KOMMENTARER: To milepæleundersøgelser, der viser, at der findes separate kredsløb til tvangssukkerforbrug - eller som YBOP kalder det, 'a binge mekanisme'. Det har altid været tænkt, at adfærdsmæssig afhængighed skyldes kun ændringer af “normale kredsløb”. Selvom dette sker, er det nu tydeligt, at der også findes separate 'bingeing circuits'.
Dette giver evolutionær mening. Det er en måde at opfordre et dyr til at forbruge for meget, når der er mad til rådighed. Disse kredsløb stammer fra hypothalamus, som også er den største kontrolregion for seksuel adfærd, libido og erektion. Jeg er ikke i tvivl om, at pattedyr har 'binge kredsløb' til både sex og mad. Reproduktion er vores gener topprioritet, og parringsmuligheder er normalt færre og længere imellem end spisemuligheder.
Dekodning af sukkerafhængighed
Sammen, fedme og type 2 diabetes rangordnes blandt vores nations største sundhedsmæssige problemer, og de skyldes stort set af, hvad mange kalder en "afhængighed" til sukker. Men at løse dette problem er mere kompliceret end at løse narkotikamisbrug, fordi det kræver at reducere drevet til at spise usunde fødevarer uden at påvirke ønsket om at spise sunde fødevarer, når de er sultne.
I et nyt papir i Cellneuroscientists ved MIT har untangled disse to processer i mus og vist at hæmning af et tidligere ukendt hjerne kredsløb, der regulerer tvangssukker forbrug ikke forstyrrer sund kost.
"For første gang har vi identificeret, hvordan hjernen koder for tvangssukker, og vi har også vist, at det ser ud til at være forskelligt fra normal tilpasningsdækning", siger seniorforfatter Kay Tye, en principforsker ved Picower Institute for Learning og Memory, der tidligere har udviklet nye teknikker til at studere hjernekredsløb i afhængighed og angst. "Vi er nødt til at studere dette kredsløb mere indgående, men vores ultimative mål er at udvikle sikre, ikke-invasive metoder til at afværge maladaptive spiseforløb, først hos mus og til sidst hos mennesker."
Narkotikamisbrug defineres som tvangssøgning på trods af negative konsekvenser i skole, arbejde eller hjemme. Vanedannende stoffer "kaprer" hjernen, det naturlige belønningsbehandlingscenter, det ventrale tegmentale område (VTA). Men mad er en naturlig belønning, og i modsætning til et stof er det nødvendigt for at overleve, så det har været uklart, om overspisning skyldes en lignende tvang eller noget andet.
"Denne undersøgelse repræsenterer efter min opfattelse et fremragende skridt fremad for at forstå de mange indviklede aspekter af fodringsadfærd," siger Antonello Bonci, videnskabelig direktør ved Institut for Narkotikamisbrug, der ikke var involveret i forskningen. "Selv om der har været mange gode undersøgelser tidligere, hvor man ser på tvangssyge for stofbrugsforstyrrelser, er det første gang, at en undersøgelse går meget dybt og grundigt ind i de samme aspekter for tvangsmæssig fodringsadfærd. Fra et translationelt perspektiv frembragte den ekstraordinære tværfaglige tilgang, der blev brugt i denne undersøgelse, et meget spændende fund: at kompulsiv sukkerforbrug er formidlet af et andet neuralt kredsløb end fysiologisk, sund kost.
Til undersøgelsen fokuserede Tye og hendes kandidatstuderende Edward Nieh på forbindelserne mellem VTA og lateral hypothalamus (LH), som kontrollerer fodring. Men fordi LH også styrer forskellige andre opførelser og forbinder til flere andre hjerneområder, havde ingen endnu isoleret et fodrings- og belønnings-behandlingskredsløb. Tye og Nieh identificerede først og fremmest de LH neuroner, der forbinder VTA og registrerede deres naturligt forekommende aktiviteter i hjerneskiver med hjælp fra Gillian Matthews, før de flyttede til dyreforsøg. Elektroder registrerede aktiviteten af disse identificerede neuroner under dyrs adfærd.
Mus elsker naturligt saccharose - svarende til mennesker, der elsker sukkerrige sodavand - så Nieh trænede mus til at opsøge saccharose i en leveringsport, når de hørte og så et signal. Efter at musene lærte at forudsige en saccharose-belønning efter køen, holdt han tilfældigt tilbage belønningen omkring halvdelen af tiden - en bitter skuffelse. Andre gange modtog musene uventet en saccharose-belønning uden nogen forudsigelig signal - en sød overraskelse. Denne forskel mellem forventningen og oplevelsen kaldes belønnings-forudsigelsesfejl.
De neurale optagelser viste, at en type LH-neuroner, der forbinder til VTA, kun blev aktive, efter at dyret havde lært at søge en saccharose-belønning, hvad enten det faktisk modtog belønningen eller ej. Et andet sæt LH-neuroner modtog feedback fra VTA efter svaret på belønningen eller dets udeladelse.
Dernæst arbejdede Nieh med en MD / ph.d.-studerende i Tye's laboratorium, Stephen Allsop, for at modificere mus, så LH-VTA neurale fremskrivninger bar lysfølsomme proteiner, der kan aktivere eller tavse neuroner med lysimpulser, en metode kaldet optogenetik. Aktivering af fremskrivningerne førte til tvangssucrose-spisning og øget overspisning hos mus, der var fulde. Inaktivering af denne vej reducerede den kompulsive saccharosesøgning, der ligner afhængighed, men forhindrede ikke mus, der var sultne i at spise regelmæssig chow. "Det var spændende, fordi vi har optagedataene til at vise, hvordan dette tvangssukkersøgning sker," siger Nieh, "og vi kan køre eller undertrykke den kompulsive adfærd ved at foretage meget præcise ændringer i det neurale kredsløb."
"Afhengighedsforskere har antaget, at overgangen fra handlinger til vaner til tvang er vejen til afhængighedsdannelse, men nøjagtigt hvor og hvordan dette sker i hjernen har været et mysterium," siger Tye, som også er Whitehead Career Development Assistant Professor i MIT's afdeling for hjerne- og kognitiv videnskab. "Nu har vi beviser for, at denne overgang er repræsenteret i LH-VTA-kredsløbet."
Nieh, der arbejder med Matthews, en postdoc i Tye-laboratoriet, viste også, at LH-neuronerne sender en blanding af exciterende (glutamat) og hæmmende (GABA) signaler til VTA. Men i modsætning til forventning var det de hæmmende signaler, ikke de exciterende, der udløste fodringsaktiviteten hos musene. Når GABA-fremskrivninger alene blev aktiveret, opførte musene sig bizart, gnagede i bunden af buret og pantomimerede bevægelserne om at bringe en madklump til munden og tygge den. (De blev fodret, så de var ikke sultne.) ”Vi tror, at de glutamatergiske fremskrivninger regulerer de rolle, som GABAergic fremskrivninger spiller, og styrer, hvad der er passende at gnave på,” siger Nieh. "Begge komponenter skal arbejde sammen for at få meningsfulde tilførselssignaler."
"Dette er meget vigtigt for marken, fordi det er noget, vi ikke vidste før," siger Bonci, "og har potentialet til at revolutionere den måde, vi nærmer os behandling for tvangsmæssig overspising."
Forskerne karakteriserede også de heterogene neuroner på modtageren af disse fremskrivninger i VTA. Hver delmængde af LH-neuroner forbinder med dopamin- og GABA-producerende neuroner i VTA. Labbet undersøger nu, hvordan fodring og sucrose-søger adfærd varierer baseret på mål neuron type.
Denne forskning blev indledt som en del af Tye's 2013 NIH Director's New Investigator Award med det langsigtede mål at etablere et nyt paradigme til behandling af fedme, der kunne anvendes på andre neuropsykiatriske lidelser. Yderligere finansiering kom fra flere offentlige og private kilder, herunder Niehs NSF-forskerfællesskab, Integrative Neuronal Systems Fellowship, og uddannelsesprogrammet i Neurobiology of Learning and Memory. Kara N. Presbrey, Christopher A. Leppla, Romy Wichmann, Rachael Neve og Craig P. Wildes, alle medlemmer af Picower Institute, bidrog også til dette arbejde.
Forskere har defineret neuroner ansvarlig for overdreven fødevareforbrug på et hidtil uset detaljeringsniveau
By Anna Azvolinsky | Januar 29, 2015
To uafhængige forskerhold har defineret populationer af neuroner i hypothalamus, der er ansvarlige for mad-som-belønningstimulering, men er sandsynligvis ikke nødvendige for at anspore til at spise for overlevelse. Begge grupper offentliggjorde deres resultater i dag (januar 29) i Cell.
"Disse er store papirer, der begynder at definere kompleksiteten og heterogeniteten af [hypothalamus] og de specifikke sæt neuroner, der kan producere dramatiske adfærdsmæssige resultater", sagde Ralph DiLeone, en neurobiolog ved Yale Universitet, som ikke var involveret i arbejdet.
Brug af optogenetik, neuroscientist Garret Stuber ved University of North Carolina, Chapel Hill og hans kolleger fandt, at aktivering af GABAergic neuroner inden for lateral hypothalamus (LH) førte mus til at fodre oftere, mens inhibering af aktiviteten af disse neuroner motiverede musene til ikke at spise i overskud. Disse neuroner var forskellige fra andre neuronale populationer i LH, der tidligere var involveret i spise- og anden belønningsrelateret adfærd. Når disse neuroner blev genetisk ablated, var musene mindre motiverede for at opnå en flydende kaloriebelønning. Forskerne visualiserede også calciumsignaleringen af hundredvis af individuelle GABAergic neuroner på en gang i frie bevægelige mus ved at implantere mikroendoskoper ind i LH og vedhæfte et miniaturiseret fluorescensmikroskop til dyrets hoveder. Kalciumbilleddannelsen viste forskellige populationer af GABAergiske neuroner, der var aktive ved den første smag af en fødevarebelønning, eller når musene stødte deres næser - et tegn på interesse i fødevaren - men sjældent under begge aktiviteter.
In vivo kalcium billeddannelse gør det muligt for forskere at læse neuronaktivitet i større målestok - i bestemte områder af hjernen, sagde DiLeone. Teknikken blev udviklet af Mark Schnitzer's laboratorium ved Stanford University. "For seks år siden havde vi ingen af disse teknologier-genetisk ablation, optogenetik, in vivo billeddannelse" Paul Phillips, en neuroscientist ved University of Washington, fortalte Videnskabsmanden. "Det er fantastisk at se Stuber-lab'et sætte disse sammen så rent for at besvare vigtige neurovidenskabsspørgsmål."
LHs neuroner er forskellige, og de er kendt for at være involveret i belønningsrelateret adfærd som at spise, drikke og køn. Men karakteriseringen af de forskellige subpopulationer af neuroner i denne hjernegruppe har historisk været en udfordring. "Vi har fået de elektriske stimuleringsfund i mere end 30 år nu, men vi vidste ikke [hvilke neuroner] vi stimulerede, og om de fodringsrelaterede neuroner er fra LH eller dem, der lige går igennem, indtil optogenetiske teknikker blev tilgængelig, "sagde Roy Wise, en neuroscientist ved National Institute on Drug Abuse, som ikke var involveret i arbejdet.
"Der er spænding inden for neurovidenskab for in vivo billeddannelse, fordi det for første gang giver os mulighed for at studere aktivitetsmønstre inden for molekylært definerede subpopulationer af neuroner," tilføjede Stuber.
I den anden undersøgelse ledet af MIT neuroscientist Kay Tye, identificerede forskere to forskellige neuronale populationer i kredsløbet, der forbinder LH og midthjernens ventrale tegmentale område (VTA), som er kendt for sin belønningsbehandlingsfunktion. Hvorvidt neuroner i disse LH-VTA-fremskrivninger reagerer på selve sukkeret eller på handlingen med at få sukkeret var ikke kendt, sagde studieforfatter Edward Nieh, en kandidatstuderende i Tye's laboratorium. "Nu ved vi, at der er subpopulationer af neuroner, der reagerer på forskellige signaler - henter sukker og til selve sukker."
Ved hjælp af en variation i en optogenetisk teknik målrettede teamet kun neuroner i LH'en, der linker til VTA. Undersøgelse af frie bevægelige mus fandt teamet, at neuronerne, der forbinder LH til VTA, blev aktiveret under aktionen om at søge sukkerbelønning uafhængigt af om belønningen blev opnået. Inhibering af dette kredsløb reducerede kun den compulsive sukker-søger-ikke-normal fodringsadfærd - i disse mus. Stimulerende kun de GABAergiske neuroner i dette kredsløb skabte usædvanlige opførsel: dyrene gnavede ved gulvet eller tomt rum i deres bur, da der ikke var mad. Og stimulere disse neuroner resulterede også i klassisk kompulsiv adfærd for at overvinde en straf-elektrisk stød - for at komme til sukkerbelønningen og øget kompulsiv overeating.
"Vi kan reducere kompulsiv sucrose-søger, men påvirker ikke deres normale fodring," sagde Nieh. "Dette er vigtigt, fordi vi for at behandle compulsiv spiseadfærd kun vil stoppe de usunde dele af spise og holde normal spisning intakt."
"Der er en klar anvendelse på foderforstyrrelser og måske stofmisbrug og spil, fordi det kan være en fælles vej, der aktiverer disse former for adfærd," sagde Phillips.
I en e-mail til Videnskabsmanden, Sagde Tye, at hendes laboratorium nu arbejder for bedre at definere en neuronal signatur til trang, der kunne opdages i realtid for at udvikle interventioner for at stoppe tvangsmæssig overspising og anden vanedannende adfærd inden de begynder.
JH Jennings et al., "Visualisering af hypotalamisk netværksdynamik til appetitiv og sonsummatisk adfærd" Cell, doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.026, 2015.
EH Nieh et al., "Decoding neural circuits that control compulsive sucrose seeking" Celle, doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.003, 2015.
;
