Dopamin, čas a impulsivnost u lidí (2010)

J Neurosci. 2010 června 30;30(26):8888-96. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Informace o autorovi

Abstraktní

Nesprávná dopaminová neurotransmise je zapříčiněna zprostředkováním impulzivity v celé řadě chování a poruch, včetně závislosti, kompulzivní hazardní hry, poruchy pozornosti / hyperaktivity a syndromu dysregulace dopaminu. Zatímco existující teorie mechanismu hodnocení dopaminových funkcí vycházejí z aberantního učení o odměňování nebo z dezinhibice chování, nenabízejí dostatečný popis patologické hypersenzitivity na časové zpoždění, které tvoří rozhodující behaviorální fenotyp pozorovaný u těchto poruch. Zde poskytujeme důkazy o tom, že role dopaminu při řízení vztahu mezi načasováním budoucích odměn a jejich subjektivní hodnotou může překlenout tuto vysvětlující mezery. Při použití intertemporální volby jsme prokázali, že farmakologicky zvyšující aktivita dopaminu zvyšuje impulzivitu tím, že zvyšuje reduktivní vliv zvyšující se zpoždění na hodnotu odměny (temporální diskontování) a její odpovídající neurální reprezentaci v striatu. To vede ke stavu nadměrné diskontování časově vzdálených, relativně dřívějších odměn. Takže naše zjištění odhalují nový mechanismus, kterým dopamin ovlivňuje lidské rozhodování, které může vést k behaviorálním odchylkám spojeným s hyperfunkčním dopaminovým systémem.

Úvod

Charakteristická ztráta sebeovládání a impulzivity spojená s aberantní funkcí dopaminu je ilustrována poruchami, jako je závislost, porucha pozornosti / hyperaktivita (ADHD) a syndrom dysregulace dopaminu (Winstanley a kol., 2006; Dagher a Robbins, 2009; O'Sullivan a kol., 2009). V posledně jmenovaném případě substituční léčba dopaminem při léčbě Parkinsonovy choroby (PD) činí některé pacienty náchylné ke kompulzivnímu chování, které se projevuje jako nadměrné hráčství, nakupování, stravování a jiné krátkozraké chování. Široký fenotyp impulzivity charakterizující toto chování však předpokládá rozmanitost odlišných rozhodovacích procesů, které lze neurobiologicky a farmakologicky oddělit (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley a kol., 2004a, 2006; Dalley a kol., 2008). Jedná se o nedostatek inhibice předpovědních motorických reakcí, nadhodnocení odměn ve vztahu ke ztrátám, neúspěch zpomalení tváří v tvář rozhodovacímu konfliktu a náchylnost zvolit si menší - dříve než větší-pozdější odměny.

Některé z výše zmíněných deficitů mohou v zásadě souviset s dopaminergními účinky, a to prostřednictvím role dopaminu v učení odměn (Redish, 2004; Frank a kol., 2007; Dagher a Robbins, 2009). Nicméně časová (nebo volitelná) impulzivita - preference menšího - dříve než větší-pozdější odměny, kvůli nadměrné diskontování budoucích odměn (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal a kol., 2004) - je mnohem těžší vzít v úvahu, pokud jde o učení, ačkoli to zůstane důležitým rysem předpokládané dopaminergické impulsivity. Vskutku, laboratorní testy intertemporální volby naznačují, že závislými a podskupinou pacientů s ADHD se zdá, že mají abnormálně vysoké dočasné diskontní sazby, přičemž silně upřednostňují menší - dřívější odměny (Sagvolden a seržant, 1998; Bickel a Marsch, 2001; Solanto a kol., 2001; Winstanley a kol., 2006; Bickel a kol., 2007). To představuje otázku, zda dopamin má specifickou roli při výpočtu toho, jak se časová blízkost odměny vztahuje k jeho subjektivní hodnotě (tj. Míře časové diskonze), nezávisle na jeho zavedeném příspěvku k odměňování.

Abychom zjistili, zda dopamin moduluje časově závislé kódování hodnoty, jsme podali dopaminový prekurzor l-dopa, antagonista dopaminu haloperidol a placebo zdravým dobrovolníkům, kteří provádějí intertemporální volbu. Úloha vyžadovala, aby subjekty prováděly skutečné volby mezi různými částkami peněz, nabízenými v různých časových obdobích, většinou zahrnující výběr mezi menšími dřívějšími a pozdějšími peněžními odměnami. Taková rozhodnutí jsou dobře charakterizována modely, které zahrnují jak diskontní účinky času, tak diskontní efekty zvyšující se míry odměny (snižující okrajovou užitečnost) (Pine a kol., 2009). V souladu s tím je diskontovaná užitečnost nebo subjektivní hodnota zpožděné odměny určena součinem faktoru slevy (číslo mezi nulou a jednou) a užitečností odměny. Pokud dopamin moduluje volbu jednotlivce v tomto úkolu, mohlo by to odrážet změnu buď diskontní sazby, nebo konkávnosti / konvexity nástroje (viz Materiály a metody) - rozdíl, který jsme zde mohli zkoumat na behaviorální i neurofyziologické úrovni pomocí funkční magnetická rezonance (fMRI). Dále jsme hodnotili, zda měl dopamin nějaký účinek na rychlost zpomalení vyvolanou konfliktem rozhodnutí (Frank a kol., 2007; Pochon a kol., 2008) rozlišovat globální od diskrétních vlivů na impulsivitu.

Materiály a metody

Použili jsme fMRI, zatímco subjekty si vybraly mezi dvěmi sériově prezentovanými možnostmi různého rozsahu (od £ 1 do £ 150) a zpožděním (od 1 týdne do roku 1) (Obr. 1). Každý subjekt provedl úkol třikrát (vztahující se ke třem drogovým podmínkám). Tyto volby byly často menší - dříve oproti větším - pozdější možnosti. Jedna z možností subjektů byla vybrána náhodně na konci experimentu (v každé experimentální relaci) a zaplacena za skutečnou (tj. K uvedenému budoucímu datu) bankovním převodem. Použili jsme volby subjektů k posouzení rozsahu diskontování jak pro velikost, tak pro čas. Posuzovali jsme model, který kombinoval užitnou funkci (převod velikosti na užitnou) se standardní hyperbolickou diskontní funkcí. Jednoduše řečeno, funkce pro zlevněnou užitečnost (subjektivní hodnotu) zpožděné odměny (V) je rovný D × U kde D je diskontní faktor mezi 0 a 1 a XNUMX U je nediskontovaná užitečnost. D je obvykle hyperbolická funkce zpoždění odměny a zahrnuje parametr diskontní sazby (K), která určuje, jak rychle se budou odměňovat budoucí odměny. U je (typicky) konkávní funkce velikosti odměny a závisí na individuálním parametru (r), která určuje konkávní / konvexní funkci nebo rychlost zmenšující se okrajovou užitečnost pro zisky a následně okamžitou hodnotu většího poměru k menšímu odměňování. Větší K or r, čím více si jednotlivec zvolí dříve zvolenou možnost, a tím větší je impulzivnost jednotlivce (Ho et al., 1999; Pine a kol., 2009). V souladu s teorií užitku je volba určena principem maximalizace užitku, přičemž je vybrána volba s největším diskontovaným nástrojem.

Obrázek 1 

Návrh úkolů. Subjektům byla dána sada 220 intertemporálních binárních voleb, většinou mezi menšími dřívějšími a většími pozdějšími odměnami, které se lišily v množství od £ 1- £ 150 se sdruženými zpožděním týdnů 1-52. Poznámka ...

Účastníci

Do experimentu bylo zařazeno 14 zdravých dobrovolníků praváků (6 samci, 8 ženy, průměrný věk, 21, rozsah, 18-30). Subjekty byly předběžně vyšetřeny tak, aby vyloučily ty, kteří mají v minulosti neurologické nebo psychiatrické onemocnění. Všechny subjekty poskytly informovaný souhlas a studie byla schválena etickou komisí University College v Londýně. Jeden subjekt odešel z studie po prvním zasedání a nebyl zahrnut do výsledků. Jiný nedokončil finální (placebo) relaci v skeneru, ale jejich výsledky v oblasti chování ze všech relací a zobrazovací data ze dvou relací byly zahrnuty do výsledků.

Popis postupu a úkolu

Každý subjekt byl testován ve třech různých příležitostech. Po příjezdu se při každé příležitosti subjektům dostalo instruktážního listu, ve kterém bylo vysvětleno, jak bude oslepování drog provedeno. Poté dokončili vizuální analogovou stupnici (Bond a Lader, 1974), které měřily subjektivní stavy, jako je bdělost, a následně obdržely obálku obsahující dvě pilulky, které byly buď 1.5 mg haloperidolu nebo placeba. Jeden a půl hodiny po podání první dávky pilulek byla pacientům podána další obálka obsahující dvě pilulky, které byly buď Madopar (obsahující 150 mg l-dopy) nebo placebo. Tabulky s placebem (vitamín C nebo multivitamíny) byly nerozlišitelné od léků. Celkově každý pacient dostal jednu dávku Madoparu na jednu sednu, jednu dávku haloperidolu na druhou a na jedné relaci byly obě skupiny tablet placebo. Pořadí jednotlivých drogových stavů ve vztahu k testovacímu cyklu bylo vyrovnáno mezi jednotlivými subjekty a experimentem nebylo známo, aby dosáhli dvojitě zaslepeného designu. Testování zahájilo 30 min po požití druhé sady tablet. Časování bylo zaměřeno na dosažení maximální plazmatické koncentrace léčiva přibližně v polovině testování. Po testování subjekty dokončily jinou (identickou) vizuální analogovou stupnici. Během týdne 1 nedošlo ke dvěma zkušebním relacím.

Úloha v chování byla většinou popsána Pine a kol. (2009). Každá zkouška se skládala z výběru mezi nižšími odměnami a většími odměnami. Volba byla prezentována sériově ve třech fázích (Obr. 1). První dvě etapy spočívaly v prezentaci podrobností o každé variantě, tj. Velikosti odměny v librách a zpoždění jejího příjmu v měsících a týdnech. Po prezentaci možností třetí obrazovka vyzvala subjekt k volbě mezi volbou 1 (možnost zobrazená jako první) nebo volbou 2 pomocí tlačítka s pravým tlačítkem. Zpoždění 3 s následovalo každou ze tří fází. Volba mohla být provedena pouze během 3 s následnou prezentací výběrové obrazovky. Jakmile byla provedena volba, zvolená možnost byla zvýrazněna modře. Poskytnutím dostatečného času by si mohl předmět změnit svou mysl. Došlo k nepříznivému zpoždění 1-4 s následnou fází volby, následovanou prezentací fixačního kříže pro 1 s.

Experiment sestával z celkem studií 200. Možnost 1 byla menší - dřívější odměna v 50% pokusů. Kromě toho jsme zahrnuli další testy 20 "catch", kde jedna z možností byla jak hodnota větší, tak dostupnější dřív než druhá. Tyto pokusy o úlovky se objevily zhruba každých deset let a umožnily nám zjistit, jak dobře se subjekty soustředily na tento úkol, za předpokladu, že normou je upřednostňovat větší - dřívější odměnu v těchto volbách. Každému subjektu bylo přiděleno stejné množství možností pro každou testovací relaci (tj. Pro každou lékovou podmínku) s výjimkou prvních dvou subjektů, kterým byla při prvním testování poskytnuta jiná možnost výběru. Hodnoty volby byly vytvořeny pomocí náhodně generovaných veličin pohybujících se od £ 1 do £ 150 v jednotkách £ 1 a zpoždění v rozmezí od 1 týdne až 1 roku v jednotkách jednotlivých týdnů (ale uváděné jako počet měsíců a týdnů), opět s náhodná distribuce. Tato náhodná povaha hodnot pomohla v ortogonalizaci velikosti a zpoždění. Chcete-li vytvořit volby mezi odměnami menší a dřívějšími, zavedli jsme omezení, že opce s větším rozsahem by měly být zpožděny více než menší a naopak pro pokusy o úlovky. Subjekty byly přiřazeny k jedné ze dvou výběrových polí v závislosti na jejich odezvách v praxi v prvním zasedání. Toto bylo provedeno tak, aby odpovídalo prezentovaným možnostem na úrovni impulzivity subjektu.

Platba byla provedena pomocí loterie a vybrala si jednu zkušební verzi z každé testovací relace. Abychom zavedli ekologickou platnost, používali jsme platební systém, který zajistil, že všechna rozhodnutí budou provedena realisticky, s realistickými důsledky. Rozhodující pro tento návrh byl náhodný výběr jedné z možností provedených během experimentu se skutečnou platbou volby vybrané pro tuto volbu. Toho bylo dosaženo prostřednictvím bankovního převodu uskutečněného v okamžiku, který byl spojen s hodnotou vybrané opce a sestávající z ní. Výběr platby byl proveden pomocí manuální loterie po dokončení všech testů. Do loterie byly zařazeny číslované míče 220, z nichž každá představuje jednu zkušební verzi z úkolu. Vybraná míč odpovídala odměněnému testu pro danou testovací relaci. Velikost a zpoždění možnosti, kterou si subjekt zvolil ve vybrané studii, byl určen a zadán bankovním převodem. Platba každého předmětu byla tedy určena kombinací loterie a možností, které provedli - manipulaci, která zajistila, že subjekty považují všechny možnosti za skutečné. Platební systém byl navržen tak, aby v průměru každý subjekt obdržel £ 75 za relaci. Žádná další platba nebyla udělena za účast v experimentu.

Před tím, než byly předměty nasnímany do skeneru, byl jim ukázán loterijní automat a vysvětlil, jakým způsobem bude bankovní převod implementován, aby je ujistil, že platební a výběrový systém je skutečný. Po krátkém tréninku ze šesti pokusů byli vzati do skeneru, kde každý z nich absolvoval dvě sady testů 110, trvající celkem ~ 50 min.

Postup zobrazení

Funkční zobrazování bylo provedeno pomocí skeneru MRI 3-tesla Siemens Allegra, který získal gradientní echo T2 * vážené echo-planární snímky (EPI) s kontrastem závislým na hladině kyslíku v krvi (BOLD). Použili jsme sekvenci navrženou pro optimalizaci funkční citlivosti v orbitofrontálním kortexu (Deichmann a kol., 2003). To se skládalo z nakloněného získávání v šikmé orientaci u 30 ° na přední cingulate-posterior cingulate AC-PC linie, stejně jako aplikace preparačního impulsu s trvaním 1 ms a amplitudy -2 mT / m ve výběru řezu směr. Sekvence umožnila získání axiálních řezů 36 o tloušťce 3 mm a rozlišení 3 mm v rovině s časem opakování (TR) 2.34 s. Subjekty byly umístěny do lehké opěrky hlavy v rámci skeneru, aby se omezil pohyb hlavy během pořízení. Funkční obrazová data byla získána ve dvou samostatných relacích hlasitosti 610. Po testovacích zasedáních byl pro každý předmět získán T1-vážený strukturální obraz a pole pole.

Analýza chování

Abychom získali celkovou míru impulsní volby, počítali jsme počet dříve vybraných voleb ze studií 220, za každé lékové podmínky, pro každý subjekt. Studie, u kterých nebyla provedena odpověď, byly z této sumy vyloučeny ve všech třech drogových podmínkách. Například pokud jeden subjekt nereagoval včas na zkušební číslo 35 v podmínkách placeba, byla tato studie vyloučena z počtu v dalších dvou podmínkách pro daný subjekt. Tím bylo zajištěno, že srovnání bylo provedeno na zkušebním základě (stejný počet pokusů byl proveden v každém testovacím cyklu) a jakýkoli účinek léku na toto opatření nesouvisel s počtem voleb provedených v jednotlivých podmínkách. Opakovaně měřená metoda ANOVA byla použita k hledání rozdílů v tomto celkovém měřítku napříč drogovými podmínkami.

Odhad parametrů

Implementovali jsme pravidlo softmax rozhodnutí, abychom přiřadili pravděpodobnost (PO1 pro volbu 1) na každou možnost volby vzhledem k hodnotě možnosti (VO1 pro možnost 1), přičemž

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi představuje hodnotu opce (tj. odloženou odměnu) podle konkrétního modelu ocenění opcí (viz níže). The β Parametr představuje stupeň stochasticity chování subjektu (tj. citlivost na hodnotu každé možnosti).

Využili jsme zlevněný užitný model ocenění opcí, který jsme předtím ohlásili (Pine a kol., 2009), protože poskytuje přesné přizpůsobení výběru subjektu v tomto úkolu. Tento model uvádí, že zlevněný nástroj (V) odměny velikosti (M) a se zpožděním (d) lze vyjádřit následujícím způsobem:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

kde

D=11+K⋅d

a

U=1-e(-r⋅M)r.

D lze považovat za diskontní faktor - faktor závislé na zpoždění (mezi 0 a 1), kterým je nástroj diskontován standardním hyperbolickým způsobem (Mazur, 1987). Parametr diskontní sazby K kvantifikuje tendenci jednotlivce diskontovat budoucnost tak, že osoba s vysokou K rychle devalvuje odměny, když se stanou vzdálenějšími. U je nediskontovaná užitečnost a řídí se velikostí každé možnosti a r, volný parametr pro zakřivení vztahu. Čím větší je hodnota r, tím více konkávní funkce a kde r je záporná, utilita funkce je konvexní. Větší r (nad nulou), čím větší je míra zmenšující se okrajové užitné hodnoty a tím více se jedná o jednotlivce ve výběru. Všimněte si, že podle tradičních modelů ocenění mezičasového výběru, které nezohledňují diskontování velikosti (Mazur, 1987), impulsivita, definovaná sklonem k volbě možnosti menšího dřívějšího, je pouze funkcí K a tak by se dalo očekávat, že budou dokonale korelovat. Proto, K se často považuje za míru tohoto rysu. Vzhledem k tomu, že bylo zjištěno, že diskontování velikosti také určuje výsledek výběru u zvířat a lidí (Ho et al., 1999; Pine a kol., 2009), upřednostňujeme přizpůsobení impulzivnosti výběrovému chování, protože časová diskontní sazba s tímto klíčovým opatřením dokonale neodpovídá.

Pro výpočet maximálních pravděpodobnostních parametrů pro každý model, jakož i míry vhodnosti byl použit odhad maximální pravděpodobnosti. Každý z parametrů (včetně β) bylo možné volně měnit. Pro každý subjekt byla pravděpodobnost vypočtena pro každou z možností 220 vybraných z voleb 220 (včetně testů úlovků), pomocí formula softmax a implementovaných s optimalizačními funkcemi v Matlabu (MathWorks). Pravděpodobnost logu byla vypočítána s použitím pravděpodobnosti volby zvolené při pokusu t (PO(t)) z Ekv. 1 takový

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Opakovaná opatření ANOVA byla použita k testování jakýchkoli rozdílů v diskontní sazbě (K) a konkávní užitečnost (r) v podmínkách drog.

Pro účely analýz zobrazení a reakčních časů byl proveden další odhad, při kterém byly všechny výběry od každého subjektu v každé podmínce seskupeny (jako kdyby byly vytvořeny jedním subjektem) a modelovány jako kanonický subjekt pro odhad hodnot kanonických parametrů postup montáže výše, odhad parametrů). To bylo provedeno s cílem snížit hluk spojený s postupem montáže na úrovni jednoho subjektu. Kromě toho jsme nechtěli budovat behaviorální rozdíly v našich regresních modelech při analýze údajů fMRI, protože jsme hledali nezávislé důkazy o našich zjištěních chování.

Imagingová analýza

Analýza obrazu byla provedena pomocí nástroje SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Pro každé zasedání bylo prvních pět snímků vyřazeno, aby se zohlednily ekvilibrační efekty T1. Zbývající obrazy byly přizpůsobeny šestému objemu (k opravě pohybů hlavy), neřízené pomocí mapmap, prostorově normalizované na standardní mozkovou šablonu Montreal Neurological Institute (MNI) a prostorově vyhlazené s trojrozměrným gaussovským jádrem 8 mm full- šířka v polovině maxima (FWHM) (a vzorkování, výsledkem je 3 × 3 × 3 mm voxels). Nízkofrekvenční artefakty byly odstraněny za použití vysokofrekvenčního filtru 1 / 128 Hz a časová autokorelace, která je vlastně časové řady fMRI, byla opravena předběžným použitím AR (1).

Jednotlivé kontrastní mapy byly generovány parametrickou modulací v kontextu obecného lineárního modelu. Provedli jsme analýzu, která zkoumala rozpory v regionální reakci BOLD přiřaditelné různým regresorům zájmu: U, D, a V pro všechny možnosti ve všech drogových podmínkách. To nám umožnilo identifikovat regiony, které se podílejí na vyhodnocování a integraci různých složek hodnot (v placebo) a hledat jakékoliv rozdíly v těchto aktivacích v podmínkách drog.

U, D, a V pro každou možnost (dva na pokus) byly vypočteny pomocí odhadů kanonických parametrů (K a r) v kontextu našeho zlevněného užitného modelu a spojeného s kanonickou hemodynamickou odezvovou funkcí (HRF) na počátku každé možnosti. Všechny násobky byly modelovány jako funkce tyče a všechny regresory ve stejném modelu byly ortogonalizovány (v uvedeném pořadí) před analýzou pomocí SPM5. Pro korekci pohybových artefaktů byly šest parametrů vyrovnání modelovány jako regresory bez zájmu o každou analýzu. V dodatečné analýze jsme odstranili jakoukoli potenciální závislost týkající se ortogonalizace regresorů v naší analýze fMRI implementací jiného regresního modelu, ale nyní odstraněním kroku ortogonalizace. Zde regresorům bylo umožněno soutěžit o rozptyl tak, že v tomto konzervativnějším modelu byly odstraněny všechny sdílené složky rozptylu, odhalující pouze unikátní složky U, D, a V. V rámci tohoto modelu jsme znovu zaznamenali stejné rozdíly D a V v podmínkách drog a bez rozdílu U, ačkoli velikost rozdílu byla snížena.

Na druhé úrovni (skupinová analýza) byly regiony vykazující významnou modulaci každým regresorem specifikovaným na první úrovni identifikovány analýzou náhodných efektů β obrázky z kontrastních map jednotlivých objektů. Zahrnuli jsme změnu v impulzivním měření (rozdíl v počtu dříve vybraných) jako kovariát při provádění kontrastu týkajícího se rozdílů v studiích l-dopa a placeba. Výsledky jsou hlášeny v regionech, kde je vrcholová úroveň voxelu t hodnota odpovídala p <0.005 (neopraveno), s minimální velikostí clusteru pět. Souřadnice byly transformovány z pole MNI do stereotaxického pole Talairach a Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Strukturní obrazy T1 byly koregované na střední funkční obrazy EPI pro každý subjekt a normalizovány pomocí parametrů odvozených z EPI obrazů. Anatomická lokalizace byla provedena překrytí t mapuje normalizovaný strukturální obraz v průměru mezi subjekty as odkazem na anatomický atlas Mai et al. (2003).

Údaje o latenci rozhodnutí

Abychom zkoumali vliv rozhodovacího konfliktu (obtížnost výběru) na latenci rozhodnutí, vypočítali jsme obtížnost pro každou volbu 220 vypočítáním rozdílu ve slevové utilitě (ΔV) obou možností. Toto opatření bylo vypočteno pomocí zlevněného užitného modelu a odhadu kanonických parametrů (ze stejného důvodu, který byl použit v analýzách fMRI). Byla provedena lineární regrese, která modelovala vztah mezi latencí rozhodnutí pro každou volbu a měřítkem obtížnosti. Odhady parametrů (βs) byly použity jako souhrnná statistika a druhá úroveň analýzy byla provedena pomocí jednoho vzorku t porovnání testu βs proti nulovému. To bylo provedeno odděleně pro skupinu v každém stavu drogy. Pro testování jakýchkoli rozdílů ve vztahu mezi konfliktem a latencí v podmínkách drog jsme použili párové vzorky t testy.

výsledky

Nejprve jsme analyzovali účinky manipulace s drogami na chování tím, že zvážili poměr menšího - dřív, ve srovnání s vybranými většími pozdějšími možnostmi, z celkového počtu voleb 220 provedených v každém stavu. Tyto údaje odhalily výrazné zvýšení počtu dříve vybraných voleb v podmínkách l-dopa ve vztahu k placebo (střední hodnota 136 vs 110, p = 0.013) (Tabulka 1, Obr. 2). Je zajímavé, že tento vzorec byl pozorován u všech subjektů, kde bylo možné toto srovnání provést. Mezi touto dispozicí nebyl žádný významný rozdíl mezi haloperidolem a placebem. Poznámka: úloha se skládala ze stejného výběrového pole v každém stavu.

Obrázek 2 

Porovnání chování a odhady parametrů v podmínkách placeba a l-dopa. a, Subjekty provedly přesně stejnou sadu (220) volby ve všech třech podmínkách léčby, ale častěji zvolily menší - dříve než větší ...
Tabulka 1 

Shrnutí nálezů v chování

Další odhad pravděpodobnosti jsme použili k nalezení nejvhodnějších parametrů (K a r) pro zlevněný užitný model pro každý subjekt v každém stavu, aby bylo zjištěno, zda specifický účinek na jeden z těchto parametrů zprostředkoval pozorované zvýšení impulzivosti chování. Porovnáním odhadovaných parametrů ovládajících diskontní sazbu a konkávní poměr mezi jednotlivými podmínkami byl zjištěn specifický účinek l-dopy na diskontní sazbu bez vlivu na konkávnost (Tabulka 1, Obr. 2, a doplňková tabulka 1, dostupné v www.jneurosci.org as doplňkový materiál). Proto v rámci l-dopa byla pozorována vyšší diskontní dávka vzhledem k placebu (p = 0.01), což vede k větší devalvaci budoucích odměn. Pro ilustraci, pomocí odhadu skupinových kanonických parametrů k vykreslení diskontní funkce pro každou lékovou podmínku lze vidět, že pod placebem bylo zapotřebí zpoždění ~ 35 týdnů pro odměnu £ 150, aby byla přítomná (subjektivní) hodnota £ 100, nicméně pod l-dopa se stejná devalvace uskutečnila se zpožděním pouhých 15 týdnů (Obr. 2). Kanonické odhady parametrů použité pro analýzu zobrazování byly 0.0293 pro K a 0.0019 pro r (všechny hodnoty K jsou vypočteny z časových jednotek týdnů).

V souladu s Pine a kol. (2009), byly odhady parametrů pro každý subjekt (za různých podmínek) větší než nula, což odhalilo jak významný účinek časového diskontování (p <0.001) a nelinearita (konkávnost) okamžité užitečnosti (p <0.05). Všimněte si, že na rozdíl od tradičních modelů mezičasové volby (Mazur, 1987), kde výsledek výběru je pouze funkcí K, zde použitý model znamená, že počet dříve vybraných voleb závisí na r (viz Materiály a metody) (Pine a kol., 2009) a tedy K není sama o sobě čistou mírou impulzivity volby. Přesnost odhadovaných parametrů dále závisí jak na stochasticitě, tak na konzistenci odpovědí subjektů. Například odhadované parametry v placebové studii subjektu 13 byly anomální ve vztahu ke zbytku dat (doplňková tabulka 1, dostupné v www.jneurosci.org as doplňkový materiál), což naznačuje, že toto téma mohlo v této relaci učinit nekonzistentní volby. Při porovnávání mezi jednotlivými předměty si všimněte, že počet dříve provedených voleb závisí také na zvolené položce, kterou jste obdrželi (jeden ze dvou).

Dále jsme zkoumali, zda je zpomalení rozhodovacích latencí zřejmá, jelikož volba se stává stále obtížnějším, což je důsledkem rostoucí blízkosti hodnotových hodnot - a zda byly na tomto opatření patrné jakékoliv rozdíly ve skupině. Provedli jsme regresi, abychom zhodnotili vztah mezi latencí rozhodnutí a obtížností každé volby měřenou rozdílem ve slevové utilitě (ΔV) mezi oběma možnostmi výběru, vypočítanými pomocí odhadovaných hodnot parametrů. U placeba (p <0.001), l-dopa (p <0.001) a haloperidol (p Podmínek, latence rozhodování subjektů se zvýšila jako ΔV byl menší, to znamená, že rozdíl mezi subjektivní hodnotou mezi možnostmi se zmenšil. V tomto opatření však nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v podmínkách léčiv. To naznačuje, že na rozdíl od výsledku výběru manipulace s dopaminem neovlivnila množství času, který je dán k vážení rozhodnutí, nebo schopnost "držet vaše koně" a potvrzuje návrh, že impulzivita není jednotný konstrukt (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley a kol., 2004a; Dalley a kol., 2008). Toto pozorování je v souladu s předchozím zjištěním, že stav léčby dopaminu v PD nebyl spojen se změnou latence rozhodování při jiném výběrovém úkolu (Frank a kol., 2007).

Subjektivní účinky byly analyzovány porovnáním změn ve třech faktorech identifikovaných Bond a Lader (1974), a to bdělost, spokojenost a klid, ve vztahu ke změně skóre v placebo. Byly zjištěny rozdíly v podmínkách s haloperidolem a placebem, kde pacienti byli méně ochotni podávat haloperidol (p <0.05).

Abychom zjistili, jak zvýšená impulsivita pod l-dopou byla reprezentována na úrovni nervové, použili jsme tři (ortogonalizované) parametrické regresory, U, D, a V, spojené s prezentací každé možnosti, jak nám diktuje náš model, zobrazovacím datům mozku. Regresory byly vytvořeny pro každý subjekt za každého stavu pomocí hodnot kanonických parametrů odhadovaných z možností všech subjektů během všech relací, v testu nulové hypotézy, že mozková aktivita se mezi podmínkami neliší.

V předběžné analýze jsme zkoumali korelaci těchto tří regresorů v podmínkách placeba, abychom replikovali předchozí poznatky (Pine a kol., 2009). Naše výsledky (doplňkové výsledky, dostupné v www.jneurosci.org as doplňkový materiál) byly shodné s těmi, které byly uvedeny dříve, v tom D, U, a V všechny nezávisle korelují s aktivitou v kádové jádře (mezi ostatními oblastmi). To podporuje hierarchický, integrovaný pohled na ocenění opcí, kde jsou subkomponenty hodnoty rozdělitelně zakódovány a pak kombinovány tak, aby poskytovaly celkovou hodnotu, která byla použita k výběru.

Kritická analýza fMRI se zaměřila na klíčový rozdíl v chování při hodnocení opcí v rámci l-dopa v porovnání s podmínkami placeba. Při srovnání neurální aktivity pro U, D, a V, byly zjištěny významné rozdíly u obou D a V, což odpovídá výsledku chování. Konkrétně jsme zaznamenali zvýšenou aktivitu v regionech týkajících se diskontního faktoru D l-dopa ve srovnání s placebem (Obr. 3a a doplňkové výsledky, dostupné v www.jneurosci.org as doplňkový materiál) a žádný účinek haloperidolu (tj. regresní koeficienty ve skupině s placebem a haloperidolem se významně nelišily). Tyto oblasti zahrnovaly striatum, ostrovní, subgenální cingulární a laterální orbitofronální kortikus. Tyto výsledky ukazují, že charakteristické snížení aktivity těchto regionů jako odměny se zpožďuje (nebo se zvyšuje, jakmile se časově přiblíží) (McClure a kol., 2004; Tanaka a kol., 2004; Kable a Glimcher, 2007; Pine a kol., 2009) (viz také doplňkové výsledky pro placebo, k dispozici na www.jneurosci.org as doplňkový materiál) je výraznější v podmínkách l-dopa ve srovnání s placebem, a to způsobem, který je v rovnováze se zjištěním chování, kdy l-dopa zvýšil přednost předčasnějšími odměnami zvýšením diskontní sazby, čímž se dříve odměny stávají atraktivnějšími vůči pozdějším odměnám. Navíc, stejně jako v odhadovaném případě nebyl žádný významný rozdíl r parametr v těchto studiích, nezaznamenali jsme žádný významný rozdíl U mezi l-dopa a studiemi s placebem, což naznačuje, že l-dopa neovlivňuje kódování odměn.

Obrázek 3 

Rozdíly v neurální aktivitě mezi podmínkami l-dopa a placeba v odezvě na subjektivní hodnotu a diskontní faktor (statistické parametrické mapy a odhady parametrů). a, Které souvisely se slevovým faktorem (D) (tj. odměna za odměnu) ...

Předchozí studie (Kable a Glimcher, 2007; Pine a kol., 2009), stejně jako analýza samotné skupiny s placebem, zahrnují striatální oblasti, mimo jiné, při kódování zlevněného užitku (V). Při porovnávání oblastí korelujících s V, byla pozorována snížená aktivita v kaudátu, na ostrově a ve vedlejších čelních oblastech v dolní části l-dopy ve srovnání s placebem (Obr. 3b a doplňkové výsledky, dostupné v www.jneurosci.org as doplňkový materiál). Tento výsledek naznačuje, že pro odměnu dané velikosti a zpoždění byla snížená aktivita v oblastech kódujících subjektivní hodnotu (zlevněný užitek) vyvolána l-dopa. Toto snížení bylo spojeno s vylepšeným časovým diskontováním a v tomto stavu vedlo k nárůstu výběru oproti menším dříve (impulzivním) volbám oproti placebu.

Vzhledem k tomu, že údaje fMRI používaly stejnou jednotnou sadu kanonických parametrů (za všech podmínek testování nulové hypotézy, že jsou všechny stejné), tyto nálezy odpovídají výsledkům chování, které vedou ke zvýšení diskontní sazby pod l-dopou ke snížení D, což vede k odpovídajícímu snížení V a tudíž zvýšenou relativní preferenci dříve odměn. Všimněte si, že pokud by dopaminu zakódovaná pouze diskontovaná užitečnost, předpokládalo by se opačný výsledek s větší aktivitou v podmínkách l-dopa.

Kontrola výsledků chování (Tabulka 1, Obr. 2) ukázalo, že zvýšení impulzivity po l-dopase bylo ve větším rozsahu vyjádřeno u některých subjektů než u jiných. Na tomto základě jsme provedli kovariátovou analýzu předchozích kontrastů výpočtem rozdílu skóre počtu dříve vybraných možností v studiích placeba a l-dopa. Čím větší je tato metrika, tím větší je impulsivita (diskontní sazba) vyvolaná l-dopou. Tím, že toto množství regresuje jako kovariát v porovnání kontrastu D v dávkách l-dopa mínus placebo (Obr. 3a), jsme zjistili významnou korelaci s aktivitou v amygdale (bilaterálně) (Obr. 4). Vzhledem k tomu, že rozdíl v bodě výběru mezi jednotlivými subjekty může být částečně ovlivněn skutečností, že subjekty byly zařazeny do jedné ze dvou možných sad výběru a ke zvýšení výkonu (schopnost zahrnout více předmětů), tuto analýzu opakujeme, tentokrát pomocí rozdíl v odhadnutém K hodnoty z placeba na l-dopa studie. Výsledek této analýzy (viz doplňkové výsledky, dostupné v www.jneurosci.org as doplňkový materiál) znovu prokázala silnou pozitivní korelaci mezi aktivitou amygdaly a stupněm zvýšení K od placeba po studie l-dopa. Tyto výsledky naznačují, že citlivost jednotlivce na impulsivitu pod vlivem l-dopy je modulována stupněm reakce amygdy na časovou blízkost odměny.

Obrázek 4 

Variabilita mezi jednotlivými podskupinami zvýšení impulsivity po l-dopa. a, Statistická parametrická mapa znázorňující oblasti, které vyjadřují celkovou citlivost na diskontní faktor (v podmínkách l-dopa mínus placebo) a které se srovnávají s mírou, do jaké ...

Diskuse

Stávající teorie dopaminu se zaměřují na jeho roli v učení o odměňování, kde se předpokládá, že dopamin je zprostředkován signálem chyby předpovědi, který slouží k aktualizaci hodnot stavů a ​​akcí umožňujících předpověď a kontrolu, resp. Během rozhodování. Tyto modely byly použity k ilustraci toho, jak abnormální zpracování dopaminu může vést k impulsivnímu a návykovému chování na základě zkušeností (tj. Prostřednictvím učení) (Redish, 2004; Frank a kol., 2007; Dagher a Robbins, 2009). Zde byl výslovně zkoumán odlišný aspekt impulzivity založený na vztahu časování odměn a jejich užitečnosti nezávisle na zpětné vazbě a učení. Při intertemporální volbě musí rozhodovací činitelé volit mezi odměnami různého rozsahu a zpoždění. Toho je dosaženo diskontováním hodnoty budoucích částek užitečnosti (v souladu se zpožděním) ke srovnání jejich současných hodnot. V tomto rámci může dopamin potencionálně zvýšit impulsivní volbu dvěma odlišnými způsoby (Pine a kol., 2009), a to následovně: v důsledku zvýšené míry snižování okrajové užitečnosti pro zisky (což by snížilo subjektivní okamžitou hodnotu většího rozsahu vzhledem k nižším odměnám) nebo zvýšené dočasné diskontování budoucích odměn. Naše výsledky naznačují, že dopamin selektivně ovlivňuje diskontní sazbu bez významného vlivu na užitečnou funkci. Navíc byly tyto výsledky chování nezávisle podporovány údaji fMRI v tom, že klíčovým rozdílem vyvolaným l-dopa byla modulace nervových odpovědí v oblastech spojených s diskontováním odměn a následně jejich celkové subjektivní hodnotou, skutečnou užitečnost odměn. Stručně řečeno, tato studie poskytuje důkaz, že dopamin řídí, jak je načasování odměny začleněno do konstrukce jeho konečné hodnoty. To naznačuje nový mechanismus, kterým dopamin řídí lidskou volbu a odpovídajícím způsobem rysy, jako je impulsivnost.

Naše výsledky přidávají váhu k názoru, že impulsivita není jednotný konstrukt a navíc, že ​​různé podtypy impulzivity mohou být farmakologicky a neurobiologicky disociovány (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley a kol., 2004a; Dalley a kol., 2008). Účinky dopaminu byly pozorovatelné pouze v impulsní volbě, měřenou výběrem výsledků / preferencí, ale neměly vliv na deliberaci - "držení koní" (Frank a kol., 2007), K němuž dochází při pečlivém oceňování voleb, čímž vzniká konflikt rozhodnutí (Botvinick, 2007; Pochon a kol., 2008) také souvisí s odrazem nebo přípravou impulzivity (Evenden, 1999; Clark a kol., 2006).

Žádná lidská studie dosud neprokázala sklon dopaminu ke zvýšení časové impulzivity. Předchozí manipulace s dopaminem u hlodavců ukázaly nekonzistentní účinky při mezičasové volbě, přičemž některé ukazují, že zvýšení dopaminu vede ke snížení impulzivní volby nebo že oslabení dopaminu vede ke zvýšení (Richards a kol., 1999; Cardinal a kol., 2000; Wade a kol., 2000; Isles a kol., 2003; Winstanley a kol., 2003; van Gaalen a kol., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco a kol., 2008), zatímco jiné ukazují opak, účinek závislý na dávce nebo žádný účinek (Logue a kol., 1992; Charrier a Thiébot, 1996; Evenden a Ryan, 1996; Richards a kol., 1999; Cardinal a kol., 2000; Isles a kol., 2003; Helms a kol., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco a kol., 2008). K těmto nesrovnalostem může přispět řada faktorů, totiž zda se manipulace vyskytuje před zahájením léčby nebo postlearningem, zda je v průběhu prodlevy přítomen tábor, účinky presynaptických a postsynaptických léků, použitá paradigma, použitý lék / cílový receptor, zapojení serotoninu , a zejména dávku léku. Lidské studie intertemporální volby zaznamenaly zvýšení sebeovládání (de Wit a kol., 2002) nebo žádný účinek (Acheson a de Wit, 2008; Hamidovic a kol., 2008) při zvýšení funkce dopaminu. Většina těchto studií je komplikována jejich užíváním monoaminergních stimulantů, jako je amfetamin nebo methylfenidát, u kterých se často předpokládá snížení impulzivity. Tyto studie by mohly být potlačeny souběžným uvolňováním serotoninu (Kuczenski a Segal, 1997), který je také zapojen do modulace intertemporální volby. Konkrétně bylo prokázáno, že posílení funkce serotoninu může snížit impulsivitu při intertemporální volbě nebo naopak (Wogar a kol., 1993; Richards a Seiden, 1995; Poulos a kol., 1996; Ho et al., 1999; Mobini a kol., 2000) a že destrukce serotonergních neuronů může blokovat účinky amfetaminu (Winstanley a kol., 2003). Dále se předpokládá, že na základě rozsáhlých důkazů mírné dávky amfetaminu snižují dopaminový neurotransmisi přes presynaptické účinky, což může v mnoha předchozích studiích vysvětlit jeho účinky závislé na dávce, stejně jako jeho terapeutická účinnost (v mírných dávkách) pravděpodobně hyperdopaminergní ADHD (Seeman a Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto a kol., 2001; de Wit a kol., 2002). l-Dopa nebyla dříve používána k ovlivnění impulzivní volby a možná nabízí přesvědčivější a přímější důkaz role dopaminu. Ačkoli l-dopa může vést ke zvýšení noradrenalinu a jeho přesný způsob působení není dobře znám, nepředpokládá se, že by noradrenalin hrál hlavní roli v regulaci mezičasové volby (van Gaalen a kol., 2006). Navíc je možné, že l-dopa mohla způsobit subjektivní účinky, které nebyly podchyceny subjektivními měřítky, které se zde používají.

Naše neschopnost najít odpovídající snížení impulzivity ve srovnání s placebem při podávání domnělého dopaminergního antagonisty haloperidolu pravděpodobně odráží řadu faktorů. Patří mezi ně nespecifické a rozšířené farmakologické účinky nebo dávkování haloperidolu - některé studie naznačují, že haloperidol může paradoxně v malých dávkách zvýšit dopamin v důsledku presynaptických účinků na D2 autoreceptor (Frank a O'Reilly, 2006). Navíc subjektivní účinky způsobené léčivem, včetně snížení ostražitosti, mohou způsobit, že data jsou hlučnější. Další studie by měly používat specifičtější antagonisty dopaminu k posouzení, zda snížení funkce dopaminu může u lidí snížit impulsivitu.

O dopaminu je známo, že má dominantní účinek na primitivní odměňování, jako je přístup a konzumace (Parkinson a kol., 2002). Tyto účinky jsou v souladu se širokou rolí ve výstavbě pobídky (Berridge, 2007; Robinson a Berridge, 2008) a jsou obtížněji zodpovědní z hlediska učení samo o sobě. Zprostředkování nepodmíněných a podmíněných odpovědí dopaminem se vztahuje k pojmu Pavlovova impulzivita, kde reakce spojené s primárními, vrozenými hodnotami tvoří jednoduchou, evolučně specifikovanou množinu akcí, která působí vedle a někdy v souboji s jinými kontrolními mechanismy, založené a cílené akce (Dayan a kol., 2006; Seymour a kol., 2009). Důležité je, že tyto "Pavlovské hodnoty a činy" jsou charakteristicky závislé na prostorové a časové blízkosti k odměnám a jako takové poskytují jeden možný mechanismus, pomocí něhož dopamin může řídit zřejmou míru časového diskontování. Jestliže by tento proces podložil impulsivitu vyvolanou dopaminem v tomto úkolu, pak by naznačoval, že tento vrozený (pavlovský) systém odezvy funguje v mnohem širším kontextu, než je v současné době oceňován, protože odměny v tomto úkolu jsou druhotné odměny, které se vyskytují minimálně v 1 týden. Toto vysvětlení je v kontrastu s myšlenkou selektivního dopaminergního zesílení systému (založeného v limbických oblastech), který hodnotí pouze krátkodobé odměny (McClure a kol., 2004). Takový soubojový systém by byl obtížně sladěn s předchozími studiemi (Kable a Glimcher, 2007; Pine a kol., 2009), což naznačuje, že limbické oblasti hodnotí odměny za všechny zpoždění.

Takový účet vyvolává důležité otázky o náchylnosti na amygdálou závislou na dopaminu vyvolané impulsivitě, kterou jsme pozorovali v našich datech. Zde působí amygdala v reakci na D se změnil stupeň, v němž se chování stalo impulsivnějším po l-dopa. V pavlovském instrumentálním přenosu (PIT) je fenomén závislý na propojení amygdaly a striatu (Cardinal a kol., 2002; Seymour a Dolan, 2008) a jehož exprese je známa modulací dopaminu (Dickinson a kol., 2000; Lex a Hauber, 2008), apretující Pavlovian hodnoty zvyšují reakci na odměny. Pozoruhodně, individuální náchylnost k tomuto vlivu koreluje s aktivitou amygdaly (Talmi a kol., 2008), což naznačuje, že amygdala může modulovat rozsah, v němž primární podmíněné a nepodmíněné hodnoty odměny ovlivňují instrumentální (zvyk a cíleně) volbu. Pokud tomu tak skutečně je, pak předpovídá, že souběžná a nezávislá prezentace odměňování při intertemporální volbě může vyvolat zvýšenou časovou impulzivitu mechanismem závislým na amygdálce. Zaznamenáváme důkaz, že bazolaterální léze amygdaly zvyšují volbu impulsivity u hlodavců (Winstanley a kol., 2004b), což je opačný údaj, který bychom očekávali na základě aktuálních údajů. Na rozdíl od toho byla dříve zaznamenána aktivita amygdaly, která koreluje s velikostí časového diskontu ve studii fMRI (Hoffman a kol., 2008). Tyto otázky poskytují základ pro budoucí výzkum, který může systematicky testovat tyto odlišné předpovědi u lidí.

Konečně tyto výsledky mluví o širším klinickém kontextu a poskytují vysvětlení, proč je pozorován nárůst impulzivního a rizikového chování v syndromu dysregulace dopaminu, závislosti a ADHD, které jsou všechny spojené s hyperdopaminergními stavy způsobenými povodněmi dopaminu striatálními senzibilizace (Solanto, 1998, 2002; Seeman a Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson a Berridge, 2008; Dagher a Robbins, 2009; O'Sullivan a kol., 2009). Na podporu této práce, Voon a kol. (2009) zjistili, že stav léčby dopaminem u pacientů s PD s poruchami kontroly impulzů byl spojen se zvýšenou mírou časové diskontiny. Závěrem zde prezentované výsledky demonstrují schopnost dopaminu zvyšovat impulzivitu u lidí a nabízejí nový pohled na jeho roli v modulaci impulzivní volby v kontextu časové diskontiny. Tato zjištění naznačují, že lidé mohou být náchylní k dočasným obdobím zvýšené impulzivity, když jsou při rozhodování přítomny faktory, které zvyšují aktivitu dopaminu, jako jsou senzorické vlastnosti odměn.

Doplňkový materiál

suppl info

Poděkování

Tato práce byla financována z programu Wellcome Trust Grant pro RJD a AP byla podpořena studijním oborem Rady pro lékařské výzkumy. Děkujeme K. Fristonovi, J. Roiserovi a V. Curranovi za pomoc s plánováním a analýzami a za důkladnou diskusi.

Reference

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion zlepšuje pozornost, ale neovlivňuje impulzivní chování u zdravých mladých dospělých. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Speciální odměna: behaviorální teorie impulsivity a impulsní kontroly. Psychol Bull. 1975; 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Debata o roli dopaminu v odměně: důvod pro pobídku k motivaci. Psychofarmakologie. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Směrem k chápání ekonomického chování drogové závislosti: zpoždění-diskontní procesy. Závislost. 2001; 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Behaviorální a neuroeconomie drogové závislosti: konkurenční nervové systémy a dočasné diskontní procesy. Alkohol drog závisí. 2007; 90 (Suppl 1): S85-S91. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  6. Být JF, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Methylfenidát snižuje impulzivní chování u potkanů ​​mladistvých Wistar, ale ne u dospělých potkanů ​​Wistar, SHR a WKY. Psychopharmacology (Berl) 2007; 193: 215-223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Používání analogových stupnic v hodnocení subjektivních pocitů. Br J Med. Psychol. 1974; 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Monitorování konfliktů a rozhodování: sladění dvou pohledů na funkci předního cingulátu. Cogn ovlivňuje Behav Neurosci. 2007; 7: 356-366. [PubMed]
  9. Kardinál RN, Robbins TW, Everitt BJ. Účinky d-amfetaminu, chlordiazepoxidu, alfa-flupenthixolu a manipulace s chováním při volbě signalizované a neznačené zpožděné výztuže u potkanů. Psychopharmacology. 2000; 152: 362-375. [PubMed]
  10. Kardinál RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emoce a motivace: role amygdaly, ventrálního striatu a prefrontální kůry. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Kardinál RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbické kortikostriatální systémy a opožděná výztuž. Ann. NY Acad Sci. 2004; 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Účinky psychotropních léků na potkan reagující na operantovu paradigma zahrnující volbu mezi zpožděnými posilovači. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Reflexní impulzivita u současných i bývalých uživatelů látek. Biol Psychiatry. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Osobnost, závislost, dopamin: poznatky o Parkinsonově nemoci. Neuron. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Neurobehaviorální mechanismy impulzivity: fronto-striatální systémy a funkční neurochémie. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Nesprávné chování hodnoty a disciplína vůle. Neurální síť. 2006; 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimalizovaný EPI pro fMRI studie orbitofrontální kůry. Neuroimage. 2003; 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Akutní podání d-amfetaminu snižuje impulsivitu u zdravých dobrovolníků. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dissociace Pavlovského a instrumentálního učení u dopaminových agonistů. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Odrůdy impulsivity. Psychopharmacology. 1999; 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Farmakologie impulzivního chování u potkanů: účinky léků na volbu odpovědi s různými zpožděními posílení. Psychopharmacology. 1996; 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergní a glutamatergická regulace rozhodování založeného na úsilí a zpoždění. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Mechanistický popis striatální funkce dopaminu v lidském poznání: psychofarmakologické studie s kabergolinem a haloperidolem. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Držte koně: impulsivitu, hlubokou stimulaci mozku a léky při parkinsonismu. Věda. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Účinky nízkých až středních akutních dávek pramipexolu na impulsivitu a poznání u zdravých dobrovolníků. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Dopad kmene a D-amfetaminu na impulsivitu (diskontování zpoždění) u inbredních myší. Psychopharmacology (Berl) 2006; 188: 144-151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Teorie a metoda v kvantitativní analýze chování "impulsní volby": důsledky pro psychofarmakologii. Psychopharmacology. 1999; 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Kortikální aktivace při diskontování zpoždění u abstinentních jedinců závislých na metamfetaminu. Psychopharmacology. 2008; 201: 183-193. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  29. Ostrovy AR, Humby T, Wilkinson LS. Měření impulzivity u myší s použitím nového opožděného posílení úkolu: účinky behaviorálních manipulací a d-amfetamin. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170: 376-382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Neurální korelace subjektivní hodnoty během intertemporální volby. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625-1633. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Účinky methylfenidátu na extracelulární dopamin, serotonin a norepinefrin: Srovnání s amfetaminem. J Neurochem. 1997; 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopaminové D1 a D2 receptory v nucleus accumbens core a shell zprostředkovávají Pavlovian-instrumentální přenos. Naučte se Mem. 2008; 15: 483-491. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Cocaine snižuje sebekontrolu u potkanů: předběžná zpráva. Psychopharmacology. 1992; 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas lidského mozku. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Postup nastavení pro studium zpožděné výztuže. V: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, redaktoři. Kvantitativní analýzy chování. V. Účinek zpoždění a zasahujících událostí na hodnotu výztuže. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. str. 55-73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G., Cohen JD. Samostatné nervové systémy hodnotí okamžité a zpožděné peněžní odměny. Věda. 2004; 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Účinky centrální deplece 5-hydroxytryptaminu na inter-temporální volbu: kvantitativní analýza. Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 313-318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Syndrom dopaminové dysregulace: přehled jeho epidemiologie, mechanismů a řízení. Léky na CNS. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, kardinál RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Deplece dopaminového nukleusu accumbens zhoršuje jak pořizování, tak výkon afektívneho chování Pavlovského přístupu: důsledky pro funkci mesoakcumbens dopaminu. Behav Brain Res. 2002; 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Kódování mezní užitečnosti v průběhu času v lidském mozku. J Neurosci. 2009; 29: 9575-9581. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Funkční zobrazování rozhodovacího konfliktu. J Neurosci. 2008; 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramin a 8-OHDPAT modulují impulsivitu v paradigmatu zpoždění odměny: důsledky pro korespondenci s konzumací alkoholu. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395-399. [PubMed]
  43. Redish AD. Závislost jako proces výpočtu se zhoršila. Věda. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Vyčerpání serotoninu zvyšuje impulsivní chování u potkanů. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Účinky metamfetaminu na postup upravujícího množství, model impulzivního chování u potkanů. Psychopharmacology. 1999; 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Motivační senzibilizační teorie závislosti: některé současné problémy. Philos Trans R. Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  47. Sagvolden T, seržant JA. Porucha pozornosti / hyperaktivita - od mozkové dysfunkce až po chování. Behav Brain Res. 1998; 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Anti-hyperaktivní léky: methylfenid a amfetamin. Mol psychiatrie. 1998; 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Methylfenidát zvyšuje klidový dopamin, který snižuje impulsně spouštěné uvolňování dopaminu: hypotéza. Behav Brain Res. 2002; 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emoce, rozhodování a amygdala. Neuron. 2008; 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistické učení. Přední Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  52. Solanto MV. Neuropsychopharmakologické mechanismy stimulačního léčebného účinku při poruchách pozornosti s hyperaktivitou: přehled a integrace. Behav Brain Res. 1998; 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dysfunkce dopaminu v AD / HD: integrace klinického a základního výzkumu neurovědy. Behav Brain Res. 2002; 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solární MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Ekologická platnost inhibice a zpoždění odezvy jako opatření impulsivity v AD / HD: multimodální studie NIMH léčby AD / HD. J Abnorm Child Psychol. 2001; 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Ko-planární stereotaxický atlas lidského mozku. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Přenos lidského pavlovského nástroje. J Neurosci. 2008; 28: 360-368. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Predikce okamžitých i budoucích odměn diferencovaně rekrutuje kortikálně bazální gangliové smyčky. Nat Neurosci. 2004; 7: 887-893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, Van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Kritické zapojení dopaminergní neurotransmise do impulsního rozhodování. Biol Psychiatry. 2006; 60: 66-73. [PubMed]
  59. Von V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulsivní volba a reakce v chování impulzního řízení dopaminového agonisty. Psychopharmacology (Berl) 2009; 207: 645-659. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Účinky dopaminergních léků na zpožděnou odměnu jako měřítko impulzivního chování u potkanů. Psychopharmacology. 2000; 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Globální vyčerpání 5-HT zeslabuje schopnost amfetaminu snižovat impulsivní volbu při úloze zpoždění a diskontování u potkanů. Psychopharmacology. 2003; 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Frakční impulsivita: kontrastní účinky centrální deplece 5-HT na různé impulzivní chování. Neuropsychopharmacology. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, kardinál RN, Robbins TW. Kontrastní role basolaterální amygdaly a orbitofrontální kůry v impulsním výběru. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Behaviorální modely impulsivity ve vztahu k ADHD: translace mezi klinickými a preklinickými studiemi. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379-395. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Účinky lézí vzestupných 5-hydroxytryptaminergních cest při výběru mezi zpožděnými zesilovači. Psychopharmacology. 1993; 113: 239-243. [PubMed]