Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
Abstraktní
Časový průběh užívání drog (farmakokinetika) má hluboký vliv na schopnost samostatně podaného kokainu vyvolat u hlodavců chování podobné závislosti a změnit mozek. K dalšímu řešení tohoto problému jsme porovnali účinky samosprávy kokainu s dlouhým přístupem (LgA), která se široce používá k modelování přechodu na závislost, s intermitentním přístupem (IntA), o kterém se předpokládá, že lépe odráží způsob užívání drog u lidí o schopnosti jediné, samostatně podávané injekce kokainu zvýšit přetečení dopaminu (DA) v jádru nucleus accumbens (pomocí mikrodialýzy in vivo) a vyvolat chování podobné závislosti. Zkušenost IntA byla při produkci chování závislého účinnější než LgA - zvýšení motivace ke kokainu závislé na zkušenostech s drogami hodnocené pomocí behaviorálních ekonomických postupů a opětovné navození vyvolané narážkou - navzdory mnohem menší celkové spotřebě drog. Nebyly zjištěny žádné skupinové rozdíly v bazálních hladinách DA u dialyzátu [DA], ale jednorázová IV injekce kokainu se zvýšila [DA] v jádru jádra ve větší míře u potkanů s předchozí zkušeností s IntA než u těch s LgA nebo omezený přístup (LimA) a poslední dvě skupiny se nelišily. Kromě toho byla vysoká motivace ke kokainu spojena s vysokou [DA] reakcí. IntA, ale nikoli LgA, tedy vyvolala jak pobídku, tak senzibilizaci DA. To je v souladu s představou, že hyper-responzivní dopaminergní systém může přispět k přechodu od náhodných vzorců užívání drog k problematickým vzorcům, které definují závislost. Tento článek je chráněn autorskými právy. Všechna práva vyhrazena.
KEYWORDS: závislost; kokain; dopamin; přerušovaný přístup; senzibilizace
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
DISKUSE
Účelem této studie bylo porovnat schopnost dlouhodobých zkušeností se samopodáváním kokainu LgA a IntA vyvolat chování podobné závislosti (vzhledem k ShA) a jak to ovlivnilo schopnost samostatně podaného kokainu měnit extracelulární hladiny DA v jádro accumbens jádro in vivo. Hlavní zjištění byla: 1. Jak se očekávalo, LgA vedla k mnohem vyšší celkové spotřebě kokainu než IntA. 2. IntA i LgA způsobily eskalaci příjmu se zvyšujícími se zkušenostmi se samosprávou. 3. IntA (ale nikoli LgA) zažívá zvýšenou motivaci ke kokainu, což naznačuje pokles α a zvýšení PMax. 4. Krysy IntA vykazovaly větší podnětem navozené vyhledávání kokainu než krysy LgA. 5. Zkušenost s LgA (ale nikoli s IntA) zvýšila preferovanou úroveň příjmu kokainu, když nebylo vyžadováno žádné úsilí (Q0). 6. Nebyly zjištěny žádné skupinové rozdíly v bazálních hladinách DA u dialyzátu, ale jediná intravenózně podaná IV injekce kokainu zvýšila DA v jádru jádra accumbens ve větší míře u potkanů s předchozí zkušeností s IntA než u pacientů s LgA nebo ShA, a poslední dvě skupiny se nelišily. 7. Ve všech skupinách byla vysoká motivace ke kokainu spojena s větší reakcí DA. 8. Nebyly zjištěny žádné skupinové rozdíly v dialyzátových koncentracích glutamátu, GABA, ACh, DOPAC nebo HVA, ačkoli kokain zvyšoval 3-MT ve větší míře u IntA než u potkanů ShA nebo LgA, což odpovídá účinkům na DA.IntA zkušenost byla účinnější při vytváření závislostního chování než LgA zkušenost
Od svého zavedení v roce 1998 (Ahmed & Koob, 1998) byl postup LgA široce přijímán k modelování přechodu na závislost na kokainu u potkanů, protože se předpokládalo, že je obzvláště účinný při produkci řady návyků podobných chování ve srovnání s ShA (recenze viz Ahmed, 2012; Edwards a Koob 2013). Ve svém příspěvku z roku 1998 Ahmed a Koob uvedli, že LgA, ale ne ShA, vedla k eskalaci příjmu. Od té doby se také uvádí, že ve srovnání s ShA jsou krysy se zkušenostmi s LgA více motivovány k hledání kokainu (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), vezměte více kokainu v nepříznivých důsledcích (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; viz také Vanderschuren a Everitt, 2004) a vykazují větší obnovení chování, které hledá kokain po vyhynutí (Mantsch et al.2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Jak ukazuje výňatek citovaný v úvodu z Ahmed (2012), bylo navrženo, že kritickým faktorem nezbytným pro vznik eskalace a jiného chování závislého na závislosti je částka konzumované drogy. Jak uvedli Edwards a Koob (2013), „nadměrná expozice lékům pravděpodobně zůstává nezbytným prvkem, který řídí vývoj závislosti“. Zde uvedená zjištění však přispívají k rostoucí literatuře, která naznačuje, že tomu tak není.
Samostatné podávání IntA má za následek mnohem menší celkovou spotřebu kokainu než LgA. Přesto, jak je zde uvedeno, IntA také způsobila eskalaci příjmu a byla účinnější než LgA při zvyšování motivace ke kokainu a při vyvolávání podnětu navrácení chování při hledání kokainu. Tato zjištění jsou v souladu s řadou nedávných studií, které také uvádějí, že IntA způsobuje eskalaci příjmu, zvýšenou motivaci ke kokainu, pokračující hledání kokainu vzhledem k nepříznivým důsledkům, pokračující vyhledávání kokainu, pokud není k dispozici, a větší cue- indukované obnovení (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Zpěvák et al., 2018). Souhrnně tyto studie prokázaly, že spotřeba velkého množství kokainu spojeného s LgA není nutná pro rozvoj návykového chování a zdá se, že jsou důležitější další farmakokinetické faktory (Allain et al., 2015). Neúspěch zkušeností LgA ke zvýšení motivace ke kokainu v této studii není v souladu s několika předchozími studiemi používajícími stejné behaviorální ekonomické ukazatele.
IntA zkušenost byla účinnější při vytváření závislostního chování než LgAzkušenost
Od svého zavedení v roce 1998 (Ahmed & Koob, 1998) byl postup LgA široce přijímán k modelování přechodu na závislost na kokainu u potkanů, protože se předpokládalo, že je obzvláště účinný při produkci řady návyků podobných chování ve srovnání s ShA (recenze viz Ahmed, 2012; Edwards a Koob 2013). Ve svém příspěvku z roku 1998 Ahmed a Koob uvedli, že LgA, ale ne ShA, vedla k eskalaci příjmu. Od té doby se také uvádí, že ve srovnání s ShA jsou krysy se zkušenostmi s LgA více motivovány k hledání kokainu (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), vezměte více kokainu v nepříznivých důsledcích (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; viz také Vanderschuren a Everitt, 2004) a vykazují větší obnovení chování, které hledá kokain po vyhynutí (Mantsch et al.2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Jak ukazuje výňatek citovaný v úvodu z Ahmed (2012), bylo navrženo, že kritickým faktorem nezbytným pro vznik eskalace a jiného chování závislého na závislosti je částka konzumované drogy. Jak uvedli Edwards a Koob (2013), „nadměrná expozice lékům pravděpodobně zůstává nezbytným prvkem, který řídí vývoj závislosti“. Zde uvedená zjištění však přispívají k rostoucí literatuře, která naznačuje, že tomu tak není.
Samostatné podávání IntA má za následek mnohem menší celkovou spotřebu kokainu než LgA. Přesto, jak je zde uvedeno, IntA také způsobila eskalaci příjmu a byla účinnější než LgA při zvyšování motivace ke kokainu a při vyvolávání podnětu navrácení chování při hledání kokainu. Tato zjištění jsou v souladu s řadou nedávných studií, které také uvádějí, že IntA způsobuje eskalaci příjmu, zvýšenou motivaci ke kokainu, pokračující hledání kokainu vzhledem k nepříznivým důsledkům, pokračující vyhledávání kokainu, pokud není k dispozici, a větší cue- indukované obnovení (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Zpěvák et al., 2018).
Souhrnně tyto studie prokázaly, že spotřeba velkého množství kokainu spojeného s LgA není nutná pro rozvoj návykového chování a zdá se, že jsou důležitější další farmakokinetické faktory (Allain et al., 2015). Neúspěch zkušeností LgA ke zvýšení motivace ke kokainu v této studii je v rozporu s několika předchozími studiemi používajícími stejné ekonomické ukazatele chování, může příjem eskalovat jak s LgA, tak s IntA, ale z velmi odlišných důvodů - z důvodu tolerance vůči požadovanému účinku kokainu v případ LgA a stimulační senzibilizace v případě IntA (Kawa et al., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Samozřejmě zde byla použita myšlenka, že konzumní a motivační aspekty chování jsou psychologicky (a neurobiologicky) oddělitelné (Zimmer et al., 2012; Bentzley et al., 2014) nebo testy Progressive Ratio (PR) (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008). Účinky LgA uváděné v těchto studiích však byly často hodnoceny pouze v jednom časovém bodě a porovnávány se ShA a nezahrnovaly se do subjektivního srovnání. Ve studiích, které měřily, jak motivace změnit s rostoucí zkušeností s LgA (Bentzley et al., 2014) byly účinky mírné ve srovnání se změnami, které nastanou po IntA. Naše zjištění jsou v souladu s dalšími zprávami, že zkušenost s LgA nezvyšuje motivaci pro kokain, jak je hodnoceno buď behaviorální ekonomickou metrikou (Oleson & Roberts, 2009), nebo PR testy (Liu et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., 2014 doplňující). Kromě toho bylo hlášeno, že změny v motivaci vyvolané zkušenostmi LgA jsou velmi přechodné a přetrvávají jen několik dní po poslední relaci samo-administrace (Bentzley) et al., 2014; James et al., 2018), zatímco zvýšená motivace vyvolaná zkušenostmi z IntA je dlouhodobá - stále patrná i po 50 dnech abstinence (James et al., 2018). Souhrnně lze říci, že důkazy o tom, že LgA zvyšuje motivaci ke kokainu, jsou poněkud smíšené, zatímco IntA je o tom stále informováno.
Pokud je povoleno samy si podávat kokain za nízkých plánů zesílení s fixním poměrem (FR), krysy obecně titrují svoji reakci, aby dosáhly výhodné koncentrace kokainu v mozku, kterou brání v širokém rozmezí dávek (Gerber & Wise, 1989; Ahmed Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Tato preferovaná úroveň spotřeby zde byla kvantifikována pomocí metriky Q0 - preferovaná úroveň spotřeby, když jsou náklady nulové. Q0 pravděpodobně představuje hladinu kokainu v mozku, která produkuje určitý optimální požadovaný účinek, takže ani více ani méně kokainu není lepší. Někteří označili Q0 jako „hedonickou nastavenou hodnotu“ (Bentzley et al., 2013), ačkoli „bod vyrovnání“ může být vhodnější (viz Berridge, 2004). Samozřejmě není možné vědět, zda Q0 skutečně odráží subjektivní hedonické účinky u hlodavců. Zkušenosti s LgA nicméně zvyšují preferovanou úroveň konzumace kokainu, jak je naznačeno eskalací příjmu (Ahmed & Koob, 1998) a zvýšením Q0, jak je uvedeno zde a dalšími (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley et al., 2014; James et al., 2018). Současné výsledky proto naznačují, že zkušenost s LgA vytváří toleranci k jakémukoli požadovanému účinku kokainu, který je bráněn při zvyšování cen, aniž by došlo ke změně motivace ke kokainu. Naproti tomu IntA zvyšuje motivaci ke kokainu, aniž by došlo k jakékoli změně v požadovaných účincích kokainu. I když je to velmi spekulativní, může to odrážet disociaci mezi kokainem „chtít“ a „mít rád“ (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Rovněž naznačuje, že kokain byl často navrhován (např. Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem et al., 2014).
Ani LgA ani IntA nezměnily bazální dopamin
Pokles hladiny bazálního DA byl hlášen, když se testování objevilo brzy po přerušení procedur samopodávání kokainu s vysokou dávkou a / nebo s vysokým příjmem (Mateo) et al., 2005; Ferris et al., 2011). Avšak v této studii neměly zkušenosti s LgA ani IntA žádný účinek na bazální DA u dialyzátu. Také jsme do aCSF zahrnuli dopamin 13C6, což nám umožnilo vypočítat extrakční frakci pro každý vzorek, a přesněji tak odhadnout bazální DA. Ve extrakční frakci nebyly žádné skupinové rozdíly, což posílilo náš závěr, že ani LgA ani IntA nezměnily bazální DA (vzhledem k ShA). Tento výsledek je v souladu s ostatními zprávami, že zkušenosti s LgA nemění výchozí koncentraci DA v dialyzátu ve srovnání s krysami ShA (Ahmed) et al., 2003) nebo dosud neléčené krysy (Calipari et al., 2014). Kromě toho základní hladiny DA nekorelovaly s žádným z našich ukazatelů chování závislých na návycích, což je v souladu s jinými studiemi (Hurd et al., 1989; Ahmed et al., 2003).
IntA, ale nikoli LgA, senzitizuje přetečení dopaminu vyvolané kokainem
Existuje jen velmi málo studií o neurobiologických důsledcích zkušenosti s IntA a všechny dostupné studie byly zapojeny ex vivo opatření. Nejvýznamnější pro tuto studii jsou zprávy Calipari et al. (2013, 2015), který prožívá IntA, senzibilizuje stimulované uvolňování DA z jádra accumbens jádra v tkáňových řezech, relativně k naivním potkanům nebo potkanům s anamnézou ShA, a také zvyšuje schopnost kokainu inhibovat vychytávání DA. Hlavním účelem předkládaného experimentu bylo zjistit, zda podobná senzitizace DA neurotransmise je přítomná u probuzených, chovaných krys. Po dlouhodobé zkušenosti s IntA vyvolala jediná samostatně podaná infuze kokainu, která byla podána v nepřítomnosti narážky na kokain, větší nárůst extracelulárního DA v jádru accumbens než po zkušenosti buď s LgA nebo ShA, a tyto poslední dvě skupiny se nelišily. Rozsah odpovědi DA navíc předpovídal motivaci ke kokainu, jak bylo hodnoceno řadou opatření, včetně PMax, α a vyhledávání kokainu v den testu mikrodialýzy. Kromě toho byla DA odpověď na kokain největší u potkanů, kteří splnili nejvíce kritérií pro závislost. Tato zjištění prokazují, že IntA, procedura samopodávání kokainu, která je zvláště účinná při vyvolání motivace-senzibilizace a chování závislého na návykových látkách, také senzibilizuje dopaminergní odpověď na kokain. Nakonec bylo také popsáno, že IntA je zvláště účinná při vyvolávání řady dalších neurobiologických účinků souvisejících s vývojem chování závislého na návyku, včetně dysregulace funkce receptoru mGluR2 / 3 (Allain). et al., 2017), zvýšené hladiny BDNF (Gueye et al., 2018) a zvýšenou aktivitu v neuronech orexin / hypocretin (James et al., 2018).
Na rozdíl od dopaminergní senzibilizace vyvolané zkušeností s IntA existuje řada zpráv, že LgA dělá opak - snižuje DA funkci ve srovnání s ShA. Například po LgA nebo jiných vysokých dávkách kokainu se schopnost kokainu inhibovat vychytávání DA nebo elektrická stimulace evokovat uvolňování DA z jádra accumbens se snižuje v řezech tkáně, stejně jako přetečení DA vyvolané kokainem měřené pomocí mikrodialýza in vivo (Ferris et al., 2011; Calipari et al., 2013, 2014; Siciliano et al., 2016). Může se tedy zdát překvapivé, že v této studii jediná, samostatně podaná IV injekce kokainu zvýšila DA ve stejné míře u potkanů se zkušeností s LgA nebo ShA - to znamená, že neexistoval důkaz o toleranci. Není jasné, co způsobuje tento nesoulad - např. ex vivo vs in vivo měření, provokační dávka IP kokainu podaná experimentátorem proti IV injekci podané experimentálně, technika měření nebo jiné metodologické rozdíly. Současné výsledky jsou však v souladu s jednou další studií o účincích zkušenosti LgA na DA měřené pomocí mikrodialýzy. in vivo. Ahmed (2003) uvedl, že ve vztahu ke ShA LgA nesnížil DA odpověď v jádru accumbens na IV injekce kokainu podané experimentátorem nebo na vlastní podání kokainu. Zdá se tedy, že zkušenosti s LgA trvale nesnižují aktivitu DA. Je třeba také poznamenat, že účinky se mohou značně lišit v závislosti na tom, jak dlouho jsou testovány krysy, které se samy samy podávají, (např. Ferrario) et al., 2005; Siciliano et al., 2016). Kromě toho Willuhn et al. (2014) uvádí, že velikost fázové DA reakce pozorované po nosním paprsku, který dodával kokain, se postupně zvyšoval s rostoucí zkušeností s LgA, měřeno rychlou skenovací cyklickou voltametrií. Tato phasic DA odpověď však dosáhla vrcholu přibližně 5 s po nosním paprsku, což je příliš brzy na to, aby odrážely farmakologické účinky kokainu (Stuber et al., 2005; Aragona et al., 2008), a proto nemusí být relevantní pro výše uvedené studie.
Jednu hodinu po injekci kokainu byla představena narážka spojená s kokainem a očekávali jsme, že uvidíme podmíněnou odpověď DA. Kokainové tágo však nemělo žádný účinek v žádné skupině, na žádné neurochemické měřítko. Není jasné, proč tomu tak bylo, protože tága měla určitě motivační vlastnosti, jak naznačuje test na opětovné uvedení tága. Pokud však existovala pouze velmi krátká (vteřina) a relativně malá odezva, nemusí být detekovatelná během tu použité periody vzorkování 3 min., A mohou být vyžadovány jiné techniky ke studiu účinků IntA na takové podmíněné odpovědi.
To bylo navrhl, že závislost je charakterizována a hypodopaminergní, anhedonický stav a nutkavá motivace hledat a brát kokain pochází z touhy překonat tento nedostatek DA (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al., 2015; Volkow et al., 2016). Zprávy, že zkušenosti se samopodáváním LgA kokainu snižují funkci DA, byly interpretovány jako podpora pro tento názor, zejména vzhledem k tomu, že LgA byl považován za nejlepší modelové změny v mozku a chování, které vedou k přechodu od náhodných vzorců užívání drog k eskalovanému užívání, které charakterizuje závislost. Jak je však uvedeno výše, důkaz, že LgA způsobuje hypodopaminergní stav, je nejasný, stejně jako důkaz zvyšuje motivaci ke kokainu. Kromě toho studie využívající nověji vyvinutý postup samo-administrace IntA podporují jinou teorii. Postup IntA byl původně vyvinut, protože se předpokládá lepší modelování přerušovaných vzorců užívání kokainu u lidí, zejména během přechodu na závislost (Zimmer et al., 2012; Allain et al., 2015). Nyní existuje značný důkaz, že IntA vytváří stimulační senzibilizaci a je účinnější než LgA při vytváření závislostního chování (Kawa et al., 2016; Allain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Ačkoli jsou důkazy omezené a je zapotřebí více práce, dostupné důkazy naznačují, že zkušenost IntA také senzibilizuje funkci DA (Calipari et al., 2013, 2015), včetně schopnosti kokainu zvyšovat extracelulární DA in vivo, jak je uvedeno zde.
Závěrem lze říci, že studie využívající postup IntA jsou v souladu s názorem, že patologická motivace k vyhledávání a užívání kokainu ve závislosti je, alespoň částečně, důsledkem hyper-responzivní dopaminergní stav, konzistentní s motivačně-senzitizačním pohledem na závislost (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Syndrom tak složitý jako závislost samozřejmě nebude redukovatelný na změny v jediném systému neurotransmiterů, nebo dokonce v jediném psychologickém procesu, a teprve se uvidí, jaké další neuropsychologické funkce jsou změněny zkušeností IntA (např. Allain et al., 2017; Gueye et al., 2018; James et al., 2018). Rostoucí důkazy týkající se důležitosti farmakokinetických faktorů při podpoře rozvoje závislosti však přesto naznačují, že je třeba jim věnovat větší pozornost v preklinických modelech závislosti (Allain). et al., 2015).
;