNS projevuje zvýšením chování v úzkosti / průzkumného chování? Vysoké a nízké myši obou pohlaví byly testovány na zvýšených úlohách plus bludiště a přechodu mezi světlem a tmou. Je zajímavé, že rozdíly byly významné podle rodičovské úrovně vzrušení, ale nebyly systematicky odlišné u zvířat, která se lišila v samotném vzrušení. Ve zvýšeném plus bludisku myši z vysoké linie vykazovaly celkový vzestup chování v úzkosti (snížení průzkumu), jak je indikováno méně času stráveného v otevřených ramenech (Obr. 4A ), delší latence pro první otevření otevřené paže (Obr. 4B ) a celkové snížení průzkumného chování, jak je indikováno celkovými vstupy do ramene (Obr. 4D ). Ve všech případech samice, nezávisle na šlechtitelském typu, také strávily méně času v otevřené paži a vykazovaly delší latenci, aby nejprve vstoupily do otevřené paže. Nebyl konzistentní vztah mezi výsledkem a chováním ve vzestupném plus bludišti (Obr. 4 E-H ). V testu světlo-tma se myši z vysoké linie nelišily v čase stráveném ve světle (Obr. 5A ), ale po delším intervalu vstoupil do temné strany pole (Obr. 5B ) a měl výrazně méně přechodů mezi oběma stranami krabice (Obr. 5C ). Opět platí, že pouze rodičovské vzrušení a nikoli vzrušení potomků byly prediktivní pro chování ve světle a temném úkolu (Obr. 5 D-F ). Celkově zvířata z vyšší linie vykazovala více chování podobného úzkosti a snížení celkového průzkumu.
Selekce pro vysoké generalizované vzrušení vyvolává chování podobné úzkosti. Všechna data jsou uvedena jako průměr (± SEM). Myši z vysokých linií Ag čas strávený v obou otevřených (A) a uzavřené zbraně (B) a vykazovala delší latenci pro vstup do otevřené paže (C) a vykazoval méně položek celkového počtu ramen (D). Nebyl zjištěn žádný vztah mezi jednotlivými skóre v testu probuzení (E-H). Rozdíly se považují za statisticky významné, pokud P <0.05. HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
Výběr pro vysoké generalizované vzrušení mění přechodové chování světla a tmy. Linky se nelišily v celkovém čase stráveném ve světle (nebo ve tmě) (A) ale zvířata s vysokou Ag vykazovala delší latenci pro vstup do temné strany komory (B) a méně celkových přechodů světla a tmy (C). Nebyl žádný vztah mezi jednotlivými skóre na vzrušení z testu probouzení (D-F). HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
A konečně, abychom získali informace o nejvýznamnějším znaku dat získaných z našeho testu generalizovaného vzrušení, použili jsme matematickou metodu nazvanou analýza hlavních složek. Tato metoda se zde používá k analýze relativních příspěvků motorických, smyslových a emočních (strachových) opatření, protože ovlivňují největší, nejzákladnější rozměr vzrušení. To znamená, že nejobecnější, elementární síla působící v našem testu probuzení je odhalena nuceným jednosložkovým řešením našeho souboru dat (2). Nejzajímavější srovnání, která vyplynou z analýzy hlavních složek, jsou ilustrována v. \ T Obr. 6. To demonstruje oddělené příspěvky motorové aktivity, čichová citlivost a strach k hlavní složce # 1, komponenta, která kvantifikuje nejvíce generalizovaný, silný síla generovat chování v těchto testech vzrušení. v Obr. 6když má opatření (-) znak, znamená to, že bylo skutečně seskupeno se silami na hlavní složce #1, ale v opačném směru (nízký hodnoty tohoto chování jsou silně spojeny s příspěvkem Principal Component # 1 k produkci chování spojeného s vzrušením). Hlavní komponenta #1 odráží vysoký stupeň motorické aktivity. Naše analýza nastoluje otázku, zda struktury vzrušení funkce jsou stejné u mužů a žen.
Matematická struktura generalizovaného vzrušení je odlišná mezi muži a ženami vybranými pro divergentní úrovně generalizovaného vzrušení. Diferenciální měření motorických, senzorických (olfaktorických) a emocionálních (strachových) měření na nejobecnější silové chování při zkoušce vzrušení, jmenovitě Hlavní komponenta 1. Vzory těchto příspěvků se lišily mezi HM a LM, mezi HF a LF, mezi HM a HF a mezi LM a LF. Například, LM je nízká, protože měření motoru nevedlo jejich hlavní komponentu 1. Navíc, HM měl vysoký, pozitivní příspěvek strachu k hlavní složce 1 (HF neudělala), ale HM postrádal HF silný příspěvek čichové reakce. Kontroly používající tyto stejné velké sady dat, které byly zamíchány, a kontroly používající náhodná čísla neposkytly podobné vzorce a prudce snížily procento dat vysvětlených hlavní komponentou 1.
Obr. 6 ukazuje, že hlavní rozdíly mezi HM a LM pocházejí z velkého podílu motorické aktivity HM na hlavní složce #1, stejně jako rozdíl v přínosu strachu. Ve skutečnosti je to selhání motorické činnosti řízené hlavní složkou #1, která dělá tyto samce LM spíše než HM. HM mají vysoké rychlosti pohybu a jsou marné. Samice jsou jiné. Hlavní rozdíl mezi HF a LF pochází ze silné reaktivity HF na čichový vstup. Pokud jde o rozdíly pohlaví, mezi HM a HF jsou velké rozdíly v příspěvcích olfaktorické reakce na hlavní komponentu #1, stejně jako strach. My spekulujeme, že HF žena připravená ke kamarádovi, která strávila mnoho času v doupěti, se vynoří z jejího doupěte těsně před ovulací. Ona musí postrádat strach a lokomotovat značně, šířit zápach vaginálních sekretů, forma námluvy chování, které povzbudí muže ke kamarádovi stejně jako ona je ovulaci. Její silná čichová odezva jí pomůže vybrat zdravé zdravé muže jako potenciální otce svého vrhu (23, 24). Mezi LM a LF, hlavní rozdíl je kvůli skutečnosti, že LF měl velký motorový příspěvek k hlavní složce # 1, stejně jako menší rozdíl mezi LM a LF ve strachu. Z této aplikace analýzy hlavních složek vycházíme z toho, že struktura primární složky vzrušivosti není u samců stejná jako u žen.
Diskuse
Tato data poskytují důkaz, že geneticky pozměněné generalizované vzrušení má hluboký vliv na sexuální a explorativní / úzkostné chování. Mužské sexuální chování v této studii bylo charakterizováno HM zvířaty být více excitable, ukazovat rychlejší pohyby, vystavovat mnoho předčasných a neúspěšných montáží před jejich prvním úspěšným vložením penisu, a pak ejakulovat rychle po minimálním množství dalších intromissions. Poměr intromací k excitovaným preintromisním montážím byl tedy významně nižší v HM ve srovnání s LM zvířaty. Zajímavé je, že tyto výsledky ukázaly, zda byla zvířata tříděna podle jejich rodičů nebo podle vlastního skóre vzrušení. Navíc, výběr pro vysoké hladiny generalizovaného vzrušení vedl ke sníženému průzkumnému chování ve světle-tmavé a zvýšené plus bludiště úkoly. Tento výsledek byl překvapivě funkcí skóre rodičovského vzrušení a byl nezávislý na generalizovaném skóre vzrušení u samotných testovaných zvířat.
Pokud má generalizované vzrušení důsledky pro specifické podtypy vzrušení, pak je rozumné, aby mezi oběma koncepty existovaly fyziologické vazby. V současné práci jsme se zaměřili na dva specifické stavy vzrušení: sex a strach. Nedávno jsme také popsali vzestup vzestupu ženského generalizovaného vzrušení a sexuálního vzrušení po podání estrogenu (3, 25). K tomu dochází jak přímo, tak nepřímo, prostřednictvím indukce specifických a generalizovaných neurochemikálií souvisejících s probouzí. Řada neurochemických signálů, které podporují generalizované vzrušení v CNS, také podporuje sexuální vzrušení v limbických strukturách (1, 26). Například histamin, který je spojen s vzrušivostí, je účinnou látkou podporující vzrušivost, která zvyšuje kortikální aktivitu a inhibuje spony podporující neurony ventrolaterální preoptické oblasti. Mužské myši postrádající enzym pro syntézu histaminu histidin dekarboxylázy vykazovaly snížené chování při páření a prenatální expozici antihistaminikům trvale narušeným mužským sexuálním chováním (27, 28). Kromě toho histamin v ventromediálním hypotalamu usnadňuje jak elektrickou aktivitu, tak lordózní chování u hlodavců (21, 29). Podobně hypokretinové peptidy zvyšují celkové vzrušení CNS a mikroinjekce hypokretinu do mediální preoptické oblasti zvyšují mužské sexuální chování (22). Inverzní příklad také poskytuje důkazy pro stejný bod, anestetika podávaná před podáním dávek estradiolu zabraňují expresi lordózního chování a indukci genů souvisejících s párením (30, 31) vzhledem k tomu, že podávání amfetaminu usnadňuje estrogenní indukci páření (\ t32). Celkově vzato, tato data vytvářejí vazbu mezi sexuálním chováním a generalizovaným vzrušením a naznačují potenciální mechanismy, kterými by genetická selekce pro vysoké generalizované vzrušení mohla ovlivnit specifické stavy vzrušení, jako je sex.
Genetická selekce pro vysoké hladiny generalizovaného vzrušení vedla ke snížení průzkumného chování ve světle-tmavé a zvýšené plus bludiště testy. Snížení průzkumného chování v těchto úkolech by mohlo být konceptualizováno jako indikátor chování podobného úzkosti (33). To znamená, že vysoké hladiny generalizovaného vzrušení CNS vyvolaly větší lokomotorickou aktivitu v domácí kleci, ale snížily průzkumnou aktivitu v novém prostředí (světlemodrá skříňka a zvýšená plus bludiště). Z toho usuzujeme, že zvýšený pohyb lokomotoriky u zvířat s vysokými vzrušeními je více než kompenzován vzestupem vyvolaným vzrušení v stavech podobných úzkosti, které by sloužily k potlačení průzkumu. Důležité je, že i když sexuální chování bylo ovlivňováno rodičovským i potomkovým vzrušením, chování průzkumného / úzkostného chování bylo změněno pouze stavem vzrušení rodičů. Přesně, jak se tento rodičovský kmenový efekt projevil, je třeba ještě určit.
Spojení konceptu generalizovaného vzrušení se specifickými stavy chování je také implikováno výsledky s jinými systémy. Například, circadian funkce, která přijala intenzivní kontrolu je regulace spánku. V současné době má více než 15% dospělých ve Spojených státech nějaký druh poruchy spánku. Ačkoli biologické funkce spánku zůstanou sporné, umístění a některé vlastnosti neurons vypnutý během spánku byli mapováni (34). V konečném důsledku může regulace ostrých přechodů mezi spaním a bděním záviset na negativních smyčkách zpětné vazby mezi neurony v hypotalamu a bazálním předním mozku (4). Problémy v kontrolách nad mechanismy vzrušení projevené jako problémy se spánkem jsou extrémně časté (35), stejně jako vzrušení související s depresí (36) a stresu (37). Dále Aston-Jones a kol. (38) byli schopni implikovat aktivaci hypokretinových neuronů souvisejících s probouzí v laterálním hypotalamu v chování, které hledá odměnu. Pro každý z těchto specifických stavů chování - např. Spánek, stres, nálada a hledání odměny - generalizované vzrušení poskytuje nejzákladnější, primitivní neuronální sílu pro aktivaci chování a jeho přesný dopad na chování je ovlivněn specifickou okolností prostředí.
Alternativní interpretace.
Naše měřítka vzrušení jsou závislá na lokomoční činnosti jako na hlavním odečtu. Proto by bylo možné argumentovat, že umělá selekce genu, který by měl tendenci zvyšovat celkovou úroveň lokomoční aktivity, by byla interpretována (nebo chybně interpretována) jako zvýšení vzrušení CNS. Specifické detaily našeho rozruchu však takové zjednodušující vysvětlení nepodporují. Ve skutečnosti, pro smyslové a strachové složky testu, odečítáme aktivitu pozadí od poststimulačních odezev, abychom určili behaviorální reaktivitu. Jako další problém interpretace je třeba zdůraznit, že stavy diferenčního spánku jsou potenciálním náhodným konfliktem pro senzorickou složku testu. Tento zmatek je však minimalizován prezentací rotačních (vestibulárních) podnětů, které pravděpodobně probudí zvířata před čichovou stimulací, která je konkrétním dílčím testem, na kterém byl výběr založen. V každém případě, v nových kontextech, jako je zvýšené plus bludiště a světlo-tmavé pole, výběr pro vyšší generalizované vzrušení produkuje méně celkového průzkumného chování ve srovnání s nízko selektovanými myšmi. Namísto pouhého výběru pro větší lokomotorickou aktivitu se zdá, že myši High vykazují větší generalizované vzrušení CNS ve shodě se zvýšením chování souvisejícím se strachem a sexuálními pohony.
Další alternativní vysvětlení je, že jsme vytvořili rozdíly v jediném genu, který se podílí na regulaci neurotransmise související s probouzí. Vzhledem k tomu, že vzruchové neurochemické systémy jsou recipročně regulovány a překrývání změny v genu pro jeden z těchto systémů by mohlo indukovat zvýšení celkového vzrušení a chování CNS. Dále si uvědomujeme, že jsme prezentovali výsledky pouze z poslední generace; v důsledku toho ten, který vykazoval největší kvantitativní oddělení mezi linkami High Arousal a Low Arousal. Data z dalších generací budou k dispozici v nadcházejícím roce. Tyto linie mohou být užitečné pro zkoumání anatomických a genetických mechanismů, které ovlivňují environmentální tlaky pro přizpůsobení generalizovaného vzrušení napříč vývojovými stádii mezi pohlavími a v časovém období 24 h light / dark. Studie se budou zabývat neurochemickými, anatomickými a genomovými rozdíly mezi vysokými a nízkými liniemi.
Souhrnně, myši geneticky vybrané pro vysoké hladiny generalizovaného vzrušení produkují čirý fenotyp charakterizovaný větší aktivitou domácí klece, senzorickou citlivostí a emoční labilitou. Je zajímavé, že fenotyp s vysokým vzrušením je spojen s přehnaným sexuálním vzrušením a snížením průzkumného chování ve srovnání s myšmi vybranými pro nízké hladiny vzrušení. Celkově vzato tato data podporují potenciální úlohu generalizovaného vzrušení jako hybatele specifického motivovaného chování.
Metody
Metody.
Všechny experimenty byly prováděny v souladu s National Institutes of Health Guidelines a následovaly postupy schválené Výborem Rockefeller University Institutional Animal Care and Use.
Kmen použitý v této studii byl odvozen z rozsáhle převažující populace, Het-8, která byla výsledkem rozsáhlého intercrossu více než osmi outbredních kmenů následovaných více než 60 generacemi strukturovaného outbreingu (39). Myši byly umístěny ve skupinách po čtyřech až pěti sourozencích stejného pohlaví ve standardních laboratorních podmínkách s přístupem k potravě ad libitum a filtrovanou vodou z vodovodu. Všechna zvířata byla chována v cyklech 12: 12 světlo / tma (světla na 0600).
Postup šlechtění.
Zvířata v tomto rukopisu představují naši šestou generaci selekce pro vysoké i nízké hladiny generalizovaného vzrušení. V každé z následujících generací byly myši testovány v testu generalizovaného vzrušení a bylo generováno celkové skóre vzrušení (viz Text SI pro popis testů chování). Stručně řečeno, jako volitelná proměnná byla použita celková vzdálenost ujetá v den 24 h v testu domácí klece, horizontální aktivita z čichového podnětu a relativizovaná změna vertikální aktivity na tréninku strachu. Zvířata byla seřazena podle pořadí na každé z těchto proměnných, byly přidány skóre a zvířata s nejextrémnějším skóre (šest nejvyšších a nejnižších) byla vybrána jako zakladatelé další generace. Chov pokračuje.
Doplňkový materiál
Poznámky pod čarou
Autoři neuvádějí žádný střet zájmů.
Tento článek obsahuje podpůrné informace online na adrese www.pnas.org/cgi/content/full/0914014107/DCSupplemental.
;