BEMÆRKNINGER: forskningsundersøgelse om tonisk (baseline) versus phasic (spikes) dopamin.
Neurofarmakologi. 2007 okt; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.
Goto Y, Otani S, Grace AA.
Kilde
Department of Psychiatry, McGill University, Research and Training Building, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Canada. [e-mail beskyttet]
Abstrakt
Dopamin har gennemgået omfattende undersøgelser på grund af dets kendte involvering i en række neurologiske og psykiatriske lidelser. Undersøgelser af patologiske tilstande har især fokuseret på rollerne med høj amplitude, phasisk fremkaldt dopaminfrigivelse i områder som præfrontal cortex og striatum. Forskning har imidlertid vist, at dopaminfrigivelse kan være mere kompleks end blot phasisk frigivelse; Der er således også en tonisk baggrundsdopaminfrigivelse med ændringer i tonisk dopaminfrigivelse, der sandsynligvis har unikke og vigtige funktionelle roller. Desværre har tonisk dopaminfrigivelse imidlertid fået relativt lidt opmærksomhed. I denne oversigt opsummerer vi vores nylige undersøgelser og diskuterer, hvordan modulation af dopaminsystemet både i form af fasisk aktivering og dæmpning af tonisk dopamin er vigtig for hjerneområdernes funktioner, der modtager denne dopamininnervation, og at ubalancer i disse dopaminfrigivelsesmekanismer kan spille en væsentlig rolle i psykiatriske lidelser som skizofreni.
Nøgleord: Limbic System, Prefrontal Cortex, Nucleus Accumbens, Kognitive Funktioner, Dyre Model, Skizofreni
1. Introduktion
Siden sin beskrivelse i hjernen af Carlsson i 1957 (Carlsson et al., 1957) er dopaminens rolle (DA) blevet undersøgt grundigt på grund af det demonstrerede involvering af dette transmittersystem i multidimensionelle hjernefunktioner som læring og hukommelse (Grecksch og Matties, 1981), motivation (Everitt og Robbins, 2005) og følelsesmæssige opførsel (Nader og LeDoux, 1999). Desuden er forstyrrelser af DA-systemer impliceret i store neurologiske og psykiatriske lidelser, herunder Parkinsons sygdom og skizofreni (Hornykiewicz, 1966). I vores seneste undersøgelser giver vi et unikt perspektiv på den funktionelle relevans af DA systemregulering, hvor vi foreslår, at et "fald" af DA-udgivelse kan være lige så vigtigt som en "stigning" af DA-frigivelse i modulerende adfærd.
2. Dopaminspikespring og dopaminfrigivelse
DA neuroner udviser to forskellige former for spike affyring: tonic single spike aktivitet og burst spike firing (Grace og Bunney, 1984a; Grace og Bunney, 1984b). Tonic firing refererer til spontant forekommende baseline spike aktivitet og drives af pacemaker-lignende membranstrømme af DA neuroner (Grace and Bunney, 1984b; Grace og Onn, 1989). Imidlertid er disse DA neuroner under påvirkning af en meget potent GABAergisk inhibering, der forhindrer nogle DA neuroner i at spyre spontant i basal tilstand (Grace and Bunney, 1979). Tonic-brænding af DA-neuroner har vist sig at ligge under basisniveauet af tonisk koncentration af DA-koncentrationen inden for striatumet (fx 10-20 nM inden for striatalområdet (Keef et al., 1993)). Undersøgelser tyder på, at dette er formidlet af en flugt fra DA fra synaps til ekstrasyanptisk rum (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Derfor er koncentrationen af tonisk ekstracellulær DA afhængig af antallet af DA neuroner, der demonstrerer spontan tonisk spikeaktivitet (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).
I kontrakt er phasisk aktivering af DA-systemet, der er repræsenteret ved sprængspidsfødningsmønsteret, afhængig af glutamatergisk excitatorisk synaptisk drev på DA neuroner fra en række områder, herunder pedunculopontine tegmentum (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et al. ., 1995) og den subthalamiske kerne (Smith og Grace, 1992). Burst spike firing udløser en høj amplitude (fx hundredvis af μM til mM niveauer), forbigående phasic DA frigivelse intrasynaptisk inden for de målrettede områder (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Denne høje amplitude DA-frigivelse foreslås dog at blive udsat for kraftig, øjeblikkelig genoptagelse i præ-synaptiske terminaler via DA-transportører (Chergui et al., 1994; Suaud-Chagny et al., 1995), og derfor ville phasic DA-frigivelse virke forbigående inden for det synaptiske kløft og meget tæt på synapsen (Floresco et al., 2003; Grace, 1991; Chergui et al., 1994; Venton et al., 2003).
En række elektrofysiologiske undersøgelser af Schultz (Schultz et al., 1993; Tobler et al., 2003; Waelti et al., 2001) har vist adfærdsmæssige korrelater af tonisk og bustespidsfire af DA neuroner. Dermed udviser DA neuroner sprængspring, der udløses ved præsentation af uventede belønninger eller sensoriske signaler, der forudser sådanne belønninger (Schultz et al., 1993). I kontrakt har undersøgelser også afsløret, at en forbigående undertrykkelse af tonisk spidsfire i DA neuroner forekommer som reaktion på udeladelsen af forventede gevinster (Tobler et al., 2003) eller aversive stimuli (Grace and Bunney, 1979, Ungless et al. 2004). Schultz antyder, at disse mønstre af DA spike firing kunne bruges som læring signaler i de målrettede hjerne strukturer (Waelti et al., 2001). Ikke desto mindre var den uklare tydelige funktionelle virkning af DA-frigivelse, der forekommer som reaktion på udbrud af spidsfyring mod undertrykkelse af DA neurons toniske spidsaktivitet i det målrettede område.
3. Dopaminmodulering af afferent input til nucleus accumbens
For at belyse den funktionelle relevans af DA-systemoverførsel i form af de meddelelser, der frembringes ved udbrænding mod suppression af tonisk affyring af DA neuroner i de målrettede områder, undersøgte vi indflydelsen af tonisk og phasic DA-frigivelse på moduleringen af afferente input til kernen accumbens (NAcc), hvor en tæt DA innervation fra det ventrale tegmentale område (VTA) er til stede (Voorn et al., 1986). Den NAcc antages at regulere målrettet adfærd (Mogenson et al., 1980), da den modtager konvergerende synaptiske input fra limbiske strukturer og PFC (Finch, 1966, French og Totterdell, 2002). Således er NAcc placeret, hvor kontekstuelle og følelsesmæssige oplysninger behandlet i limbiske strukturer og motorplanlægning behandlet i PFC kunne integreres (Grace, 2000).
Ved at anvende in vivo elektrofysiologi kombineret med farmakologiske manipulationer af DA-systemet i NAcc, fandt vi, at selektiv modulering af limbiske og PFC-indgange er medieret af henholdsvis DA D1 og D2-receptorer (Goto og Grace, 2005). Aktivering af D1-receptorer lettede således limbiske input til NAcc uden at påvirke PFC-indgange, selv om blokade af D1-receptorer med en D1-antagonist ikke gav signifikante virkninger på enten limbiske eller PFC-indgange. I modsætning hertil fandt vi, at aktivering og inaktivering af D2-receptorer dæmpet og lettet henholdsvis responser medieret af PFC-indgange uden at påvirke limbiske indgange. Dette tyder på, at striatal D1-receptorer i modsætning til D2-receptorstimulering er under påvirkning af DA i baseline-tilstanden og kan moduleres op eller ned fra denne tilstand. Desuden manipulerede vi også phasic og tonic DA-frigivelse i NAcc med aktivering og inaktivering af de basale ganglia-kerne, der regulerer disse forskellige aktivitetsmønstre, som vi for nylig rapporterede (Floresco et al., 2003). Selektiv tilpasning af limbiske indgange blev observeret, når phasic DA-frigivelse (medieret af DA neuron burst firing) er forøget, mens forøgelser og fald i tonisk DA-frigivelse selektivt dæmpes og faciliteres henholdsvis PFC-indgangene. Samlet set tyder disse observationer på, at phasic DA-frigivelse aktiverer D1-receptorer for at lette limbiske input, mens tonic DA-frigivelse har tovejsseffekter på PFC-indgange via D2-receptorer med stigende tonisk D2-stimuleringsdæmpende PFC-afledende indgange og fald i tonisk D2-stimulering, der letter PFC input.
Ud over de fysiologiske konsekvenser af tonisk og phasisk DA-systemmodulering viste man også, at disse adskilte DA-aktivitetstilstande udviser adfærdsmæssigt selektive effekter. Ved hjælp af en adfærdsmæssig diskriminationsopgave fandt vi derfor, at tilrettelæggelse af limbiske indgange i NAcc ved phasic DA-frigivelsesaktiverende D1-receptorer er nødvendig for at lære af en responsstrategi i forstærkningsindlæring, mens en reduktion af tonisk DA-stimulering af D2-receptorer er afgørende at give mulighed for at skifte til en ny responsstrategi, når kriterierne for at nå målene er ændret (Goto and Grace, 2005). Derfor bør undertrykkelse af tonisk spidsafbrænding af DA neuroner ved udeladelse af forventede belønninger, hvilket bør resultere i en reduktion af tonisk DA-frigivelse i NAcc, anvendes selektivt til behandling af cortico-striatal informationsbehandling, som medierer adfærdsmæssig fleksibilitet (Meck and Benson, 2002).
4. Påvirkning af stress på dopaminafhængig synaptisk plasticitet
PFC er en anden region, der modtager DA innervation fra VTA (Thierry et al., 1973). I modsætning til striatum er denne mesokortiske DA innervation i PFC forholdsvis sparsom; På grund af det lavere antal optagelsessteder og den høje DA-omsætning i denne region udøver DA stadig fremtrædende elektrofysiologiske og adfærdsmæssige virkninger i denne hjerneområde. DA-frigivelse i PFC har vist sig at være kritisk for kognitive funktioner som arbejdshukommelse (Goldman-Rakic, 1995). Endvidere rapporteres ændringer i DA-frigivelse i PFC for at være udsat for stress. Undersøgelser har således vist, at DA-frigivelse i PFC er forøget under akut stresseksponering (Gresch et al., 1994, Morrow et al., 2000), hvorimod stress bliver kronisk (f.eks. Over 2 uger af stressfuld tilstand) af baseline DA frigivelse i PFC observeres (Gresch et al., 1994). Virkningen af sådanne forøgelser og fald i DA-frigivelse på induktionen af synaptisk plasticitet i PFC-netværk blev undersøgt som synaptisk plasticitet, såsom langtidspotentialering (LTP) og depression (LTD) i PFC: en proces, der vides at være DA-afhængig (Otani et al., 2003). Vi fandt, at LTP induktion i hippocampale afferenter ind i PFC, hvilket afhænger af D1-aktivering (Gurden et al., 2000), blev lettet med en kort periode med akut stresseksponering, mens når eksponeringen for stress er forlænget, svækkes LTP induktion (Goto and Grace, 2006). Som et resultat er der en omvendt U-formet forbindelse mellem induktionen af synaptisk plasticitet i hippocampal-PFC-banen og varigheden af stresseksponering, som er korreleret med mængden af DA-frigivelse under stresseksponeringen. Selvom det er uklart, om stigningen i DA-frigivelse fortsætter i løbet af LTP-induktionen, ændrer DA-induceret phosphorylering af andre messenger-molekyler, såsom CREB og DARPP-32 (Greengard, 1999), som er nødvendige for induktion af LTP i denne vej (Hotte et al., 2007) er kendt for at have effekter, der langt overstiger perioden for DA-receptorstimulering (Fig. (Fig. 1A1A og og2B2B).
Figure 1
Baseret på fund fra dyreforsøg kan der udledes flere modeller for at redegøre for nogle af de observationer, der er foretaget vedrørende mulige underliggende biologiske mekanismer for psykiatriske lidelser såsom skizofreni. (A) I normal tilstand ved moderat (mere ...)
Figur 2
Ændringer i de omvendte U-formede forhold kan bidrage til skizofrenis patofysiologi. (A) Undersøgelser antyder, at forholdet mellem arbejdshukommelse og PFC-aktivering også kan præsentere som en omvendt U-form. I dette eksempel (mere ...)
Ved hjælp af in vitro-skiveforberedelsen har vi tilvejebragt data, der har vigtige implikationer med hensyn til den funktionelle virkning frembragt ved en reduktion af tonisk, baggrund DA-frigivelse i PFC (Matsuda et al., 2006). I skærepræparatet, hvor DA afferenter transfekteres fra cellekroppe og en signifikant mængde rest DA, vaskes der ud under inkubation, vil baggrunden DA-koncentrationen således forventes at være signifikant lavere end den foreliggende i den intakte in vivo tilstand. Vi fandt, at under sådanne betingelser resulterede højfrekvent tetanisk stimulering, som normalt er tilstrækkelig til at inducere LTP in vivo, i stedet for induktion af LTD. Men da en lav koncentration af DA blev påført i badopløsningen for at efterligne tonisk baggrund DA frigivelse til stede in vivo, resulterede højfrekvensstimulering nu i induktionen af LTP, hvilket tyder på, at niveauet af baggrundstonisk DA-tone kunne bestemme polariteten af synaptisk plasticitet, som kan induceres i PFC-netværk (Fig. 1A). En lignende reduktion i baggrunden DA-tone er rapporteret at forekomme inden for PFC efter kronisk stresseksponering (Gresch et al., 1994). Faktisk tyder vores foreløbige bevis på, at højfrekvent stimulering, som normalt inducerer LTP ved hippocampale afferenter i PFC i in vivo tilstanden, i stedet vil resultere i induktion af LTD, når dyr udsættes for 2-uger med kronisk forkølelse eller tilbageholdenhedspåvirkninger (Goto et al., 2007).
5. Implikationer af tonisk og phasisk dopaminfrigivelse i psykiatriske lidelser
Hypofrontalitet og svækket DA-frigivelse i PFC er blevet foreslået som patofysiologiske faktorer i skizofreni (Andreasen et al., 1992; Yang og Chen, 2005) med en særlig association med de negative symptomer på denne lidelse (fx anhedonia, social tilbagetrækning) Andreasen et al., 1992). En lignende hypofrontisk tilstand er også rapporteret hos personer med humørsygdomme, såsom depression (Galynker et al., 1998). I betragtning af at kronisk stress er kendt for at inducere en depressiv tilstand og derfor har været anvendt som en dyremodel af depression (Katz et al., 1981), kan abnorm induktion af LTD med dæmpning af baggrundstonisk DA-frigivelse i PFC være involveret i negative symptomer på skizofreni og depression (figur 1B).
Selv om hypofrontalitet er blevet foreslået at være til stede hos patienter med skizofreni, er der nogle rapporter, der tyder på, at PFC-aktivitet kan være endnu højere hos patienter med skizofreni sammenlignet med normale forsøgspersoner under visse forhold, som f.eks. Ved at udføre forholdsvis let arbejdshukommelsesopgaver (Callicott et al., 2003; Manoach, 2003). Således tyder disse undersøgelser på, at der er en inverteret U-formet sammenhæng mellem arbejdsminne og aktivering af PFC'en, og at skizofrenipatienter kan udvise en lavere arbejdshukommelseskapacitet sammenlignet med kontroller, hvilket fører til højere aktivering med enklere opgaver (Fig. 2A) (Manoach , 2003). Faktisk har vi fundet en lignende inverteret U-formet forbindelse mellem LTP induktion i PFC og virkningerne af akut stress (Goto and Grace, 2006). Specielt har vi også observeret et skift af denne omvendte U-formede relation mod større akut stresssårbarhed i en dyremodel af skizofreni (Fig 2B) (Goto and Grace, 2006). Faktisk er det kendt, at skizofrenipatienter udviser en egenskab for større sårbarhed over for stress, som har været korreleret med modtagelighed for tilbagefald (Rabkin, 1980).
6. konklusion
Forøgelser og fald i DA-frigivelse kan have markant forskellige virkninger på hjernefunktionen, som kan være både "Yin" og "Yang" afhængigt af organismens tilstand. Derfor er overvejelsen af DA-ændringer i to retninger vigtigt for de normale funktioner i hjerneområder, der modtager DA-innervering, herunder NAcc og PFC. En unormal balance af DA-frigivelse, især i PFC, kan spille en væsentlig rolle i patofysiologien af psykiatriske lidelser som skizofreni og depression.
Anerkendelser
Dette arbejde blev støttet af NARSAD Young Investigator Award, HFSP Short Term Fellowship (YG), Fransk Forskningsminister, Center National de la Recherche Scientifique (SO) og USPHS MH57440 (AAG).
Fodnoter
Dette er en PDF-fil af et unedited manuskript, der er blevet accepteret til offentliggørelse. Som en service til vores kunder leverer vi denne tidlige version af manuskriptet. Manuskriptet vil gennemgå copyediting, sætning og gennemgang af det resulterende bevis før det offentliggøres i sin endelige formular. Bemærk venligst, at der under produktionsprocessen kan opdages fejl, som kan påvirke indholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser, der gælder for tidsskriftet, vedrører.
REFERENCER
1. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P, et al. Hypofrontalitet hos neuroleptisk-naive patienter og hos patienter med kronisk skizofreni. Vurdering med xenon 133 single-foton emission computed tomography og Tower of London. Arch Gen Psykiatri. 1992; 49 (12): 943-958 [PubMed].
2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Kompleksiteten af præfrontal kortikal dysfunktion i skizofreni: mere end op eller ned. Am J Psykiatri. 2003; 160 (12): 2209-2215 [PubMed].
3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanin og 5-hydroxytryptophan som reserpinantagonister. Natur. 1957; 180 (4596): 1200 [PubMed].
4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Ikke-lineært forhold mellem impulsstrøm, dopaminfrigivelse og dopamineliminering i rottehjerne in vivo. Neuroscience. 1994; 62 (3): 641-645 [PubMed].
5. Everitt BJ, Robbins TW. Neurale systemer til forstærkning af narkotikamisbrug: fra handlinger til vaner til tvang. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1481-1489 [PubMed].
6. Finch DM. Neurofysiologi af konvergerende synaptiske indgange fra rotte præfrontale cortex, amygdala, midline thalamus og hippocampal dannelse på enkelte neuroner af caudat / putamen og nucleus accumbens. Hippocampus. 1996; 6 (5): 495-512 [PubMed].
7. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Affærent modulering af dopamin neuron firing regulerer differentielt tonisk og phasic dopamin transmission. Nat neurosci. 6 (9):. 968-973 [PubMed]
8. Franske SJ, Totterdell S. Hippocampal og prefrontale kortikale input monosynaptisk konvergerer med individuelle fremspring neuroner af nucleus accumbens. J Comp Neurol. 2002; 446 (2): 151-165 [PubMed].
9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Glutamatergiske og kolinerge input fra pedunculopontin tegmentalkernen til dopaminneuroner i substantia nigra pars compacta. Neurosci Res. 1995; 21 (4): 331-342 [PubMed].
10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Hypofrontalitet og negative symptomer ved alvorlig depressiv lidelse. J Nucl Med. 1998; 39 (4): 608-612 [PubMed].
11. Goldman-Rakic PS. Mobil basis for arbejdshukommelse. Neuron. 1995; 14 (3): 477-485 [PubMed].
12. Gå til Y, Grace AA. Dopaminerg modulering af limbisk og kortikal drev af nucleus accumbens i målrettet adfærd. Nat Neurosci. 2005; 8 (6): 805-812 [PubMed].
13. Gå til Y, Grace AA. Ændringer i medial prefrontal cortical aktivitet og plasticitet hos rotter med forstyrrelse af kortikal udvikling. Biolpsykiatri. 2006; 60 (11): 1259-1267 [PubMed].
14. Goto Y, Williams G, Otani S, Radley J. Dopamin, stress og plasticitet i præfrontale cortex; 40th Winter Conference on Brain Reserach; Snowmass, CO. 2007.pp. 58-59.
15. Grace AA. Phasisk versus tonisk dopaminfrigivelse og moduleringen af dopamin-systemresponsivitet: en hypotese for skizofreniets etiologi. Neuroscience. 1991; 41 (1): 1-24 [PubMed].
16. Grace AA. Gating af informationsstrømmen i det limbiske system og patofysiologien af skizofreni. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 31 (23): 330-341. [PubMed]
17. Grace AA, Bunney BS. Paradoksal GABA excitation af nigral dopaminerge celler: indirekte mægling gennem reticulata hæmmende neuroner. Eur J Pharmacol. 1979; 59 (34): 211-218 [PubMed].
18. Grace AA, Bunney BS. Kontrol af affyringsmønster i nigral dopaminneuroner: Burst affyring. J Neurosci. 1984a; 4 (11): 2877-2890 [PubMed].
19. Grace AA, Bunney BS. Kontrol af skudmønster i nigral dopamin neuroner: single spike firing. J Neurosci. 1984b; 4 (11): 2866-2876 [PubMed].
20. Grace AA, Onn SP. Morfologi og elektrofysiologiske egenskaber ved immunocytokemisk identificerede rottedopaminneuroner registreret in vitro. J Neurosci. 1989; 9 (10): 3463-81 [PubMed].
21. Grecksch G, Matties H. Dopaminergiske mekanismernes rolle i rottehippocampus til konsolidering i en skarphedsdiskrimination. Psykofarmakologi (Berl) 1981; 75 (2): 165-168. [PubMed]
22. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Ud over dopaminreceptoren: DARPP-32 / proteinfosfatase-1-kaskade. Neuron. 1999; 23 (3): 435-447 [PubMed].
23. Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Stressinduceret sensibilisering af dopamin og norepinephrin-efflux i medial prefrontal cortex af rotten. J Neurochem. 1994; 63 (2): 575-583 [PubMed].
24. Gurden H, Takita M, Jay TM. Væsentlig rolle for D1, men ikke D2-receptorer i NMDA-receptorafhængige langsigtede potentiering ved hippocampale præfrontale cortexsynapser in vivo. J Neurosci. 2000; 20 (22): RC106 [PubMed].
25. Hornykiewicz O. Dopamin (3-hydroxytyramin) og hjernefunktion. Pharmacol Rev. 1966; 18 (2): 925-64. [PubMed]
26. Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. Phosphorylering af CREB og DARPP-32 under sent LTP ved hippocampal til præfrontale cortexsynapser in vivo. Synapse. 2007; 61 (1): 24-28 [PubMed].
27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Akutte og kroniske stresseffekter på åben field aktivitet i rotten: konsekvenser for en model af depression. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247-251. [PubMed]
28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. In vivo regulering af ekstracellulær dopamin i neostriatum: indflydelse af impulsaktivitet og lokale excitatoriske aminosyrer. J Neural Transm Gen Sect. 1993; 91 (23): 223-240 [PubMed].
29. Lloyd K, Hornykiewicz O. Parkinsons sygdom: aktivitet af L-dopa-decarboxylase i diskrete hjerneområder. Videnskab. 1970; 170 (963): 1212-1213 [PubMed].
30. Manoach DS. Prefrontal cortex dysfunktion under arbejdshukommelse ydeevne i skizofreni: afstemme uoverensstemmende resultater. Schizophr Res. 2003; 60 (23): 285-298 [PubMed].
31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. Tilstedeværelsen af baggrundsdopaminsignal omdanner langsigtet synaptisk depression til potensiering i rottepræfrontal cortex. J Neurosci. 2006; 26 (18): 4803-4810 [PubMed].
32. Meck WH, Benson AM. Dissecting hjernens indre ur: hvordan frontal-striatal kredsløb holder tid og skifter opmærksomhed. Brain Cogn. 2002; 48 (1): 195-211 [PubMed].
33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Fra motivation til handling: Funktionel grænseflade mellem limbic systemet og motorsystemet. Prog Neurobiol. 1980; 14 (23): 69-97 [PubMed].
34. Mor BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. Den rovdyr lugt, TMT, viser et unikt, stress-lignende mønster af dopaminerg og endokrinologisk aktivering i rotten. Brain Res. 2000; 864 (1): 146-151 [PubMed].
35. Nader K, LeDoux J. Den dopaminerge modulation af frygt: quinpirole forringer tilbagekaldelsen af følelsesmæssige minder hos rotter. Behav Neurosci. 1999; 113 (1): 152-165 [PubMed].
36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Crepel F. Dopaminerg modulering af langsigtet synaptisk plasticitet i rotte præfrontale neuroner. Cereb Cortex. 2003; 13 (11): 1251-1256 [PubMed].
37. Rabkin JG. Stressfulde livshændelser og skizofreni: en gennemgang af forskningslitteraturen. Psychol Bull. 1980; 87 (2): 408-425 [PubMed].
38. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Svar fra ape-dopaminneuroner til belønning og betingede stimuli under successive trin for at lære en forsinket responsopgave. J Neurosci. 1993; 13 (3): 900-913 [PubMed].
39. Smith ID, Grace AA. Rollen af den subthalamiske kerne i reguleringen af nigral dopamin neuron aktivitet. Synapse. 1992; 12 (4): 287-303 [PubMed].
40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Optagelse af dopamin frigivet ved impulsstrøm i rotte-mesolimbiske og striatale systemer in vivo. J Neurochem. 1995; 65 (6): 2603-2611 [PubMed].
41. Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, Golwinski J. Dopaminerge terminaler i rottecortexen. Videnskab. 1973; 182 (4111): 499-501 [PubMed].
42. Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Kodning af forudsagt belønning udeladelse af dopaminneuroner i et konditioneret inhiberingsparadigm. J Neurosci. 2003; 23 (32): 10402-10410 [PubMed].
43. Ungless MA, Magill PJ, Bolam JP. Ensartet inhibering af dopaminneuroner i det ventrale tegmentale område ved aversive stimuli. Videnskab. 2004; 303 (5666): 2040-2042 [PubMed].
44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Realtids dekodning af dopaminkoncentration ændres i kaudat-putamen under tonisk og fasisk affyring. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295 [PubMed].
45. Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. Den dopaminerge innervering af ventralstriatumet i rotten: En lys- og elektronmikroskopisk undersøgelse med antistoffer mod dopamin. J Comp Neurol. 1986; 251 (1): 84-99 [PubMed].
46. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamin respons svarer til grundlæggende antagelser om formel læringsteori. Natur. 2001; 412 (6842): 43-48 [PubMed].
47. Yang CR, Chen L. Målretning af prefrontale kortikale dopamin D1- og N-methyl-D-aspartatreceptorinteraktioner i behandling med skizofreni. Neurolog. 2005; 11 (5): 452-470 [PubMed].
;
