Front Neurosci. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.
Terbeck S1, Akkus F2, Chesterman LP3, Hasler G2.
Abstraktní
V tomto přehledu přinášíme přehled zapojení aktivity a hustoty metabotropního glutamátového receptoru 5 (mGluR5) do patologické úzkosti, poruch nálady a závislosti. Konkrétně popíšeme studie mGluR5 u lidí, které využívaly pozitronovou emisní tomografii (PET) a zkombinovaly výsledky s předklinickým výzkumem na zvířatech. Tento kombinovaný pohled na různé metodologické přístupy - od základních neurobiologických přístupů až po studie na lidech - by mohl poskytnout komplexnější a klinicky relevantnější pohled na funkci mGluR5 v duševním zdraví než pohled na samotná preklinická data. Rovněž přezkoumáme aktuální údaje o výzkumu mGluR5 podle kritérií Research Domain Criteria (RDoC). Nejprve jsme našli důkazy o abnormální glutamátové aktivitě související s pozitivními a negativními valenčními systémy, což by naznačovalo, že antagonistická intervence mGluR5 má výrazné ant návykové, antidepresivní a anxiolytické účinky. Zadruhé existují důkazy, že mGluR5 hraje důležitou roli v systémech pro sociální fungování a reakci na sociální stres. Nakonec důležitá role mGluR5 v homeostáze spánku naznačuje, že tento glutamátový receptor může hrát důležitou roli v doméně vzrušivých a modulačních systémů RDoC. Glutamát byl dříve většinou zkoumán ve studiích prováděných na lidech, avšak počáteční klinický výzkum PET u lidí nyní podporuje také hypotézu, že zprostředkováním mozkové excitability, neuroplasticity a sociálního poznání může abnormální aktivita metabotropní glutamátu predisponovat jednotlivce k široké škále psychiatrických problémů.
Úvod
Glutamát je primárním excitačním neurotransmiterem v mozku a mnozí výzkumníci navrhli, že hraje významnou roli v různých psychických a zdravotních stavech. Výzkumníci často uvádějí potenciál pro rozvoj ionotropní nebo metabotropní glutamátové farmakologické léčby četných psychiatrických poruch ve formě agonistů nebo antagonistů. Znalosti o glutamátergickém systému v posledním desetiletí značně pokročily, což vyplývá z technologického pokroku v oblasti zobrazování receptorů a vysílačů u lidí. I když existuje velký počet experimentálních studií zaměřených na glutamátovou intervenci u různých psychiatrických poruch, chybí zde systematické přehledy zaměřené na kombinování výsledků předklinických studií na zvířatech s jinými neurovědními metodami, jako je lidská pozitronová emisní tomografie (PET). . Ve srovnání s předchozími recenzemi (Swanson a kol., 2005; Pittenger a kol., 2006; Kalivas, 2009; Brennan a kol., 2012; Luykx a kol., 2012; Riaza Bermudo-Soriano a kol., 2012), tento přehled zkoumá lidské studie, většinou PET výzkum, a kombinuje tyto výsledky s předklinickými nálezy.
Pozitronová emisní tomografie (PET)
PET je nukleární, citlivá a neinvazivní lékařská zobrazovací technika používaná k zobrazení distribuce, koncentrace a funkce receptoru. Pro identifikaci receptorů lidského mozku je třeba vyvinout radioaktivně značené receptorové ligandy (indikátory). Zařízení skeneru detekuje gama paprsky emitované indikátorem, který je zaveden do těla. Ukazatel mGluR5 PET vhodný pro humánní studie byl úspěšně vyvinut na Institutu Paula Scherrera (PSI) ve Villigenu ve Švýcarsku a ve Švýcarském federálním technologickém institutu (ETH) ve Švýcarsku. ABP688 je nekompetitivní a vysoce selektivní antagonista, který se váže na alosterické místo mGluR5. 11C-ABP688 vykazoval vysokou selektivitu pro mGluR5 a vysokou absorpci v oblastech mozku bohatých na receptory. První popis těchto charakteristik 11C-ABP688 u zvířat byl publikován dříve (Ametamey a kol., 2006). Viděli jsme slibné výsledky ze studií provedených na potkanech, které používají beta-sondu pro odhad kinetiky tohoto indikátoru. Dále, když jsme provedli první PET studii u lidí, abychom odhadli kinetiku u lidí (Ametamey a kol., 2006) jsme zjistili výsledky srovnatelné s výsledky zjištěnými u studií na potkanech (Soares a právo, 2009). U zdravých dobrovolníků a psychiatrických pacientů jsme úspěšně použili vyvinutý indikátor pro výzkum mGluR5u. PET techniky poskytují informace o relativní hustotě receptorů v zkoumané oblasti mozku. Neexistují žádné informace o koncentraci neurotransmiteru (tj. Zda vysoká hustota receptorů může vést nebo být důsledkem zvýšené nebo snížené aktivity neurotransmiteru). Výzkum PET poskytuje informace týkající se abnormalit na úrovni receptorů u živých lidských pacientů, a tak pomáhá vyhodnotit, které receptory by měly být cíleny farmaceutickou léčbou. Naopak poskytuje magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) in vivo biochemické informace o vyšetřované tkáni (Hasler a kol., 2009) a poskytuje tak informace o relativním množství metabolitu glutamátu ve skupinách pacientů. Zjištění z výzkumu PET a MRS mohou přinést další důkazy pro předklinické studie na zvířatech. Výzkum na zvířatech je nejmodernější metodou preklinického výzkumu. Byly stanoveny různé zvířecí modely psychiatrických stavů. Studie na zvířatech umožňují testování mechanických modelů a testování nových léčiv v těchto modelech s cílem snížit potenciální poškození lidí. Jednou z nevýhod pro výzkum na zvířatech v psychiatrii by však mohlo být vytvoření vhodných zvířecích modelů pro různé psychiatrické stavy, konkrétně podmínky, které zahrnují vnitřní nebo jedinečné kognitivní aspekty člověka, by mohly vést k problémům. Nové léčivo, které vykazuje zlepšení v chování zvířat, tedy nemusí pomáhat lidským vnitřním psychologickým aspektům psychiatrického stavu.
Příspěvek tak prozkoumá, zda nálezy z předklinického výzkumu na zvířatech a lidského psychiatrického výzkumu PET tvoří ucelený pohled na zapojení mGluR5 do duševních poruch. Tento přehled se bude zabývat pouze aktivitou mGluR5, protože pro tento typ receptoru jsou dostupná rozsáhlá lidská data PET. mGluR5 poskytuje slibný cíl pro vývoj léčiv, protože PET indikátor může měřit vazbu mGluR5 u lidí, čímž poskytuje další pohled na jeho funkce u lidí. Výzkum ukázal, že léky zaměřené na receptory metabotropního glutamátu skupiny I patří mezi nejslibnější látky, které se v současné době vyvíjejí pro léčbu psychiatrických stavů (Krystal a kol., 2010).
V tomto přehledu začneme stručným úvodem do systému glutamátu a mGluR5u a poté pokračujeme v hodnocení zapojení mGluR5 do poruch úzkosti a nálady a závislosti pomocí porovnání předchozích preklinických studií s nedávnými PET studiemi. Následně popíšeme přístup, jak mohou být intervence mGluR5 účinné, a to tím, že přispívají ke změnám ve vzdělávání a sociálním fungování a snižují excitabilitu v různých oblastech mozku.
Systém Glutamatergic a mGluR5
Glutamát reguluje funkci centrálního nervového systému působením ionotropních a metabotropních receptorů. Intenzivně bylo zkoumáno zapojení glutamátu do různých psychiatrických a zdravotních stavů. Dřívější práce se však většinou zaměřovaly na ionotropní glutamátové receptory. Na rozdíl od rychlých a přímých účinků ionotropních receptorů tři skupiny metabotropních (mGlu) receptorů modifikují neuronovou aktivitu prostřednictvím signalizace spojenou s G-proteinem. Skupiny mGluR se vyznačují farmakologickými a intracelulárními signálními vlastnostmi. mGluR5, který byl poprvé klonován u zvířat v přípravku 1992 ao několik let později u lidí, patří do skupiny metabotropních receptorů skupiny I (Olive, 2005). Jeho akce jsou převážně vzrušující (Meldrum, 2000). Cleva a Olive (2011) popsali silné vazby a interakce receptorů mezi mGluR5 a NMDA receptorem, což naznačuje, že mGluR5 může být také značně zapojen do zprostředkování nervové plasticity, jakož i procesů učení a paměti. Navíc existuje několik důkazů, že aktivace mGluR5 zvyšuje GABA, zejména v nucleus accumbens (Hoffpauir a Gleason, 2002). Proto se navrhuje, že aktivita metabotropního glutamátového receptoru může modulovat excitační a inhibiční (GABA) signální dráhy. Vysoká hustota receptoru mGluR5 byla identifikována primárně v oblastech předního mozku, striatu a limbických oblastech včetně amygdaly a hippokampu (Swanson a kol., 2005). Využití pokročilých molekulárně biologických technik pro stanovení exprese mGluR5 mRNA v hlodavčím mozku určilo, že oblasti čichové bulvy, dorzálního striata, nucleus accumbens, laterálního septa a hipokampu vykazují nejvyšší hladiny exprese mGluR5 (Abe a kol., 1992) (Viz obr. \ T 1).
OBRÁZEK 1
Obrázek 1. Lokalizace mRNA mGluR5 u dospělých a potkaních mozků ve věku 6 in situ hybridizace. Negativní filmové obrazy sagitální části mozku dospělého potkana (A) a mozek krysy 6-den-starý (B) jsou ukázány. OB, hlavní čichové jádro; Ac, accumbens nucleus; Tu, čichový tuberkul; Ststriatum; Hi, hippocampus; S, subikulum; Cx, mozková kůra; LSlaterální septální jádro; ICinferior colliculus; Cbmozková kůra; Spspinální trigeminální jádro; T, thalamus; VMH, ventromediální jádro hypotalamu. Měřítko, 4 mm. Z Abe a kol. (1992). Poznámka: obrázek a jeho legenda jsou reprodukovány se svolením.
Bylo zjištěno, že pre-synaptické receptory mGluR5 se účastní regulace synaptické plasticity a změn v excitabilitě neuronů pro udržení homeostázy (Schoepp, 2001). Důležité je, že významná exprese mGluR5 může být již stanovena v prenatálním GN (9 Gestational Week) (GW).Boer a kol., 2010). Exprese mGluR5 byla navíc mnohem vyšší u mladších zvířat než u dospělých (Romano et al., 1996), což naznačuje, že včasná intervence zaměřená na mGluR5 by mohla mít preventivní účinky při poruchách nervového systému.
Protože jeho funkce v různých neuronálních procesech, hrubé abnormality v glutamate systému vedou k těžkému neurologickému poškození (např. Záchvatová porucha), zatímco menší změny mohou přispět k různým psychiatrickým podmínkám (\ tYüksel a Öngür, 2010). Úsilí vyvinout léky, které selektivně cílí mGluR5, začalo v pozdních 90s. Dosud byly vyvinuty různé agonisty a antagonisty mGluR5 (viz. Publikace) Lea a Faden, 2006 další informace týkající se specifického vývoje léčiv). Například 3- [2-methyl-1,3-thiazol-4yl] ethynyl] pyridin (MTEP) je vysoce selektivní a účinný nekompetitivní antagonista receptoru mGluR5, který dosahuje plného obsazení receptoru 1 h po injekci potkanům dávkou 10 mg / kg (Anderson a kol., 2003). Stůl 1 uvádí přehled některých léčiv mGluR5 používaných u zvířat a léčiv dříve používaných v počátečních klinických studiích u lidí.
TABULKA 1
Tabulka 1. Výběr léčiv působících mGluR5.
Psychiatrické poruchy a intervence u glutamátu u lidí
Psychiatrické poruchy jsou velmi heterogenní a komorbidita je běžná. Běžná psychiatrická farmakologická léčba je však založena na relativně málo patofyziologických mechanismech, například na zvýšení dostupnosti monoaminu v úzkosti a depresi. Existuje tedy naléhavá potřeba zlepšit a urychlit psychiatrickou léčbu a farmakologický zásah založený na metabotropním glutamátu je v tomto ohledu slibným vývojem (Agid et al., 2007).
Většina studií na lidech byla provedena na případech syndromu Fragile X (FXS). MGluR5 teorie FXS předpokládá, že nedostatek křehkého X mentálního retardačního proteinu (FMRP) vede k nadměrné glutamátergické signalizaci prostřednictvím mGluR5 (Bear a kol., 2004). To vede ke zvýšení lokální translace mRNA na synapse, protože FMRP není k regulaci procesu přítomen. Nakonec to oslabuje synapse a vede ke zvýšenému počtu delších nezralých dendritických páteří, což by mohlo vysvětlit mentální postižení u pacientů s FXS. Toto postižení je spojeno s příznaky nálady a úzkosti a obvykle se vyskytuje u funkcí, které jsou běžné u poruch autistického spektra, včetně zpoždění ve vývoji řeči a jazyka, zhoršené teorie mysli a zhoršeného sociálního a emocionálního zpracování, jakož i opakovaného chování (Garber a kol., 2008). Předběžné a nepřímé důkazy o tom, že antagonista mGluR5 může ve FXS zlepšit sociabilitu (Burket et al., 2014) vyjadřuje naději, že léky zaměřené na mGluR5 by mohly být klinicky využívány v převažujících psychiatrických stavech spojených se zhoršenými systémy pro sociální procesy, jako je autismus, schizofrenie a deprese. Navíc pozorovatelný fenotyp opakovaného chování u FXS může naznačovat sdílenou patofyziologii mezi jinými psychiatrickými poruchami, jako je obsedantně-kompulzivní porucha (OCD) a závislost.
I když došlo k nárůstu vědeckých poznatků a výzkumu na mGluR5, úsilí o vývoj léčiv bylo relativně neúspěšné (Agid et al., 2007). Léky, které se zaměřují na ionotropní receptory, obvykle produkují četné vedlejší účinky a současné strategie vývoje léčiv dosud nevytvářely selektivní cíle pro ionotropní receptory, které by mohly snížit potenciální vedlejší účinky. Antagonisté ionotropních receptorů mají například vedlejší účinky u lidí, které zahrnují zhoršení paměti, psychotické epizody a mrtvice (Swanson a kol., 2005). Nepříznivé vedlejší účinky mohou nastat, protože ionotropní glutamátové receptory mají všudypřítomnou distribuci, zatímco metabotropní receptory jsou více nerovnoměrné a selektivně distribuované (Krystal a kol., 2010). V důsledku toho se nedávný vývoj léků zaměřil na sloučeniny zaměřené na metabotropní receptory za předpokladu, že takové léky budou spojeny s méně vedlejšími účinky než ty, které se vážou na rychle působící ionotropní receptory.
V následujících částech budeme zkoumat důkazy z humánních PET studií týkajících se zapojení mGluR5 do poruch nálady a závislosti a porovnat tato zjištění se studiemi na zvířatech. Dále popíšeme některá místa mozku pro aktivitu mGluR5 u lidí a nakonec navrhneme přístup, jak by mohla být přímá a nepřímá aktivita mGluR5 zapojena do psychiatrických syndromů u lidí.
mGluR5, Patologická úzkost a poruchy nálady
Patologická úzkost
Patologická úzkost se vyskytuje u úzkostných poruch, včetně generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy (nejrozšířenějších psychiatrických stavů po celém světě, První a Gibbon, 1997), ale také v jiných převažujících psychiatrických stavech, jako je deprese a obsedantně kompulzivní porucha (OCD). Tyto psychiatrické stavy způsobují výrazné zhoršení jak sociálního, tak pracovního fungování, což vede ke zdravotním nákladům a utrpení pacientů (První a Gibbon, 1997). Obecně může být úzkost spojena s nadměrnou vzrušivostí mozku (Harvey a Shahid, 2012).
Předklinický neurobiologický výzkum
Zjištění z velkého počtu preklinických studií na zvířatech prokázala účinek léčby antagonistou mGluR5 na úzkost. Swanson a kol. (2005) zkoumaly studie na zvířatech zaměřené na mGluR5 na chování podobné úzkosti. Došli k závěru, že antagonistická léčba mGluR5 většinou vedla k anxiolytickým reakcím u pokusných zvířat. Zejména byly pozorovány účinky, jako je snížený strach podmíněný zmrazením, zvýšený šok a přijetí trestu a zvýšené sociální interakce. Například jediná dávka 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridinu (MPEP) zvýšila dobu, kterou krysy strávily v otevřeném rameni experimentálního bludiště, aniž by ovlivnily plánování nebo motorické chování (Tatarczyńska a kol., 2001). Krystal a kol. (2010) přezkoumali předklinické studie na zvířatech, které zkoumaly antagonisty mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) v myších modelech úzkosti. Tyto studie používaly různá měřítka výsledků, jako je vymizení kondicionování strachu a odezvy ve zvýšeném plus bludišti, aby se posoudila účinnost léků. Ze zkoumaných studií vykazoval 88.45% anxiolytický účinek u antagonistů mGluR5 (\ tKrystal a kol., 2010). Nedávno byl publikován další přehled výzkumu úzkosti na zvířecích modelech, který zkoumal vliv ionotropního a metabotropního antagonisty antagonisty receptoru glutamátu (Riaza Bermudo-Soriano a kol., 2012). Pokud jde o mGluR5, autoři uvedli 43 studie na zvířatech úzkosti a všechny kromě dvou prokázaly anxiolytické účinky.
Lidské studie
Počáteční důkaz hypotézy, že funkce glutamátu je abnormální u úzkostných poruch, pochází z výzkumu MRS. Například, s použitím jedno-voxel high-pole 1H-magnetická rezonanční spektroskopie, vědci zjistili, že ve srovnání se zdravými kontrolami, pacienti se sociální úzkostnou poruchou vykazovali významně vyšší hladiny glutamátu v přední cingulární kůře (ACC) (Phan a kol., 2005). Výzkum navíc zjistil zvýšenou globální koncentraci glutamátu u pacientů s 10 se sociální fobií (Pollack a kol., 2008). Jak bylo uvedeno výše, tyto studie však nemohly určit, které glutamátové receptory byly spojeny s nadměrnou glutamátovou aktivitou.
S využitím metodologie výzkumu PET jsme v poslední době jako první ukázali vztahy mezi mGluR5 a úzkostí, u depresivních poruch (MDD) a OCD. V jedné studii jsme zkoumali MGluR5 Distribuční objemový poměr (DVR) u pacientů s 10 s OCD a zdravými kontrolami 10 pomocí [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Jako klinické měřítko závažnosti symptomů OCD jsme použili Yale-Brownovo obsedantně-kompulzivní měřítko (Y-BOCS). Pozorovali jsme významné pozitivní korelace mezi Y-BOCS skóre posedlosti a mGluR5 DVR v oblastech amygdaly, ACC a mediálního orbitofrontálního kortexu (Akkus et al., 2014). Tyto oblasti mozku byly dříve zapojeny do patofyziologie OCD. Strukturální abnormality mozku v amygdale, ACC a orbitofrontálním kortexu byly důsledně spojovány s OCD (Rosenberg a Keshavan, 1998; Szeszko a kol., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Vzhledem k tomu, že studie strukturálního zobrazování prokázaly pozitivní korelaci mezi závažností OCD a objemem šedé látky (Zarei a kol., 2011), zvýšená vazba mGluR5 v OCD může odrážet zvýšenou hustotu neuronů. Ačkoliv u DSM-5 OCD již není považován za úzkostnou poruchu, většina pacientů s OCD má příznaky úzkosti. V relativně velkém klinickém vzorku jsme dříve ukázali, že pacienti s OCD s obsesemi mají zvláště vysokou prevalenci úzkostných symptomů a poruch (Hasler a kol., 2005). V tomto článku jsme navrhli, že posedlosti, které zahrnují stres, úzkost nebo konflikt, by tak mohly být spojeny se zvýšenou glutamátergickou neurotransmisí v amygdale, ACC a orbitofrontálním kortexu.
Celkově vzato, zjištění z nedávných studií využívajících různé výzkumné metodologie podporují hypotézu, že funkce glutamátu je v klíčových oblastech limbického systému abnormálních poruch nálady souvisejících s úzkostí abnormální. Abnormální funkce pravděpodobně souvisí také s receptorem mGluR5. Vzhledem k tomu, že předklinický i PET výzkum ukázal konzistentní vzor výsledků, navrhujeme, aby antagonistická léčba mGluR5 měla u pacientů trpících patologickou úzkostí významné anxiolytické účinky.
Depresivní porucha (MDD)
Předklinický neurobiologický výzkum
Při jejich \ t Krystal a kol. (2010) popsali výsledky osmi studií zkoumajících antagonisty mGluR5 MTEP a MPEP na zvířecích modelech deprese. Ve srovnání s mírou úspěšnosti léčby úzkostných poruch autoři uvedli, že pouze přípravek 62.5 – 75% zjistil jasný antidepresivní účinek, i když bylo prokázáno, že léčba antagonistou ionotropního NMDA ketaminem vede k rychlým antidepresivním účinkům, a to iu pacientů léčených rezistentní k léčbě (Pittenger a kol., 2006).
Lidské studie
Nedávný přehled hodnotil studie 13 MRS o poruchách nálady. Autoři uvedli, že tyto studie konzistentně zjistily, že glutamát byl snížen v MDD (Hasler a kol., 2007; Yüksel a Öngür, 2010). Zejména byly zjištěny snížené hladiny glutamátu v ACC, levém dorsolaterálním prefrontálním kortexu, dorsomediálním prefrontálním kortexu, ventromediálním prefrontálním kortexu, amygdale a hippocampu. Pozdější přehled studií, které používaly MRS ke zkoumání glutamátu v MDD, potvrdil, že koncentrace glutamátu v ACC byla trvale snížena (Luykx a kol., 2012). V okcipitálním kortexu, někteří výzkumníci zjistili zvýšený glutamát, který byl nejvyšší v melancholické podskupině pacientů s MDD (Sanacora a kol., 2008).
V předchozí studii jsme získali PET obrazy vazby receptoru mGluR5 v neošetřených subjektech 11 s zdravými kontrolami MDD a 11 (Deschwanden a kol., 2011). Zjistili jsme sníženou regionální vazbu mGluR5 v prefrontálním kortexu, cingulárním kortexu, insula, thalamu a hippocampu u pacientů trpících depresí. Navíc závažnost deprese negativně korelovala s vazbou mGluR5 v hipokampu. Navrhli jsme, že tato zjištění naznačují sníženou neurotransmisi mGluR5 v depresi, pravděpodobně jako výsledek bazálních nebo kompenzačních změn aktivity glutamátového systému. Dále jsme zkoumali množství exprese mGluR5 v postmortálních mozkových vzorcích u subjektů s depresí 15 a odpovídajících kontrolních vzorků 15 (Deschwanden a kol., 2011). Ve vzorcích získaných u depresivních jedinců jsme pozorovali sníženou expresi mGluR5 v prefrontálním kortexu. Byla také hlášena snížená exprese NMDA receptorů v mozku post mortem u depresivních pacientů (Feyissa a kol., 2009). Skutečně bylo dříve navrženo, že antidepresivní vlastnosti antagonistů mGluR5 mohou zahrnovat inhibici NMDA receptoru. To by mohlo zprostředkovat neurotransmisi a / nebo indukci exprese genu neurotropního faktoru odvozeného od mozku v hipokampu (Legutko et al., 2006). Nedávná studie dále ukázala, že deprivace spánku zvyšuje dostupnost mGluR5u u zdravých lidí (Hefti a kol., 2013). V přední cingulární kůře, insule, středním temporálním laloku, parahippocampálním gyru, striatu a amygdale toto zvýšení významně korelovalo s účinností deprivace spánku, což se odráží ve zvýšené subjektivní ospalosti. Tato studie naznačuje, že zvýšení mGluR5 může být neurobiologickým mechanismem vysvětlujícím vysokou antidepresivní účinnost deprivace spánku. Předklinické studie potvrzují naši předpokládanou souvislost mezi mGluR5, spánkem a depresí. Zejména studie u knock-out myší mGluR5 poskytuje důležitý důkaz, že mGluR5 se podílí na formování stability přechodů stavu spánku NREM-REM spánku, aktivity pomalých vln NREM a homeostatické odpovědi na ztrátu spánku (Ahnaou et al., 2015).
Abychom to shrnuli, existuje konvergentní důkaz ze studií na zvířatech, postmortemech, MRS a PET, že centrální glutamátový systém je důležitě zapojen do patofyziologie MDD. Důkazy však naznačují, že antagonismus mGluR5 nemusí přímo pomoci pacientům trpícím MDD. To je v souladu s naším zjištěním snížené exprese mGluR5 u pacientů s MDD. Mohlo by se spekulovat, že léky, které cílí na systém mGluR5, mohou být zvláště užitečné u depresivních pacientů s úzkostnou komorou, poruchami závislostí a / nebo zhoršenými cirkadiánními rytmy. Dále, poruchy v systémech pro sociální procesy jsou běžně spojeny s MDD. Špatné sociální dovednosti se ukázaly být významným rizikovým faktorem deprese (Segrin, 2000). Takové deficity, včetně paralingvistického a lingvistického chování, a postižení výrazu obličeje, zraku, držení těla a gesta, které jsou srovnatelné s poruchami pozorovanými u FXS a poruchy autistického spektra. Dále, co se týče sociálních dovedností, experimenty na myších vystavených chronickému sociálnímu stresu ukázaly, že Homer1 / mGluR5 bylo přerušeno, což naznačuje, že noc mGluR5 zmírňuje depresivní zranitelnost vůči sociálnímu stresu (Wagner a kol., V tisku). Navíc u myších modelů sociálních deficitů vedlo potlačení mGluR5 k normalizaci sociálních interakcí (Chung a kol., 2015). Tyto studie společně poskytují předklinické důkazy o tom, že mGluR5 hraje důležitou roli v sociálních příčinách deprese a sociálních deficitech často pozorovaných u depresivních pacientů. V důsledku toho mohou léky zaměřené na mGluR5 hrát důležitou roli při prevenci rozvoje deprese u mladých lidí se sociálním deficitem a mohou pomoci při léčbě sociálních deficitů a nízkého psychosociálního fungování u pacientů s MDD.
mGluR5 a závislost
Závislost je charakterizována pokračujícím příjmem léků navzdory negativním důsledkům, opakovaným neúspěšným pokusům o zastavení nebo snížení užívání drog a symptomům tolerance a vysazení. Ačkoli systém dopaminu hraje klíčovou úlohu při zpracování akutní odměny (Kalivas a Volkow, 2005), existuje stále více důkazů o glutamátergní neurotransmisi v závislosti (Krystal a kol., 2010).
Předklinický neurobiologický výzkum
V 2001 byla publikována klíčová studie mGluR5 a závislost (Chiamulera a kol., 2001). Autoři ukázali, že myši bez receptoru mGluR5 nedokázaly získat intravenózní samovolné podání kokainu, přestože vykazovaly zvýšené hladiny extracelulárního dopaminu v nucleus accumbens po akutní injekci. Četné navazující studie na zvířatech prokázaly, že antagonisté receptoru mGluR5 MPEP a MTEP snižují vlastní podávání návykových látek, jako je kokain a nikotin (Kalivas, 2009). Olivová (2005) přezkoumala studie na zvířatech týkající se drogové závislosti a navrhla, že existují důkazy o tom, že mGluR5 může být zapojen do vývoje, vnímání odměn a relapsu užívání drog, jako je kokain, morfin, nikotin a ethanol. Autoři popsali důkazy ze studií na zvířatech, že antagonisté mGluR5 snížili vlastní podávání léku, stejně jako následné chování při hledání léků. Například, nedávno, to bylo objeveno v paviánovém modelu binge-jíst nepořádek že MTEP snížil spotřebu cukroví bez změny candy-hledat chování (\ tBisaga a kol., 2008). Výzkum ukázal, že snížení příjmu potravy spojené s užíváním antagonisty receptoru mGluR5 může souviset se snížením hodnot odměny posilujících stimulů (Bisaga a kol., 2008). Výzkum dále ukázal významný nárůst hladin mGluR5 mRNA v nucleus accumbens a dorsolaterální striatum po opakovaném podání kokainu u experimentálních potkanů (Bisaga a kol., 2008).
Lidské studie
Pomocí autoradiografie u vzorků postmortální mozkové tkáně získané od pacientů s alkoholickými poruchami a zdravými kontrolami bylo zjištěno, že 30 – 40% vyšší vazebná hustota mGluR1 / 5 v hipokampu a striatu u pacientů trpících alkoholickými poruchami (XNUMX – XNUMX%)Kupila a kol., 2012). Toto zjištění naznačuje, že hustota receptoru mGluR5 může být zvýšena v některých oblastech mozku pacientů závislých na alkoholu. V poslední době jsme použili PET k měření vazby receptoru mGluR5 v mozcích jedinců se závislostmi na nikotinu (Akkus et al., 2013). Ve srovnání s nekuřáky jsme zjistili globální snížení DVR mGluR5 v šedé hmotě kuřáků 14. 2). Nejvýraznější redukce byly nalezeny v pravém a levém mediálním orbitofrontálním kortexu. Navrhli jsme, že tento pokles vazby receptoru mGluR5 může být dlouhodobou adaptací na chronické zvýšení glutamátu indukovaného chronickým podáváním nikotinu. Zdá se, že tato adaptace je specifická pro závislost na nikotinu, protože nebyla nalezena u uživatelů chronického kouření u kokainu (Hulka a kol., 2014).
OBRÁZEK 2
Obrázek 2. Obrázek zobrazuje průměrný příjem mozku mGluR5 DVR ve třech diagnostických skupinách. Příjem mozku je patrný ve skupinách kuřáků a ex-kuřáků. Snímky jsou vypočteny ve verzi softwaru PMOD 3 (PMOD Technologies). Z Akkus et al. (2013). Poznámka: obrázek a jeho legenda jsou reprodukovány se svolením.
Bylo navrženo, že downregulace mGluR5 představuje kompenzační neuroadaptaci (Kalivas, 2009), což je zesilovač odměny vyvolané drogami (Rutten a kol., 2011), nebo faktor zprostředkovávající účinky kontextuálních podnětů v podmíněných reakcích na chování (Tronci et al., 2010). Postava 3 představuje přístup k dysfunkci mGluR5 v závislosti.
OBRÁZEK 3
Obrázek 3. zapojení mGluR5 do závislosti.
Jak je vidět na obrázku 3předchozí výzkum podporuje myšlenku, že mGluR5 se podílí na třech klíčových fázích závislosti, ve vývoji a akvizici, v hodnotě posilování drogy i v relapsu závislosti. Může být navrženo, že každá funkce je převážně popsána různými oblastmi mozku, které také vykazují vysokou hustotu receptoru mGluR5, a které prokázaly sníženou hustotu mGluR5 v našem výzkumu PET (Deschwanden a kol., 2011). Kalivas (2009) vyvinul rozsáhlý glutamátový model závislosti. Autor navrhl, že závislost byla spojena s dysfunkcí v homeostáze glutamátu mezi klíčovými oblastmi kortikostriatálního mozkového obvodu, včetně amygdaly, nucleus accumbens (NA), prefrontálního kortexu a motorické kůry. Jak jsme naznačili na obrázku 3Za prvé („Motivační složka“) může prefrontální kortex zprostředkovat motivaci a kognitivní kontrolu během počátečních fází vývoje drogové závislosti. Předklinická studie Chiamulera a kol. (2001) naznačuje, že mGluR5 je vyžadován v této fázi vývoje závislosti zprostředkováním odměňujících vlastností zneužívaných drog. Za druhé („složka Odměna“) bylo prokázáno, že Nucleus Accumbens (NA) ovlivňuje hodnotnou hodnotu léku nejen prostřednictvím dopaminu, ale také prostřednictvím aktivity mGluR5 (Bisaga a kol., 2008). Zejména bylo navrženo zhoršení přenosu glutamátu mezi prelimbickým kortexem a NA, takže hledání léků bylo zahájeno větším spoléháním na naučené chování spojené s NMDA / mGluR5 receptorovým systémem (Kalivas, 2009). A za třetí („komponenta hledající drogy“), některé výzkumy podporují, že mGluR5 je zapojen do vyššího spoléhání na motorické procesy - snížení kognitivní kontroly - prostřednictvím striatum (Kupila a kol., 2012). Náš vlastní publikovaný a nepublikovaný výzkum naznačuje, že downregulace mGluR5 je spojena se zvýšeným rizikem relapsu u bývalých kuřáků (Akkus, PNAS). Tato downregulace může být patogenní nebo nedostatečná kompenzační změna. Současný výzkum naznačuje, že léky zaměřené na mGluR5 mohou zlepšit léčbu poruch závislostí v různých fázích jejich vývoje.
Diskuse
Zjištěný důkaz svědčí o vysokém zapojení mGluR5 do úzkostných poruch, OCD, MDD, stejně jako o závislosti, a že léčba mGluR5 zaměřená na léčiva může být prospěšná také u lidí. Patogeneze symptomů nálady a úzkosti spojených s OCD se však může lišit od symptomů nálady a úzkosti, které nesouvisejí s OCD. Jako výsledek, přítomnost obsedantně-kompulzivních symptomů může být důležitým prediktorem antidepresiva a anxiolytické odpovědi na léky zaměřené na mGluR5. Dále jsme navrhli, že léky zaměřené na systém mGluR5 mohou pomoci zvýšit odolnost vůči sociálnímu stresu a zlepšit sociální deficity v depresi. Vzhledem k tomu, že sociální stres je zdaleka nejdůležitějším negenetickým rizikovým faktorem deprese a sociálního deficitu, úzce souvisí se snížením sociálního fungování a kvality života, jsou tato zjištění ze studií na zvířatech významná z vědeckého a klinického hlediska.
V nedávné době inicioval Národní institut duševního zdraví (NIMH) nový, nejmodernější projekt: Kritéria výzkumu (RDoC). To odráží implementaci strategie NIMH 1.4 „Vyvinout pro výzkum nové způsoby klasifikace duševních poruch na základě rozměrů pozorovatelného chování a neurobiologického měření“.http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Tato iniciativa byla výsledkem restrukturalizace pevných kategorií DSM, z nichž většina byla také vyvinuta před neurovědním výzkumem (Morris a Cuthbert, 2012). RDoC popisuje pět domén nebo konstruktů; Negativní valenční systém, Pozitivní valenční systém, Kognitivní systémy, Systémy pro sociální procesy, Vzrušení / regulační systémy. V souladu s hodnoceným důkazem o zapojení mGluR5 do MDD a OCD navrhujeme, aby aktivita mGluR5 mohla být přímo spojena s negativním valenčním systémem, který zahrnuje pozorovatelné faktory strachu, hrozby, trvalé hrozby, ztráty a frustrovaných ne- odměna. Jak naznačují hodnocené studie, antagonistická léčba mGluR5em by měla tyto pozorovatelné příznaky snížit. Dále navrhujeme, že léčba mGluR5em by mohla být prospěšná také u „pozitivních valenčních poruch“, jako je závislost a deprese, prostřednictvím abnormální aktivity mGluR5 na strukturu a funkci mozku související s glutamátergním NMDA receptorem, který je funkčně spojen s mGluR5 a který je důležitě zapojen do učení odměny. . Například, Simonyi et al. (2010) přezkoumal četné studie na zvířatech, které využívaly antagonisty receptoru mGluR5 u knockoutovaných myší, aby se určila úloha mGluR5 ve vzdělávání a paměti. Inhibiční učení, jako je pasivní učení se vyhýbání, je dobře zavedeným úkolem na zvířecích modelech, který se používá ke studiu hipokampálních procesů učení, a v mnoha studiích bylo prokázáno, že je závislý na receptoru mGluR5 (Simonyi et al., 2010). Výzkum například prokázal hyperexpresi proteinu mGluR5 v CA3u při krátkodobé a CA1 dlouhodobé potenciaci u potkanů (Riedel a kol., 2000). Hyman (2005) představil biologický model závislosti, který zahrnuje abnormální neurální procesy učení a paměti tvořící základní prvky závislosti. Autoři navrhli, že dlouhodobá potenciace, která zahrnuje změny v dostupnosti receptorů glutamátu, a regulace genové exprese jako potenciálně důležitých mechanismů pro léky vyvolané změny zjištěné v abnormálních okruzích spojených s drogovou závislostí. Nakonec byly provedeny studie mGluR5 a spánkové homeostázy (Hefti a kol., 2013; Ahnaou et al., 2015) navrhují důležitou roli mGluR5 v doméně vzrušujících a modulačních systémů RDoC.
Obrázek 4 shrnuje procesy navržené pro zprostředkování účinku mGluR5 na poruchy nálady a závislost. Horní část obrázku 4 znázorňuje oblasti s vysokou hustotou mGluR5; amygdala, hippocampus, striatum, NA a prefrontální kortex. Psychiatrické syndromy jsou přizpůsobeny těmto regionům. Aktivita mGluR5, navržená v amygdale, může zprostředkovat primární emocionální vzrušení, jako je úzkost a deprese. Popsali jsme, jak dvě možné cesty; sociální fungování a učení by mohly zprostředkovat další procesy. Aktivita mGluR5 se tedy ukázala být zapojena do učení, a tedy prostřednictvím aktivity v hipokampu, NA a striatum může být zapojena do paměti a odměny, kognitivní kontroly a motivace, jak se také účastní závislosti (viz také obrázek 3). Nakonec jsme navrhli, jak mGluR5 může souviset se sociálním stresem a sociálními deficity, které mohou být relevantní pro širokou škálu psychiatrických stavů. Stůl 2 podává přehled o oblasti postižení RDoC, souvisejícím klinickém obrazu a zapojení mGluR5.
OBRÁZEK 4
Obrázek 4. Shrnutí mechanismů mGluR5.
TABULKA 2
Tabulka 2. RDoC a mGluR5.
Závěrečné poznámky
Tento přehled popsal zapojení mGluR5 do poruch nálady, OCD a závislosti a porovnával předkliniku s výzkumem u člověka, konkrétně výzkumem PET. Srovnávali jsme tedy různé metodologické přístupy, jako jsou výzkum na zvířatech, MRS a PET studie. Navrhujeme, aby byl přítomen silný přímý anxiolytický účinek, pokud by byla mGluR5 antagonistická léčba zahájena v klinických studiích u lidí (RDoC). Nadměrná aktivita mGluR5 byla také hlášena ve FXS, který je charakterizován významnými sociálními deficity. Výsledkem je, že aktivita mGluR5 nemusí pouze normalizovat aktivitu v negativních valenčních systémech a systémech vzrušivosti, ale také zmírnit poruchy v systémech pro sociální procesy (RDoC). To má velký klinický význam, protože špatné sociální fungování je důležitým výsledkem převažujících psychiatrických stavů, jako je OCD, deprese a závislost, což vede k obrovskému osobnímu utrpení a významným nepřímým nákladům pro společnost. A konečně mGluR5 také prokázal významnou účast na drogové závislosti, což je způsobeno především zvýšením hodnoty odměny za léčivo. Antagonistická intervence mGluR5 by tak byla nejúčinnější pro léčbu patologické úzkosti a závislosti a pro zlepšení odolnosti vůči sociálnímu stresu a sociálnímu fungování.
Prohlášení o konfliktu zájmů
Dr. Terbeck, Dr. Chesterman a Dr. Akkus nemají žádný střet zájmů. Dr. Hasler získal grantové financování od společnosti Novartis, která vyrábí a testuje drogy zaměřené na mGluR5.
Reference
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N., a Nakanishi, S. (1992). Molekulární charakterizace nového metabotropního glutamátového receptoru mGluR5 vázaného na inositol fosfát / Ca2 + signální transdukci. J. Biol. Chem. 267, 13361-13368.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Jak lze zlepšit objev drog pro psychiatrické poruchy? Nat. Drug Discov. 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Výrazná globální redukce vazby receptoru mGluR5 u kuřáků a ex-kuřáků stanovená pomocí pozitronové emisní tomografie [11C] ABP688. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110, 737-742. dva: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotropní glutamátový receptor 5 vazba u pacientů s obsedantně kompulzivní poruchou. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. dva: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosyntéza a preklinické hodnocení 11CABP688 jako sondy pro zobrazení subtypu metabotropního glutamátového receptoru 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo receptorová obsazenost antagonistů receptoru mGlu5 za použití nového radioligandu [3H] 3-methoxy-5- (pyridin-2-ylethynyl) pyridinu). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. a Drinkenbrug, WHIM (2015). Význam metabotropního glutamátového receptoru (mGluR5) v regulaci NREM-REM spánkového cyklu a homeostázy: důkazy u myší mGluR5 (- / -). Behav. Brain Res. 282, 218-226. dva: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Bear, MF, Huber, KM a Warren, ST (2004). Teorie mGluR křehké mentální retardace. Trendy Neurosci. 27, 370-377. dva: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 léčba dyskinezí indukovaných levodopou: výsledky randomizovaných kontrolovaných studií 2. Mov. Disord. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Pilotní otevřená studie s jednou dávkou fenobamu u dospělých pacientů se syndromem křehkého X. J. Med. Genet. 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W., a Foltin, RW (2008). Antagonismus receptorů glutamátergních NMDA a mGluR5 snižuje spotřebu potravy v paviánském modelu poruchy příjmu potravy. Eur. Neuropsychopharmacol. 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. a Aronica, E. (2010). Diferenciální distribuce metabotropních glutamátových receptorů skupiny I ve vývoji lidského kortexu. Brain Res. 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, a Pope, HG (2012). Kritický přehled studií magnetické rezonanční spektroskopie obsedantně-kompulzivní poruchy. Biol. Psychiatrie 73, 31-24. dva: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH a Deutsch, SI (2014). Rapamycin zlepšuje sociabilitu v BTBR myším modelu poruch autistického spektra. Brain Res. Býk. 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). U mGluR5 nulových mutantních myší chybí zesilující a lokomoční stimulační účinky kokainu. Nat. Neurosci. 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sociální deficity u IRSp53 mutantních myší se zlepšily pomocí NMDAR a mGluR5 suprese. Nat. Neurosci. 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Cleva, RM a Olive, MF (2011). Pozitivní alosterické modulátory receptorů metabotropního glutamátu typu 5 (mGluR5) a jejich terapeutický potenciál pro léčbu poruch CNS. Molekuly 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / modules16032097
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Snížená hustota metabotropního glutamátového receptoru 5 ve velké depresi stanovená [(11) C] ABP688 PET a postmortemovou studií. Dopoledne. J. Psychiatry 168, 727-734. dva: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE, a McDougle, CJ (2009). Otevřený memantin v syndromu křehkého X. J. Autism Dev. Disord. 39, 1629-1635. dva: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE a McDougle, CJ (2011). Otevřená naturalistická pilotní studie akamprosátu u mládeže s autistickou poruchou. J. Dítě Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Nejprve MB a Gibbon, M. (1997). Uživatelská příručka pro strukturovaný klinický rozhovor pro poruchy osy I DSM-IV SCID-I: Verze pro lékaře. New York, NY: Americká psychiatrická hospoda.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA, a Karolewicz, B. (2009). Snížené hladiny podjednotek NR2A a NR2B NMDA receptoru a PSD-95 v prefrontálním kortexu při velké depresi. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 33, 70-75. dva: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J. a Warren, ST (2008). Syndrom fragilního X. Eur. J. Hum. Genet. 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL a Olive, MF (2009). Antagonismus mGluR5u zmírňuje zesílení metamfetaminu a zabraňuje opětovnému výskytu metamfetaminového chování u potkanů. Neuropsychopharmacology. 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Harvey, BH, a Shahid, M. (2012). Metabotropní a ionotropní glutamátové receptory jako neurobiologické cíle při poruchách úzkosti a stresu: zaměření na farmakologii a preklinické translační modely. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Dimenze obsedantně-kompulzivní poruchy symptomů ukazují specifické vztahy k psychiatrické komorbiditě. Psychiatry Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., a Drevets, WC (2007). Snížená hladina prefrontálního glutamátu / glutaminu a kyseliny y-aminomáselné při velké depresi stanovená pomocí spektroskopie protonové magnetické rezonance. Oblouk. Gen. Psychiatrie 64, 193-200. dva: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. a Drevets, WC (2009). Prefrontální kortikální hladiny kyseliny gama-aminomáselné u panické poruchy stanovené pomocí protonové magnetické rezonanční spektroskopie. Biol. Psychiatrie 65, 273-275. dva: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Zvýšená dostupnost metabotropního glutamátového receptoru subtypu 5 v lidském mozku po jedné noci bez spánku. Biol. Psychiatrie 73, 161-168. dva: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Závislost: onemocnění učení a paměti. Dopoledne. J. Psychiatry 162, 1414-1422. dva: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hoffpauir, BK, a Gleason, EL (2002). Aktivace mGluR5 moduluje funkci receptoru GABAA v sítnicových amakrinních buňkách. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Kouření, ale nikoliv užívání kokainu, je spojeno s nižší hustotou cerebrálního metabotropního glutamátového receptoru 5 u lidí. Mol. Psychiatrie 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Plný text | Google Scholar
Kalivas, PW a Volkow, ND (2005). Neurální základ závislosti: patologie motivace a volby. Dopoledne. J. Psychiatry 162, 1403-1413. dva: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). Glutamátová homeostatická hypotéza závislosti. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. dva: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. a Charney, DS (2010). Potenciální psychiatrické aplikace agonistů a antagonistů metabotropního glutamátového receptoru. CNS Drogy 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., a Storvik, M. (2012). Hustoty receptorů mGluR1 / 5 v mozcích alkoholických subjektů: Studie autoradiografie na celé hemisféře. Psychiatry Res. 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., a Sams-Dodd, F. (2007). Selektivní antagonista mGlu5 receptoru MTEP, podobný antagonistům receptoru NMDA, indukuje sociální izolaci u potkanů. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. dva: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Lea, PM a Faden, AI (2006). Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru podtypu 5 MPEP a MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. dva: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. a Pilc, A. (2006). Účinek léčby MPEP na expresi genu neurotrofního faktoru odvozeného od mozku. Pharmacol. Rep. 58, 427-430.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Regionální a státní specifická glutamátová downregulace u velkých depresivních poruch: meta-analýza nálezů (1) H-MRS. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198-205. dva: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutamát jako neurotransmiter v mozku: přehled fyziologie a patologie. J. Nutr130, 1007.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Morris, SE, a Cuthbert, BN (2012). Kritéria výzkumné domény: kognitivní systémy, nervové obvody a dimenze chování. Dialogy Clin. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Olive, MF (2005). receptory mGlu5: neuroanatomie, farmakologie a úloha v drogové závislosti. Curr. Psychiatrie Rev. 1, 197-214. dva: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Plný text | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME a Moore, GJ (2005). Přední cingulate neurochemistry v sociální úzkostné nepořádku: 1H-MRS u 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH, a Coric, V. (2006). Léčiva modulující glutamát jako nová farmakoterapeutická činidla při léčbě obsedantně-kompulzivní poruchy. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE a Renshaw, PF (2008). Studie MRS s vysokým polem o GABA, glutamátu a glutaminu v sociální úzkostné poruše ?: odpověď na léčbu levetiracetamem. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 32, 739-743. dva: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., a Baca-Garcia, E. (2012). Nové perspektivy v glutamátu a úzkosti. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, a Nicoletti, F. (2000). Obavy o časově a subregionálně specifické zvýšení exprese mGlu5 receptorového proteinu v krysím hipokampu. Neurofarmakologie 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., a Tzschentke, TM (2011). Farmakologická blokáda nebo genetický knockout NOP receptoru potencuje odměňující účinek morfinu u potkanů. Alkohol drog závisí. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN, a O'Malley, KL (1996). Zvýšená časná vývojová exprese metabotropního glutamátového receptoru mGluR5 v mozku krysy: protein, varianty sestřihu mRNA a regionální distribuce. J. Compar. Neurol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR a Keshavan, MS (1998). Směrem k neurodevelopmentálnímu modelu obsedantně-kompulzivní poruchy. Biol. Psychiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Plný text | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH a Manji, HK (2008). Zaměření glutamátergního systému na vývoj nových, zlepšených léčiv pro poruchy nálady. Nat. Drug Discov. 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Odhalení funkcí presynaptických metabotropních glutamátových receptorů v centrálním nervovém systému. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Deficity sociálních dovedností spojené s depresí. Clin. Psychol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Plný text | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR a Christoffersen, GR (2010). Antagonismus metabotropního glutamátového receptoru podtypu 5 v učení a paměti. Eur. J. Pharmacol. 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Soares, DP a zákon, M. (2009). Magnetická rezonanční spektroskopie mozku: přehled metabolitů a klinických aplikací. Clin. Radiol. 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA a Schoepp, DD (2005). Metabotropní glutamátové receptory jako nové cíle pro poruchy úzkosti a stresu. Nat. Drug Discov. 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Strukturální změny šedé hmoty u psychotropních léků naivní pediatrické obsedantně-kompulzivní poruchy: optimalizovaná morfometrická studie založená na voxelu. Dopoledne. J. Psychiatry 165, 1299-1307. dva: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Plný text | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Možné anxiolytické a antidepresivní účinky MPEP, účinného, selektivního a systémově aktivního antagonisty receptoru mGlu5. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. a Balfour, DJK (2010). Účinky antagonisty receptoru mGluR5 6-methyl-2- (fenylethynyl) pyridinu (MPEP) na behaviorální reakce na nikotin. Psychofarmakologie 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Hlavní dimenze symptomů obsedantně-kompulzivní poruchy jsou zprostředkovány částečně odlišnými neurálními systémy. Mozek 132, 853-868. dva: 10.1093 / mozek / awn267
CrossRef Plný text | Google Scholar
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (v tisku). Aktivita Homer1 / mGluR5 zmírňuje zranitelnost vůči chronickému sociálnímu stresu. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Yüksel, C. a Öngür, D. (2010). Studie magnetické rezonanční spektroskopie glutamátových abnormalit u poruch nálady. Biol. Psychiatrie 68, 785-794. dva: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Plný text | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Změny objemu šedé hmoty a mikrostruktury bílé hmoty u adolescentů s obsedantně kompulzivní poruchou. Biol. Psychiatrie 70, 1083-1090. dva: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Klíčová slova: mGluR5, PET, poruchy nálady, závislost, úzkost
Citace: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP a Hasler G (2015) Úloha metabotropního glutamátového receptoru 5 v patogenezi poruch nálady a závislosti: kombinace preklinických důkazů se studiemi lidské pozitronové emisní tomografie (PET). Přední. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Přijato: 07 Leden 2015; Přijato: 27 únor 2015;
Publikováno: 18 březen 2015.
Úprava:
Ashok Kumar, University of Florida, USA
Recenze:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. Muehlmann, University of Florida, USA
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman a Hasler. Jedná se o článek s otevřeným přístupem distribuovaný podle podmínek Creative Commons Attribution License (CC BY). Používání, distribuce nebo reprodukce na jiných fórech je přípustné za předpokladu, že jsou připočítáni původní autoři nebo nositelé licence a že je uvedena původní publikace v tomto časopise v souladu s uznávanou akademickou praxí. Není povoleno použití, distribuce nebo reprodukce, která nesplňuje tyto podmínky.
Korespondence: Sylvia Terbeck, škola psychologie, Fakulta zdravotnictví a humanitních věd, University of Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, Velká Británie [chráněno e-mailem]
Psychiatrické poruchy a intervence u glutamátu u lidí
Psychiatrické poruchy jsou velmi heterogenní a komorbidita je běžná. Běžná psychiatrická farmakologická léčba je však založena na relativně málo patofyziologických mechanismech, například na zvýšení dostupnosti monoaminu v úzkosti a depresi. Existuje tedy naléhavá potřeba zlepšit a urychlit psychiatrickou léčbu a farmakologický zásah založený na metabotropním glutamátu je v tomto ohledu slibným vývojem (Agid et al., 2007).
Většina studií na lidech byla provedena na případech syndromu Fragile X (FXS). MGluR5 teorie FXS předpokládá, že nedostatek křehkého X mentálního retardačního proteinu (FMRP) vede k nadměrné glutamátergické signalizaci prostřednictvím mGluR5 (Bear a kol., 2004). To vede ke zvýšení lokální translace mRNA na synapse, protože FMRP není k regulaci procesu přítomen. Nakonec to oslabuje synapse a vede ke zvýšenému počtu delších nezralých dendritických páteří, což by mohlo vysvětlit mentální postižení u pacientů s FXS. Toto postižení je spojeno s příznaky nálady a úzkosti a obvykle se vyskytuje u funkcí, které jsou běžné u poruch autistického spektra, včetně zpoždění ve vývoji řeči a jazyka, zhoršené teorie mysli a zhoršeného sociálního a emocionálního zpracování, jakož i opakovaného chování (Garber a kol., 2008). Předběžné a nepřímé důkazy o tom, že antagonista mGluR5 může ve FXS zlepšit sociabilitu (Burket et al., 2014) vyjadřuje naději, že léky zaměřené na mGluR5 by mohly být klinicky využívány v převažujících psychiatrických stavech spojených se zhoršenými systémy pro sociální procesy, jako je autismus, schizofrenie a deprese. Navíc pozorovatelný fenotyp opakovaného chování u FXS může naznačovat sdílenou patofyziologii mezi jinými psychiatrickými poruchami, jako je obsedantně-kompulzivní porucha (OCD) a závislost.
I když došlo k nárůstu vědeckých poznatků a výzkumu na mGluR5, úsilí o vývoj léčiv bylo relativně neúspěšné (Agid et al., 2007). Léky, které se zaměřují na ionotropní receptory, obvykle produkují četné vedlejší účinky a současné strategie vývoje léčiv dosud nevytvářely selektivní cíle pro ionotropní receptory, které by mohly snížit potenciální vedlejší účinky. Antagonisté ionotropních receptorů mají například vedlejší účinky u lidí, které zahrnují zhoršení paměti, psychotické epizody a mrtvice (Swanson a kol., 2005). Nepříznivé vedlejší účinky mohou nastat, protože ionotropní glutamátové receptory mají všudypřítomnou distribuci, zatímco metabotropní receptory jsou více nerovnoměrné a selektivně distribuované (Krystal a kol., 2010). V důsledku toho se nedávný vývoj léků zaměřil na sloučeniny zaměřené na metabotropní receptory za předpokladu, že takové léky budou spojeny s méně vedlejšími účinky než ty, které se vážou na rychle působící ionotropní receptory.
V následujících částech budeme zkoumat důkazy z humánních PET studií týkajících se zapojení mGluR5 do poruch nálady a závislosti a porovnat tato zjištění se studiemi na zvířatech. Dále popíšeme některá místa mozku pro aktivitu mGluR5 u lidí a nakonec navrhneme přístup, jak by mohla být přímá a nepřímá aktivita mGluR5 zapojena do psychiatrických syndromů u lidí.
mGluR5, Patologická úzkost a poruchy nálady
Patologická úzkost
Patologická úzkost se vyskytuje u úzkostných poruch, včetně generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy (nejrozšířenějších psychiatrických stavů po celém světě, První a Gibbon, 1997), ale také v jiných převažujících psychiatrických stavech, jako je deprese a obsedantně kompulzivní porucha (OCD). Tyto psychiatrické stavy způsobují výrazné zhoršení jak sociálního, tak pracovního fungování, což vede ke zdravotním nákladům a utrpení pacientů (První a Gibbon, 1997). Obecně může být úzkost spojena s nadměrnou vzrušivostí mozku (Harvey a Shahid, 2012).
Předklinický neurobiologický výzkum
Zjištění z velkého počtu preklinických studií na zvířatech prokázala účinek léčby antagonistou mGluR5 na úzkost. Swanson a kol. (2005) zkoumaly studie na zvířatech zaměřené na mGluR5 na chování podobné úzkosti. Došli k závěru, že antagonistická léčba mGluR5 většinou vedla k anxiolytickým reakcím u pokusných zvířat. Zejména byly pozorovány účinky, jako je snížený strach podmíněný zmrazením, zvýšený šok a přijetí trestu a zvýšené sociální interakce. Například jediná dávka 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridinu (MPEP) zvýšila dobu, kterou krysy strávily v otevřeném rameni experimentálního bludiště, aniž by ovlivnily plánování nebo motorické chování (Tatarczyńska a kol., 2001). Krystal a kol. (2010) přezkoumali předklinické studie na zvířatech, které zkoumaly antagonisty mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) v myších modelech úzkosti. Tyto studie používaly různá měřítka výsledků, jako je vymizení kondicionování strachu a odezvy ve zvýšeném plus bludišti, aby se posoudila účinnost léků. Ze zkoumaných studií vykazoval 88.45% anxiolytický účinek u antagonistů mGluR5 (\ tKrystal a kol., 2010). Nedávno byl publikován další přehled výzkumu úzkosti na zvířecích modelech, který zkoumal vliv ionotropního a metabotropního antagonisty antagonisty receptoru glutamátu (Riaza Bermudo-Soriano a kol., 2012). Pokud jde o mGluR5, autoři uvedli 43 studie na zvířatech úzkosti a všechny kromě dvou prokázaly anxiolytické účinky.
Lidské studie
Počáteční důkaz hypotézy, že funkce glutamátu je abnormální u úzkostných poruch, pochází z výzkumu MRS. Například, s použitím jedno-voxel high-pole 1H-magnetická rezonanční spektroskopie, vědci zjistili, že ve srovnání se zdravými kontrolami, pacienti se sociální úzkostnou poruchou vykazovali významně vyšší hladiny glutamátu v přední cingulární kůře (ACC) (Phan a kol., 2005). Výzkum navíc zjistil zvýšenou globální koncentraci glutamátu u pacientů s 10 se sociální fobií (Pollack a kol., 2008). Jak bylo uvedeno výše, tyto studie však nemohly určit, které glutamátové receptory byly spojeny s nadměrnou glutamátovou aktivitou.
S využitím metodologie výzkumu PET jsme v poslední době jako první ukázali vztahy mezi mGluR5 a úzkostí, u depresivních poruch (MDD) a OCD. V jedné studii jsme zkoumali MGluR5 Distribuční objemový poměr (DVR) u pacientů s 10 s OCD a zdravými kontrolami 10 pomocí [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Jako klinické měřítko závažnosti symptomů OCD jsme použili Yale-Brownovo obsedantně-kompulzivní měřítko (Y-BOCS). Pozorovali jsme významné pozitivní korelace mezi Y-BOCS skóre posedlosti a mGluR5 DVR v oblastech amygdaly, ACC a mediálního orbitofrontálního kortexu (Akkus et al., 2014). Tyto oblasti mozku byly dříve zapojeny do patofyziologie OCD. Strukturální abnormality mozku v amygdale, ACC a orbitofrontálním kortexu byly důsledně spojovány s OCD (Rosenberg a Keshavan, 1998; Szeszko a kol., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Vzhledem k tomu, že studie strukturálního zobrazování prokázaly pozitivní korelaci mezi závažností OCD a objemem šedé látky (Zarei a kol., 2011), zvýšená vazba mGluR5 v OCD může odrážet zvýšenou hustotu neuronů. Ačkoliv u DSM-5 OCD již není považován za úzkostnou poruchu, většina pacientů s OCD má příznaky úzkosti. V relativně velkém klinickém vzorku jsme dříve ukázali, že pacienti s OCD s obsesemi mají zvláště vysokou prevalenci úzkostných symptomů a poruch (Hasler a kol., 2005). V tomto článku jsme navrhli, že posedlosti, které zahrnují stres, úzkost nebo konflikt, by tak mohly být spojeny se zvýšenou glutamátergickou neurotransmisí v amygdale, ACC a orbitofrontálním kortexu.
Celkově vzato, zjištění z nedávných studií využívajících různé výzkumné metodologie podporují hypotézu, že funkce glutamátu je v klíčových oblastech limbického systému abnormálních poruch nálady souvisejících s úzkostí abnormální. Abnormální funkce pravděpodobně souvisí také s receptorem mGluR5. Vzhledem k tomu, že předklinický i PET výzkum ukázal konzistentní vzor výsledků, navrhujeme, aby antagonistická léčba mGluR5 měla u pacientů trpících patologickou úzkostí významné anxiolytické účinky.
Depresivní porucha (MDD)
Předklinický neurobiologický výzkum
Při jejich \ t Krystal a kol. (2010) popsali výsledky osmi studií zkoumajících antagonisty mGluR5 MTEP a MPEP na zvířecích modelech deprese. Ve srovnání s mírou úspěšnosti léčby úzkostných poruch autoři uvedli, že pouze přípravek 62.5 – 75% zjistil jasný antidepresivní účinek, i když bylo prokázáno, že léčba antagonistou ionotropního NMDA ketaminem vede k rychlým antidepresivním účinkům, a to iu pacientů léčených rezistentní k léčbě (Pittenger a kol., 2006).
Lidské studie
Nedávný přehled hodnotil studie 13 MRS o poruchách nálady. Autoři uvedli, že tyto studie konzistentně zjistily, že glutamát byl snížen v MDD (Hasler a kol., 2007; Yüksel a Öngür, 2010). Zejména byly zjištěny snížené hladiny glutamátu v ACC, levém dorsolaterálním prefrontálním kortexu, dorsomediálním prefrontálním kortexu, ventromediálním prefrontálním kortexu, amygdale a hippocampu. Pozdější přehled studií, které používaly MRS ke zkoumání glutamátu v MDD, potvrdil, že koncentrace glutamátu v ACC byla trvale snížena (Luykx a kol., 2012). V okcipitálním kortexu, někteří výzkumníci zjistili zvýšený glutamát, který byl nejvyšší v melancholické podskupině pacientů s MDD (Sanacora a kol., 2008).
V předchozí studii jsme získali PET obrazy vazby receptoru mGluR5 v neošetřených subjektech 11 s zdravými kontrolami MDD a 11 (Deschwanden a kol., 2011). Zjistili jsme sníženou regionální vazbu mGluR5 v prefrontálním kortexu, cingulárním kortexu, insula, thalamu a hippocampu u pacientů trpících depresí. Navíc závažnost deprese negativně korelovala s vazbou mGluR5 v hipokampu. Navrhli jsme, že tato zjištění naznačují sníženou neurotransmisi mGluR5 v depresi, pravděpodobně jako výsledek bazálních nebo kompenzačních změn aktivity glutamátového systému. Dále jsme zkoumali množství exprese mGluR5 v postmortálních mozkových vzorcích u subjektů s depresí 15 a odpovídajících kontrolních vzorků 15 (Deschwanden a kol., 2011). Ve vzorcích získaných u depresivních jedinců jsme pozorovali sníženou expresi mGluR5 v prefrontálním kortexu. Byla také hlášena snížená exprese NMDA receptorů v mozku post mortem u depresivních pacientů (Feyissa a kol., 2009). Skutečně bylo dříve navrženo, že antidepresivní vlastnosti antagonistů mGluR5 mohou zahrnovat inhibici NMDA receptoru. To by mohlo zprostředkovat neurotransmisi a / nebo indukci exprese genu neurotropního faktoru odvozeného od mozku v hipokampu (Legutko et al., 2006). Nedávná studie dále ukázala, že deprivace spánku zvyšuje dostupnost mGluR5u u zdravých lidí (Hefti a kol., 2013). V přední cingulární kůře, insule, středním temporálním laloku, parahippocampálním gyru, striatu a amygdale toto zvýšení významně korelovalo s účinností deprivace spánku, což se odráží ve zvýšené subjektivní ospalosti. Tato studie naznačuje, že zvýšení mGluR5 může být neurobiologickým mechanismem vysvětlujícím vysokou antidepresivní účinnost deprivace spánku. Předklinické studie potvrzují naši předpokládanou souvislost mezi mGluR5, spánkem a depresí. Zejména studie u knock-out myší mGluR5 poskytuje důležitý důkaz, že mGluR5 se podílí na formování stability přechodů stavu spánku NREM-REM spánku, aktivity pomalých vln NREM a homeostatické odpovědi na ztrátu spánku (Ahnaou et al., 2015).
Abychom to shrnuli, existuje konvergentní důkaz ze studií na zvířatech, postmortemech, MRS a PET, že centrální glutamátový systém je důležitě zapojen do patofyziologie MDD. Důkazy však naznačují, že antagonismus mGluR5 nemusí přímo pomoci pacientům trpícím MDD. To je v souladu s naším zjištěním snížené exprese mGluR5 u pacientů s MDD. Mohlo by se spekulovat, že léky, které cílí na systém mGluR5, mohou být zvláště užitečné u depresivních pacientů s úzkostnou komorou, poruchami závislostí a / nebo zhoršenými cirkadiánními rytmy. Dále, poruchy v systémech pro sociální procesy jsou běžně spojeny s MDD. Špatné sociální dovednosti se ukázaly být významným rizikovým faktorem deprese (Segrin, 2000). Takové deficity, včetně paralingvistického a lingvistického chování, a postižení výrazu obličeje, zraku, držení těla a gesta, které jsou srovnatelné s poruchami pozorovanými u FXS a poruchy autistického spektra. Dále, co se týče sociálních dovedností, experimenty na myších vystavených chronickému sociálnímu stresu ukázaly, že Homer1 / mGluR5 bylo přerušeno, což naznačuje, že noc mGluR5 zmírňuje depresivní zranitelnost vůči sociálnímu stresu (Wagner a kol., V tisku). Navíc u myších modelů sociálních deficitů vedlo potlačení mGluR5 k normalizaci sociálních interakcí (Chung a kol., 2015). Tyto studie společně poskytují předklinické důkazy o tom, že mGluR5 hraje důležitou roli v sociálních příčinách deprese a sociálních deficitech často pozorovaných u depresivních pacientů. V důsledku toho mohou léky zaměřené na mGluR5 hrát důležitou roli při prevenci rozvoje deprese u mladých lidí se sociálním deficitem a mohou pomoci při léčbě sociálních deficitů a nízkého psychosociálního fungování u pacientů s MDD.
mGluR5 a závislost
Závislost je charakterizována pokračujícím příjmem léků navzdory negativním důsledkům, opakovaným neúspěšným pokusům o zastavení nebo snížení užívání drog a symptomům tolerance a vysazení. Ačkoli systém dopaminu hraje klíčovou úlohu při zpracování akutní odměny (Kalivas a Volkow, 2005), existuje stále více důkazů o glutamátergní neurotransmisi v závislosti (Krystal a kol., 2010).
Předklinický neurobiologický výzkum
V 2001 byla publikována klíčová studie mGluR5 a závislost (Chiamulera a kol., 2001). Autoři ukázali, že myši bez receptoru mGluR5 nedokázaly získat intravenózní samovolné podání kokainu, přestože vykazovaly zvýšené hladiny extracelulárního dopaminu v nucleus accumbens po akutní injekci. Četné navazující studie na zvířatech prokázaly, že antagonisté receptoru mGluR5 MPEP a MTEP snižují vlastní podávání návykových látek, jako je kokain a nikotin (Kalivas, 2009). Olivová (2005) přezkoumala studie na zvířatech týkající se drogové závislosti a navrhla, že existují důkazy o tom, že mGluR5 může být zapojen do vývoje, vnímání odměn a relapsu užívání drog, jako je kokain, morfin, nikotin a ethanol. Autoři popsali důkazy ze studií na zvířatech, že antagonisté mGluR5 snížili vlastní podávání léku, stejně jako následné chování při hledání léků. Například, nedávno, to bylo objeveno v paviánovém modelu binge-jíst nepořádek že MTEP snížil spotřebu cukroví bez změny candy-hledat chování (\ tBisaga a kol., 2008). Výzkum ukázal, že snížení příjmu potravy spojené s užíváním antagonisty receptoru mGluR5 může souviset se snížením hodnot odměny posilujících stimulů (Bisaga a kol., 2008). Výzkum dále ukázal významný nárůst hladin mGluR5 mRNA v nucleus accumbens a dorsolaterální striatum po opakovaném podání kokainu u experimentálních potkanů (Bisaga a kol., 2008).
Lidské studie
Pomocí autoradiografie u vzorků postmortální mozkové tkáně získané od pacientů s alkoholickými poruchami a zdravými kontrolami bylo zjištěno, že 30 – 40% vyšší vazebná hustota mGluR1 / 5 v hipokampu a striatu u pacientů trpících alkoholickými poruchami (XNUMX – XNUMX%)Kupila a kol., 2012). Toto zjištění naznačuje, že hustota receptoru mGluR5 může být zvýšena v některých oblastech mozku pacientů závislých na alkoholu. V poslední době jsme použili PET k měření vazby receptoru mGluR5 v mozcích jedinců se závislostmi na nikotinu (Akkus et al., 2013). Ve srovnání s nekuřáky jsme zjistili globální snížení DVR mGluR5 v šedé hmotě kuřáků 14. 2). Nejvýraznější redukce byly nalezeny v pravém a levém mediálním orbitofrontálním kortexu. Navrhli jsme, že tento pokles vazby receptoru mGluR5 může být dlouhodobou adaptací na chronické zvýšení glutamátu indukovaného chronickým podáváním nikotinu. Zdá se, že tato adaptace je specifická pro závislost na nikotinu, protože nebyla nalezena u uživatelů chronického kouření u kokainu (Hulka a kol., 2014).
OBRÁZEK 2
Obrázek 2. Obrázek zobrazuje průměrný příjem mozku mGluR5 DVR ve třech diagnostických skupinách. Příjem mozku je patrný ve skupinách kuřáků a ex-kuřáků. Snímky jsou vypočteny ve verzi softwaru PMOD 3 (PMOD Technologies). Z Akkus et al. (2013). Poznámka: obrázek a jeho legenda jsou reprodukovány se svolením.
Bylo navrženo, že downregulace mGluR5 představuje kompenzační neuroadaptaci (Kalivas, 2009), což je zesilovač odměny vyvolané drogami (Rutten a kol., 2011), nebo faktor zprostředkovávající účinky kontextuálních podnětů v podmíněných reakcích na chování (Tronci et al., 2010). Postava 3 představuje přístup k dysfunkci mGluR5 v závislosti.
OBRÁZEK 3
Obrázek 3. zapojení mGluR5 do závislosti.
Jak je vidět na obrázku 3předchozí výzkum podporuje myšlenku, že mGluR5 se podílí na třech klíčových fázích závislosti, ve vývoji a akvizici, v hodnotě posilování drogy i v relapsu závislosti. Může být navrženo, že každá funkce je převážně popsána různými oblastmi mozku, které také vykazují vysokou hustotu receptoru mGluR5, a které prokázaly sníženou hustotu mGluR5 v našem výzkumu PET (Deschwanden a kol., 2011). Kalivas (2009) vyvinul rozsáhlý glutamátový model závislosti. Autor navrhl, že závislost byla spojena s dysfunkcí v homeostáze glutamátu mezi klíčovými oblastmi kortikostriatálního mozkového obvodu, včetně amygdaly, nucleus accumbens (NA), prefrontálního kortexu a motorické kůry. Jak jsme naznačili na obrázku 3Za prvé („Motivační složka“) může prefrontální kortex zprostředkovat motivaci a kognitivní kontrolu během počátečních fází vývoje drogové závislosti. Předklinická studie Chiamulera a kol. (2001) naznačuje, že mGluR5 je vyžadován v této fázi vývoje závislosti zprostředkováním odměňujících vlastností zneužívaných drog. Za druhé („složka Odměna“) bylo prokázáno, že Nucleus Accumbens (NA) ovlivňuje hodnotnou hodnotu léku nejen prostřednictvím dopaminu, ale také prostřednictvím aktivity mGluR5 (Bisaga a kol., 2008). Zejména bylo navrženo zhoršení přenosu glutamátu mezi prelimbickým kortexem a NA, takže hledání léků bylo zahájeno větším spoléháním na naučené chování spojené s NMDA / mGluR5 receptorovým systémem (Kalivas, 2009). A za třetí („komponenta hledající drogy“), některé výzkumy podporují, že mGluR5 je zapojen do vyššího spoléhání na motorické procesy - snížení kognitivní kontroly - prostřednictvím striatum (Kupila a kol., 2012). Náš vlastní publikovaný a nepublikovaný výzkum naznačuje, že downregulace mGluR5 je spojena se zvýšeným rizikem relapsu u bývalých kuřáků (Akkus, PNAS). Tato downregulace může být patogenní nebo nedostatečná kompenzační změna. Současný výzkum naznačuje, že léky zaměřené na mGluR5 mohou zlepšit léčbu poruch závislostí v různých fázích jejich vývoje.
Diskuse
Zjištěný důkaz svědčí o vysokém zapojení mGluR5 do úzkostných poruch, OCD, MDD, stejně jako o závislosti, a že léčba mGluR5 zaměřená na léčiva může být prospěšná také u lidí. Patogeneze symptomů nálady a úzkosti spojených s OCD se však může lišit od symptomů nálady a úzkosti, které nesouvisejí s OCD. Jako výsledek, přítomnost obsedantně-kompulzivních symptomů může být důležitým prediktorem antidepresiva a anxiolytické odpovědi na léky zaměřené na mGluR5. Dále jsme navrhli, že léky zaměřené na systém mGluR5 mohou pomoci zvýšit odolnost vůči sociálnímu stresu a zlepšit sociální deficity v depresi. Vzhledem k tomu, že sociální stres je zdaleka nejdůležitějším negenetickým rizikovým faktorem deprese a sociálního deficitu, úzce souvisí se snížením sociálního fungování a kvality života, jsou tato zjištění ze studií na zvířatech významná z vědeckého a klinického hlediska.
V nedávné době inicioval Národní institut duševního zdraví (NIMH) nový, nejmodernější projekt: Kritéria výzkumu (RDoC). To odráží implementaci strategie NIMH 1.4 „Vyvinout pro výzkum nové způsoby klasifikace duševních poruch na základě rozměrů pozorovatelného chování a neurobiologického měření“.http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Tato iniciativa byla výsledkem restrukturalizace pevných kategorií DSM, z nichž většina byla také vyvinuta před neurovědním výzkumem (Morris a Cuthbert, 2012). RDoC popisuje pět domén nebo konstruktů; Negativní valenční systém, Pozitivní valenční systém, Kognitivní systémy, Systémy pro sociální procesy, Vzrušení / regulační systémy. V souladu s hodnoceným důkazem o zapojení mGluR5 do MDD a OCD navrhujeme, aby aktivita mGluR5 mohla být přímo spojena s negativním valenčním systémem, který zahrnuje pozorovatelné faktory strachu, hrozby, trvalé hrozby, ztráty a frustrovaných ne- odměna. Jak naznačují hodnocené studie, antagonistická léčba mGluR5em by měla tyto pozorovatelné příznaky snížit. Dále navrhujeme, že léčba mGluR5em by mohla být prospěšná také u „pozitivních valenčních poruch“, jako je závislost a deprese, prostřednictvím abnormální aktivity mGluR5 na strukturu a funkci mozku související s glutamátergním NMDA receptorem, který je funkčně spojen s mGluR5 a který je důležitě zapojen do učení odměny. . Například, Simonyi et al. (2010) přezkoumal četné studie na zvířatech, které využívaly antagonisty receptoru mGluR5 u knockoutovaných myší, aby se určila úloha mGluR5 ve vzdělávání a paměti. Inhibiční učení, jako je pasivní učení se vyhýbání, je dobře zavedeným úkolem na zvířecích modelech, který se používá ke studiu hipokampálních procesů učení, a v mnoha studiích bylo prokázáno, že je závislý na receptoru mGluR5 (Simonyi et al., 2010). Výzkum například prokázal hyperexpresi proteinu mGluR5 v CA3u při krátkodobé a CA1 dlouhodobé potenciaci u potkanů (Riedel a kol., 2000). Hyman (2005) představil biologický model závislosti, který zahrnuje abnormální neurální procesy učení a paměti tvořící základní prvky závislosti. Autoři navrhli, že dlouhodobá potenciace, která zahrnuje změny v dostupnosti receptorů glutamátu, a regulace genové exprese jako potenciálně důležitých mechanismů pro léky vyvolané změny zjištěné v abnormálních okruzích spojených s drogovou závislostí. Nakonec byly provedeny studie mGluR5 a spánkové homeostázy (Hefti a kol., 2013; Ahnaou et al., 2015) navrhují důležitou roli mGluR5 v doméně vzrušujících a modulačních systémů RDoC.
Obrázek 4 shrnuje procesy navržené pro zprostředkování účinku mGluR5 na poruchy nálady a závislost. Horní část obrázku 4 znázorňuje oblasti s vysokou hustotou mGluR5; amygdala, hippocampus, striatum, NA a prefrontální kortex. Psychiatrické syndromy jsou přizpůsobeny těmto regionům. Aktivita mGluR5, navržená v amygdale, může zprostředkovat primární emocionální vzrušení, jako je úzkost a deprese. Popsali jsme, jak dvě možné cesty; sociální fungování a učení by mohly zprostředkovat další procesy. Aktivita mGluR5 se tedy ukázala být zapojena do učení, a tedy prostřednictvím aktivity v hipokampu, NA a striatum může být zapojena do paměti a odměny, kognitivní kontroly a motivace, jak se také účastní závislosti (viz také obrázek 3). Nakonec jsme navrhli, jak mGluR5 může souviset se sociálním stresem a sociálními deficity, které mohou být relevantní pro širokou škálu psychiatrických stavů. Stůl 2 podává přehled o oblasti postižení RDoC, souvisejícím klinickém obrazu a zapojení mGluR5.
OBRÁZEK 4
Obrázek 4. Shrnutí mechanismů mGluR5.
TABULKA 2
Tabulka 2. RDoC a mGluR5.
Závěrečné poznámky
Tento přehled popsal zapojení mGluR5 do poruch nálady, OCD a závislosti a porovnával předkliniku s výzkumem u člověka, konkrétně výzkumem PET. Srovnávali jsme tedy různé metodologické přístupy, jako jsou výzkum na zvířatech, MRS a PET studie. Navrhujeme, aby byl přítomen silný přímý anxiolytický účinek, pokud by byla mGluR5 antagonistická léčba zahájena v klinických studiích u lidí (RDoC). Nadměrná aktivita mGluR5 byla také hlášena ve FXS, který je charakterizován významnými sociálními deficity. Výsledkem je, že aktivita mGluR5 nemusí pouze normalizovat aktivitu v negativních valenčních systémech a systémech vzrušivosti, ale také zmírnit poruchy v systémech pro sociální procesy (RDoC). To má velký klinický význam, protože špatné sociální fungování je důležitým výsledkem převažujících psychiatrických stavů, jako je OCD, deprese a závislost, což vede k obrovskému osobnímu utrpení a významným nepřímým nákladům pro společnost. A konečně mGluR5 také prokázal významnou účast na drogové závislosti, což je způsobeno především zvýšením hodnoty odměny za léčivo. Antagonistická intervence mGluR5 by tak byla nejúčinnější pro léčbu patologické úzkosti a závislosti a pro zlepšení odolnosti vůči sociálnímu stresu a sociálnímu fungování.
Prohlášení o konfliktu zájmů
Dr. Terbeck, Dr. Chesterman a Dr. Akkus nemají žádný střet zájmů. Dr. Hasler získal grantové financování od společnosti Novartis, která vyrábí a testuje drogy zaměřené na mGluR5.
Reference
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N., a Nakanishi, S. (1992). Molekulární charakterizace nového metabotropního glutamátového receptoru mGluR5 vázaného na inositol fosfát / Ca2 + signální transdukci. J. Biol. Chem. 267, 13361-13368.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Jak lze zlepšit objev drog pro psychiatrické poruchy? Nat. Drug Discov. 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Výrazná globální redukce vazby receptoru mGluR5 u kuřáků a ex-kuřáků stanovená pomocí pozitronové emisní tomografie [11C] ABP688. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110, 737-742. dva: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotropní glutamátový receptor 5 vazba u pacientů s obsedantně kompulzivní poruchou. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. dva: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosyntéza a preklinické hodnocení 11CABP688 jako sondy pro zobrazení subtypu metabotropního glutamátového receptoru 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo receptorová obsazenost antagonistů receptoru mGlu5 za použití nového radioligandu [3H] 3-methoxy-5- (pyridin-2-ylethynyl) pyridinu). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. a Drinkenbrug, WHIM (2015). Význam metabotropního glutamátového receptoru (mGluR5) v regulaci NREM-REM spánkového cyklu a homeostázy: důkazy u myší mGluR5 (- / -). Behav. Brain Res. 282, 218-226. dva: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Bear, MF, Huber, KM a Warren, ST (2004). Teorie mGluR křehké mentální retardace. Trendy Neurosci. 27, 370-377. dva: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 léčba dyskinezí indukovaných levodopou: výsledky randomizovaných kontrolovaných studií 2. Mov. Disord. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Pilotní otevřená studie s jednou dávkou fenobamu u dospělých pacientů se syndromem křehkého X. J. Med. Genet. 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W., a Foltin, RW (2008). Antagonismus receptorů glutamátergních NMDA a mGluR5 snižuje spotřebu potravy v paviánském modelu poruchy příjmu potravy. Eur. Neuropsychopharmacol. 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. a Aronica, E. (2010). Diferenciální distribuce metabotropních glutamátových receptorů skupiny I ve vývoji lidského kortexu. Brain Res. 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, a Pope, HG (2012). Kritický přehled studií magnetické rezonanční spektroskopie obsedantně-kompulzivní poruchy. Biol. Psychiatrie 73, 31-24. dva: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH a Deutsch, SI (2014). Rapamycin zlepšuje sociabilitu v BTBR myším modelu poruch autistického spektra. Brain Res. Býk. 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). U mGluR5 nulových mutantních myší chybí zesilující a lokomoční stimulační účinky kokainu. Nat. Neurosci. 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sociální deficity u IRSp53 mutantních myší se zlepšily pomocí NMDAR a mGluR5 suprese. Nat. Neurosci. 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Cleva, RM a Olive, MF (2011). Pozitivní alosterické modulátory receptorů metabotropního glutamátu typu 5 (mGluR5) a jejich terapeutický potenciál pro léčbu poruch CNS. Molekuly 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / modules16032097
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Snížená hustota metabotropního glutamátového receptoru 5 ve velké depresi stanovená [(11) C] ABP688 PET a postmortemovou studií. Dopoledne. J. Psychiatry 168, 727-734. dva: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE, a McDougle, CJ (2009). Otevřený memantin v syndromu křehkého X. J. Autism Dev. Disord. 39, 1629-1635. dva: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE a McDougle, CJ (2011). Otevřená naturalistická pilotní studie akamprosátu u mládeže s autistickou poruchou. J. Dítě Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Nejprve MB a Gibbon, M. (1997). Uživatelská příručka pro strukturovaný klinický rozhovor pro poruchy osy I DSM-IV SCID-I: Verze pro lékaře. New York, NY: Americká psychiatrická hospoda.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA, a Karolewicz, B. (2009). Snížené hladiny podjednotek NR2A a NR2B NMDA receptoru a PSD-95 v prefrontálním kortexu při velké depresi. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 33, 70-75. dva: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J. a Warren, ST (2008). Syndrom fragilního X. Eur. J. Hum. Genet. 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL a Olive, MF (2009). Antagonismus mGluR5u zmírňuje zesílení metamfetaminu a zabraňuje opětovnému výskytu metamfetaminového chování u potkanů. Neuropsychopharmacology. 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Harvey, BH, a Shahid, M. (2012). Metabotropní a ionotropní glutamátové receptory jako neurobiologické cíle při poruchách úzkosti a stresu: zaměření na farmakologii a preklinické translační modely. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Dimenze obsedantně-kompulzivní poruchy symptomů ukazují specifické vztahy k psychiatrické komorbiditě. Psychiatry Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., a Drevets, WC (2007). Snížená hladina prefrontálního glutamátu / glutaminu a kyseliny y-aminomáselné při velké depresi stanovená pomocí spektroskopie protonové magnetické rezonance. Oblouk. Gen. Psychiatrie 64, 193-200. dva: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. a Drevets, WC (2009). Prefrontální kortikální hladiny kyseliny gama-aminomáselné u panické poruchy stanovené pomocí protonové magnetické rezonanční spektroskopie. Biol. Psychiatrie 65, 273-275. dva: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Zvýšená dostupnost metabotropního glutamátového receptoru subtypu 5 v lidském mozku po jedné noci bez spánku. Biol. Psychiatrie 73, 161-168. dva: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Závislost: onemocnění učení a paměti. Dopoledne. J. Psychiatry 162, 1414-1422. dva: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Hoffpauir, BK, a Gleason, EL (2002). Aktivace mGluR5 moduluje funkci receptoru GABAA v sítnicových amakrinních buňkách. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Kouření, ale nikoliv užívání kokainu, je spojeno s nižší hustotou cerebrálního metabotropního glutamátového receptoru 5 u lidí. Mol. Psychiatrie 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Plný text | Google Scholar
Kalivas, PW a Volkow, ND (2005). Neurální základ závislosti: patologie motivace a volby. Dopoledne. J. Psychiatry 162, 1403-1413. dva: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). Glutamátová homeostatická hypotéza závislosti. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. dva: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. a Charney, DS (2010). Potenciální psychiatrické aplikace agonistů a antagonistů metabotropního glutamátového receptoru. CNS Drogy 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., a Storvik, M. (2012). Hustoty receptorů mGluR1 / 5 v mozcích alkoholických subjektů: Studie autoradiografie na celé hemisféře. Psychiatry Res. 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., a Sams-Dodd, F. (2007). Selektivní antagonista mGlu5 receptoru MTEP, podobný antagonistům receptoru NMDA, indukuje sociální izolaci u potkanů. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. dva: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Lea, PM a Faden, AI (2006). Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru podtypu 5 MPEP a MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. dva: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. a Pilc, A. (2006). Účinek léčby MPEP na expresi genu neurotrofního faktoru odvozeného od mozku. Pharmacol. Rep. 58, 427-430.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Regionální a státní specifická glutamátová downregulace u velkých depresivních poruch: meta-analýza nálezů (1) H-MRS. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198-205. dva: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutamát jako neurotransmiter v mozku: přehled fyziologie a patologie. J. Nutr130, 1007.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Morris, SE, a Cuthbert, BN (2012). Kritéria výzkumné domény: kognitivní systémy, nervové obvody a dimenze chování. Dialogy Clin. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Olive, MF (2005). receptory mGlu5: neuroanatomie, farmakologie a úloha v drogové závislosti. Curr. Psychiatrie Rev. 1, 197-214. dva: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Plný text | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME a Moore, GJ (2005). Přední cingulate neurochemistry v sociální úzkostné nepořádku: 1H-MRS u 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH, a Coric, V. (2006). Léčiva modulující glutamát jako nová farmakoterapeutická činidla při léčbě obsedantně-kompulzivní poruchy. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE a Renshaw, PF (2008). Studie MRS s vysokým polem o GABA, glutamátu a glutaminu v sociální úzkostné poruše ?: odpověď na léčbu levetiracetamem. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 32, 739-743. dva: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., a Baca-Garcia, E. (2012). Nové perspektivy v glutamátu a úzkosti. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, a Nicoletti, F. (2000). Obavy o časově a subregionálně specifické zvýšení exprese mGlu5 receptorového proteinu v krysím hipokampu. Neurofarmakologie 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., a Tzschentke, TM (2011). Farmakologická blokáda nebo genetický knockout NOP receptoru potencuje odměňující účinek morfinu u potkanů. Alkohol drog závisí. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN, a O'Malley, KL (1996). Zvýšená časná vývojová exprese metabotropního glutamátového receptoru mGluR5 v mozku krysy: protein, varianty sestřihu mRNA a regionální distribuce. J. Compar. Neurol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR a Keshavan, MS (1998). Směrem k neurodevelopmentálnímu modelu obsedantně-kompulzivní poruchy. Biol. Psychiatrie 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Plný text | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH a Manji, HK (2008). Zaměření glutamátergního systému na vývoj nových, zlepšených léčiv pro poruchy nálady. Nat. Drug Discov. 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Odhalení funkcí presynaptických metabotropních glutamátových receptorů v centrálním nervovém systému. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Abstrakt | Plný text | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Deficity sociálních dovedností spojené s depresí. Clin. Psychol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Plný text | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR a Christoffersen, GR (2010). Antagonismus metabotropního glutamátového receptoru podtypu 5 v učení a paměti. Eur. J. Pharmacol. 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Soares, DP a zákon, M. (2009). Magnetická rezonanční spektroskopie mozku: přehled metabolitů a klinických aplikací. Clin. Radiol. 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA a Schoepp, DD (2005). Metabotropní glutamátové receptory jako nové cíle pro poruchy úzkosti a stresu. Nat. Drug Discov. 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Strukturální změny šedé hmoty u psychotropních léků naivní pediatrické obsedantně-kompulzivní poruchy: optimalizovaná morfometrická studie založená na voxelu. Dopoledne. J. Psychiatry 165, 1299-1307. dva: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Plný text | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Možné anxiolytické a antidepresivní účinky MPEP, účinného, selektivního a systémově aktivního antagonisty receptoru mGlu5. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. a Balfour, DJK (2010). Účinky antagonisty receptoru mGluR5 6-methyl-2- (fenylethynyl) pyridinu (MPEP) na behaviorální reakce na nikotin. Psychofarmakologie 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Hlavní dimenze symptomů obsedantně-kompulzivní poruchy jsou zprostředkovány částečně odlišnými neurálními systémy. Mozek 132, 853-868. dva: 10.1093 / mozek / awn267
CrossRef Plný text | Google Scholar
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (v tisku). Aktivita Homer1 / mGluR5 zmírňuje zranitelnost vůči chronickému sociálnímu stresu. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Yüksel, C. a Öngür, D. (2010). Studie magnetické rezonanční spektroskopie glutamátových abnormalit u poruch nálady. Biol. Psychiatrie 68, 785-794. dva: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Plný text | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Změny objemu šedé hmoty a mikrostruktury bílé hmoty u adolescentů s obsedantně kompulzivní poruchou. Biol. Psychiatrie 70, 1083-1090. dva: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstrakt | Plný text | CrossRef Plný text | Google Scholar
Klíčová slova: mGluR5, PET, poruchy nálady, závislost, úzkost
Citace: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP a Hasler G (2015) Úloha metabotropního glutamátového receptoru 5 v patogenezi poruch nálady a závislosti: kombinace preklinických důkazů se studiemi lidské pozitronové emisní tomografie (PET). Přední. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Přijato: 07 Leden 2015; Přijato: 27 únor 2015;
Publikováno: 18 březen 2015.
Úprava:
Ashok Kumar, University of Florida, USA
Recenze:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. Muehlmann, University of Florida, USA
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman a Hasler. Jedná se o článek s otevřeným přístupem distribuovaný podle podmínek Creative Commons Attribution License (CC BY). Používání, distribuce nebo reprodukce na jiných fórech je přípustné za předpokladu, že jsou připočítáni původní autoři nebo nositelé licence a že je uvedena původní publikace v tomto časopise v souladu s uznávanou akademickou praxí. Není povoleno použití, distribuce nebo reprodukce, která nesplňuje tyto podmínky.
Korespondence: Sylvia Terbeck, škola psychologie, Fakulta zdravotnictví a humanitních věd, University of Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, Velká Británie [chráněno e-mailem]
;
