KOMMENTARER: Eric Nestler lægger meget af detaljerne om DeltaFosB og afhængighed. (Mere er siden blevet opdaget.) Kort sagt, DeltaFosB stiger i belønningskredsløbet som reaktion på kronisk forbrug af misbrugsmedicin og visse naturlige belønninger. Dens evolutionære formål er at få dig til at få det, mens det bliver godt (mad og sex) - det vil sige sensibilisere belønningscentret. Supernormale versioner af naturlige belønninger kan dog føre til overforbrug og ophobning af DeltaFosB ... og hjerneforandringer, der forårsager mere trang og mere binging. Interessant nok producerer teenagere langt mere DeltaFosB end voksne, hvilket er en af grundene til, at de er mere modtagelige for afhængighed.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 oktober 2008 vol. 363 nr. 1507 3245-3255
+ Forfatteraftalelser Institut for Neurovidenskab, Sinai-bjerget School of Medicine
New York, NY 10029, USA
Abstrakt
Regulering af genekspression betragtes som en plausibel mekanisme for stofmisbrug i betragtning af stabiliteten af adfærdsmæssige abnormiteter, der definerer en afhængig tilstand. Blandt mange transkriptionsfaktorer, der vides at påvirke afhængighedsprocessen, er en af de bedst karakteriserede ΔFosB, som induceres i hjernens belønningsregioner ved kronisk eksponering for stort set alle misbrugsmedicin og medierer sensibiliserede reaktioner på lægemiddeleksponering. Da ΔFosB er et stærkt stabilt protein, repræsenterer det en mekanisme, hvorved lægemidler frembringer vedvarende ændringer i genekspression langt efter ophør af stofbrug. Undersøgelser er i gang for at undersøge de detaljerede molekylære mekanismer, hvoraf ΔFosB regulerer målgener og producerer dets adfærdsmæssige virkninger. Vi nærmer os dette spørgsmål ved hjælp af DNA-ekspressionsarrayer kombineret med analysen af chromatin-remodeling-ændringer i posttranslationelle modifikationer af histoner hos lægemiddelregulerede genpromotorer - for at identificere gener, der reguleres af misbrugsmedicin via induktion af ΔFosB og for at få indsigt ind i de involverede detaljerede molekylære mekanismer. Vores resultater etablerer chromatin remodeling som en vigtig reguleringsmekanisme, der ligger til grund for lægemiddelinduceret adfærdsmæssig plasticitet, og lover at afsløre fundamentalt nyt indblik i, hvordan ΔFosB bidrager til afhængighed ved at regulere udtrykket af specifikke målgener i hjernebelønningsveje.
1. Introduktion
Undersøgelsen af afhængighed af transkriptionelle mekanismer er baseret på hypotesen om, at regulering af genekspression er en vigtig mekanisme, hvor kronisk udsættelse for et misbrugsmiddel forårsager langvarige forandringer i hjernen, som ligger til grund for de adfærdsmæssige abnormiteter, som definerer en afhængighedsstatus (Nestler 2001). En følge af denne hypotese er, at lægemiddelinducerede ændringer i dopaminerg og glutamatergisk transmission og i morfologien af visse neuronale celletyper i hjernen, som er blevet korreleret med en afhængig tilstand, formidles delvis gennem ændringer i genekspression.
Arbejde i løbet af de sidste 15 år har givet stigende bevis for en rolle, som genekspression spiller i stofmisbrug, da flere transkriptionsfaktorer - proteiner, der binder til specifikke responselementer i promotorregionerne af målgener og regulerer disse generes ekspression - er blevet impliceret i lægemiddelhandling. Fremtrædende eksempler omfatter ΔFosB (et Fos-familieprotein), cAMP-responselementbindende protein (CREB), inducerbar cAMP-tidlig repressor (ICER), aktiverende transkriptionsfaktorer (ATF'er), tidlige vækstresponsproteiner (EGR'er), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), nuklear faktor KB (NFκB) og glucocorticoid receptor (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Denne gennemgang fokuserer på ΔFosB, som synes at spille en unik rolle i afhængighedsprocessen som en måde at illustrere de typer eksperimentelle tilgange, der er blevet brugt til at undersøge transkriptionelle mekanismer for afhængighed.
2. Induktion af ΔFosB i nucleus accumbens ved misbrugsmisbrug
ΔFosB kodes af fosB-genet (figur 1) og deler homologi med andre Fos-familietransskriptionsfaktorer, som omfatter c-Fos, FosB, Fra1 og Fra2 (Morgan & Curran 1995). Disse Fos-familieproteiner heterodimeriseres med Jun-familieproteiner (c-Jun, JunB eller JunD) til dannelse af aktive aktiveratorprotein-1 (AP-1) transkriptionsfaktorer, der binder til AP-1-steder (konsensus-sekvens: TGAC / GTCA) promotorer af visse gener for at regulere deres transkription. Disse Fos-familieproteiner induceres hurtigt og forbigående i specifikke hjerneområder efter akut administration af mange misbrugsmedicin (figur 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Disse reaktioner ses mest fremtrædende i nucleus accumbens og dorsal striatum, som er vigtige mediatorer af lægernes givende og lokomotoriske handlinger. Alle disse Fos-familieproteiner er imidlertid yderst ustabile og vender tilbage til basale niveauer inden for få timer efter lægemiddeladministration.
Figur 1
Biokemisk grundlag for ΔFosBs unikke stabilitet: (a) FosB (338 aa, Mr ca. 38 kD) og (b) ΔFosB (237 aa, Mr ca. 26 kD) kodes af fosB-genet. ΔFosB genereres ved alternativ splejsning og mangler de C-terminale 101 aminosyrer, der er til stede i FosB. Der kendes to mekanismer, der tegner sig for ΔFosBs stabilitet. For det første mangler ΔFosB to degron-domæner, der er til stede i C-terminalen af FosB i fuld længde (og findes også i alle andre Fos-familieproteiner). Et af disse nedbrydningsdomæner er målrettet mod FosB til ubiquitination og nedbrydning i proteasomet. Det andet degron-domæne er målrettet mod FosB-nedbrydning ved hjælp af en ubiquitin- og proteasom-uafhængig mekanisme. For det andet phosphoryleres ΔFosB af caseinkinase 2 (CK2) og sandsynligvis af andre proteinkinaser (?) Ved sin N-terminale ende, hvilket yderligere stabiliserer proteinet.
Figur 2
Skema, der viser gradvis ophobning af ΔFosB versus den hurtige og forbigående induktion af andre Fos-familieproteiner som reaktion på misbrugsmedicin. (a) autoradiogrammet illustrerer differentiel induktion af Fos-familieproteiner i nucleus accumbens ved akut stimulation (1-2 timer efter en enkelt kokaineksponering) versus kronisk stimulering (1 dag efter gentagen cocaineksponering). (b) (i) Flere bølger af Fos-familieproteiner (omfattende c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform) og muligvis (?) Fra1, Fra2) induceres i nucleus accumbens og dorsale striatale neuroner ved akut administration af en stofmisbrug. Også induceret er biokemisk modificerede isoformer af ΔFosB (35-37 kD); de induceres på lave niveauer ved akut lægemiddeladministration, men vedvarer i hjernen i lange perioder på grund af deres stabilitet. (ii) Ved gentagen (fx to gange daglig) lægemiddeladministration inducerer hver akut stimulering et lavt niveau af de stabile FosB isoformer. Dette er angivet ved det nedre sæt af overlappende linjer, der angiver ΔFosB induceret af hver akut stimulus. Resultatet er en gradvis stigning i de samlede niveauer af ΔFosB med gentagne stimuli under et forløb af kronisk behandling. Dette er angivet ved den stigende trin i linjen.
Meget forskellige reaktioner ses efter kronisk administration af misbrugsmedicin (figur 2). Biokemisk modificerede isoformer af ΔFosB (Mr 35-37 kD) akkumuleres inden for de samme hjerneområder efter gentagen lægemiddeleksponering, mens alle andre Fos-familiemedlemmer viser tolerance (dvs. reduceret induktion sammenlignet med indledende lægemiddeleksponeringer; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). En sådan ophobning af ΔFosB er blevet observeret for stort set alle stoffer med misbrug (tabel 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), skønt forskellige lægemidler adskiller sig noget i den relative grad af induktion set i nucleus accumbens kerne versus skal og dorsal striatum (Perrotti et al. 2008). I det mindste for nogle misbrugsmedier synes induktionen af ΔFosB selektiv for den dynorfinholdige delmængde af mellemstore spiny neuroner placeret i disse hjerneområder (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), selvom der er brug for mere arbejde for at fastslå dette med sikkerhed. 35-37 kD-isoformerne af ΔFosB dimeriserer overvejende med JunD til dannelse af et aktivt og langtidsholdende AP-1-kompleks inden for disse hjerneområder (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Lægemiddelinduktionen af ΔFosB i nucleus accumbens synes at være et svar på lægemidlets farmakologiske egenskaber i sig selv og ikke relateret til voluntisk lægemiddelindtagelse, da dyr, som selv administrerer kokain eller modtager yoked lægemiddelinjektioner, viser ækvivalent induktion af denne transkriptionsfaktor i denne hjerneområde (Perrotti et al. 2008).
Tabel 1
Narkotika af misbrug kendt for at inducere ΔFosB i nucleus accumbens efter kronisk administration.
| opiatera |
| kokaina |
| amfetamin |
| metamfetamin |
| nikotina |
| ethanola |
| phencyclidin |
| cannabinoider |
· ↵en induktion rapporteret for selvadministreret lægemiddel ud over det undersøgte lægemiddel. Drug induktion af ΔFosB er blevet påvist i både rotter og mus, undtagen følgende: Kun mus, cannabinoider; kun rotte, methamphetamin, phencyclidin.
Than 35-37 kD ΔFosB isoformer akkumuleres ved kronisk lægemiddeleksponering på grund af deres usædvanligt lange halveringstider (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Derimod er der ingen tegn på, at splejsningen af ΔFosB eller stabiliteten af dets mRNA reguleres ved lægemiddeladministration. Som følge af dets stabilitet fortsætter ΔFosB-proteinet i neuroner i mindst adskillige uger efter ophør af lægemiddeleksponering. Vi ved nu, at denne stabilitet skyldes følgende to faktorer (figur 1): (i) fraværet af to degron-domæner i ΔFosB, der er til stede ved C-terminalen af FosB i fuld længde og alle andre Fos-familieproteiner og målretter disse proteiner til hurtig nedbrydning og (ii) phosphoryleringen af FFosB ved dets N-terminus af caseinkinase 2 og måske andre proteinkinaser (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tstabiliteten af ΔFosB isoformerne tilvejebringer en ny molekylær mekanisme, ved hvilken lægemiddelinducerede ændringer i genekspression kan fortsætte til trods for relativt lange perioder med lægemiddeludtrængning. Vi har derfor foreslået, at ΔFosB fungerer som en vedvarende "molekylærkontakt", der hjælper med at initiere og derefter opretholde en afhængig tilstand (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).
3. Rolle af ΔFosB i nucleus accumbens i regulering af adfærdsmæssige reaktioner på misbrugsmisbrug
Indsigt i ΔFosB's rolle i narkotikamisbrug er stort set kommet fra undersøgelsen af bitransgene mus, hvor ΔFosB kan induceres selektivt inden for nucleus accumbens og dorsale striatum hos voksne dyr (Kelz et al. 1999). Vigtigt, disse mus overexpresse ΔFosB selektivt i det dynorphinholdige medium spiny neurons, hvor lægemidlet antages at inducere proteinet. Den adfærdsmæssige fænotype af de ΔFosB-overekspressive mus, der på visse måder ligner dyr efter kronisk lægemiddeleksponering, opsummeres i tabel 2. Musene viser øgede lokomotoriske reaktioner på kokain efter akut og kronisk administration (Kelz et al. 1999). De viser også øget følsomhed over for de belønnede virkninger af kokain og morfin i place-conditioning-analyser (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006) og selvadministrere lavere doser af kokain end kuldmager, der ikke overexpresser ΔFosB (Colby et al. 2003). Derudover overdriver ΔFosB overekspression i nucleus accumbens udviklingen af opiat fysisk afhængighed og fremmer opiat analgetisk tolerance (Zachariou et al. 2006). I modsætning hertil er ΔFosB-udtrykkende mus normalt i adskillige andre adfærdsmæssige domæner, herunder rumlig læring som vurderet i Morris-vandlabyren (Kelz et al. 1999).
Transkriptionsmekanismer af afhængighed: ΔFosBs rolle
Tabel 2
Behavioral fænotype på ΔFosB induktion i dynorphin + neuroner af nucleus accumbens og dorsal striatuma.
| STIMULUS | fÆNOTYPE |
| kokain | øgede lokomotoriske reaktioner på akut administration |
| øget lokomotorisk sensibilisering til gentagen administration | |
| øget konditioneret præference ved lavere doser | |
| øget erhvervelse af kokain selvadministration ved lavere doser | |
| øget incitament motivation i progressiv ratio procedure | |
| morfin | øget konditioneret præference ved lavere lægemiddeldoser |
| øget udvikling af fysisk afhængighed og tilbagetrækning | |
| nedsat initial smertestillende respons, øget tolerance | |
| alkohol | øgede anxiolytiske reaktioner |
| hjul kører | øget hjulkørsel |
| saccharose | øget incitament til sucrose i progressiv forholdsprocedure |
| højt fedtindhold | øget angstlignende reaktioner ved tilbagetrækning af fedtholdige kost |
| køn | øget seksuel adfærd |
· ↵a Fænotyperne beskrevet i denne tabel er etableret ved inducerbar overekspression af ΔFosB i bitransgene mus, hvor ΔFosB-ekspression er målrettet til dynorphin + neuroner af nucleus accumbens og dorsalstriatum; flere gange lavere niveauer af ΔFosB ses i hippocampus og frontal cortex. I mange tilfælde har fænotypen været direkte forbundet med ΔFosB-ekspression i nucleus accumbens per se ved anvendelse af viral-medieret genoverførsel.
Specifik målretning af ΔFosB overekspression til nucleus accumbens, ved anvendelse af viral-medieret genoverførsel, har givet ækvivalente data (Zachariou et al. 2006), hvilket indikerer, at denne særlige hjerneområde kan tegne sig for fænotypen observeret i de bitransgene mus, hvor ΔFosB også udtrykkes i dorsalstriatum og i mindre grad i visse andre hjerneområder. I øvrigt, målretning mod det enkephalinholdige medium spiny neurons i nucleus accumbens og dorsal striatum i forskellige linjer af bitransgene mus, som ikke viser de fleste af disse adfærdsmæssige fænotyper, specifikt implicerer dynorphin + nucleus accumbens neuroner i disse fænomener.
I modsætning til overekspression af ΔFosB frembringer overekspression af et mutant Jun-protein (ΔcJun eller ΔJunD) - som fungerer som en dominerende negativ antagonist af AP-1-medieret transkription - ved anvendelse af bitransgene mus eller virusmedieret genoverførsel det modsatte adfærdsmæssige virkninger (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Tdisse data indikerer, at induktion af ΔFosB i dynorphinholdige medium spiny neuroner i nucleus accumbens øger et dyrs følsomhed over for kokain og andre misbrugsmedicin og kan repræsentere en mekanisme til relativt langvarig sensibilisering over for medikamenterne.
Effekterne af ΔFosB kan strække sig langt ud over reguleringen af lægemiddelfølsomhed i sig selv til mere komplekse adfærd relateret til afhængighedsprocessen. Mus, der overudtrykker ΔFosB, arbejder hårdere for selvadministrerende kokain i progressiv ratio selvadministrationsanalyser, hvilket tyder på, at ΔFosB kan føle dyr til de incitament motiverende egenskaber hos kokain og derved føre til tilbøjelighed til tilbagefald efter lægemiddeludtrængning (Colby et al. 2003). ΔFosB-overudtrykende mus viser også forbedrede anxiolytiske virkninger af alkohol (Picetti et al. 2001), en fænotype, der har været forbundet med øget alkoholindtagelse hos mennesker. Sammen tyder disse tidlige fund på, at ΔFosB ud over at øge følsomheden over for misbrugsmedicin producerer kvalitative ændringer i adfærd, der fremmer lægemiddelsøgende adfærd, og støtter ovenstående synspunkt, at ΔFosB fungerer som en vedvarende molekylærkontakt for den afhængige stat. Et vigtigt spørgsmål under den nuværende undersøgelse er, om ΔFosB-akkumulering under lægemiddeleksponering fremmer lægemiddelsøgende adfærd efter forlængede tilbagetrækningsperioder, selv efter at ΔFosB-niveauer er normaliseret (se nedenfor).
4. Induktion af ΔFosB i nucleus accumbens med naturlige belønninger
Kernen accumbens menes at fungere normalt ved at regulere svar på naturlige belønninger, såsom mad, drikke, sex og sociale interaktioner. Som følge heraf er der stor interesse for en mulig rolle i denne hjerneområde i såkaldte naturlige afhængigheder (fx patologisk overspisning, spil, motion osv.). Dyremodeller af sådanne forhold er begrænsede; Ikke desto mindre har vi og andre fundet ud af, at høje forbrug af flere typer naturlige belønninger fører til akkumulering af stabile 35-37 kD-isoformer af ΔFosB i nucleus accumbens. Dette er blevet set efter høje niveauer af hjulkørsel (Werme et al. 2002) såvel som efter kronisk forbrug af saccharose, fedtfattig mad eller køn (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. I tryk). I nogle tilfælde er denne induktion selektiv for dynorphin + delmængden af medium spiny neuroner (Werme et al. 2002). Undersøgelser af inducerbare, bitransgene mus og viral-medieret genoverførsel har vist, at overekspression af ΔFosB i nucleus accumbens øger drevet og forbruget for disse naturlige belønninger, mens overekspression af et dominerende negativt Jun-protein udøver den modsatte effektt (tabel 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Disse resultater tyder på, at ΔFosB i denne hjerneområde sensibiliserer dyr ikke kun for lægemiddelbelønninger, men også for naturlige belønninger og kan bidrage til tilstande af naturlig afhængighed.
5. Induktion af ΔFosB i nucleus accumbens ved kronisk stress
I betragtning af det betydelige bevis for, at ΔFosB induceres i nucleus accumbens ved kronisk eksponering for lægemidler og naturlige belønninger, var det interessant at observere, at ΔFosB også er stærkt induceret i denne hjernegruppe efter flere former for kronisk stress, herunder fastholdelsesspænding, kronisk uforudsigelig stress og social nederlag (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). I modsætning til narkotika og naturlige belønninger ses denne induktion imidlertid mere bredt i denne hjernegruppe, idet den observeres fremtrædende i både dynorphin + og enkephalin + undergrupper af mellemstore spiny neuroner. Tidlige beviser tyder på, at denne induktion af ΔFosB kan repræsentere et positivt, coping-svar, som hjælper en person til at tilpasse sig stresset. Denne hypotese understøttes af foreløbige fund, at overekspression af ΔFosB i nucleus accumbens ved anvendelse af inducerbare, bitransgene mus eller virusmedieret genoverførsel udøver antidepressiv-lignende reaktioner i adskillige adfærdsmæssige analyser (fx social nederlag, tvunget svømmetest), mens ΔcJun-ekspression forårsager pro-depressionlignende virkninger (Vialou et al. 2007). Desuden udøver den kroniske indgivelse af standard antidepressive lægemidler en virkning svarende til stress og inducerer ΔFosB i denne hjerneområde. Mens yderligere arbejde er nødvendigt for at validere disse resultater, vil en sådan rolle være i overensstemmelse med de observationer, som ΔFosB øger følsomheden i hjernens belønningskredsløb og kan derved hjælpe dyr med at klare sig under perioder med stress. Interessant nok er denne hypotesede rolle for ΔFosB i nucleus accumbens ligner den, der for nylig er blevet vist for periaqueduktal grå, hvor transkriptionsfaktoren også induceres af kronisk stress (Berton et al. 2007).
6. Målgener for ΔFosB i nucleus accumbens
Da ΔFosB er en transkriptionsfaktor, producerer det formodentlig denne interessante adfærdsmæssige fænotype i nucleus accumbens ved at forstærke eller undertrykke ekspression af andre gener. Som vist i figur 1, ΔFosB er et trunkeret produkt af fosB-genet, der mangler det meste af det C-terminale transaktiveringsdomæne, der er til stede i FosB i fuld længde, men bevarer dimeriserings- og DNA-bindingsdomænerne. ΔFosB binder til Jun familiemedlemmer, og den resulterende dimer binder AP-1 steder i DNA. Nogle in vitro-studier tyder på, at fordi ΔFosB mangler meget af dets transaktiveringsdomæne, virker den som en negativ regulator for AP-1-aktivitet, mens adskillige andre viser, at ΔFosB kan aktivere transkription på AP-1-steder (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).
Ved hjælp af vores inducerbare, bitransgene mus, der overudtrykker ΔFosB eller dets dominerende negative ΔcJun, og analyserer genekspression på Affymetrix-chips, viste vi, at i nucleus accumbens in vivo, ΔFosB fungerer primært som en transkriptionsaktivator, mens den tjener som en repressor for en mindre delmængde af gener (McClung & Nestler 2003). jegNterestingly er denne differentielle aktivitet af ΔFosB en funktion af varigheden og graden af ΔFosB-ekspression med kortsigtede, lavere niveauer, der fører til mere gen-repression og langsigtede højere niveauer, der fører til mere genaktivering. Dette er i overensstemmelse med konstateringen af, at kortsigtede og langsigtede ΔFosB-udtryk fører til modsatte virkninger på adfærd: Kortsigtet ΔFosB-udtryk, som udtrykket af ΔcJun, reducerer kokainpræference, mens længerevarende ΔFosB-ekspression øger kokainpræference (McClung & Nestler 2003). Mekanismen, der er ansvarlig for dette skift, undersøges for øjeblikket; en novell mulighed, som forbliver spekulativ, er at ΔFosB på højere niveauer kan danne homodimerer, som aktiverer AP-1-transkription (Jorissen et al. 2007).
Flere målgener af ΔFosB er blevet etableret ved anvendelse af en kandidatgen-tilgang (tabel 3). Et kandidatgen er GluR2, en alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) glutamatreceptor subunit (Kelz et al. 1999). ΔFosB overekspression i inducerbare bitransgene mus selektivt øger GluR2-ekspression i nucleus accumbens, uden effekt set på adskillige andre AMPA glutamatreceptorunderenheder analyseret, mens ΔcJun-udtryk blokerer kokainens evne til at opregulere GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1-komplekser omfattende ΔFosB (og mest sandsynligt JunD) binder et konsensus AP-1-sted til stede i GluR2-promotoren. Endvidere øger GluR2-overekspression via viral-medieret genoverførsel de belønnede virkninger af kokain, ligesom langvarig ΔFosB-overekspression (Kelz et al. 1999). Da GluR2-holdige AMPA-kanaler har en lavere overordnet konduktans sammenlignet med AMPA-kanaler, der ikke indeholder denne underenhed, kunne kokain- og ΔFosB-medieret opregulering af GluR2 i nucleusaccumbens i det mindste del regne for de reducerede glutamatergiske responser set i disse neuroner efter kronisk lægemiddeleksponering (Kauer & Malenka 2007; tabel 3).
Eksempler på validerede mål for ΔFosB i nucleus accumbensa.
| mål | hjerneområde |
| ↑ GluR2 | nedsat følsomhed overfor glutamat |
| ↓ dynorphinb | downregulation af K-opioid feedback loop |
| ↑ Cdk5 | udvidelse af dendritiske processer |
| ↑ NFicB | udvidelse af dendritiske processer regulering af celleoverlevelsesveje |
| ↓ c-Fos | molekylær switch fra kortlivede Fos-familieproteiner induceret akut til ΔFosB induceret kronisk |
· ↵a Selvom ΔFosB regulerer ekspressionen af adskillige gener i hjernen (f.eks. McClung & Nestler 2003), viser tabellen kun de gener, der opfylder mindst tre af følgende kriterier: (i) øget (↑) eller nedsat (↓) ekspression ved ΔFosB overekspression, (ii) gensidig eller ækvivalent regulering af ΔcJun, en dominerende negativ hæmmer af AP-1-medieret transkription, (iii) ΔFosB-holdige AP-1-komplekser binder til AP-1-steder i promotorregionen af genet, og ( iv) ΔFosB forårsager en lignende virkning på genpromotoraktivitet in vitro som set in vivo.
· ↵b På trods af tegn på, at ΔFosB undertrykker dynorfingenet i stofmisbrugsmodeller (Zachariou et al. 2006), er der andre beviser for, at det kan virke for at aktivere genet under forskellige omstændigheder (se Cenci 2002).
Tabel 3
Eksempler på validerede mål for ΔFosB i nucleus accumbensa.
Et andet kandidatmålgen af ΔFosB i nucleus accumbens er det opioide peptid, dynorphin. Husk at ΔFosB synes at være induceret af stoffer med misbrug specifikt i dynorphinproducerende celler i denne hjerneområde. Misbrugsmedicin har komplekse virkninger på dynorfinudtryk, med stigninger eller fald set i afhængighed af anvendte behandlingsbetingelser. Dynorphingenet indeholder AP-1-lignende steder, som kan binde AP-1-komplekser afΔFosB. Desuden har vi vist, at induktionen af ΔFosB undertrykker dynorfin-genekspression i nucleus accumbens (Zachariou et al. 2006). Dynorphin antages at aktivere K-opioid receptorer på VTA dopamin neuroner og hæmme dopaminerg transmission og derved nedregulere belønningsmekanismer (Shippenberg & Rea 1997). HEnce kunne ΔFosB-undertrykkelse af dynorphinekspression bidrage til forbedring af belønningsmekanismer medieret af denne transkriptionsfaktor. Der er nu direkte bevis, der understøtter inddragelsen af dynorphin-genundertrykkelse i ΔFosB's adfærdsmæssige fænotype (Zachariou et al. 2006).
Nylige beviser har vist, at ΔFosB også undertrykker c-fos-genet, som hjælper med at skabe molekylomskifteren - fra induktion af flere kortlivede Fos-familieproteiner efter akut lægemiddeleksponering til den overvejende ophobning af ΔFosB efter kronisk lægemiddeleksponering-Citeret tidligere (Renthal et al. I tryk). Mekanismen ansvarlig for ΔFosB-undertrykkelse af c-fos-ekspression er kompleks og er dækket nedenfor.
En anden fremgangsmåde anvendt til at identificere målgener af ΔFosB har målt de genuttryksændringer, der forekommer ved den inducerbare overekspression af ΔFosB (eller ΔcJun) i nucleus accumbens ved anvendelse af DNA-ekspressionsarrayer som beskrevet tidligere. Denne fremgangsmåde har ført til identifikationen af mange gener, der er op- eller nedreguleret af ΔFosB-ekspression i denne hjernegruppe (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two gener, der synes at være induceret gennem ΔFosB's handlinger som en transkriptionel aktivator, er cyclinafhængig kinase-5 (Cdk5) og dens cofaktor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 induceres også af kronisk kokain i nucleus accumbens, en virkning, der er blokeret for ΔcJun-ekspression, og ΔFosB binder til og aktiverer Cdk5-genet gennem et AP-1-sted i dets promotor (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 er et vigtigt mål for ΔFosB, da dets udtryk er blevet direkte forbundet med ændringer i phosphoryleringstilstanden af talrige synaptiske proteiner, herunder glutamatreceptorunderenheder (Bibb et al. 2001), såvel som stigninger i dendritisk rygtæthed (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006) i nucleus accumbens, der er forbundet med kronisk kokainadministration (Robinson & Kolb 2004). For nylig har reguleringen af Cdk5 aktivitet i nucleus accumbens været direkte forbundet med ændringer i de adfærdsmæssige virkninger af kokain (Taylor et al. 2007).
Et andet ΔFosB mål identificeret ved brug af mikroarrays er NFκB. Denne transkriptionsfaktor induceres i nucleus accumbens ved ΔFosB overekspression og kronisk kokain, en effekt blokeret af ΔcJun-ekspression (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Nylige beviser har antydet, at induktion af NFκB også kan bidrage til kokainens evne til at inducere dendritiske rygsøjler i nucleus accumbens neuroner (Russo et al. 2007). Derudover er NFκB impliceret i nogle af de neurotoksiske virkninger af methamphetamin i striatale regioner (Asanuma & Cadet 1998). Observationen om, at NFκB er et målgen for ΔFosB understreger kompleksiteten af de mekanismer, som ΔFosB medierer virkningerne af kokain på genekspression. Ud over generne reguleret af ΔFosB direkte via AP-1-steder på genpromotorerne, ville ΔFosB derfor forventes at regulere mange yderligere gener via ændret ekspression af NFκB og formodentlig andet transkriptionsregulerende proteins.
DNA-ekspressionsarrayerne indeholder en rig liste over mange yderligere gener, der direkte eller indirekte kan målrettes af ΔFosB. Blandt disse gener er yderligere neurotransmitterreceptorer, proteiner involveret i præ- og postsynaptiske funktioner, mange typer af ionkanaler og intracellulære signalproteiner, såvel som proteiner der regulerer neuronalt cytoskelet og cellevækst (McClung & Nestler 2003). Yderligere arbejde er nødvendigt for at bekræfte hvert af disse talrige proteiner som bona fide mål for kokain, der virker gennem ΔFosB, og for at fastslå den nøjagtige rolle, som hvert protein spiller for at formidle de komplekse neurale og adfærdsmæssige aspekter af kokainvirkning. I sidste ende vil det naturligvis være afgørende at bevæge sig ud over analysen af individuelle målgener til reguleringen af grupper af gener, hvis koordinerede regulering sandsynligvis er nødvendig for at formidle den afhængige tilstand.
7. Induktion af ΔFosB i andre hjerneområder
Diskussionen hidtil har kun fokuseret på nucleus accumbens. Selvom dette er en vigtig hjernebelønningsregion og vigtig for misbrugsaktionerne af kokain og andre misbrugsmidler, er mange andre hjerneområder også afgørende for udviklingen og vedligeholdelsen af en afhængigheds tilstand. Et vigtigt spørgsmål er så, om ΔFosB, der virker i andre hjernegrupper ud over nucleus accumbens, også kan påvirke stofmisbrug. jegndeed, er der nu stigende tegn på, at stimulerende og opiatiske stoffer med misbrug inducerer ΔFosB i flere hjerneområder impliceret i forskellige aspekter af addictioN (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).
En nylig undersøgelse har systematisk sammenlignet ΔFosB induktion i disse forskellige hjerneområder på tværs af fire forskellige misbrugsmedicin: kokain; morfin; cannabinoider; og ethanol (tabel 4; Perrotti et al. 2008). Alle fire lægemidler inducerer transkriptionsfaktoren i varierende grad i nucleus accumbens og dorsal striatum såvel som i præfrontal cortex, amygdala, hippocampus, sengekernen i stria terminalis og interstitialkernen i den bageste del af den forreste kommission. Kokain og ethanol alene inducerer ΔFosB i lateral septum, alle stoffer med undtagelse af cannabinoider inducerer ΔFosB i periaqueduktalgrået, og kokain er unikt ved at fremkalde ΔFosB i ergma-celler i gamma-aminosmørsyre (GABA) i det posterior ventrale tegmentale område (Perrotti et al. 2005, 2008). Derudover har morfin vist sig at inducere ΔFosB i ventral pallidum (McDaid et al. 2006a). I hver af disse regioner er det 35-37 kD-isoformerne af ΔFosB, som akkumuleres ved kronisk lægemiddeleksponering og vedvarer i relativt lange perioder under tilbagetrækning.
Tabel 4
Sammenligning af hjerneområder, der viser ΔFosB induktion efter kronisk eksponering for repræsentative misbrugsmedicina.
| kokain | morfin | ethanol | cannabinoider | |
| nucleus accumbens | ||||
| kerne | + | + | + | + |
| Shell | + | + | + | + |
| dorsal striatum | + | + | + | + |
| ventral pallidumb | nd | + | nd | nd |
| præfrontale cortexc | + | + | + | + |
| lateral septum | + | - | + | - |
| medial septum | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hippocampus | ||||
| tandlæge gyrus | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| amygdala | ||||
| basolaterale | + | + | + | + |
| central | + | + | + | + |
| mediale | + | + | + | + |
| periaqueductal grå | + | + | + | - |
| ventral tegmental område | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵a Tabellen viser ikke de relative niveauer af ΔFosB induktion af de forskellige lægemidler. Se Perrotti et al. (2008) for denne information.
· ↵b Effekten af kokain, ethanol og cannabinoider på ΔFosB induktion i ventral pallidum er endnu ikke undersøgt, men sådan induktion er blevet observeret som reaktion på methamphetamin (McDaid et al. 2006b).
· ↵c ΔFosB induktion ses i flere subregioner af præfrontal cortex, herunder infralimbisk (medial prefrontal) og orbitofrontal cortex.
Et vigtigt mål for fremtidig forskning er at gennemføre undersøgelser analogt med de ovenfor beskrevne for nucleus accumbens for at afgrænse de neurale og adfærdsmæssige fænotyper medieret af ΔFosB for hver af disse hjerneområder. Dette er en enorm virksomhed, men det er afgørende for forståelsen af ΔFosB's globale indflydelse på afhængighedsprocessen.
Vi har for nylig taget et vigtigt skridt i denne henseende ved at anvende viral-medieret genoverførsel til at karakterisere aktionerne af ΔFosB i en subregion af præfrontal cortex, nemlig orbitofrontisk cortex. Denne region er stærkt impliceret i afhængighed, især ved at bidrage til impulsiviteten og kompulsiviteten, som karakteriserer en afhængig tilstand (Kalivas & Volkow 2005). Interessant nok, i modsætning til kernen accumbens hvor self-administreret og yoked kokain inducerer sammenlignelige niveauer af ΔFosB som nævnt tidligere, vi observerede, at kokain-selvadministration forårsager en flere gange større induktion af ΔFosB i orbitofrontal cortex, hvilket tyder på, at dette respons kan være relateret til volatilitetsaspekter af lægemiddeladministration (Winstanley et al. 2007). Vi anvendte derefter gnaverprøver af opmærksomhed og beslutningstagning (f.eks. Fem valg seriel reaktionstid og forsinkelsesrabattering) for at bestemme, om ΔFosB i orbitofrontale cortex bidrager til lægemiddelinducerede ændringer i kognition. Vi fandt ud af at kronisk kokainbehandling giver tolerance over for de kognitive svækkelser forårsaget af akut kokain. Viral-medieret overekspression af ΔFosB inden for denne region efterligner virkningerne af kronisk kokain, mens overekspression af den dominerende negative antagonist, ΔJunD forhindrer denne adfærdsmæssige tilpasning. DNA-ekspressionsmikroarrayanalyser identificerede adskillige potentielle molekylære mekanismer, der ligger til grund for denne adfærdsændring, herunder en cocain- og ΔFosB-medieret forøgelse af transkription af den metabotrofe glutamatreceptor mGluR5 og GABAA receptor såvel som substans P (Winstanley et al. 2007). Indflydelsen af disse og mange andre formodede ΔFosB-mål kræver yderligere undersøgelse.
Disse fund indikerer, at ΔFosB hjælper medie tolerance over for de kognitive forstyrrende virkninger af kokain. Brugere, som oplever tolerance for de skadelige virkninger af kokain, er mere tilbøjelige til at blive afhængige af kokain, mens de, der finder stoffet mere forstyrrende på arbejdspladsen eller i skolen, er mindre tilbøjelige til at blive afhængige (Shaffer & Eber 2002). Tolerance til den kognitive forstyrrelse forårsaget af akut kokain hos kokainerfarne personer kan derfor lette opretholdelsen af afhængighed. På denne måde kan ΔFosB induktion i den orbitofrontale cortex fremme en afhængig tilstand, ligner dens handlinger i nucleus accumbens hvor ΔFosB fremmer afhængighed ved at forøge lægemidlets givende og incitament motiverende virkninger.
8. Epigenetiske mekanismer af ΔFosB-virkning
Indtil for nylig har alle undersøgelser af transkriptionsregulering i hjernen været afhængige af målinger af steady-state mRNA-niveauer. For eksempel har søgningen efter ΔFosB-målgener involveret identifikation af mRNA'er op- eller nedreguleret ved ΔFosB- eller ΔcJun-overekspression, som nævnt tidligere. Dette analyseniveau har været meget nyttigt til at identificere formodede mål for ΔFosB; det er dog i sagens natur begrænset i at give indsigt i de underliggende mekanismer, der er involveret. Snarere har alle undersøgelser af mekanismer påberåbt sig in vitro-målinger, såsom ΔFosB-binding til et gens promotorsekvenser i gelskiftassays eller ΔFosB-regulering af et gens promotoraktivitet i cellekultur. Dette er utilfredsstillende, fordi mekanismer til transskriptionsregulering viser dramatiske variationer fra celletype til celletype, hvilket efterlader det næsten helt ukendt, hvordan et misbrugsmedicin eller ΔFosB regulerer dets specifikke gener i hjernen in vivo.
Undersøgelser af epigenetiske mekanismer gør det muligt for første gang at skubbe kuvertet et skridt videre og direkte undersøge transkriptionsregulering i hjernen til at opføre dyr (Tsankova et al. 2007). Historisk beskriver termen epigenetik mekanismer, hvorved cellulære træk kan arves uden en ændring i DNA-sekvensen. Vi bruger udtrykket mere bredt til at omfatte "den strukturelle tilpasning af kromosomale regioner for at registrere, signalere eller fortsætte ændrede aktivitetsstande" (Bird 2007). Således ved vi nu, at aktiviteten af gener styres af den kovalente modifikation (fx acetylering, methylering) af histoner i generne i nærheden og rekruttering af forskellige typer koaktivatorer eller corepressorer af transkription. Kromatinimmunopræcipitation (ChIP) -assays gør det muligt at drage fordel af denne voksende viden om kromatinbiologi til at bestemme aktiveringstilstanden for et gen i et bestemt hjerneområde hos et dyr behandlet med et misbrugsmiddel.
Eksempler på, hvordan undersøgelser af kromatinregulering kan hjælpe os med at forstå de detaljerede molekylære mekanismer for virkningen af kokain og ΔFosB er angivet i figur 3. Som angivet ovenfor kan ΔFosB fungere som enten en transkriptionsaktivator eller repressor afhængigt af det involverede målgen. For at få indsigt i disse handlinger analyserede vi kromatintilstanden af to repræsentative genmål for ΔFosB, cdk5, som induceres af ΔFosB og c-fos, der er undertrykt i nucleus accumbens. Kromatinimmunpræcipitationsundersøgelser viste, at kokain aktiverer cdk5-genet i denne hjernegruppe gennem følgende kaskade: ΔFosB binder til cdk5-genet og rekrutterer histonacetyltransferaser (HAT; hvilke acetylat nærliggende histoner) og SWI-SNF-faktorer; begge handlinger fremmer gentransskription (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Kronisk kokain øger yderligere histonacetylering gennem phosphorylering og hæmning af histon-deacetylaser (HDAC; som normalt deacetylerer og undertrykker gener; Renthal et al. 2007). I modsætning hertil undertrykker kokain c-fos-genet: når ΔFosB binder til dette gen, rekrutterer det en HDAC og muligvis histon-methyltransferaser (HMT; hvilke methylat nærliggende histoner) og derved hæmmer c-fos-transkription (figur 3; Renthal et al. I tryk). Et centralt spørgsmål er: hvad bestemmer, om ΔFosB aktiverer eller undertrykker et gen, når det binder til det gen's promotor?
Figur 3
Epigenetiske mekanismer af ΔFosB-virkning. Figuren illustrerer de meget forskellige konsekvenser, når ΔFosB binder til et gen, som det aktiverer (f.eks. Cdk5) versus undertrykker (f.eks. C-fos). (a) Ved cdk5-promotoren rekrutterer ΔFosB HAT- og SWI-SNF-faktorer, som fremmer genaktivering. Der er også beviser for udelukkelse af HDAC'er (se tekst). (b) Ved c-fospromotoren rekrutterer ΔFosB HDAC1 såvel som måske HMT'er, der undertrykker genekspression. A, P og M afbilder henholdsvis histon-acetylering, phosphorylering og methylering.
Disse tidlige undersøgelser af epigenetiske mekanismer af stofmisbrug er spændende, fordi de lover at afsløre fundamentalt ny information om de molekylære mekanismer, hvorved misbrugsmisbrug regulerer genekspression i nucleus accumbens og andre hjerneområder. Kombination af DNA-ekspressionsarrayer med såkaldte ChIP on chip analyser (hvor ændringer i kromatinstruktur eller transkriptionsfaktorbinding kan analyseres genom bred) vil føre til identifikation af lægemiddel- og ΔFosB-målgener med meget større niveauer af tillid og fuldstændighed. Derudover er epigenetiske mekanismer særligt attraktive kandidater til at formidle de meget langlivede fænomener, der er centrale for en afhængigheds tilstand. På denne måde tilvejebringer lægemiddel- og FFB-inducerede ændringer i histon-modifikationer og relaterede epigenetiske ændringer mulige mekanismer, hvorved transkriptionelle ændringer kan vedblive langt efter, at lægemiddeleksponering ophører, og måske selv efter at ΔFosB nedbryder til normale niveauer.
9. konklusioner
Induktionsmønsteret for ΔFosB i nucleus accumbens ved kronisk eksponering for naturlige belønninger, stress eller misbrugsmedicin rejser en interessant hypotese om proteinets normale funktion i dette hjerneområde. Som afbildet i figur 2, er der et mærkbart niveau af ΔFosB i nucleus accumbens under normale forhold. Dette er unikt for striatale regioner, da ΔFosB næsten ikke kan detekteres andre steder i hele hjernen ved baseline. Vi antager, at niveauer af ΔFosB i nucleus accumbens repræsenterer en aflæsning af individets eksponering for følelsesmæssige stimuli, både positive og negative, integreret over relativt lange perioder i betragtning af proteinets tidsmæssige egenskaber. De delvise forskelle i den cellulære specificitet af ΔFosB-induktion ved at belønne versus aversive stimuli forstås dårligt, og der er behov for yderligere arbejde for at belyse de funktionelle konsekvenser af disse forskelle. Vi antager yderligere, at da højere niveauer af følelsesmæssig stimulering inducerer mere ΔFosB i nucleus accumbens neuroner, ændres neuronernes funktion, så de bliver mere følsomme over for givende stimuli. På denne måde vil induktion af ΔFosB fremme belønningsrelateret (dvs. følelsesmæssig) hukommelse gennem afferente projekter af nucleus accumbens. Under normale omstændigheder ville induktion af moderate niveauer af ΔFosB ved givende eller aversive stimuli være adaptiv ved at forbedre et dyrs tilpasning til miljømæssige udfordringer. Imidlertid vil den overdrevne induktion af ΔFosB set under patologiske forhold (f.eks. Kronisk eksponering for et misbrugsmiddel) føre til overdreven sensibilisering af nucleus accumbens kredsløb og i sidste ende bidrage til patologisk adfærd (f.eks. Kompulsiv stofsøgning og -tagning) forbundet med stofmisbrug. ΔFosB-induktion i andre hjerneområder ville formodentlig bidrage til forskellige aspekter af en afhængig tilstand, som det er blevet foreslået af nylige fund af ΔFosB-handling i orbitofrontal cortex.
Hvis denne hypotese er korrekt, rejser den den interessante mulighed for, at niveauer af ΔFosB i nucleus accumbens eller måske andre hjerneområder kunne bruges som en biomarkør til at vurdere tilstanden for aktivering af en persons belønningskredsløb såvel som i hvilken grad et individ er 'afhængig', både under udviklingen af en afhængighed og dens gradvise aftagning under langvarig tilbagetrækning eller behandling. Brugen af ΔFosB som en markør for en tilstand af afhængighed er blevet demonstreret i dyremodeller. Ungdomsdyr viser langt større induktion af ΔFosB sammenlignet med ældre dyr, i overensstemmelse med deres større sårbarhed for afhængighed (Ehrlich et al. 2002). Derudover dæmpning af de givende virkninger af nikotin med en GABAB receptor-positiv allosterisk modulator er forbundet med blokaden af nikotininduktion af ΔFosB i nucleus accumbens (Mombereau et al. 2007). Selv om det er meget spekulativt, er det tænkeligt, at en lille molekyl PET-ligand med høj affinitet for ΔFosB kunne bruges til at diagnosticere vanedannende lidelser samt overvåge fremskridt under behandlingen.
Endelig repræsenterer ΔFosB selv eller et hvilket som helst af de mange gener, det regulerer - identificeret gennem DNA-ekspressionsarrays eller ChIP på chipassays - potentielle mål for udviklingen af fundamentalt nye behandlinger til stofmisbrug. Vi mener, at det er bydende nødvendigt at se ud over traditionelle lægemiddelmål (f.eks. Neurotransmitterreceptorer og transportører) for potentielle behandlingsmidler til afhængighed. De genomomfattende transkriptionskort, der er i stand til nutidens avancerede teknologier, udgør en lovende kilde til sådanne nye mål i vores bestræbelser på bedre at behandle og i sidste ende kurere vanedannende lidelser.
Tak
Afsløring. Forfatteren rapporterer ingen interessekonflikter i forbindelse med udarbejdelsen af denne anmeldelse.
Fodnoter
· Ét bidrag fra 17 til et diskussionsmødes spørgsmål 'Neurobiologien ved afhængighed: nye udsigter'.
· © 2008 The Royal Society
Referencer
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. Grøn TA,
3. Potashkin JA,
4. Nestler EJ
2007-regulering af fosB- og ΔfosB-mRNA-ekspression: in vivo og in vitro undersøgelser. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
CrossRefMedlineWebsite of Science
2. ↵
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 Induktion af NFκB i nucleus accumbens ved kronisk kokain administration. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
CrossRefMedlineWebsite of Science
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Cadet JL
1998-metamfetamininduceret stigning i striatal NFκB-DNA-bindingsaktivitet svækkes i superoxid dismutas-transgene mus. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Berton O,
2. et al.
2007 Induktion af ΔFosB i periaqueductal grå ved stress fremmer aktive coping responser. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
CrossRefMedlineWebsite of Science
5. ↵
1. Bibb JA,
2. et al.
2001 Virkninger af kronisk eksponering for kokain reguleres af neuronproteinet Cdk5. Natur. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Fugl A
2007 Perceptioner af epigenetik. Natur. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
2007 Fravær af konserveret C-terminal degrondomæne bidrager til ΔFosBs unikke stabilitet. Eur. J. Neurosci. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
CrossRefMedlineWebsite of Science
8. ↵
1. Carlezon WA, Jr,
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 CREBs mange ansigter. Trends Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Transkriptionsfaktorer involveret i patogenesen af l-DOPA-induceret dyskinesi i en rotte-model af Parkinsons sygdom. Aminosyrer. 23, 105-109.
10. ↵
1. Chen JS,
2. Nej HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Håber BT,
7. Nestler EJ
1995-regulering af ΔFosB- og FosB-lignende proteiner ved elektrokonvulsiv anfald (ECS) og kokainbehandling. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Håber BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 Kroniske FRA'er: stabile varianter af ΔFosB induceret i hjernen ved kroniske behandlinger. J. Neurosci. 17, 4933-4941.
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Induktion af cyclinafhængig kinase 5 i hippocampus ved kronisk elektrokonvulsiv anfald: ΔFosBs rolle. J. Neurosci. 20, 8965-8971.
13. ↵
1. Chen J,
2. Newton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 Downregulation af CCAAT-enhancer bindingsprotein beta i ΔFosB transgene mus og ved elektrokonvulsive anfald. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Selv DW
2003 ΔFosB øger incitamentet til kokain. J. Neurosci. 23, 2488-2493.
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. et al.
2003 Glucocorticoidreceptoren som et potentielt mål for at reducere kokainmisbrug. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Begge produkter af fosB-genet, FosB og dets korte form, FosB / SF, er transkriptionelle aktivatorer i fibroblaster. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.
17. ↵
1. Ehrlich ME,
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 Periadolescent-mus viser forbedret ΔFosB-opregulering som svar på kokain og amfetamin. J. Neurosci. 22, 9155-9159.
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA
1990-amfetamin og kokain inducerer medikamentspecifik aktivering af c-fos-genet i striosomatrixkamre og limbiske underopdelinger af striatum. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. Grøn TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Induktion af ICER-udtryk i nucleus accumbens ved stress eller amfetamin øger adfærdsmæssige reaktioner på følelsesmæssige stimuli. J. Neurosci. 26, 8235-8242.
20. ↵
1. Grøn TA,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Induktion af aktiverende transkriptionsfaktorer (ATF'er) ATF2, ATF3 og ATF4 i nucleus accumbens og deres regulering af følelsesmæssig adfærd. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. Hiroi N,
2. Brun J,
3. Haile C,
4. I H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
1997 FosB-mutante mus: tab af kronisk kokaininduktion af Fos-relaterede proteiner og øget følsomhed over for kokainens psykomotoriske og givende virkninger. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397-10. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. Brun J,
3. I H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 Væsentlig rolle for fosB-genet i molekylære, cellulære og adfærdsmæssige virkninger af elektrokonvulsive anfald. J. Neurosci. 18, 6952-6962.
23. ↵
1. Håber B,
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992-regulering af IEG-ekspression og AP-1-binding af kronisk kokain i rottekernen accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. Håber BT,
2. Nej HE,
3. Kelz MB,
4. Selv DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Induktion af et langtidsholdbart AP-1-kompleks bestående af ændrede Fos-lignende proteiner i hjernen ved kronisk kokain og andre kroniske behandlinger. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
CrossRefMedlineWebsite of Science
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henry L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
2007-dimerisering og DNA-bindende egenskaber af transkriptionsfaktoren ΔFosB. Biokemi. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
CrossRefMedlineWebsite of Science
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Det neurale grundlag for afhængighed: en patologi af motivation og valg. Er. J. Psykiatri. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Synaptisk plasticitet og afhængighed. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.
CrossRefMedlineWebsite of Science
28. ↵
1. Kelz MB,
2. et al.
1999 Ekspression af transkriptionsfaktoren ΔFosB i hjernen styrer følsomheden overfor kokain. Natur. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Kumar A,
2. et al.
2005 Chromatin remodeling er en vigtig mekanisme, der ligger til grund for kokaininduceret plasticitet i striatum. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
CrossRefMedlineWebsite of Science
30. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006-kokain-induceret dendritisk rygradannelse i D1- og D2-dopaminreceptorholdige medium-spiny neuroner i nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. Levine A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Schwartz J
2005 CREB-bindende protein styrer respons på kokain ved acetylering af histoner ved fosB-promotoren i musstriatumet. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. Zhu HQ,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
2007 Microinjection af M (5) muscarinreceptor antisense oligonukleotid i VTA hæmmer FosB ekspression i NAc og hippocampus af heroin sensibiliserede rotter. Neurosci. Tyr. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 er et hjerne POZ / BTB protein, som kan forhindre kokain-induceret sensibilisering i rotten. J. Neurosci. 20, 6210-6217.
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Regulering af genekspression og kokainbelønning fra CREB og ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: en molekylær kontakt til langsigtet tilpasning i hjernen. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR,
4. Napier TC
Ændringer i akkumbal og pallidal pCREB og ΔFosB i morfinfølsomme rotter: korrelationer med receptorfremkaldte elektrofysiologiske foranstaltninger i ventral pallidum. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. Graham MP,
3. Napier TC
Methamphetamin-induceret sensibilisering ændrer differentielt pCREB og ΔFosB gennem hele limbic kredsløb i pattedyrs hjernen. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
2007 GABAB receptor-positiv modulationsinduceret blokade af nikotins givende egenskaber er forbundet med en reduktion i nucleus accumbens ΔFosB akkumulering. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996 Netværksniveau ændringer i ekspression af inducerbare Fos-Jun proteiner i striatum under kronisk kokain behandling og tilbagetrækning. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
CrossRefMedlineWebsite of Science
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T.
1995 Umiddelbare tidlige gener: ti år på. Trends Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
CrossRefMedlineWebsite of Science
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
2005 D1 dopaminreceptorer modulerer ΔFosB induktion i rottestriatum efter intermitterende morfinadministration. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 En naturligt forekommende trunkeret form af FosB, der hæmmer Fos / Jun transkriptionelle aktivitet. Celle. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
CrossRefMedlineWebsite of Science
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Molekylært grundlag for langsigtet plasticitet underliggende afhængighed. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.
CrossRefMedlineWebsite of Science
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Selv DW
2001 ΔFosB: en vedvarende molekylomskifter til afhængighed. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
2003 Kokaininduceret proliferation af dendritiske rygsøjler i nucleus accumbens er afhængig af aktiviteten af cyclinafhængig kinase-5. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
CrossRefMedlineWebsite of Science
46. ↵
1. Nej HE,
2. Nestler EJ
1996 Induktion af kroniske Fras (FOS-relaterede antigener) i rottehjerne ved kronisk morfinadministration. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.
47. ↵
1. Nye H,
2. Håber BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Farmakologiske undersøgelser af reguleringen af kokain af kronisk Fra (Fos-relateret antigen) induktion i striatum og nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 275, 1671-1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 EGR-familien af transkriptionsregulerende faktorer: fremskridt på grænsefladen mellem molekylære og systemiske neurovidenskab. Trends Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
CrossRefMedlineWebsite of Science
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
2006 ΔFosB i nucleus accumbens regulerer fødevareforstærket instrumentel adfærd og motivation. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. et al.
2003 Inducible, hjernegionsspecifik ekspression af en dominerende negativ mutant af c-Jun i transgene mus reducerer følsomheden overfor kokain. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
CrossRefMedlineWebsite of Science
51. ↵
1. Pérez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
1998 MPTP-Parkinsonisme ledsages af vedvarende ekspression af et Δ-FosB-lignende protein i dopaminerge veje. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 Induktion af ΔFosB i belønningsrelaterede hjerneområder efter kronisk stress. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2005 ΔFosB akkumulerer i en GABAergic cellepopulation i den bageste hale af det ventrale tegmentale område efter psykostimulerende behandling. Eur. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
CrossRefMedlineWebsite of Science
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2008 Distinct patterns of ΔFosB induktion i hjernen af misbrugsmisbrug. Synapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.
CrossRefMedlineWebsite of Science
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Ethanoleffekter i ΔFosB transgene mus. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Fælles neurale substrater for narkotiske og kokainafhængige egenskaber. Videnskab. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. ↵
1. Renthal W,
2. et al.
2007 Histone deacetylase 5 kontrollerer epigenetisk adfærdsmæssige tilpasninger til kroniske følelsesmæssige stimuli. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
CrossRefMedlineWebsite of Science
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB medierer epigenetisk desensibilisering af c-fos-genet efter kronisk amfetamin. J. Neurosci.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
2004 Strukturel plasticitet forbundet med udsættelse for misbrugsmisbrug. Neurofarmakologi. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. 2007 NFκB signalering regulerer kokaininduceret adfærdsmæssig og cellulær plasticitet. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber DK
2002 Temporal progression af kokainafhængighedssymptomer i US National Comorbidity Survey. Addiction. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
CrossRefMedlineWebsite of Science
62. ↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
1997 Sensibilisering til de adfærdsmæssige virkninger af kokain: Modulation af dynorphin og kappa-opioidreceptoragonister. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
CrossRefMedlineWebsite of Science
63. ↵
1. Taylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanchez H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Inhibering af Cdk5 i nucleus accumbens forbedrer de locomotoriske aktiverende og incitament motiverende effekter af kokain. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 Fald i kostbehov producerer øget følelsesmæssighed og risiko for kostfældet tilbagefald. Biol. Psykiatri. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
CrossRefMedlineWebsite of Science
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL In press. ΔFosB-medierede ændringer i dopaminsignalisering normaliseres af en velsmagende diæt med højt fedtindhold. Biol. Psykiatri.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
2007-epigenetisk regulering i psykiatriske lidelser. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.
CrossRefMedlineWebsite of Science
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006-regulering af ΔFosB-stabilitet ved phosphorylering. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Rollen af ΔFosB i kernen accumbens i kronisk socialt nederlag. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Påvirkningen af ΔFosB i nucleus accumbens om naturlig belønningsadfærd. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
2002 ΔFosB regulerer hjulkørsel. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. et al.
2007 ΔFosB induktion i orbitofrontisk cortex medierer tolerance over for kokain-induceret kognitiv dysfunktion. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Yen J,
2. Visdom RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 En alternativ splejset form af FosB er en negativ regulator for transkriptionel aktivering og transformation af Fos proteiner. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. Young ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991-kokain inducerer striatal c-fosimmunoreaktive proteiner via dopaminerge D1-receptorer. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. Zachariou V,
2. et al.
2006 En vigtig rolle for ΔFosB i nucleus accumbens i morfinvirkning. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.
CrossRefMedlineWebsite of Science
· Complore
· Connotea
· Digg
Artikler med henvisning til denne artikel
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
RD Hurt,
o og SC Ekker
Zebrafish til undersøgelsen af de biologiske virkninger af nicotinNicotine Tob Res May 1, 2011 13: 301-312
o Abstrakt
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o og JA Blendy
Ventral Tegmental Afferents i Stress-induceret Reinstatement: Rollen af cAMP Response Element-Binding ProteinJ. Neurosci. December 1, 2010 30: 16149-16159
o Abstrakt
o V. Vialou,
o I. Labyrint,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
EL Watts,
o E. Mouzon,
S. Ghose,
o CA Tamminga,
o og EJ Nestler
Serum Response Factor fremmer modstandsdygtighed over for kronisk social stress gennem induktion af {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592
o Abstrakt
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
N. N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o og PV Piazza
Overgang til afhængighed er forbundet med en vedvarende nedsættelse i Synaptic PlasticityScience Juni 25, 2010 328: 1709-1712
o Abstrakt
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o og Z. Wang
Nucleus accumbens dopamin medierer amfetamin-induceret svækkelse af social binding i en monogamisk gnaverartypeProc. Natl. Acad. Sci. USA januar 19, 2010 107: 1217-1222
o Abstrakt
o I. Labyrint,
o HE Covington,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. Mechanic,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
A. Tarakhovsky,
o A. Schaefer,
o og EJ Nestler
Væsentlig rolle af histonmetyltransferasen G9a i kokain-induceret plasticitetsvidenskab Januar 8, 2010 327: 213-216
o Abstrakt
o SJ Russo,
o MB Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. Labyrint,
o V. Krishnan,
o W. Renthal,
A. Graham,
SG Birnbaum,
o TA Green,
o B. Robison,
o A. mindre længe,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
A. Kumar,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o og EJ Nestler
Kernfaktor {kappa} B Signalering regulerer neuronal morfologi og kokain belønning. Neurosci. Marts 18, 2009 29: 3529-3537
o Abstrakt
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Baron,
o A. Sands,
o AC Nairn,
o og P. Greengard
Metylphenidat-induceret dendritisk rygradannelse og {Delta} FosB-ekspression i nucleus accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA februar 24, 2009 106: 2915-2920
o Abstrakt
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o og ND Volkow
Behandling af stofmisbrug og afhængighed i straffesystemet: Forbedring af folkesundhed og sikkerhedJAMA Januar 14, 2009 301: 183-190
o Abstrakt
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
o L. Rios,
TL TL Carle-Firenze,
o S. Chakravarty,
A. Kumar,
o DL Graham,
o TA Green,
o A. Kirk,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o og CA Bolanos-Guzman
Påvirkningen af {Delta} FosB i Nucleus Accumbens på Natural Reward-Related BehaviorJ. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277
o Abstrakt
;
