John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. november 2012 (bind 76, nummer 3, s. 470-485)
Resumé
Nucleus accumbens dopamin er kendt for at spille en rolle i motivationsprocesser, og dysfunktioner af mesolimbisk dopamin kan bidrage til motiverende symptomer på depression og andre lidelser, såvel som træk ved stofmisbrug. Selvom det er blevet traditionelt at mærke dopaminneuroner som "belønning" -neuroner, er dette en overgeneralisering, og det er vigtigt at skelne mellem aspekter af motivation, der er differentielt påvirket af dopaminerge manipulationer. Accompens dopamin formidler ikke primære fødevaremotivation eller appetit, men er involveret i appetitive og aversive motiverende processer, herunder adfærdsmæssig aktivering, anstrengelse af indsats, tilgangsadfærd, vedvarende opgaveinddragelse, Pavlovian-processer og instrumental læring. I denne gennemgang diskuterer vi de komplekse roller af dopamin i adfærdsfunktioner relateret til motivation.
Hovedtekst
Nucleus accumbens dopamin (DA) har været impliceret i adskillige adfærdsmæssige funktioner relateret til motivation. Alligevel er specifikationerne for dette engagement komplekse, og det kan til tider være vanskeligt at ophæve. En vigtig overvejelse ved tolkningen af disse fund er evnen til at skelne mellem forskellige aspekter af motivationsfunktion, der er differentielt påvirket af dopaminerge manipulationer. Selv om ventrale tegmentale neuroner traditionelt er mærket "belønning" neuroner og mesolimbisk DA, der benævnes "belønningssystemet", er denne vage generalisering ikke matchet af de konkrete fund, der er blevet observeret. Den videnskabelige betydning af udtrykket "belønning" er uklar, og dens forhold til begreber som forstærkning og motivation er ofte syge defineret. Farmakologiske og DA-udtømningsundersøgelser viser, at mesolimbic DA er kritisk for nogle aspekter af motiverende funktion, men af ringe eller ingen betydning for andre. Nogle af de motiverende funktioner i mesolimbic DA repræsenterer områder med overlapning mellem aspekter af motivation og egenskaber ved motorstyring, hvilket er i overensstemmelse med den velkendte involvering af nucleus accumbens i lokomotion og beslægtede processer. Desuden på trods af en enorm litteratur, der forbinder mesolimbic DA med aspekter af aversiv motivation og læring, en litteratur, der går tilbage ad flere årtier (f.eks. Salamone et al., 1994) har den etablerede tendens været at understrege dopaminerg involvering i belønning, glæde, afhængighed og belønningsrelateret læring, med mindre hensyntagen til inddragelse af mesolimbic DA i aversive processer. Den foreliggende gennemgang vil diskutere involvering af mesolimbic DA i forskellige aspekter af motivation med vægt på eksperimenter, der forstyrrer DA transmission, især i nucleus accumbens.
Mesolimbic DA og Motivation: The Changing Theoretical Landscape
Hvis ikke andet, er mennesker uforpligtende fortællere; vi er trods alt efterkommere af mennesker, der sad rundt om ilden og blev regaleret af levende myter, fortællinger og mundtlige historier. Menneskelig hukommelse er mere effektiv, hvis tilfældige fakta eller begivenheder kan væves ind i det meningsfulde tapet af en sammenhængende historie. Forskere er ikke anderledes. En effektiv universitetsforelæsning eller et videnskabeligt seminar omtales ofte som "en god historie." Således er det med videnskabelige hypoteser og teorier. Vores hjerne ser ud til at kræve rækkefølgen og sammenhængen i tankerne, der tilbydes af en enkel og klar videnskabelig hypotese, bakket op af lige nok beviser til at gøre det plausibelt. Problemet er - hvad hvis sammenhængen i historien forbedres ved at fortolke nogle fund og ignorere andre? Gradvist fortsætter de brikker i puslespillet, der ikke passer, med at spise væk på det hele, hvilket til sidst gør hele historien sørgeligt utilstrækkelig.
Man kan argumentere for, at denne form for udvikling har fundet sted med hensyn til DA-hypotesen om "belønning". En "historie" kunne konstrueres, som ville gå frem som følger: det vigtigste symptom på depression er anhedonia, og da DA er en "belønningssender", der formidler hedoniske reaktioner, skyldes depression en reduktion af DA-reguleret oplevelse af glæde. . Ligeledes er det blevet antydet, at stofafhængighed afhænger af oplevelsen af glæde induceret af stoffer, der kaprer hjernens "belønningssystem", som formidles af DA-transmission og udvikles til at formidle glæden produceret af naturlige stimuli såsom mad. Dette vil endda antyde, at blokering af DA-receptorer kunne tilbyde en let effektiv behandling for afhængighed. Endelig kunne man også tilbyde en "historie" konstrueret ud fra den forudsætning, at DA-neuroner udelukkende reagerer på behagelige stimuli såsom mad, og at denne aktivitet formidler den følelsesmæssige reaktion på disse stimuli, hvilket igen ligger til grund for appetitten til madforbrug. Sådanne historier er ikke ”stråmænd”, der er kunstigt konstrueret til disse passager. Men desværre, på trods af deres popularitet, understøttes ingen af disse ideer fuldt ud af en nøje gennemgang af litteraturen.
For at tage eksemplet på dopaminerg involvering i depression, kan man begynde at deskonstruere denne ide ved at påpege, at "anhedonia" i depression ofte misfortolkes eller mislabeles af klinikere (Treadway og Zald, 2011). Flere undersøgelser viser, at deprimerede mennesker ofte har en forholdsvis normal, selvvurderet oplevelse af møder med behagelige stimuli, og at ud over eventuelle problemer med oplevelsen af fornøjelse forekommer deprimerede mennesker at have nedsat funktionsbevidsthed, belønningsøkende adfærd og anstrengelse af indsatsen (Treadway og Zald, 2011). Faktisk lider de fleste deprimerede mennesker af en forkrøblende konstellation af motiverende svækkelser, der omfatter psykomotorisk retardation, anergi og træthed (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), og betydelige beviser indebærer DA i disse symptomer (Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Disse observationer kombineret med litteraturen, der tyder på, at der ikke er en simpel korrespondance mellem DA-aktivitet og hedonisk erfaring (f.eks. Smith et al., 2011) og undersøgelserne, der forbinder DA med adfærdsmæssig aktivering og anstrengelse af indsats (Salamone et al., 2007; se diskussionen nedenfor), føre en til at konkludere, at dopaminerg involvering i depression ser ud til at være mere kompliceret end den simple historie ville have tilladt.
På samme måde er det klart, at en betydelig undersøgelse af narkotikamisbrug og afhængighed ikke overholder de traditionelle principper for DA-hypotesen om belønning. Flere undersøgelser har vist, at blokade af DA-receptorer eller inhibering af DA-syntese ikke konsekvent stumper den selvrapporterede eufori eller "høj" induceret af misbrugsmedicin (Gawin, 1986; Brauer og De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Nylig forskning har identificeret individuelle forskelle i adfærdsmønstre vist af rotter under Pavlovian-tilgangskonditionering, der er relateret til tilbøjelighed til selvforvaltende stoffer. Rotter, der viser større respons på betingede signaler (sign trackers) viser forskellige mønstre af dopaminerg tilpasning til træning sammenlignet med dyr, som er mere lydhøre over for primær forstærkeren (målsporere; Flagel et al., 2007). Interessant nok er de rotter, der viser større Pavlovian-betinget tilgang til en appetitiv stimulus og viser større incitamentskonditionering til lægemiddelindikationer, også tilbøjelige til at vise større frygt som reaktion på signaler, der forudsiger chok og større kontekstuel frygtkonditionering (Morrow et al., 2011). Yderligere forskning har udfordret nogle langvarige synspunkter om de neurale mekanismer, der ligger til grund for afhængighed, i modsætning til de indledende forstærkende egenskaber ved stoffer. Det er blevet mere almindeligt at se afhængighed i form af neostriatal vaneformationsmekanismer baseret på omfattende lægemiddeloptagelser, som kan være relativt uafhængige af instrumentelle forstærkningssituationer eller de primære motiverende egenskaber hos lægemiddelforstærkere (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Disse nye synspunkter om narkotikamisbrugernes neurale grundlag og dens potentielle behandling har flyttet langt ud over den oprindelige historie, der tilbydes af DA-hypotesen om "belønning".
Efter årtiers forskning og fortsatte teoretiske udviklinger har der været en væsentlig konceptuel omstrukturering inden for DA-forskning. Væsentlige beviser tyder på, at interferens med mesolimbisk DA transmission overlader grundlæggende aspekter af det motiverende og hedoniske respons på fødevaren intakt (Berridge, 2007; Berridge og Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Adfærdsmæssige foranstaltninger som progressive forholdspauser og selvstimulerende tærskler, som en gang var tænkt som nyttige som markører for DA's "belønning" eller "hedonia" -funktioner, anses nu for at afspejle processer, der involverer anstrengelse af indsats, opfattelse af indsats -relaterede eller mulige omkostninger og beslutningstagning (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Flere nyere elektrofysiologipapirer har vist responsiviteten af enten formodede eller identificerede ventrale tegmentale DA neuroner til aversive stimuli (Anstrom og Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto og Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Mange efterforskere lægger nu vægt på involvering af mesolimbic og nigrostriatal DA i forstærkningsindlæring eller vanedannelse (Klogt, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), snarere end hedonia i sig selv. Disse tendenser har alle bidraget til en dramatisk omskrivning af historien om dopaminerg involvering i motivation.
Motiverende processer: Historisk og konceptuel baggrund
Betegnelsen motivation refererer til en konstruktion, der er meget anvendt i psykologi, psykiatri og neurovidenskab. Som det er tilfældet med mange psykologiske begreber, havde diskussionen om motivation sin oprindelse i filosofien. Ved at beskrive årsagsfaktorer, der styrer adfærd, den tyske filosof Schopenhauer, 1999 diskuterede begrebet motivation i forhold til den måde, som organismer skal være i stand til at "vælge, beslaglægge og endog søge midler til tilfredshed." Motivation var også et vigtigt område af interesse i den første udvikling af psykologi. Tidlige videnskabelige psykologer, herunder Wundt og James, omfattede motivation som et emne i deres lærebøger. Neobehaviorists som Hull og Spence brugte ofte motiverende begreber som incitament og drev. Young, 1961 defineret motivation som "processen med at vække handlinger, opretholde aktiviteten i gang og regulere aktivitetsmønsteret." Ifølge en nyere definition er motivation "det sæt processer, gennem hvilke organismer regulerer sandsynligheden, nærheden og tilgængeligheden af stimuli "(Salamone, 1992). I almindelighed henviser den moderne psykologiske konstruktion af motivation til de adfærdsmæssigt relevante processer, der gør det muligt for organismer at regulere både deres eksterne og indre miljø (Salamone, 2010).
Måske er det primære formål med konstruktionen af motivation, at den giver en bekvem oversigt og organisationsstruktur for observerbare træk ved adfærd (Salamone, 2010). Adfærd er rettet mod eller væk fra bestemte stimuli, såvel som aktiviteter, der involverer interaktion med disse stimuli. Organismer søger adgang til nogle stimulusforhold (dvs. mad, vand, køn) og undgår andre (dvs. smerte, ubehag) på både aktive og passive måder. Desuden finder motiveret adfærd typisk sted i faser (tabel 1). Den terminale fase af motiveret adfærd, der afspejler den direkte interaktion med målstimulus, betegnes almindeligvis som forbrugsfasen. Ordet "consummatory" (Craig, 1918) henviser ikke til "forbrug", men i stedet for "consummation", hvilket betyder "at fuldføre" eller "at afslutte." I betragtning af at motivationsstimuli normalt er tilgængelige på en fysisk eller psykologisk afstand fra organismen, eneste måde at få adgang til disse stimuli er at engagere sig i adfærd, der bringer dem tættere på eller gør deres forekomst mere sandsynligt. Denne fase af motiveret adfærd omtales ofte som "appetitiv", "forberedende", "instrumentel", "tilgang" eller "søger". Således skelner forskere sommetider mellem "tager" versus "søger" af en naturlig stimulans som f.eks. mad (f.eks. Foltin, 2001) eller af en lægemiddelforstærker; Faktisk er udtrykket "stofsøgende adfærd" blevet en fælles sætning i psykofarmakologiens sprog. Som diskuteret nedenfor er dette sæt af sondringer (f.eks. Instrumental versus consummatory eller seeking versus taking) vigtigt for at forstå virkningerne af dopaminerge manipulationer på motivation for naturlige stimuli såsom mad.
Udover "retningsbestemt" aspekter af motivation (dvs. at adfærd er rettet mod eller væk fra stimuli), siges motiveret adfærd også med "aktivitetsmæssige" aspekter (Cofer og Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Tabel 1). Fordi organismer sædvanligvis adskilles fra motiverende stimuli på lang afstand, eller ved forskellige forhindringer eller svaromkostninger, involverer det i instrumentale opgaver ofte arbejde (fx foraging, labyrintkørsel, trykstang). Dyr skal tildele betydelige ressourcer til stimulus-søgende adfærd, som derfor kan karakteriseres af stor indsats, dvs. hastighed, vedholdenhed og højt niveau af arbejdsmængde. Selvom anstrengelsen af denne indsats til tider kan være relativt kort (f.eks. En rovdyr, der kigger på sit bytte), skal den under mange omstændigheder opretholdes over lange perioder. Indsatsrelaterede evner er meget adaptive, fordi overlevelse i det naturlige miljø kan afhænge af, i hvilket omfang en organisme overvinder tids- eller arbejdsrelaterede responsomkostninger. Af disse årsager er adfærdsmæssig aktivering blevet betragtet som et grundlæggende aspekt af motivation i flere årtier. Psykologer har længe brugt begreberne kørsel og incitament til at understrege de energiserende virkninger af motiverende betingelser for foranstaltninger af instrumentel adfærd, såsom kørehastighed i en labyrint. Cofer og Appley, 1964 foreslog, at der var en anticipation-invigorationsmekanisme, der kunne aktiveres af betingede stimuli, og som fungerede for at forøge instrumental adfærd. Planlagt noncontingent præsentation af primære motiverende stimuli, såsom fødevareforstærkningspellets, kan fremkalde forskellige aktiviteter, herunder drikkeri, bevægelse og hjulkørsel (Robbins og Koob, 1980; Salamone, 1988). Flere forskere har studeret virkningen af arbejdskrav til udførelsen af instrumentelle opgaver, som i sidste ende hjalp med at lægge grunden til udviklingen af økonomiske modeller af operant adfærd (f.eks. Hursh et al., 1988). Etologer har også beskæftiget lignende begreber. Foraging dyr skal bruge energi for at få adgang til mad, vand eller nestemateriale, og optimal foraging teori beskriver, hvordan mængden af indsats eller tid, der bruges til at opnå disse stimuli, er en vigtig determinant for valgadfærd.
Der er en betydelig grad af konceptuel overlapning mellem motoriske kontrolprocesser og aktiveringsaspekter af motivation. For eksempel kan madmangel øge hastigheden i en labyrint. Genspejler dette forhold, der er motiverende, motoriske eller en kombination af de to? Bevægelsesaktivitet er helt klart under kontrol af neurale systemer, der regulerer bevægelse. Ikke desto mindre er bevægelsesaktivitet hos gnavere også meget følsom over for virkningen af motiverende forhold såsom nyhed, fødevarebortfald eller periodisk præsentation af små madpiller. Derudover, hvis en organisme får en arbejdsrelateret udfordring under instrumental performance, reagerer den ofte på denne udfordring ved at udøve større indsats. Stigende forholdskrav på operative tidsplaner, op til et punkt, kan skabe et betydeligt opadgående pres på svarprocenten. At stå over for en forhindring, såsom en barriere i en labyrint, kan føre til at gnavere øger deres anstrengelse og springer over barrieren. Desuden kan præsentation af en pavlovisk betinget stimulus associeret med en primær motiverende stimulus såsom mad tjene til at igangsætte tilgang eller forstærke instrumental aktivitet, en effekt kendt som Pavlovian til instrumental overførsel (Colwill og Rescorla, 1988). Således synes de neurale systemer, der regulerer motorudgang, at fungere på behørig vis af disse neurale systemer, der direkte adfærd mod eller væk fra bestemte stimuli (Salamone, 2010). Selvfølgelig betyder udtrykket "motorstyring" og "motivation" ikke præcis det samme, og man kan nemt finde punkter i nonoverlap. Ikke desto mindre er det tydeligt, at der også er en grundlæggende overlapning (Salamone, 1992, Salamone, 2010). I lyset af denne observation er det informativt at overveje, at de engelske ord motivation og bevægelse begge i sidste ende er afledt af det latinske ord movere, at flytte (dvs. Moti er den tidligere deltagelse af movere). Som med sondringen mellem instrumental versus forbrugsadfærd (eller søger mod modtagelse), er differentiering mellem aktivitets-mod-retningsmæssige aspekter af motivation meget anvendt til at beskrive virkningerne af dopaminerge manipulationer (tabel 1). Den forskellige karakter af motivationsprocesser er et vigtigt element i litteraturen, der diskuterer adfærdsmæssige virkninger af dopaminerge manipulationer, samt at fokusere på den dynamiske aktivitet af mesolimbic DA neuroner.
Dissociativ art af virkningerne af at interferere med Nucleus Accumbens DA Transmission
Når vi forsøger at forstå litteraturen om de motiverende funktioner hos accumbens DA, bør vi overveje flere af de konceptuelle principper, der fremhæves ovenfor. På den ene side skal vi erkende, at motiveringsprocesser er dissocierbare i komponenter, og at manipulationer af accumbens DA transmission muligvis kan kløve disse komponenter som anvendelse af en diamantskærer, der væsentligt ændrer nogle, mens de forlader andre stort set upåvirket (Salamone og Correa, 2002; Berridge og Robinson, 2003; Smith et al., 2011). På den anden side skal vi også indse, at motiverende processer interagerer med mekanismer relateret til følelser, læring og andre funktioner, og at der ikke er en præcis kort-til-punkt kortlægning mellem adfærdsmæssige processer og neurale systemer. Således kan nogle af virkningerne af dopaminerge manipulationer forstås mest effektivt i form af handlinger på specifikke aspekter af motivation, motorisk funktion eller læring, mens andre effekter kan være mere kvadratisk i områder med overlapning mellem disse funktioner. Endelig skal man også overveje, at det er yderst usandsynligt, at DA kun udfører en meget specifik funktion; det er vanskeligt at opfatte en kompleks maskine som pattedyrets hjerne, der fungerer på en så enkel måde. Således udfører accumbens DA sandsynligvis flere funktioner, og enhver bestemt adfærdsmæssig eller neurovidenskabelig metode kan være velegnet til at karakterisere nogle af disse funktioner, men dårligt egnet til andre. I lyset af dette kan det være udfordrende at samle en sammenhængende opfattelse.
Hjerne manipulationer kan ændre subkomponenter af en adfærdsproces på en meget specifik måde. Dette princip har været meget nyttigt i kognitiv neurovidenskab og har ført til vigtige forskelle med hensyn til dissocierbare hukommelsesprocesser (dvs. deklarative versus procedurehukommelse, arbejder mod referencemind, hippocampale afhængige versus-afhængige processer). I modsætning hertil har tendensen i en stor del af litteraturen, der diskuterer adfærds DA's adfærdsmæssige funktioner, i stedet været at anvende ret stumme begrebsmæssige instrumenter, dvs. meget generelle og vage udtryk som "belønning" for at opsummere handlinger af narkotika eller andre manipulationer. Faktisk er udtrykket "belønning" blevet kritiseret detaljeret andetsteds (Cannon og Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Selv om begrebet belønning har betydning som et synonym for "forstærker", er der ingen konsistent videnskabelig betydning af "belønning", når den bruges til at beskrive en neurobehavioral proces; nogle anvender det som et synonym for "forstærkning", mens andre bruger det til at betyde "primær motivation" eller "appetit" eller som et tyndt forklædt synonym for "glæde" eller "hedonia" (for et historisk overblik over "anhedonia hypotesen ," se Klogt, 2008). I mange tilfælde synes ordet "belønning" at blive anvendt som en generel betegnelse, der refererer til alle aspekter af appetitiv læring, motivation og følelse, herunder både betingede og ubetingede aspekter; Denne brug er så bred, at den i det væsentlige er meningsløs. Man kan hævde, at overforbrug af udtrykket "belønning" er en kilde til stor forvirring på dette område. Mens en artikel kan bruge belønning til at betyde fornøjelse, kan en anden benytte udtrykket til at referere til forstærkningsindlæring, men ikke fornøjelse, og en tredjedel kan henvise til appetitiv motivation på en meget generel måde. Disse er tre meget forskellige betydninger af ordet, som forklarer diskussionen om de adfærdsmæssige funktioner i mesolimbic DA. Desuden tjener mærkning af mesolimbic DA som et "belønningssystem" til at nedbryde sin rolle i avrivende motivation. Måske er det største problem med udtrykket "belønning", at det fremkalder begrebet glæde eller hedonia hos mange læsere, selvom dette er utilsigtet af forfatteren.
Den nuværende gennemgang er fokuseret på involvering af accumbens DA med karakteristika for naturlige forstærkere som mad. Generelt er der ringe tvivl om, at accumbens DA er involveret i nogle aspekter af fødevaremotivation; men hvilke aspekter? Som vi vil se nedenfor, er virkningerne af interferens med accumbens DA transmission meget selektive eller dissociative af natur, hvilket svækker nogle aspekter af motivation, mens de efterlader andre intakte. Resten af dette afsnit vil fokusere på resultaterne af eksperimenter, hvor dopaminerge stoffer eller neurotoksiske midler anvendes til at ændre adfærdsmæssige funktion.
Selv om det generelt er anerkendt, at forebyggelse DA-udtømninger kan forringe spisning, er denne virkning tæt forbundet med udtømning eller antagonisme af DA i de sensorimotoriske eller motorrelaterede områder af lateral eller ventrolateral neostriatum, men ikke kerneaccumbens (Dunnett og Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Et nyligt optogenetisk studie viste, at stimulerende ventrale tegmentale GABA neuroner, hvilket resulterer i inhibering af DA neuroner, virkede til at undertrykke fødeindtagelse (van Zessen et al., 2012). Det er imidlertid ikke klart, om denne virkning skyldes dopaminerge virkninger, eller hvis den er afhængig af aversive virkninger, der også produceres med denne manipulation (Tan et al., 2012). Faktisk er accumbens DA-udtømning og antagonisme blevet vist gentagne gange for ikke at svække fødeindtaget væsentligt (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo og Kelley, 2007). Baseret på deres resultater, at injektioner af D1 eller D2 familie antagonister i accumbens kerne eller shell nedsat motor aktivitet, men undertrykte ikke fødeindtagelse, Baldo et al., 2002 oplyste, at accumbens DA-antagonisme "ikke afskaffer den primære motivation til at spise." Accumbens DA-udtømninger undlod at reducere fødeindtag eller fodringshastighed og forringede ikke fødevarehåndtering, selv om lignende udtømninger af ventrolaterale neostriatum påvirker disse foranstaltninger (Salamone et al., 1993). Derudover ligner virkningerne af DA-antagonister eller accumbens DA-udtømninger på fødevareforstærket instrumental adfærd ikke tæt på virkningerne af appetitundertrykkende stoffer (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008), eller forstærkningsdevalueringen tilvejebragt ved præfeeding (Salamone et al., 1991; Aberman og Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex og Hauber, 2010 viste, at rotter med accumbens DA-udtømninger var følsomme over for devaluering af fødevareforstærkning under en instrumental opgave. Desuden, Wassum et al., 2011 viste, at DA-antagonisten flupenthixol ikke påvirker spisens belønning eller øget belønning af belønning fremkaldt af opskiftningen i motiverende tilstand frembragt ved forøget fødevareberøvelse.
Vigtige beviser tyder også på, at nucleus accumbens DA ikke direkte formidler hedonisk reaktivitet til mad. En enorm arbejdsgruppe fra Berridge og kolleger har vist, at systemisk indgift af DA-antagonister, såvel som DA-udslæt i hele forgrunden eller nucleus accumbens, ikke stumper for smagsreaktivitet for fødevarer, hvilket er en almindeligt accepteret måling af hedonisk reaktivitet over for søde opløsninger (Berridge og Robinson, 1998, Berridge og Robinson, 2003; Berridge, 2007). Desuden nedbryder DA transportøren (Peciña et al., 2003) såvel som mikroinjektioner af amfetamin i nucleus accumbens (Smith et al., 2011), som begge hæver ekstracellulær DA, undlod at forbedre appetitiv smagsreaktivitet for saccharose. Sederholm et al., 2002 rapporterede, at D2-receptorer i nucleus accumbens skalet regulerer aversive smagsreaktivitet, og at hjernestammen D2-receptorstimulering undertrykte saccharoseforbrug, men ingen af receptorerne formidlede det hedoniske smagspræparat.
Hvis nucleus accumbens DA ikke formidler appetit på mad i sig selv eller madinducerede hedoniske reaktioner, hvad er dens involvering i madmotivation? Der er betydelig enighed om, at tilstedeværende DA-udtømning eller antagonisme efterlader kerneaspekter af madinduceret hedonia, appetit eller primær madmotivation intakt, men alligevel påvirker kritiske træk ved den instrumentale (dvs. mad-søgende) opførsel (tabel 1; figur 1) . Undersøgere har antydet, at nucleus accumbens DA er særlig vigtig for adfærdsmæssig aktivering (Koob et al., 1978; Robbins og Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus og Hauber, 2007; Lex og Hauber, 2010), anstrengelse af indsats under instrumentel adfærd (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Pavlovian til instrumentel overførsel (Parkinson et al., 2002; Everitt og Robbins, 2005; Lex og Hauber, 2008), fleksibel tilgangsadfærd (Nicola, 2010), energiforbrug og regulering (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012) og udnyttelse af belønning læring (Beeler et al., 2010). Accumbens DA-depletioner og antagonisme reducerer spontan og nyskabsinduceret lokomotorisk aktivitet og opdræt, såvel som stimulerende induceret aktivitet (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Aktiviteter såsom overdreven drikke, hjulkørsel eller bevægelsesaktivitet, der induceres ved periodisk præsentation af madpiller til madberøvede dyr, reduceres af accumbens DA-udtømning (Robbins og Koob, 1980; McCullough og Salamone, 1992). Desuden reducerer lave doser af DA antagonister såvel som accumbens DA antagonisme eller udtømninger fødevareforstærket respons på nogle opgaver på trods af at fødeindtag er bevaret under disse betingelser (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto og Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Virkningerne af accumbens DA-udtømninger på fødevareforstærket adfærd varierer meget afhængigt af opgavebehovet eller armeringsplanen. Hvis de primære virkninger af accumbens DA-udtømninger var relateret til en nedsat appetit for fødevarer, ville man forvente, at den faste ratio 1 (FR1) tidsplan skulle være yderst følsom over for denne manipulation. Ikke desto mindre er denne tidsplan relativt ufølsom over for virkningerne af kompromitteret DA transmission i accumbens (Aberman og Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). En af de kritiske faktorer, som giver følsomhed over for virkningerne af accumbens DA-udtømninger på fødevareforstærket opførsel, er størrelsen af forholdskravet (dvs. antallet af trykpresser, der kræves pr. Forstærker; Aberman og Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Derudover hæmmer blokade af accumbens DA-receptorer ydeevnen for instrumental tilgang tilvejebragt ved præsentation af signaler (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
DA-antagonisternes evne til at adskille mellem fødevareforbrug og fødevareforstærket instrumentel adfærd eller mellem forskellige instrumentelle opgaver er ikke noget trivielt detaljer eller epifenomenal resultat. Det demonstrerer snarere, at under forhold, hvor fødevareforstærket instrumental adfærd kan forstyrres, er grundlæggende aspekter af fødevaremotivation alligevel intakte. En række efterforskere, som har skrevet om de grundlæggende egenskaber ved forstærkende stimuli, har konkluderet, at stimuli, der virker som positive forstærkere, har tendens til at være relativt foretrukne eller til at fremkalde tilgang, målrettet eller forbrugsfuld adfærd eller skabe stor efterspørgsel og at disse virkninger er et grundlæggende aspekt ved positiv forstærkning (Dickinson og Balleine, 1994; Salamone og Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Som anført i den adfærdsmæssige økonomiske analyse, der tilbydes af Hursh, 1993: “At reagere betragtes som en sekundærafhængig variabel, der er vigtig, fordi den er medvirkende til at kontrollere forbruget.” Således viser de ovenfor beskrevne resultater, at lave doser af DA-antagonister og accelererer DA-udtømning ikke forringer grundlæggende aspekter af primær eller ubetinget madmotivation og forstærkning, men gør dyr følsomme over for nogle træk ved det instrumentelle responskrav, stump respons på konditionerede signaler, og mindske dyrenes tendens til at arbejde for madforstærkning.
En af manifestationerne af den dissociative karakter af de adfærdsmæssige virkninger af lave systemiske doser af DA-antagonister og udtømning eller antagonisme af accumbens DA er, at disse forhold påvirker den relative fordeling af adfærd hos dyr, der reagerer på opgaver, der vurderer indsatsbaseret beslutningstagning (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). En opgave, der er blevet brugt til at vurdere virkningerne af dopaminerge manipulationer på reaktionstildeling, giver rotter et valg mellem håndtagspressning forstærket ved levering af en relativt foretrukken mad versus at nærme sig og indtage en samtidig tilgængelig men mindre foretrukken mad (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). Under baseline eller kontrolbetingelser får trænede rotter mest af deres mad ved at trykke på armen og forbruge små mængder chow. Lav til moderat doser af DA antagonister, der blokerer enten D1 eller D2 familiereceptorundertyper frembringer en væsentlig ændring af responsallokering hos rotter, der udfører denne opgave, hvilket reducerer fødevareforstærket håndtagspressning, men væsentligt øger chow-indtag (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008). Denne opgave er blevet valideret i flere forsøg. Doser af DA-antagonister, der frembringer skiftet fra håndtryk for at chow indtagelse, påvirker ikke den samlede fødeindtagelse eller ændrer præferencen mellem disse to specifikke fødevarer i friluftsvalgtest (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). I modsætning hertil er appetitundertrykkende stoffer fra forskellige klasser, herunder fenfluramin og cannabinoid CB1-antagonister (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), mislykkedes at øge chow indtagelse i doser, der undertrykte hæftning presser. I modsætning til virkningerne af DA-antagonisme reduceres præmieringen, hvilket er en form for forstærkningsdevaluering, både håndtryk og chowindtag (Salamone et al., 1991). Disse resultater indikerer, at interferens med DA transmission ikke simpelthen reducerer primær fødevaremotivation eller indtagelse, men ændrer i stedet responsallokering mellem alternative fødekilder, der opnås gennem forskellige reaktioner. Disse adfærdsmæssige virkninger er afhængige af accumbens DA og produceres af accumbens DA-udtømninger og lokale infusioner af D1 eller D2 familie antagonister i accumbens kerne eller skal (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
En T-labyrint procedure er også udviklet til at studere indsats-relaterede valg. Til denne opgave fører de to valgvåben af labyrinten til forskellige forstærkningstætheder (f.eks. 4 versus 2-fødevarepellets eller 4 versus 0), og under visse forhold placeres en barriere i armen med den højere tæthed af fødevareforstærkning at pålægge en indsatsrelateret udfordring (Salamone et al., 1994). Når højdensitetsarmen har barrieren på plads, og armen uden barrieren indeholder færre forstærkere, vil accumbens DA-udtømninger eller antagonisme mindske valget af højpris / højbelønningsarmen og øge udvælgelsen af lavpris / lav belønningsarm (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Da der ikke var nogen barriere i labyrinten, foretrak gnagere høj armeringsdensitetsarmen, og hverken DA-receptorantagonisme eller accumbens DA-udtømning ændrede deres valg (Salamone et al., 1994). Da armen med barrieren indeholdt 4-pellets, men den anden arm ikke indeholdt pellets, valgte rotter med accumbens DA-udtømninger stadig højdensitetsarmen, klatrede barrieren og forbrugte pellets. I et nylig T-labyrintestudie med mus, mens haloperidol reducerede valget af armen med barrieren, havde dette lægemiddel ingen effekt på valg, når begge arme havde en barriere på plads (Pardo et al., 2012). Dopaminergiske manipulationer ændrede således ikke præferencen baseret på forstærkningsstørrelse og påvirker ikke diskrimination, hukommelse eller instrumentelle læringsprocesser relateret til armpræference. Bardgett et al., 2009 udviklede en T-labyrint indsats diskonteringsopgave, hvor mængden af mad i labyrinten med høj densitet blev mindsket hvert forsøg, hvor rotterne valgte den arm. Indsatsdiskontering blev ændret ved indgivelse af D1 og D2 familie antagonister, hvilket gjorde det mere sandsynligt, at rotter ville vælge low armering / low cost arm. Stigende DA transmission ved administration af amfetamin blokerede virkningerne af SCH23390 og haloperidol og også forspændte rotter mod valg af høj forstærkning / high cost arm, hvilket er i overensstemmelse med operant valg studier ved hjælp af DA transportør knockdown mus (Cagniard et al., 2006).
Et af de vigtige spørgsmål på dette område er, i hvilket omfang dyr med nedsat DA-transmission er følsomme overfor arbejdskravene i indsatsrelaterede opgaver eller andre faktorer som tidsforsinkelser (f.eks. Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Samlet set har virkningerne af DA-antagonisme ved forsinkelsesrabatter vist sig at være temmelig blandede (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), Og Winstanley et al., 2005 rapporterede, at accumbens DA-udtømninger ikke påvirker forsinket diskontering. Floresco et al., 2008 demonstreret, at DA-antagonisten haloperidol ændrede indsatsen diskonterede, selv når de kontrollerede for virkningerne af lægemidlet som svar på forsinkelser. Wakabayashi et al., 2004 fandt, at blokade af nucleus accumbens D1 eller D2 receptorer påvirkede ikke præstationen på en progressiv intervalplan, hvilket indebærer at vente på længere og længere tidsintervaller for at modtage forstærkning. Desuden indikerer undersøgelser med tandemplaner for forstærkning, der har forholdskrav knyttet til tidsintervalskrav, at tilstedeværende DA-udtømning gør dyrene mere følsomme over for kravene til tilføjet forhold, men gør ikke dyr følsomme over for tidsintervalskrav fra 30-120 sCorrea et al., 2002; Mingote et al., 2005).
Sammenfattende understøtter resultaterne af T labyrint og operant valgstudier hos gnavere ideen om, at lave doser af DA antagonister og accumbens DA udtømninger efterlader grundlæggende aspekter af primær motivation og forstærkning intakt, men alligevel reducerer adfærdsmæssig aktivering og får dyr til at omfordele deres instrumental svarvalg baseret på opgaveens responskrav og vælg lavere omkostningsalternativer til opnåelse af forstærkere (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Betydende beviser tyder på, at mesolimbic DA er en del af et bredere kredsløb, der regulerer adfærdsmæssige aktiverings- og indsatsrelaterede funktioner, som omfatter andre sendere (adenosin, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) og hjerneområder (basolateral amygdala, anterior cingulate cortex, ventral pallidum; Walton et al., 2003; Floresco og Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber og Sommer, 2009).
Inddragelse af Mesolimbic DA i Appetitiv Motivation: Dynamisk Aktivitet af DA Systems
Selvom det undertiden er sagt, at kernen accumbens DA frigivelse eller aktiviteten af ventrale tegmental DA neuroner er initieret ved præsentation af positive forstærkere såsom mad, er litteraturen der beskriver responsen af mesolimbisk DA til appetitive stimuli faktisk ret kompliceret (Hauber, 2010). Generelt øger fødepræsentationen DA neuron aktivitet eller accumbens DA frigivelse? På tværs af en bred vifte af forhold og gennem forskellige faser af motiveret adfærd, hvilke faser eller aspekter af motivation er tæt forbundet med indledningen af dopaminerg aktivitet? Svaret på disse spørgsmål afhænger af målingens tidsskala og de specifikke adfærdsmæssige forhold, der undersøges. Svingninger i DA-aktivitet kan ske over flere tidsskalaer, og der skelnes ofte mellem "phasic" og "tonic" -aktivitet (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto and Grace, 2005). Elektrofysiologiske optagelsesteknikker er i stand til at måle hurtig phasisk aktivitet af formodede DA neuroner (f.eks. Schultz, 2010) og voltammetriske metoder (f.eks. hurtig cyklisk voltammetri) optager DA "transienter", som er hurtige fasiske ændringer i ekstracellulær DA, som antages at repræsentere frigivelsen fra bursts af DA neuron aktivitet (f.eks. Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Det har også været antydet, at hurtige fasiske ændringer i DA-frigivelse kan være relativt uafhængige af DA neuronfyring og kan i stedet afspejle synkroniseret fyring af cholinerge striatale interneuroner, der fremmer DA-frigivelse gennem en presynaptisk nikotinreceptormekanisme (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier og Graybiel, 2012). Mikrodialysemetoder måler på den anden side ekstracellulær DA på en måde, der repræsenterer nettoeffekten af frigivelses- og optagelsesmekanismer integreret over større enheder af tid og rum i forhold til elektrofysiologi eller voltammetri (f.eks. Hauber, 2010). Det foreslås således ofte, at mikrodialysemetoder måler "toniske" DA-niveauer. I betragtning af det faktum, at mikrodialyse kan måle adfærds- eller narkotikarelaterede udsving (fx stigninger efterfulgt af fald) i ekstracellulær DA, der finder sted i løbet af minutter, er det måske mest nyttigt at anvende udtrykket "fast phasic" til at tale om de hurtige ændringer i DA-relateret aktivitet, der kan måles med elektrofysiologi eller voltammeteri og "langsom phasic" med henvisning til de ændringer, der finder sted over den langsommere tidsskala målt ved mikrodialysemetoder (f.eks. Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Elektrofysiologiske undersøgelser har vist, at præsentationen af nye eller uventede fødevareforstærkere ledsages af forbigående stigninger i aktiviteten af formodede ventrale tegmentale DA neuroner, men at denne virkning går væk med regelmæssig præsentation eller gentagen eksponering gennem træning (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Anvendelse af voltammetriske metoder til måling af hurtige fasiske ændringer i DA-frigivelse, Roitman et al., 2004 viste, at i trænede dyr ville eksponering for en konditioneret stimulus signalering, der lever pressning, resultere i sucrose levering ledsages af en stigning i DA transienter, men den faktiske præsentation af sucrose forstærkeren var ikke. Et lignende resultat blev rapporteret for mange år siden af Nishino et al., 1987, som studerede frie operative fast forholdstal, der pressede på aber og observerede, at aktiviteten af formodede ventrale tegmentale DA-neuroner blev forøget under trykpresning i trænet dyr, men faktisk reduceret under forstærkerpræsentationen. Uforudsete fødevareleverancer samt præsentation af signaler, der forudsagde fødevareafgivelse, øgede hurtig phasic signalering målt ved voltammetri i kernen accumbens kerne (Brown et al., 2011). DiChiara og kollegaer viste, at eksponering for nye velsmagende fødevarer øgede ekstracellulær DA i nucleus accumbens skal målt ved hjælp af mikrodialyse, men at dette respons hurtigt blev habitueret (f.eks. Bassareo et al., 2002). Et nyere mikrodialysepapir viste, at præsentation af højt kulhydratforstærkere til tidligere eksponerede rotter ikke frembragte nogen ændring i ekstracellulær DA i accumbens kerne eller skal (Segovia et al., 2011). I modsætning hertil var både opkøb og vedligeholdelse af fast vægtstangspresse forbundet med stigninger i DA-frigivelse (Segovia et al., 2011). Et lignende mønster blev vist, når markører af DA-relateret signaltransduktion (c-Fos og DARPP-32) blev målt (Segovia et al., 2012). Sammenfattende understøtter disse undersøgelser ikke tanken om, at fødepræsentationen i sig selv, herunder den af spiselige fødevarer, ensartet øger accumbens DA frigivelse på tværs af en lang række betingelser.
Ikke desto mindre tyder betydelige beviser på, at stigninger i DA transmission er forbundet med præsentation af stimuli forbundet med naturlige forstærkere såsom mad eller udførelsen af instrumental adfærd; dette har været set i studier med mikrodialyse (Sokolowski og Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltammetri (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) og elektrofysiologiske optagelser under fri operantrespons (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 rapporterede, at hurtig phasic DA-frigivelse i nucleus accumbens målt ved voltammetri forekom under indtræden af en cue, der signalerede forstærkerens tilgængelighed såvel som håndpresserespons, og at de excitatoriske virkninger af denne phasic-frigivelse på accumbens-neuroner blev slået af ved inaktivering af burst-affyring i ventrale tegmentale DA neuroner. Desuden har en væsentlig krop af elektrofysiologiforskning identificeret nogle af de betingelser, der aktiverer burstfyring i formodede ventrale tegmentale DA neuroner, herunder præsentation af stimuli, der er forbundet med primær forstærkeren, såvel som tilstande, der har en højere forstærkningsværdi i forhold til forventning genereret af tidligere erfaringer (Schultz et al., 1997). Den senere observation har ført til hypotesen om, at DA neuron aktivitet kunne repræsentere typen af forudsigelsesfejl signal beskrevet af nogle modeller for læring (f.eks. Rescorla og Wagner, 1972). Dette aktivitetsmønster i formodede DA-neuroner har givet et formelt teoretisk grundlag for involvering af hurtig phasisk DA-signalering i forstærkningsindlæringsmodeller (Schultz et al., 1997; Bayer og Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Selv om det primære fokus i det foreliggende papir er på virkningerne af dopaminerge manipulationer på forskellige aspekter af motivation, er det nyttigt at overveje betydningen af hurtig phasisk og langsom phasisk (dvs. "tonisk") signalering til fortolkning af virkningerne af tilstande, der forstyrrer med DA transmission. De forskellige tidsplaner for dopaminerg aktivitet kunne tjene meget forskellige funktioner, og derfor kan virkningerne af en bestemt manipulation meget afhængig af, om det ændrer hurtig eller langsom phasisk aktivitet eller baseline niveauer af DA. Forskere har brugt forskellige farmakologiske eller genetiske manipulationer til differentielt at påvirke hurtig phasisk DA-aktivitet versus DA-frigivelse på langsommere tidsskalaer (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) og har rapporteret, at disse manipulationer kan udøve adskilte adfærdsmæssige virkninger. For eksempel, Grieder et al., 2012 viste, at selektiv interferens med phasic DA-aktivitet forhindrede ekspressionen af konditionerede stedavvikelser til tilbagetrækning fra en enkelt akut dosis nicotin, men ikke til tilbagetrækning fra kronisk nikotin. I kontrast forhindrede blokade af D2-receptorer udtrykket af betinget aversion under kronisk, men ikke akut tilbagetrækning. Zweifel et al., 2009 rapporterede, at selektiv genetisk inaktivering af NMDA-receptorer, som stumpet burst-affyring i VTA DA-neuroner, svækkede opkøbet af cueafhængig appetitiv læring, men ikke forstyrrede adfærden ved at arbejde for fødeforstærkning på et progressivt forholdsplan. Faktisk bevares en række DA-relaterede adfærdsfunktioner hos dyr med nedsat hurtig phasisk DA-aktivitet (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Disse observationer har konsekvenser for at integrere information fra studier af hurtig phasic aktivitet med dem, der fokuserer på virkningerne af DA antagonisme eller udtømning. Først og fremmest foreslår de, at man skal være forsigtig med at generalisere sig fra begreber genereret i studier af elektrofysiologi eller voltammetri (f.eks. At DA-frigivelse virker som et "undervisningssignal") til de adfærdsmæssige funktioner, der er forringede, når der anvendes stoffer eller DA-udtømninger at forstyrre DA transmission. Desuden indikerer de, at studier af hurtig phasic aktivitet af mesolimbic DA neuroner kan eksplicit de betingelser, der hurtigt øger eller reducerer DA aktivitet eller tilvejebringer et diskret DA signal, men ikke strengt informerer os om det brede vifte af funktioner udført af DA transmission over flere tidsskalaer eller dem, der er forringet af afbrydelse af DA transmission.
Inddragelse af Mesolimbic og Neostriatal Mekanismer i Appetitiv Instrumental Læring
Selv om man kan definere motivation i termer, der gør det adskilt fra andre konstruktioner, skal det erkendes, at man også skal overveje beslægtede funktioner ved fuldt ud at diskutere enten adfærdsmæssige egenskaber eller neurale grundlag for motivation. Hjernen har ikke boks og pil-diagrammer eller afgrænsninger, der nøjagtigt adskiller de centrale psykologiske funktioner i diskrete, ikke-overlappende neurale systemer. Det er således vigtigt at forstå forholdet mellem motivationsprocesser og andre funktioner som homeostase, allostase, følelse, kognition, læring, forstærkning, sensation og motorfunktion (Salamone, 2010). For eksempel, Panksepp, 2011 understregede, hvordan følelsesmæssige netværk i hjernen er indviklet sammenvævet med motivationssystemer involveret i processer som søgning, raseri eller panik. Desuden er søgen / instrumental opførsel ikke kun påvirket af stimuliets følelsesmæssige eller motiverende egenskaber, men også naturligvis læringsprocesser. Dyr lærer at engagere sig i specifikke instrumentale reaktioner, der er forbundet med bestemte forstærkende resultater. Som en kritisk del af den associative struktur af instrumentel konditionering skal organismer lære hvilke handlinger der fører til hvilke stimuli (dvs. action-outcome associationer). Motiverende funktioner er således sammenflettet med motoriske, kognitive, følelsesmæssige og andre funktioner (Mogenson et al., 1980). Selvom den nuværende gennemgang er fokuseret på involvering af mesolimbic DA i motivation for naturlige forstærkere, er det også nyttigt at få en kort diskussion af den formodede involvering af mesolimbic DA i instrumentel læring.
Man kunne tro, at det ville være relativt ligetil at demonstrere, at nucleus accumbens DA formidler forstærkningsindlæring eller er kritisk involveret i de synaptiske plasticitetsprocesser, der ligger til grund for sammenhængen mellem et operant respons og en forstærker (dvs. action-result associations). Men dette forskningsområde er så vanskeligt og kompliceret at fortolke som den motiverende forskning, der blev gennemgået ovenfor. For eksempel, Smith-Roe og Kelley, 2000 viste at samtidig blokering af DA D1 og NMDA receptorer i kernen accumbens kernen forsinket erhvervelsen af instrumentelle håndtag presning. Derudover påvirker postionsmanipulationer, der påvirker hukommelseskonsolidering, også overtagelsen af instrumentalarmspresse (Hernandez et al., 2002). Ikke desto mindre, ved at gennemgå litteraturen om nucleus accumbens og instrumental learning, Yin et al., 2008 konkluderede, at "accumbens er hverken nødvendig eller tilstrækkelig til instrumentel læring." Tilsvarende, Belin et al., 2009 bemærkede, at læsion og lægemiddelmanipulationer af kernen accumbens core kan påvirke erhvervelsen af instrumental adfærd forstærket af naturlige stimuli, men sagde, at de "præcise psykologiske bidrag" af accumbens og andre hjernestrukturer forbliver uklare. Selvom der er mange undersøgelser, der viser, at cellekropslæsioner, DA-antagonister eller DA-udtømning kan påvirke de læringsrelaterede resultater i procedurer såsom stedpræference, erhvervelse af løftestangspresning eller andre procedurer, viser dette ikke i sig selv, at nucleus accumbens neurons or mesolimbisk DA-transmission er afgørende for de specifikke foreninger, der ligger til grund for instrumental læring (Yin et al., 2008). Specifikke effekter relateret til instrumentel læring kan påvises ved vurderinger af virkningerne af forstærkning devaluering eller beredskabsforringelse, som ofte ikke udføres i farmakologi eller læsionsundersøgelser. Med dette i tankerne er det vigtigt at bemærke, at cellekropslæsioner i enten kerne eller skal af accumbens ikke ændrede følsomheden over for uforudsete nedbrydning (Corbit et al., 2001). Lex og Hauber, 2010 fandt ud af, at rotter med nucleus accumbens DA-udtømninger stadig var følsomme over for devaluering af forstærkeren og foreslog at accumbens core DA derfor ikke kunne være afgørende for kodning af action-resultatforeninger. Selvom det er uklart, om accumbens DA er kritisk for foreninger mellem svaret og forstærkeren, tyder betydelige beviser på, at nucleus accumbens DA er vigtigt for Pavlovian-tilgang og Pavlovian til instrumentoverførsel (Parkinson et al., 2002; Wyvell og Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex og Hauber, 2008, Lex og Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Sådanne virkninger kunne tilvejebringe en mekanisme, ved hvilken betingede stimuli kan udøve aktiverende virkninger ved instrumentel respons (Robbins og Everitt, 2007; Salamone et al., 2007) som beskrevet ovenfor. Aktiverings- eller vækkende virkninger af konditionerede stimuli kan være en faktor i forstærkning af et allerede erhvervet instrumentelt svar, men det kan også virke for at fremme erhvervelse ved at øge responsudgangen og adfærdsvariationen og derved sætte lejligheden til flere muligheder for at parre et svar med forstærkning. Et nyligt papir viste, at optogenetisk stimulering af ventrale tegmentale DA neuroner ikke gav positiv forstærkning af instrumentalarmspressen på egen hånd og påvirker ikke fødeindtaget, men forstærkede fremkomsten af fødevarestærket håndtag, der pressede på en aktiv vægtstang under opkøb og forbedret output af tidligere slukkede instrumentale reaktioner (Adamantidis et al., 2011).
Interessant nok, selvom knockout af DA D1 receptorer stødte på opkøbet af Pavlovian-tilgangsadfærd, knockout af NMDA-receptorer, hvilket resulterede i et 3-faldt fald i den hurtige phasic DA-frigivelse initieret ved præsentation af fødevarelaterede tegn, forhindrede ikke erhvervelsen af Pavlovian-tilgangsadfærd (Parker et al., 2010). Dette indikerer, at forholdet mellem hurtig fasefri DA-frigivelse og læring forbliver usikker. Fremtidige undersøgelser bør undersøge virkningerne af manipulationer, der påvirker hurtig fase-DA-signalering ved hjælp af procedurer, der direkte vurderer forstærkningslæring (dvs. forstærker devaluering og forringelse af beredskab). Desuden bør genetiske og farmakologiske metoder, der fører til undertrykkelse af hurtig fase-DA-aktivitet, vurderes yderligere for deres handlinger på adfærdsmæssig aktivering og indsatsrelaterede aspekter af motivation.
Inddragelse af Mesolimbic DA i Aversive Motivation og Learning: Dynamisk aktivitet af DA Systems
En kortfattet gennemgang af nogle artikler i DA-litteraturen kunne give et indtryk af, at mesolimbic DA er selektivt involveret i hedoniske processer, appetitiv motivation og armeringsrelateret læring, med udelukkelse af aversive aspekter af læring og motivation. En sådan opfattelse ville imidlertid være i modsætning til litteraturen. Som beskrevet ovenfor indikerer betydelige beviser, at accumbens DA transmission ikke direkte formidler hedoniske reaktioner på stimuli. Derudover er der en meget stor litteratur, der tyder på, at mesolimbic DA er involveret i aversive motivation og kan påvirke adfærd i aversive læringsprocedurer. En række forskellige aversive tilstande (fx chok, halekniv, fastholdelsesspænding, aversive betingede stimuli, aversive stoffer, socialt nederlag) kan øge DA-frigivelsen målt ved mikrodialysemetoder (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tidey og Miczek, 1996; Young, 2004). I mange år blev det antaget, at ventral tegmental DA neuronaktivitet ikke blev forøget af aversive stimuli; Nylige undersøgelser har imidlertid vist, at den elektrofysiologiske aktivitet af formodede eller identificerede DA neuroner er forøget ved afrivende eller stressende tilstande (Anstrom og Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto og Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Selvom Roitman et al., 2008 rapporterede, at en aversiv smagsstimulering (kinin) reducerede DA transienter i nucleus accumbens, Anstrom et al., 2009 observeret, at sociale nederlag stress blev ledsaget af stigninger i hurtig phasic DA aktivitet målt ved både elektrofysiologi og voltammetri. Usikkerheden forbliver om, hvorvidt der er separate DA neuroner, der reagerer forskelligt på appetitive og aversive stimuli, og hvor stor en del neuroner reagerer på hver, men der synes ikke at være nogen tvivl om, at mesolimbisk DA aktivitet kan forbedres med i det mindste nogle aversive betingelser og derfor er ikke specifikt bundet til hedonia eller positiv forstærkning.
En betydelig mængde beviser går tilbage ad flere årtier (Salamone et al., 1994) og fortsætter med den nylige litteratur (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) viser, at interferens med DA transmission kan forringe opkøbet eller ydeevnen af ujævnligt motiveret adfærd. Faktisk har DA antagonister i mange år gennemgået præklinisk screening for antipsykotisk aktivitet, der dels er baseret på deres evne til at forstyrre undvikelsesadfærd (Salamone et al., 1994). Accumbens DA-udtømninger forringer trykafbrydelse af støddæmpning (McCullough et al., 1993). Systemiske eller intra-accumbens injektioner af DA antagonister forstyrrer også opkøbet af stedaversion og smagsaversion (Acquas og Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), samt frygt conditioning (Inoue et al., 2000; Pezze og Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 rapporterede, at knockout af NMDA receptorer, som virker for at reducere hurtig phasic DA frigivelse, svækkede købet af cue-afhængig frygt betingelse.
Menneskelige studier har også vist en rolle for ventral striatum i aspekter af aversive motivation og læring. Krigsveteraner med posttraumatisk stresslidelse viste øget blodgennemstrømning i ventral striatum / nucleus accumbens som reaktion på præsentationen af aversive stimuli (dvs. Liberzon et al., 1999). Human imaging undersøgelser viser, at ventral striatal BOLD responser, målt ved fMRI, øges som svar på forudsigelsesfejl, uanset om stimulus forudsiges at belønne eller afvige begivenheder (Jensen et al., 2007), og at aversive forudsigelsesfejl blev blokeret af DA antagonisten haloperidol (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 rapporterede, at der hos normale forsøgspersoner opstod fasede BOLD-reaktioner både ved begyndelsen og forskydningen af en smertefuld termisk stimulus. Delgado et al., 2011 demonstreret, at ventrale striatale BOLD-reaktioner blev øget under aversiv konditionering til en primær aversiv stimulus (chok) såvel som monetært tab. En PET-undersøgelse, der opnåede målinger af in vivo racloprid-forskydning for at vurdere DA-frigivelse hos mennesker, rapporterede, at eksponering for psykosocial stress øgede markører for ekstracellulær DA i det ventrale striatum på en måde, der var korreleret med øget cortisolfrigivelse (Pruessner et al., 2004). Således viser menneskelige billeddannelsesundersøgelser også, at ventralstriatum og dets mesolimbiske DA innervation er lydhør over for aversive såvel som appetitive stimuli.
Sammenfatning og konklusioner
Sammenfattende giver traditionelle ideer om DA som formidler af "hedonia" og tendensen til at sidestille DA-transmission med "belønning" (og "belønning" med "hedonia") plads til en vægt på dopaminerg involvering i specifikke aspekter af motivation og læringsrelaterede processer (figur 2), herunder adfærdsmæssig aktivering, anstrengelse af indsats, cue-tilskyndet tilgang, forudsigelse af begivenheder og pavloviske processer. DA transmission i nucleus accumbens udøver ikke en stærk indflydelse på den hedoniske reaktivitet over for smag, og det ser heller ikke ud til at formidle primær madmotivation eller appetit (Berridge og Robinson, 1998; Salamone og Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Selvom dopaminerg manipulationer kan påvirke adfærdsmæssige resultater hos dyr uddannet på læringsopgaver, er der heller ikke stærke tegn på, at accumbens DA er kritisk for det specifikke aspekt af instrumental læring, der involverer sammenhængen mellem den instrumentelle handling og det forstærkende resultat (Yin et al., 2008). Ikke desto mindre er accumbens DA klart vigtigt for aspekter af appetitiv såvel som aversive motivation (Salamone et al., 2007; Cabib og Puglisi-Allegra, 2012) og deltager i læringsprocesser, i hvert fald delvis gennem processer, der involverer Pavlovian-tilgang og Pavlovian til instrumentel overførsel (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Interferens med accumbens DA transmission blunter erhvervelsen af Pavlovian tilgang reaktioner, der er initieret af signaler, der forudser fødevare levering og hæmmer undvigende reaktioner fremkaldt af signalordninger, der forudsiger aversive stimuli. Accumbens DA-udtømninger eller antagonisme reducerer aktiveringsvirkningerne af konditionerede stimuli og gør dyrene meget følsomme over for arbejdsrelaterede instrumentelle responsomkostninger (fx output fra forholdsplaner med store forholdskrav, barriereklatring; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). Således er nucleus accumbens DA tydeligt involveret i aspekterne af motivation og regulering af målrettede handlinger, men på en ret specifik og kompleks måde, der ikke formidles med det enkle ord "belønning". Nogle instrumentelle opgaver udnytter funktionerne, der er leveret af mesolimbisk DA (f.eks. Aktiveringsaspekter af motivation, anstrengelse), og således påvirker forringelse af mesolimbisk DA let præstationen på disse opgaver, mens de reagerer på andre positivt forstærkede opgaver eller målinger af primær mad motivation, efterlades intakt.
I de sidste par år er det billede, der er fremkommet, at neostriatum (dvs. dorsal striatum) og dets DA-innervering ser ud til at have en klarere forbindelse til behandlingen af instrumentale foreninger end nucleus accumbens (Yin et al., 2008). Lesioner af dorsomedial neostriatum gjorde dyrene ufølsomme over for både forstærkningsdevaluering og beredskabsforringelse (Yin et al., 2005). Både cellekroppslæsioner og DA-depletioner i dorsolateral striatum har vist sig at forringe vanevægt (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Neostriatums inddragelse i vaneformationen kunne være relateret til den basale ganglia's hypotese rolle i fremme af udviklingen af actionsekvenser eller "chunking" af komponenter af instrumentel adfærd (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Ideen om, at der er en overgang fra ventral striatal regulering af instrumental reaktion på neostriatale mekanismer, der regulerer vanedannelse, har været udbredt for at give en forklaring på flere funktioner i stofmisbrug (se anmeldelse af Belin et al., 2009), og er også relevant for forståelse af virkningerne af naturlige forstærkere (Segovia et al., 2012). I denne sammenhæng er det imidlertid nyttigt at understrege, at involvering af kerner accumbens DA i aspekter af instrumentel læring eller præstationer eller involvering af neostriatal DA til regulering af kodning af action-resultatforeninger eller vanedannelse, betyder ikke, at disse effekter er medieret af handlinger på primær motivation eller appetit for naturlige forstærkere som mad. For eksempel, Smith-Roe og Kelley, 2000 viste, at kombineret injektion af en D1 antagonist og en NMDA-antagonist ved doser, der nedsat erhvervelse af fødevarestærket håndtag, påvirker ikke fødeindtaget og fortolker dette resultat som demonstrerer manglen på en generel motivationsvirkning af denne manipulation. Endvidere viste interferens med DA transmission i dorsolateral neostriatum at svække vanevægt, men efterlader målrettet (dvs. motiverende drevet) at reagere intakt (Faure et al., 2005). Således indebærer involvering af neostriatal DA i vanedannelse ikke bevis for den dopaminergiske formidling af primær madmotivation eller appetit. Faktisk er fødeindtagelsen mest påvirket af DA-udtømning i ventrolateralt neostriatum, og disse svækkelser er relateret til motoriske dysfunktioner, der påvirker fodringshastighed og forpote-brug under fodring, og forekommer parallelt med induktion af oral tremor, der har karakteristika for Parkinson-hvile. rysten (Jicha og Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Selv om det ikke er en simpel markør for hedonia eller primær madmotivation og appetit, ser DA i nucleus accumbens ud til at regulere flere informationskanaler, der passerer gennem denne kerne og deltager således i en række adfærdsmæssige processer relateret til aspekter af motivation. I årtier har forskere antydet, at basale ganglierstrukturer fungerer som regulatorer for sensorimotorisk funktion, hvilket ikke betyder, at interferens med basale ganglier producerer en simpel lammelse eller motorisk inhabilitet, men i stedet henviser til ideen om, at disse strukturer, inklusive accumbens, deltager i porten (dvs. tærskelværdien) af virkningen af sensorisk input på adfærdsmæssig output. Tilsvarende Mogenson et al., 1980 og kolleger foreslog for mange år siden, at nucleus accumbens fungerer som en "limbisk-motorisk" grænseflade, der giver en forbindelse mellem limbiske områder involveret i følelser og kognition og neurale kredsløb, der regulerer adfærdsmæssig output. Betydelige beviser fra flere kilder indikerer, at nucleus accumbens fungerer som en port, et filter eller en forstærker af information, der passerer gennem forskellige kortikale eller limbiske områder på vej til forskellige motorområder i hjernen (f.eks. Roesch et al., 2009). Elektrofysiologiske og voltammetriske undersøgelser indikerer, at nucleus accumbens er organiseret i ensembler og mikrokredsløb af opgave-specifikke neuroner, der moduleres af DA (O'Donnell, 2003; Carelli og Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 rapporterede, at kerner accumbens neuroner integrerer oplysninger om værdien af en forventet belønning med egenskaber af motorens output (dvs. svarhastighed eller valg), der opstår under beslutningstagning. DA-frigivelse kan fastsætte en tærskel for værdifulde omkostningsudgifter, og under visse omstændigheder kan der tilvejebringes et opportunistisk drivkraft for udnyttelse af ressourcer (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Dette forslag er i overensstemmelse med den foreslåede involvering af accumbens DA i adfærdsmæssig økonomi af instrumentel adfærd, især hvad angår cost / benefit beslutningstagning (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Som nævnt ovenfor adskilles organismer typisk fra primære motiverende stimuli eller mål af hindringer eller begrænsninger. En anden måde at sige dette på er, at processen med at engagere sig i motiveret adfærd kræver, at organismer overvinder den "psykologiske afstand" mellem sig selv og motivationelt relevante stimuli. Begrebet psykologisk afstand er en gammel ide i psykologi (f.eks. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman og Forster, 2008) og har påtaget sig mange forskellige teoretiske konnotationer inden for forskellige områder af psykologi (fx eksperimentelle, sociale, personlighed osv.). I den nuværende sammenhæng anvendes det simpelthen som en generel henvisning til ideen om, at genstande eller begivenheder ofte ikke er direkte til stede eller oplevet, og derfor er organismer adskilt langs flere dimensioner (fx fysisk afstand, tid, sandsynlighed, instrumentelle krav) fra disse objekter eller begivenheder. Mesolimbic DA fungerer på forskellige måder som en bro, der gør det muligt for dyr at krydse den psykologiske afstand, der adskiller dem fra målobjekter eller begivenheder. Flere forskere har formuleret dette på forskellige måder eller fremhævet forskellige aspekter af processen (Everitt og Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex og Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; se figur 2), men mange af de funktioner, som DA er blevet involveret i, herunder adfærdsmæssig aktivering, anstrengelse af indsats under instrumental adfærd, Pavlovian til instrumental overførsel, lydhørhed over for betingede stimuli, forudsigelse af begivenheder, fleksibel tilgangsadfærd, søgning og energi udgifter og regulering er alle vigtige for at lette dyrenes evne til at overvinde forhindringer og på en måde overskride den psykologiske afstand. Samlet set er nucleus accumbens DA vigtig for at udføre aktive instrumentelle reaktioner, der fremkaldes eller opretholdes af konditionerede stimuli (Salamone, 1992), for at opretholde indsatsen i instrumentale reaktioner over tid i mangel af primær forstærkning (Salamone et al., 2001; Salamone og Correa, 2002) og for at regulere tildelingen af adfærdsmæssige ressourcer ved at indstille begrænsninger på de instrumentelle responser, der vælges til opnåelse af forstærkning baseret på cost / benefit-analyser (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al., 2010).
Translational og Clinical Implications
Parallelt med dyreforskningen, der er gennemgået ovenfor, har eksperimentelle og kliniske undersøgelser med mennesker også begyndt at belyse nogle af de motiverende funktioner i ventral og dorsal striatal DA og peger mod deres potentielle kliniske betydning. Denne nye forskning på mennesker ved hjælp af billeddannelse såvel som farmakologiske metoder har givet resultater i overensstemmelse med ideen om, at striatalsystemer generelt og DA især er involveret i aspekter af instrumentel adfærd, forventning om forstærkning, adfærdsmæssig aktivering og indsats- relaterede processer. Knutson et al., 2001 rapporterede, at accumbens fMRI-aktivering var tydelig hos mennesker, der udførte en spilopgave, men at den øgede aktivitet var forbundet med forudsigelse eller forventning til belønning snarere end den faktiske præsentation af den monetære belønning. O'Doherty et al., 2002 observeret, at forventning om glucoseafgivelse var forbundet med forøget fMRI-aktivering i midbrain- og striatal DA-områder, men at disse områder ikke reagerede på glucoseafgivelse. Nylige billedstudier har impliceret ventral striatum i cost / benefit beslutningstagning (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 fandt, at individuelle forskelle i anstrengelse af indsats hos mennesker var forbundet med en billeddannelsesmarkør for striatal DA transmission. Desuden, Wardle et al., 2011 viste, at amfetamin øgede folks vilje til at udøve en indsats for at opnå belønning, især når belønningssandsynligheden var lav, men ikke ændrede effekten af belønningsstørrelse på viljen til at udøve indsats. En nylig billedpapir viste, at doser af L-DOPA, der forstærkede den striatale repræsentation af appetitivt motiverede handlinger, ikke påvirkede den neurale repræsentation af forstærkningsværdi (Guitart-Masip et al., 2012). En anden nylig rapport beskrev evnen af katekolaminmanipulationer til at adskille mellem forskellige aspekter af motivation og følelser hos mennesker (Venugopalan et al., 2011). I denne undersøgelse blev adgang til cigaretrygning brugt som forstærkeren, og efterforskerne manipulerede DA-transmission ved transient hæmning af catecholaminsyntese med phenylalanin / tyrosinudtømning. Inhibering af catecholaminsyntese stødte ikke på selvrapporteret længsel efter cigaretter eller rygningsinducerede hedoniske reaktioner. Ikke desto mindre gjorde det lavere progressive forholdsbrudspunkter for cigaretforstærkning, hvilket tyder på, at personer med nedsat DA-syntese udviste en mindre vilje til at arbejde for cigaretter. Desuden har billedforskning vist, at den humane nucleus accumbens / ventral striatum ikke kun reagerer på appetitive stimuli, men responderer også på stress, aversion og hyperarousal / irritabilitet (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Samlet set tyder disse undersøgelser på, at der er mange ligheder mellem resultater frembragt af dyremodeller og dem, der opnås ved human forskning, hvad angår mange af de motiverende funktioner i mesostriatale DA-systemer.
Da koncepter om DA fortsætter med at udvikle sig, vil forskning om DA's adfærdsmæssige funktioner have dybtgående konsekvenser for kliniske undersøgelser af motivationsdysfunktioner, der ses hos personer med depression, skizofreni, stofmisbrug og andre lidelser. Hos mennesker har patologiske aspekter af adfærdsmæssige aktiveringsprocesser stor klinisk betydning. Træthed, apati, anergi (dvs. selvrapporteret mangel på energi) og psykomotorisk retardation er almindelige symptomer på depression (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), og lignende motivationssymptomer kan også være til stede i andre psykiatriske eller neurologiske lidelser, såsom skizofreni (dvs. "afolition"), stimuleringstab (Volkow et al., 2001), Parkinsonisme (Friedman et al., 2007; Shore et al., 2011), multipel sclerose (Lapierre og Hum, 2007) og infektiøs eller inflammatorisk sygdom (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Betragtelige beviser fra både dyre- og humanstudier indikerer, at mesolimbisk og striatal DA er involveret i disse patologiske aspekter af motivation (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway og Zald, 2011). En nylig tendens i mental sundhed forskning har været at reducere vægten på traditionelle diagnostiske kategorier, og i stedet fokusere på neurale kredsløb medierende specifikke patologiske symptomer (dvs. Morris og Cuthbert, 2012). Det er muligt, at fortsat forskning om DA's motiverende funktioner kaster lys over de neurale kredsløb, der ligger til grund for nogle af de motiverende symptomer i psykopatologi, og vil fremme udviklingen af nye behandlinger for disse symptomer, der er nyttige på tværs af flere lidelser.
;
