Narkotikamisbrug som en patologi af trinvis neuroplasticitet (2007)

1. ¹Institutter for Neurosciences, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA
2. ²Institut for Psykiatri, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korrespondance: Dr. P Kalivas, Institut for Neurosciences, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tlf .: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; E-mail: [e-mail beskyttet]

Abstrakt

NEUROPLASTICITY OG TILSÆTNINGSFasen

Til denne gennemgang vil neuroplasticitet blive operationelt delt i to kategorier: for det første relativt forbigående ændringer i neuronfunktion, der fortsætter i timer op til uger med lægemiddelafholdelse, og for det andet relativt stabile ændringer, der varer fra uger til at være relativt permanente ændringer. Forbigående neuroplasticitet svarer til de nødvendige ændringer, der er forudgående for at udvikle en ny adfærd, hvorimod stabil neuroplasticitet svarer til den stabile information, der hentes for at vejlede udførelsen af ​​indlært adfærd. Med hensyn til afhængighed beskrives disse stadier generelt som at udvikle afhængighed (dvs. at lære at blive afhængige) og en relativ stabil tilstand med høj sårbarhed over for tilbagefald efter stop af narkotikabrug. Udviklingen af ​​afhængighed opnås typisk gennem gentagen social brug af stoffet og involverer mange relativt kortvarige ændringer i hjernekemi og fysiologi, der stort set er baseret på den molekylære farmakologi af selve stoffet (Nestler, 2005). I Figur 1a, benævnes dette trin social brug. Den anden fase udføres af gentagne lægemishandlinger og er baseret på vedvarende ændringer i synaptisk fysiologi i hjernekredsløb, der regulerer kognitiv og følelsesmæssig reaktion på vigtige miljøstimuleringer. Dette er illustreret i Figur 1a som to faser af tilbagefald. Den første fase af tilbagefald defineres som reguleret tilbagefald, den anden som tvangsmæssigt tilbagefald. Reguleret tilbagefald henviser til en relativt deklarativ beslutningsproces, hvor misbrugeren bevidst beslutter at tilbagefald. For eksempel kan den enkelte vælge et valg mellem at hjælpe sit barn med lektier eller drikke et glas vin. På dette stadie træffer den narkoman ofte det socialt passende valg. I tvangsmæssigt tilbagefald træffer misbrugeren ikke et bevidst valg. Selv om det at have hjulpet deres barn med hjemmearbejde for eksempel kan have været en dagsorden for aftenen, udsætter eksponering for forskellige miljømæssige signaler eller stressfaktorer, som personen har forbundet med gentagen stofbrug, narkotikasøgning, og der træffes aldrig en bevidst beslutning, personen gentager sig automatisk igen.

Åbenbart tilbagefald er en mere alvorlig fase, som vi skal se, indeholder potentielle neuropatologiske mål for udvikling af farmakoterapeutiske interventioner. Som illustreret i Figur 1, vil vi foreslå i slutningen af ​​denne gennemgang, at baseret på neuropatologien ved tvangsmæssig tilbagefald er en form for stabil neuroplasticitet, er den primære rolle af psykofarmakologi i behandlingen af ​​afhængighed at udvikle lægemidler, der fremmer reguleret over kompulsivt tilbagefald. Med andre ord, blandt de mest værdifulde farmakoterapier vil være dem, der letter aktiv beslutningstagning, der tillader misbrugeren at vælge ikke at tage stoffet. I modsætning hertil behandles overgangen fra reguleret tilbagefald til social brug eller afholdenhed bedst med en kombination af farmakologi og adfærdsmæssige interventioner, der styrker og understøtter korrekte beslutninger (Centonze et al, 2005). For eksempel kan adfærdsmæssige interventioner spænde fra klassiske tilgange som udryddelsestræning og kognitiv adfærdsterapi til at finde et stabilt job eller genforening med kære.

Faser af afhængighed og faser af normal belønningslæring

Figur 1b forsøger at kortlægge vores nuværende forståelse af biologisk belønningshukommelse og læringsprocesser på afhængighedsstadierne (Kelley, 2004; LaLumiere og Kalivas, 2006). Således kaldes erhvervelse af minder og udvikling af adaptive adfærdsmæssige reaktioner på vigtige stimuli erhvervelse og svarer til socialt stofbrug. Modstykket til reguleret tilbagefald er hentningen af ​​deklarative minder, det vil sige erindringer, der er verbaliseret og bruges i bevidst beslutningstagning. Endelig kan tvangsmæssigt tilbagefald betragtes som ækvivalent med vane eller proceduremindringer. Indhentning af proceduremindringer er ikke verbaliseret og styrer den ubevidste udførelse af adaptiv motorisk opførsel. Denne opførsel er vellært og forløber mest effektivt uden løbende beslutningstagning (f.eks. At cykle eller åbne køleskabsdøren, når du er sulten).

Der har været store fremskridt i det sidste årti med hensyn til vores forståelse af det underliggende hjernekredsløb og neurotransmittere, der spiller nøgleroller i, hvordan motiverende minder erhverves, og den lærte adfærd, der udføres. Interessant nok er meget af denne viden kommet gennem en iterativ opdagelsesproces mellem forskere, der studerer mekanismer til normal motiveret læring og dem, der studerer stofmisbrug som en patologi i normal læring. Figur 1b illustrerer, hvordan centrale hjernekredsløb og tilsvarende neurotransmittere kortlægger afhængighedstrin. Således involverer læring at blive afhængig af social stofbrug kritisk dopaminceller i det ventrale tegmentale område (VTA), der frigiver dopamin i den prærontale cortex (PFC), amygdala og nucleus accumbens (NA) (Berridge og Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Klogt, 2004; Jones og Bonci, 2005). En fornuftig sekvens understøttet af dyremodeller er, at når narkotikasøgning bliver veluddannet, fremkommer en afhængighed af adfærden på glutamatergiske fremspring fra PFC til NA (Pierce og Kalivas, 1997; Kardinal og Everitt, 2004; Ulv et al, 2004). Reguleret tilbagefald afhænger således stærkt af opsamlingen af ​​medikamentassocierede minder og integrationen af ​​disse deklarative erindringer gennem glutamatergiske fremskrivninger fra PFC til NA. Mens glutamat fortsætter med at spille en dominerende rolle i kompulsiv tilbagefald i denne model, overgår de glutamatergiske kredsløb fra mere deklarative, eksekverende prefrontale kredsløb til vanekredsløb, der involverer klassiske cortico-striato-thalamic motoriske mønstergeneratorer, og de processuelle erindringer, der driver det ubevidste engagement i vellært adfærd (Barnes et al, 2005; Everitt og Robbins, 2005).

Resten af ​​denne gennemgang involverer en dybere dissektion af neuroplastikken underliggende afhængighedstrin og en integration af denne neuroplasticitet i udsigterne til nyt lægemiddeludvikling for at overføre misbrugere fra kompulsiv til reguleret tilbagefald.

OPKOSTNING AF TILSÆTNING gennem gentaget DRIFTSeksponering

Som skitseret i Figur 1, gentaget lægemiddelindtagelse (socialt stofbrug) involverer gentagen frigivelse af dopamin fra celler i VTA i PFC, striatal kompleks (inklusive NA) og amygdala. Dette kredsløb er illustreret i Figur 2a. Akin med motiverende relevant biologisk stimuli øger alle vanedannende stoffer dopaminfrigivelse inden for dette kredsløb, omend af forskellige molekylære virkningsmekanismer (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Denne sammenhæng mellem øget dopaminoverførsel og læringsadfærd for at opnå belønning har ført til en forståelse af, at dopaminfrigivelse er en nøglebegivenhed for at lette læring. Således viser mange undersøgelser, at inhibering af dopaminoverførsel nedsætter motivation og læring, hvorimod stimulering af dopamin typisk fremmer erhvervelsen af ​​indlært adfærd. Frigivelsen af ​​dopamin er blevet påstået at indtrænge en begivenhed med salthed, hvilket skaber en intern fornemmelse af, at dette er en relativt vigtig begivenhed, der kræver udvikling af en adfærdsmæssig respons (Berridge og Robinson, 1998). Der findes vigtige sondringer mellem dopamin frigivet af vanedannende stoffer vs motiverende relevant miljøstimuli, og disse sondringer menes at være kritiske for udviklingen af ​​reguleret og tvangsmæssig narkotikasøgning.

Figur 2b illustrerer to hovedskelner mellem dopaminfrigivelse efter motiverende biologisk stimuli vs efter eksponering for et vanedannende stof. For det første er frigivelsen af ​​dopamin med vanedannende stoffer af større amplitude og varighed, end der kan opnås gennem fysiologiske mekanismer. Kort sagt, lægemiddelfarmakologi driver dopaminfrigivelse ud over fysiologiske grænser ved at overvinde normale homeostatiske mekanismer til kontrol af dopaminfrigivelse. For eksempel hæmmer amfetaminlignende psykostimulanter eliminering af dopamin fra synapser, og i nogle tilfælde fremmer presynaptisk frigivelse af dopamin (Seiden et al, 1993), hvorimod andre medikamenter, såsom nikotin eller opioider, virker til at ændre feedbackregulering af dopaminceller, hvilket medfører en stigning i dopamincelleaktivitet. Således fremmer nicotin excitatorisk glutamattransmission i VTA, hvorimod opioider reducerer den inhiberende GABA-frigivelse på dopamin-neuroner (Nader og van der Kooy, 1997; Laviolette og van der Kooy, 2004; Pierce og Kumaresan, 2006). Den anden store forskel vist i Figur 2b mellem medikamentinduceret dopaminfrigivelse og den produceret ved biologisk stimuli, er, at tolerance udvikler sig til frigivelse af dopamin ved hjælp af biologiske stimuli, mens vanedannende stoffer frigiver dopamin, hver gang lægemidlet tages. Hos kroniske brugere kræves øget dosering på grund af tolerance, men med tilstrækkelig dosis forekommer en pålidelig forøgelse af dopamin. En undtagelse herfra inkluderer binges med amfetaminlignende psykostimuleringsmidler, som kan forårsage kortvarig udtømning af dopamin- og kronisk stimulerende brugere, der har rapporteret ekstrem ufølsomhed eller tolerance over for de aktiverende virkninger af lægemidlet gennem endnu ukendte mekanismer (Martinez et al, 2007). Når personen har lært den mest effektive adfærd for at opnå en belønning, er dopaminfrigivelse for at lette yderligere læring ikke nødvendig og forekommer ikke for biologiske belønningerDeutch og Roth, 1990; Schultz, 2004). Det er dog vigtigt at bemærke, at dopamin fortsat signalerer ankomsten af ​​en belønning ved konditionerede stimuli (Schultz, 1998). For eksempel, hvorimod levering af madbelønning som svar på en konditioneret kø muligvis ikke længere aktiverer transmission af dopamin i et trænet dyr, vil udseendet af en kø, der tidligere er forbundet med fødevarelevering, øge fyringen af ​​dopaminceller, formentlig at forberede dyret til at starte den adaptive mad -søger svar. Inden for fysiologiske parametre tjener dopamin således to funktioner (1) til at lette indledende indlæring af adaptiv reaktion på vigtige stimuli, og (2) til at indikere indhentning af den information, der er nødvendig for at udføre den adaptive adfærdsmæssige respons, når miljøforhold forudsiger, at mad er forestående. I modsætning hertil er enhver administration af en vanedannende medikamentbelønning forbundet med en stor frigivelse af dopamin, der kan forventes at fremme ny læring (dvs. nye forbindelser mellem stoffet og miljøet) eller styrke forudgående læring, såvel som at give den afhængige til udføre en narkotikasøgende adfærd (dvs. tilbagefald). I dyremodeller kan signaler også forstærke responsen på stimulanter, hvilket frembringer en følsom respons på en given dosis af stimulanten. På denne måde fremmer gentagen brug af vanedannende stoffer stigende forbindelser mellem medikamentet og livsbegivenheder, hvorimod biologisk vigtige stimuli ikke. Dette kan muligvis forklare, hvorfor gentagen brug af et stof medfører, at narkotikasøgende adfærd griber ind på alle aspekter af det daglige liv, efterhånden som personen bliver mere afhængig.

Som angivet ovenfor frigiver forskellige misbrugsmidler dopamin via forskellige molekylære mekanismer. En af ethanolens handlinger er aktivering af det endogene opioidsystem, så hvis opiatreceptorer blokeres af en antagonist såsom naltrexon, forekommer den alkoholinducerede dopaminforøgelse ikke, og belønningen blokeres (Gonzales og Weiss, 1998). Således kan de adfærdsmæssige manifestationer af plasticitet hos menneskelige narkomane afvige afhængigt af stoffet. Hos heroinmisbrugere producerer for eksempel gentagen stofbrug markant tolerance med konditionerede signaler, der producerer medikamenter modsatte eller tilbagetrækningslignende reaktioner (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Narkotikakoder hos kokainmisbrugere producerer kokaintrang og limbisk aktivering (Childress et al, 1999) med tilhørende betinget dopaminfrigivelse (Volkow et al, 2006). Generelt er mennesker, der er afhængige af mennesker, den neuroadaptation, der oftest observeres, selv hos kokainmisbrugere (O'Brien et al, 2006). Dette resulterer i stigende doser af selvadministrerede medikamenter for at opnå de oprindeligt opnåede medikamenteffekter.

Dopamin-induceret neuroplasticitet underliggende udvikling af reguleret og kompulsivt tilbagefald

D1 og delta-FosB signaleringskaskade

Frigivelsen af ​​dopamin ved vigtige stimuli eller vanedannende medikamenter producerer ændringer i, hvordan neuroner integrerer excitatorisk og hæmmende neurotransmission. Virkningerne af dopaminreceptoraktivering er komplekse, og der findes sondringer mellem aktivering af D1-lignende vs D2-lignende receptorer afhængigt af tilstedeværelsen af ​​præ- og postsynaptiske lokaliseringer inden for det lokale kredsløb for en given kerne. Der er en række fremragende anmeldelser, der beskriver den aktuelle videnstilstand vedrørende dopamin-signalering, da det vedrører afhængighed og motiveret læring (Berke og Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Til vores formål, Figur 3 illustrerer nogle nøglebegivenheder, der udfældes direkte af D1-receptoraktivering, som menes at være vigtige antecedenter for at udvikle de vedvarende ændringer i neuronal fysiologi, der ligger til grund for etablering af adaptiv adfærd til motiverende relevante begivenheder, såvel som dårligt tilpasset lægemiddel-søgende adfærd. Det er vigtigt, at denne signaleringskaskade involverer ændringer i gentranskription og kromatinomdannelse, som menes at ligge til grund for overgangen fra social brug til reguleret og kompulsiv tilbagefald. Stimulering af D1-receptorer i striatum og cortex øger således cAMP, cAMP-afhængig proteinkinase (PKA) og cAMP-responselementbindende protein (CREB), der fremmer transkription af mange gener, der er impliceret i afhængighed, såsom cfos, deltaFosB, Homer og preprodynorphin (Hurd og Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung og Nestler, 2003; Benavides og Bibb, 2004). Det er vigtigt, at stigningen af ​​CREB i NA og i mindre grad VTA er blevet knyttet til reduceret lægemiddelinduceret forstærkning (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Selvom ikke alle vanedannende stoffer ser ud til at forøge CREB i de oprindelige (Pandey et al, 2004), overekspression af CREB hos accumbens hæmmer de givende virkninger af psykostimulanter, mu opioider og biologiske fordele, hvorimod overekspression af en dominerende negativ CREB-mutant fremmer lægemiddelbelønning (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung og Nestler, 2003). Interessant nok viser nogle undersøgelser, at CREB er nødvendig for de givende virkninger af vanedannende stoffer og biologisk forstærkning (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), idet der stilles mulighed for, at skønt akut regulering af CREB er påkrævet for motiveret opførsel, inducerer gentagen opregulering af CREB tolerance over for de forstærkende virkninger af belønende stimuli. Visse CREB-regulerede gener, såsom preprodynorphin, NAC-1 og Homer, bidrager utvivlsomt til, at den kompenserende virkning øger CREB for at reducere værdien af ​​medikamentbelønning. For eksempel hæmmer forøget dynorphin aktiviteten af ​​dopaminceller og presynaptisk dopaminfrigivelse (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), og viral overekspression af NAC-1 eller Homer1c i accumbens hæmmer udviklingen af ​​sensibiliseret motorisk opførsel ved gentagen kokain (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Det er vigtigt, at to af disse proteiner, preprodynorphin og NAC-1 viser en vedvarende opregulering i afholdenhed, hvilket indikerer en langvarig kompenserende inhibering af medikamentbelønning (Hurd og Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Desværre, som diskuteret i detaljer nedenfor, kan devalueringen af ​​medikamentbelønning også strække sig til biologiske fordele.

Af de CREB-regulerede gener har stigningen i den transkriptionelle regulator, deltaFosB, vist sig at være særlig interessant (Nestler et al, 2001). Stigningen i mange transkriptionelle regulatorer og øjeblikkelige tidlige gener af vanedannende medicin eller biologisk motiverende stimuli, såsom cfos, Arc, Homer1a og narp, mindskes efter gentagen eksponering. I modsætning hertil akkumuleres deltaFosB i dopamin-terminale felter i cortex og striatum (Nestler et al, 2001; McClung og Nestler, 2003). Denne akkumulering forekommer som svar på kronisk indgivelse af alle misbrugsmediciner, der er testet til dags dato, samt som reaktion på gentagne biologisk motiverende stimuli. Således er ophobningen af ​​deltaFosB sandsynligvis kritisk for at lære og udvikle motiveret adfærd generelt. I tilfælde af vanedannende lægemidler inhiberer farmakologisk eller genetisk forstyrrelse af denne kaskade udviklingen af ​​visse former for afhængighed-associeret adfærdsplasticitet, såsom sensibiliseret motorisk opførsel (Nestler et al, 2001; McClung og Nestler, 2003). Akin til gener, der er reguleret af CREB, kan nogle af de gener, der reguleres direkte af deltaFosB, være kompenserende og tjene til at begrænse lægemiddelforstærkning og måske narkotikasøgende (Nestler, 2005). Således inducerer induktionen af ​​Cdk5 phsophorylatering den dopamin-regulerede phosphatase DARPP-32 og forhindrer derved dens phosphorylering og aktivering af PKA (Benavides og Bibb, 2004). Imidlertid fremmer induktionen af ​​andre gener ved deltaFosB sandsynligvis medikamentbelønning, og flertallet af undersøgelser indikerer, at overekspression af deltaFosB øger lægemiddelbelønningen (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Eksempler på deltaFosB-genregulering, der ville fremme lægemiddelbelønning, inkluderer induktion af GluR2 i skallen på accumbens (Todtenkopf et al, 2006) og undertrykkelse af dynorphin-ekspression (Zachariou et al, 2006). Det er vigtigt at induktionen af ​​deltaFosB og de genprodukter, den regulerer, synes at være relativt kortvarig og normaliseres under afholdenhed. Selvom det er vigtigt for erhvervelse af narkotikasøgende adfærd, er deltaFosB i sig selv derfor ikke et eksempel på stabil lægemiddelinduceret neuroplasticitet, der direkte medierer udførelsen af ​​reguleret eller kompulsiv tilbagefald. Det er faktisk den kortvarige karakter af deltaFosB-ekspression, der gør det til en ideel kandidat til et protein, der formidler overgangen fra social brug til tilbagefaldende stofbrug (Nestler et al, 2001). Selvom deltaFosB-reguleret genekspression i sig selv er forbigående, kan neuroplasticitet reguleret af disse gener være ekstremt stabil under afholdenhed. For eksempel er der rapporteret om en vedvarende stigning i dendritisk ryggetæthed i accumbens spiny celler under forlænget afholdenhed fra kronisk psykostimulerende indgivelse (Robinson og Kolb, 2004), og denne stigning medieres delvis ved deltaFosB-stimulering af Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

I sammendraget er aktivering af D1-, CREB- og deltaFosB-signaleringskaskaden helt klart nødvendig for at drive neuroplasticiteten, der ligger til grund for både biologisk motiveret læring og udvikling af lægemiddel-søgende adfærd (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Rollerne for medikamentinducerede tilpasninger i denne kaskade i udførelsen af ​​narkotikasøgning eller i sårbarheden over for tilbagefald er komplekse. F.eks. Er det ofte vist, at den kortvarige og vedvarende neuroplasticitet induceret ved aktivering af CREB tjener en kompenserende funktion til at reducere dopamin- eller glutamattransmission i accumbens, hvorimod øget deltaFosB regulerer genekspression på en måde, der begge er kompenserende (øget Cdk5 ) og støtter medikamentbelønning (forøget GluR2; nedsat dynorphin). Disse tilpasninger generelt ville reducere den relative værdi af motiverende biologiske stimuli, og dette kan indirekte bidrage til den vedvarende sårbarhed over for tilbagefald til narkotikasøgning. Ved således at fungere på en kompenserende måde for at devaluere alle belønninger fremmer de vedvarende molekylære konsekvenser af forbigående potensering af D1-CREB-signaleringskaskaden (f.eks. Øget dynorphin, NAC1 og Homer1c) lægemiddel-søgning til fordel for at opnå biologiske belønninger.

Hjerneafledt neurotrofisk faktorregulering af synaptisk plasticitet i afhængighed

En anden dopaminafhængig ændring i proteinsyntese, der forekommer særlig vigtig ved etablering af fysiologisk såvel som medikamentinduceret neuroplasticitet, er en stigning i hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF). BDNF er i klassen af ​​psykostimulerende regulerede øjeblikkelige tidlige gener, herunder Arc, c-fos og zif / 268 (Dunais og McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). BDNF og Arc forekommer imidlertid unikke, fordi deres mRNA induceres stærkt og transporteres til dendritter ved cellulær aktivitet (Steward og Worley, 2001). Af særlig interesse og tilsyneladende adskilt fra gener reguleret af deltaFosB såvel som andre aktivitetsafhængige gener, der er reguleret af psykostimulanter, akkumuleres de vedvarende ændringer i BDNF med stigende perioder med afholdenhed (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Stimulering af BDNF-receptorer i amygdala, NA eller VTA fremmer også (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), hvorimod mikroinjektion af BDNF i PFC hæmmer lægemiddel-søgende (Berglind et al, 2007), hvilket indikerer, at beslægtet med aktivering af deltaFosB, tjener BDNF en generel fysiologisk rolle i understøttelse af neuroplasticitet, der er ubrugt af vanedannende medikamenter for i sidste ende at etablere reguleret og kompulsivt tilbagefald.

BDNF er velkendt for at fremme former for excitatorisk synaptisk plasticitet, såsom tidlig- og senfaset langtidspotentiering (LTP), og også fremmer dannelse af dendritisk rygsøjle (Bramham og Messaoudi, 2005). De mekanismer, der ligger til grund for, hvad der generelt er en forbedring i excitatorisk transmission, er forskellige og inkluderer stigende synaptisk vesikel-docking, øget glutamatfrigivelse og fremme postsynaptisk NMDA-signalering. I betragtning af disse cellulære mekanismer er det ikke overraskende, at BDNF er blevet impliceret i neuroplasticiteten, der ligger til grund for normale lærings- og hukommelsesprocesser. Med hensyn til narkotikamisbrug formidler BDNF den vedvarende potentiering af excitatorisk transmission til dopaminceller i VTA fremkaldt ved gentagen kokainadministration (Pu et al, 2006), og sammen med frigørelse af orexin (Borgland et al, 2006), kunne bidrage til den spændende række observationer af potentieret LTP i VTA-dopaminceller efter en enkelt indgivelse af et vanedannende medikament (til gennemgang af disse fund og hvordan de kan bidrage til induktion af vedvarende former for neuroplasticitet, som ligger til grund for tilbagefald, se Jones og Bonci, 2005). Det er vigtigt, at niveauet af BDNF i VTA såvel som NA og amygdala gradvis stiger under afholdenhed (Grimm et al, 2003). Denne progressive stigning er blevet antaget til at ligge til grund for den progressive stigning i narkotikasøgning, der opstår under tilbagetrækning af kokain, som til dels kan forekomme ved at øge dopamin D3-receptorekspression (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Det faktum, at BDNF er forhøjet ved akut lægemiddeladministration og også forbliver forhøjet i visse hjerneområder efter forlænget afholdenhed markerer dette protein som en stabil neuroplastisk kandidat, der kan bidrage til både erhvervelse af lægemiddel-søgning og udførelse af medikament-søgning efter forlænget perioder med afholdenhed.

Overgangs neuroplasticitet forbundet med det molekylære sted for lægemiddelhandling

Andre relativt overgangsformer af neuroplasticitet induceret af vanedannende medicin er også beskrevet. I modsætning til signalvejen D1-CREB-deltaFosB er disse signalhændelser mere specifikke for individuelle lægemidler. For eksempel er ændringer i dopamintransportører forbundet med amfetaminlignende psykostimulanter (Daws et al, 2002), GABA-A-receptorændringer er blevet bemærket efter kronisk alkohol (Charlton et al, 1997), og nikotin desensibiliserer nikotinreceptorer (Mansvelder og McGehee, 2000). Disse lægemiddelspecifikke ændringer bidrager med vigtige nuancer af afhængighed til hvert lægemiddel, især indeholder abstinenssyndromer egenskaber, der er unikke for hver lægemiddelklasse. Desuden påvirker lægemiddelspecifikke ændringer kredsløbene, der er kritiske for normal belønning og stoflæring. Generelt ligger de lægemiddelspecifikke virkninger uden for rammerne af den nuværende gennemgang, der er fokuseret på, hvad der ser ud til at være almindelige træk ved hjerneplastisitet, som deles af de fleste eller alle misbrugsmedicin og generelt beskriver princippet også motiverende biologiske stimuli.

Resumé af neuroplasticitet, der ligger til grund for erhvervelsen af ​​narkotikamisbrug og overgangen fra socialt stofbrug til reguleret og tvangsmæssigt tilbagefald

Figur 4 illustrerer forskellige tidsmæssige kategorier af neuroplasticitet forbundet med den gentagne anvendelse af vanedannende medikamenter og efterfølgende afholdenhed. Det er vigtigt at bemærke, at eksperimenter udført med gentagen psykostimulerende indgivelse og i mindre grad opioider giver størstedelen af ​​informationen, der ligger til grund for de mønstre, der er vist i Figur 4a. Tre generelle kategorier foreslås. Den første kategori inkluderer induktion af aktivitetsafhængige gener ved akut administration og udviklingen af ​​tolerance over for denne induktion efter gentagen administration. Proteiner i denne kategori inkluderer c-fos, Arc, Homer1a, narp og zif / 268. Det er vigtigt, at efter en periode med afholdenhed aftager tolerance, og disse proteiner kan igen induceres ved akut psykostimulerende behandling, ofte i niveauer eller med udtryksmønstre, der er forskellige fra det, der er induceret af den første lægemiddeleksponering. Disse proteiner menes at være kritiske for at iværksætte den neuroplasticitet, der er nødvendig for at erhverve ny adfærd, samt for at konsolidere indlært adfærd, herunder lægemiddel-søgning.

Den anden kategori er kendetegnet ved proteiner, hvis ekspression gradvist øges eller mindskes ved gentagen lægemiddeleksponering og varer i forskellige perioder med afholdenhed. To underkategorier vises i Figur 4b. Den første inkluderer proteinændringer, der varer i timer til dage i afholdenhed, og svarer typisk til ændringer tæt forbundet med lægemidlets molekylære virkningssted. Den anden underkategori er karakteriseret ved ophobning af deltaFosB, hvor forhøjede niveauer kan udholde i dage eller uger. Denne sidstnævnte underkategori antages at bidrage til tilegnelsen af ​​motiveret læring, men vigtigere er, som reaktion på gentagen stofbrug, deltaFosB blevet antaget at formidle overgangen til social stofbrug til tilbagevendende brug (Nestler, 2005).

Den tredje kategori indeholder proteiner, der er forhøjet eller reduceret efter langvarig afholdenhed. To underkategorier betragtes som i Figur 4c. Den første er typificeret af BDNF, der akkumuleres i visse hjerneregioner efter gentagen psykostimulerende indgivelse, og denne akkumulering skrider frem med stigende varighed af afholdenhed (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Den anden underkategori vil blive betragtet mere detaljeret nedenfor og indeholder proteiner, der ikke ændrer sig markant under indgivelse af medikamenter, men er forhøjet eller reduceret under afholdenhed. Det antages, at denne kategori indeholder neuroplastiske begivenheder, der sandsynligvis er ansvarlige for tilstanden af ​​sårbarhed over for tilbagefald. De fleste af disse vedvarende ændringer er ikke vist at forekomme som reaktion på gentagen eksponering for motiverende biologiske stimuli og kan være biomarkører for neuropatologien for afhængighed.

UDTÅENDE NEUROPLASTICITET, DER KAN FREMME Sårbarheden til at relapse

Som beskrevet ovenfor, når en adfærd, der er designet til at opnå en belønning eller undgå en negativ konsekvens, er blevet indlært, ændres rollen for dopamin fra at promovere ny læring til en ved at muliggøre brugen af ​​indlært information til effektivt at udføre den adaptive adfærdsmæssige respons (Schultz, 2004). I modsætning hertil fremtræder glutamattransmission fra cortex og allocortex (f.eks. Amygdala og hippocampus) til det striatal motoriske kredsløb (inklusive NA) som kritisk for at udføre en indlært adfærd (Kalivas og Volkow, 2005). Endvidere antages det, at når en adfærd gentagne gange udføres, bliver rollen som corticofugal glutamat, der projicerer fra PFC og amygdala ind i NA, mindre vigtig til fordel for glutamat, der projicerer fra sansemotoriske kortikale områder til rygstrimet (Everitt og Robbins, 2005). På denne måde udvikler adfærd sig fra at være en deklarativ proces, der involverer prefrontale udøvende funktioner til en sædvanlig opførsel, der bruger arbejdshukommelseskredsløb (Barnes et al, 2005). Fysiologisk kan denne overgang fra deklarativ til automatisk opførsel være tilpasningsdygtig ved at tillade velindlært adfærd at fortsætte effektivt uden bevidst involvering, og hvis den motiverende vigtige stimulus eller kontekst ændrer sig, udøver eksekutive funktioner at forstyrre vanen som led i at udvikle en ny adaptiv adfærd passende til miljøændringen. I tilfælde af narkotikasøgning betyder denne overgang fra prærontale kredsløb til vanemotorkredsløb tab af kontrol og tvangsmæssigt tilbagefald. Vigtigt for afhængighedens patologi er præfontale, deklarerende kredsløbs kapacitet til at indtrænge og forstyrre den stofsøgende vane forringet, hvilket gør det vanskeligere for den udøvende beslutning at trænge ind i narkotikasøgning (Everitt og Robbins, 2005; Kalivas og Volkow, 2005). At forstå neurofysiologien, der forstærker denne maladaptive overgang fra reguleret til kompulsiv lægemiddel-søgning, og svækkelsen i genoplivning af præfrontal kontrol over lægemiddel-søgning kræver forståelse af den vedvarende cellulære neuroplastikitet, der udføres ved gentagen lægemiddelbrug. Især involverer dette identifikation af ændringer i glutamattransmission og fremkomsten af ​​den hypofrontalitet, der tillader narkotikasøgning at fortsætte uden bevidste indgreb (Jentsch og Taylor, 1999; Goldstein og Volkow, 2002).

Varig neuroplasticitet i kortikalt glutamatkredsløb: human neuroimaging

Meget af neuroplasticiteten i kortikale kredsløb er blevet visualiseret direkte i narkomane ved anvendelse af forskellige neuroimaging tilgange. Der er således en generel reduktion i præfrontale kortikale mål for cellulær metabolisme og blodgennemstrømning hos individer, der er afhængige af en række forskellige medikamenter, lige fra kokain til opioider til alkohol (Goldstein og Volkow, 2002). Dette inkluderer regioner som forreste cingulat og ventral orbital cortex. I betragtning af sammenhængen mellem aktivering af det forreste cingulat og engagerende biologisk relevant motiveret adfærd (Rilling et al, 2002), og mellem aktivering af den ventrale orbitale cortex og evnen til at skifte en vellært adfærd til en ny adaptiv adfærd (Kolb et al, 2004), er denne hypofrontalitet karakteriseret som en stærk indikator på nedsat evne til at regulere narkotikasøgning. En reduktion i frontale kortikale neuroner er også rapporteret hos medikamentfrie kokainmisbrugere (Franklin et al, 2002), men det er ukendt, om disse funktionelle og anatomiske indikationer af hypofrontalitet var sårbarhedsfaktorer, der var til stede før kokainbrug eller virkningerne af kronisk stimulantanvendelse. Interessant nok, når der udsættes for en kø, der tidligere er forbundet med stofbrug, der udfælder ønsket om medikament, er der markant aktivering i PFC, herunder anterior cingulat og ventrale orbitale cortices (Goldstein og Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas og Volkow, 2005). I mange undersøgelser er øget aktivitet i PFC positivt korreleret med intensiteten af ​​cue-induceret ønske om lægemidlet. Således er forskellen i præfrontal aktivitet mellem baseline og niveauer stimuleret af lægemiddel-signaler større end hvad der forekommer i et kontrolperson som svar på signaler, der er forbundet med biologisk belønning, såsom en seksuelt stemningsfuld visuel stimuli. I overensstemmelse med, at afhængighed delvis er karakteriseret ved nedsat respons på biologiske fordele, da kokainmisbrugere blev præsenteret for en seksuel stimulus, blev præfrontal aktivering markant forringet sammenlignet med kontroller (Garavan et al, 2000). Det er også rapporteret, at bestræbelser på at modstå trang efter respons på kokain viser øget aktivitet i frontalben (Childress et al, 2007), hvilket antyder, at nedsat frontal funktion kunne være impliceret i manglende evne til at modstå tilbagefald.

Et andet slående fund fra neuroimaging-studier, der indikerer reduceret respons på biologisk belønning hos misbrugere, er en reduktion i dopaminreceptoraktivering som respons på lave doser af psychostimulants (Volkow et al, 2004, 2005). Således forringes methylphenidat-induceret dopaminfrigivelse i striatum hos kokainmisbrugere i forhold til kontrolpersoner. Uafhængigt af det dominerende stof, der misbruges, viser afhængige også reducerede niveauer af D2-receptorer i striatum (Volkow et al, 2004). I så meget som reducerede D2-receptorer indikerer stumpning af dopamintransmission, er det ikke overraskende, at narkomane rapporterer reduktioner i høj eller fornøjelse som respons på methylphenidat i forhold til kontrolpersoner. I modsætning hertil, hvorimod methylphenidatet inducerer stærke trang i de afhængige, er der ingen trang i sammenligningspersonerne. Ikke-medikamenter, der bruger kontrolpersoner, varierer imidlertid i henhold til deres striatal D2-receptortæthed. Dem med lav D2-densitet rapporterer positive, behagelige effekter af methylphenidat, mens de med høj D2-densitet ikke kan lide virkningen af ​​stimulanten (Volkow et al, 2002). Denne konstatering hos normale humane forsøgspersoner parallelt med en lignende fund hos ikke-menneskelige primater (Nader og Czoty, 2005).

Samlet peger disse neuroimaging-studier på varige ændringer i mesocorticolimbic kredsløb. I basislinjetilstanden er afhængige således relativt hypesponsiv over for biologisk motiverende stimuli, som det fremgår af to neuroadaptationer, (1) reduceret aktivitet i PFC, og (2) reducerede striatale niveauer af dopamin D2-receptorer. Måske endnu mere kritisk for afhængighedens patologi er kapaciteten til biologisk relevant stimuli til at aktivere PFC forringet. Tilsvarende forringes farmakologisk induceret frigivelse af dopamin i striatum og den tilsvarende subjektive fornemmelse af høj eller fornøjelse. Imidlertid aktiverer medikamentassocierede stimuli markant PFC hos narkomane på en måde korreleret med lægemiddellyst. Samlet tilvejebringer disse neuroimaging data en neurocircuitry skabelon til de vigtigste træk ved afhængighed; overdreven, ukontrolleret reaktion på medicin og dårlig eller upassende reaktion på biologisk vigtige stimuli.

Varig neuroplasticitet i kortikalt glutamatkredsløb: dyremodeller

For at forstå det cellulære grundlag for, hvordan disse ændringer i kortikolimbisk kredsløb forekommer og forhåbentlig identificere mekanismer til at vende eller modvirke ændringerne, er det nødvendigt at bruge dyremodeller, der tillader en mere mekanistisk analyse. Det er vigtigt, at dyr selv administrerer medikamenter, der er vanedannende hos mennesker, og den kredsløbsbaserede overgang fra den dopaminafhængige erhvervelse af lægemiddel-søgning til den glutamat-afhængige udførelse af lægemiddel-søgning er åbenlyst i dyreforsøg.

Den mest anvendte model med tilbagefald involverer træning af rotter til selvadministrering af et lægemiddel, placering af dyret i tvungen afholdenhed enten med eller uden uddannelse af udryddelse, hvorefter dyrene udsættes for lægemiddelsammenhæng, signaler specifikt parret med lægemiddelafgivelse, stress eller stoffet i sig selv (Epstein et al, 2006). Som svar på disse stimuli vil det medikamentuddannede dyr deltage i narkotikasøgning, selv i fravær af at få lægemiddel.

Tidlige studier af tilbagefald hos dyr involverede brugen af ​​opiatafhængige rotter behandlet med naloxon eller naltrexon. Opiatbelønning blev blokeret, og efter den første øgede reaktion skete der hurtige reduktioner (Davis og Smith, 1974). For nylig viste det sig, at selvadministration af alkohol aktiverede det endogene opioidsystem, der producerer dopaminfrigivelse i NA og alkoholsøgning i dyret (Gonzales og Weiss, 1998). Rotter, der er trænet til selvadministrering af alkohol og derefter givet naltrexon, viser en ophør med stigning i dopamin i NA og ophør med selvadministrering af alkohol. Denne ligetil udryddelsesmodel spejles i humane alkoholikere, der rapporterer nedsat eller fraværende alkoholbelønning, når de behandles med naltrexon (Volpicelli et al, 1995).

For nylig er inaktivering af forskellige hjernekerner med GABA-agonister eller forbindelser, der inhiberer handlingspotentialer, de hjernekerner, der er nødvendige for at udføre narkotikasøgende, kortlagt (McFarland og Kalivas, 2001; Se, 2002; McFarland et al, 2004). Resultaterne af disse undersøgelser, der er gennemført i det sidste årti, er bemærkelsesværdigt parallelle med de førnævnte humane billeddannelsesundersøgelser. Det dorsolaterale striatum er hjerneområdet, der har vist sig at være obligatorisk uanset modaliteten til induktion af narkotikasøgning, eller tilstedeværelsen eller fraværet af udryddelsestræning. Dette identificerer involvering af vanemotoriske kredsløb i en veluddannet opførsel, såsom narkotikasøgning. Overraskende, medmindre dyr gennemgår udryddelsestræning, påvirkes ikke den narkotikasøgning, der induceres ved at placere dyrene tilbage i lægemiddelsammenhæng, ikke af hæmning af nogen anden hjernestruktur, der klassisk er forbundet med motiveret læring eller cue-induceret trang i neuroimaging-undersøgelser af narkomaner (f.eks. Områder af PFC, amygdala eller NA) (Fuchs et al, 2006). Men hvis dyret gennemgår udryddelsestræning, indgår narkotikasøgning induceret af signaler, stress eller stoffet i sig selv et meget mere beriget kredsløb, der indeholder kredsløbet identificeret i menneskelig billeddannelse af misbrugere. For eksempel, hvis en eksperimentator lokalt inhiberer nogen af ​​kernerne i seriekredsløbet, der indeholder dopaminprojektionen fra VTA til den rygglige PFC, glutamatprojektionen fra PFC til NA eller GABA / peptidprojektionen fra accumbens til ventral pallidum (VP), narkotikasøgning hos et slukket dyr er blokeret. Således engagerer udryddelsestræning hjerneområder, der er involveret i mere deklarativ og følelsesmæssig behandling i narkotikasøgende adfærdMcFarland og Kalivas, 2001; Se, 2002; McFarland et al, 2004), hvilket antyder påstanden om udøvende adfærdsmodulation. Tilsvarende udryddelsestræning, der bringer adfærdskontrol, er mængden af ​​narkotikasøgende (f.eks. Håndtagpresning) induceret af narkotikasammenhæng i abstinente dyr højere end narkotikasøgning induceret i slukkede dyr (Fuchs et al, 2006). Sammen indikerer kredsløb og adfærdsdata, at det mere berigede kredsløb, der er forbundet med narkotikasøgning hos slukkede personer, tjener til at regulere narkotikasøgning. Understøttelse af denne mulighed inducerer udryddelsestræning GluR1 og GluR2 glutamatreceptoren underenheder i NA hos kokaintrænet rotter (Sutton et al, 2003). Tilsvarende involverer udryddelsestræning i frygtkonditionerede dyr aktivering af den infralimbiske cortex, der projicerer til NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Ligesom psykosociale indgreb hos menneskelige narkomane bestræber sig på at genoprette udøvende kontrol over narkotikasøgende vaner, udøver udryddelsestræning hos dyr et mere beriget prefrontalt kredsløb, som modulerer stoffetsøgning som reaktion på signaler, stress eller stoffet i sig selv.

Lighederne i præfrontale kredsløb mellem narkotika-trænede dyr og menneskelige misbrugere afspejles yderligere af en dramatisk forøgelse af glutamatoverførsel under slukket stofsøgning. Rotter, der er trænet til selvadministrering af kokain eller heroin, viser således en markant stigning i synaptisk glutamatfrigivelse i NA som respons på lægemiddel- eller stressinduceret stofsøgning (McFarland et al, 2003, 2004). Desuden afskaffes denne stigning ved inhibering af den rygglige PFC og forekommer hverken i åket saltvand eller åket kokain eller kontrol med heroin. Med andre ord, uanset gentagen lægemiddeladministration, er dyrene ikke involveret i narkotikasøgende adfærd dysreguleret frigivelse af synaptisk glutamat. Følgelig er akut lægemiddeladministration alene ikke tilstrækkelig til at aktivere den prefrontale accumbens glutamatvej, snarere denne vej rekrutteres af dyr, der lærer en medicin-søgende opgave. Det er vigtigt, at der ikke blev observeret nogen stigning i glutamat under fødevaresøgning hos dyr, der er trænet til selvadministrerende mad, hvilket indikerer, at denne neuroplasticitet ikke fremkaldes ved at lære at søge biologiske fordele (McFarland et al, 2003). Understøttelse af betydningen af ​​dysregulering i glutamatfrigivelse i drivende narkotikasøgende adfærd forhindrer administration af glutamatantagonister intra-accumbens-antagonister, hvilket også inaktivering af PFC (Cornish og Kalivas, 2000; Di Ciano og Everitt, 2001). For nylig er noget af den molekylære neuroplasticitet, der medierer dysreguleringen af ​​den præfrontale glutamatprojektion til NA, undersøgt. Derudover er nogle vedvarende konsekvenser af gentagen frigivelse af glutamat under narkotikasøgning blevet undersøgt.

Neuroplasticitet bidrager til dysreguleret glutamattransmission

Idet den forøgede frigivelse af glutamat varer vedvarende, er den tilsvarende molekylære plasticitet også vedvarende. Nøglen blandt disse molekylære tilpasninger er nedregulering af cystin-glutamatudveksling (xc−) (Baker et al, 2003). xc− er det hastighedsbegrænsende trin, hvorved celler erhverver cystin for at fremstille den intracellulære antioxidant glutathion og forekommer ved at udveksle optagelsen af ​​en cystin i bytte for frigivelse af et molekyle af intracellulært glutamat i det ekstracellulære rum (McBean, 2002). Normalt resulterer denne ikke-synaptiske glutamatfrigivelse i niveauer i det ekstracellulære rum, der er tilstrækkeligt til at stimulere hæmmende presynaptiske metabotrope glutamatautoreceptorer (mGluR) og derved dæmpe synaptisk glutamatfrigivelse (Moran et al, 2005). Imidlertid fjerner nedsat xc- i NA efter kronisk kokain denne tonicinhibering, hvilket øger synaptisk glutamatfrigivelsessandsynlighed. Denne reduktion i tone er kombineret med reduceret signalering gennem de presynaptiske mGluR'er, der menes at skyldes øget receptorfosforylering (Xi et al, 2002), og induktionen af ​​et protein kaldet aktivator af G-protein-signalering 3 (AGS3), der tjener til at begrænse receptorsignalering gennem Giα klasse af G-proteiner (Blumer og Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Dette forhold er illustreret i Figur 5.

Den gentagne dysregulerede frigivelse af synaptisk glutamat under gentagne lægemiddel-søgende episoder menes at bidrage til en række vedvarende postsynaptiske ændringer. Primært blandt disse er de veletablerede ændringer i dendritisk rygsæthed set i NA og prærontale kortikale områder efter gentagen administration af vanedannende stoffer (Robinson og Kolb, 2004). Det er veletableret, at påføring af glutamat på neuroner i kultur ændrer ryggetætheden, enten forøgelse eller formindskelse afhængigt af mængden af ​​glutamatreceptorstimulering og måske stimulerede undertyper (Lippman og Dunajevskij, 2005; Richards et al, 2005). Således er det måske ikke overraskende, at afhængigt af hvilket lægemiddel, der administreres kronisk, er der en stigning (psykostimulerende midler) eller formindskelse (opioider) i rygsæthed (Robinson og Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). De underliggende cellulære mekanismer for neuroplasticitet, der regulerer rygmorfologien, er et voksende område med ekstrem intens forskningsaktivitet. Imidlertid er reguleringen af ​​actincytoskelettet, der både kan stabilisere eller ændre rygmorfologi, en af ​​de vigtigste kandidater til en proces, der muligvis ligger til grund for ændringer i rygsæthed (Rao og Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied og Ehlers, 2004; Matus, 2005). Følgelig er der en vedvarende stigning i actincykling efter fratræden fra kronisk psykostimulerende indgivelse (Alle et al, 2006). Stigningen i actincykling forekommer i det mindste delvist fra en reduktion i Lim kinase, som kritisk regulerer F-actindepolymerisation såvel som ryggen modning (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Foruden ændringer i rygmorfologien ville en anden konsekvens af forøget actincykling være ændringer i handel med proteiner i den postsynaptiske membran (Kasai et al, 2003). Selvom det ikke nødvendigvis er resultatet af forøget actincykling, er en potentielt kritisk ændring i postsynaptisk receptorhandel en vedvarende stigning i membranindsættelse af AMPA-glutamatreceptorer (Mangiavacchi og Wolf, 2004; Sol et al, 2005; Boudreau og Wolf, 2005). Overraskende er stigningen i AMPA-receptorer imidlertid forbundet med en manglende evne til at inducere langtidsdepression (hvilket generelt er forbundet med reducerede AMPA-receptorer) (Martin et al, 2006). Selv om denne konstatering for nylig er blevet bestridt i en undersøgelse, der viser, at der efter tilbagetrækning fra kokain er der en markant stigning i AMPA-strøm i accumbens spiny celler (Kourrich et al, 2007). Generelt er de elektrofysiologiske sammenhænge af afhængighed i accumbens spiny celler i øjeblikket et område med en vis forvirring i litteraturen (Kalivas og Hu, 2006).

Interessant nok stimulerer stimulering af BDNF-receptorer actincykling og modulerer ryggetætheden (Bramham og Messaoudi, 2005), hvilket indikerer, at den førnævnte progressive stigning af BDNF under tilbagetrækning kan bidrage direkte til de vedvarende tilpasninger i excitatorisk transmission. I tilsyneladende modsætning til denne hypotese, stimulerer stimulering af BDNF-receptorer i accumbens kokain-søgende (Graham et al, 2007), en virkning, der også fremkaldes ved at hæmme actincykling i NA (Alle et al, 2006). En nylig undersøgelse afslørede imidlertid, at frigivelsen af ​​BDNF i rygterne efter administration i PFC forhindrede både kokain-induceret stofsøgning og frigivelse af glutamat forbundet med kokain-søgning (Berglind et al, 2007). Det blev spekuleret i, at BDNF indgivet i PFC blev anterografisk transporteret og frigivet i NA for at frembringe denne adfærdseffekt (Alter et al, 1997). Således kan den endogene frigivelse af BDNF fra præfrontale afferenter i NA give en anden effekt end mikroinjektion af farmakologiske mængder.

Selvom vedvarende neuroplasticitet i NA og striatum kan afspejle den hypofrontalitet, der er observeret i neuroimaging-afhængige, antages det, at varig neuroplasticitet også forekommer direkte i PFC. Faktisk øger gentagen psykostimulerende indgivelse den dendritiske rygmarktæthed på præfrontale pyramidale celler (Robinson og Kolb, 2004). I modsætning til spinyceller i accumbens, hvor øget ryggetæthed er forbundet med mindre iboende membran excitabilitet (Zhang et al, 1998), præfrontale pyramidale celler ser ud til at være lettere stimuleret (Dong et al, 2005). Dette svarer til den store stigning i synaptisk frigivet glutamat i NA produceret under lægemiddelsøgning og kan delvis være relateret til cellulære neuroadaptationer såsom reduceret signalering gennem Gi-koblede receptorer på grund af forhøjet AGS3 (Kalivas et al, 2005). Selvom D2-receptormedierede ændringer i præfrontal cellefyring forekommer stump efter tilbagetrækning fra kronisk kokain, forøges virkningerne af aktivering af Gs-koblede D1-receptorer (Nogueira et al, 2006). Dette kan bidrage til den øgede excitabilitet og tab af membranbistabilitet rapporteret i præfrontale neuroner efter kronisk kokain (Trantham et al, 2002), da D1-receptorstimulering fremmer AMPA-receptorindsætning i membranen (Sol et al, 2005). Det faktum, at D1-receptorstimulering i PFC er påkrævet for at genindføre lægemiddel-søgning, stemmer overens med denne mulighed (Capriles et al, 2003; Sol og Rebec, 2005).

Resumé af neuroplasticitet, der ligger til grund for udførelsen af ​​reguleret og tvangsmæssigt tilbagefald

Som vist i Figur 4c, former for neuroplasticitet, der udholdes under afholdenhed, giver de neuroplastiske underlag, der ligger til grund for den vedvarende sårbarhed for tilbagefald i afhængighed. En række undersøgelser understøtter øget præfrontal glutamatfrigivelse i NA som en kritisk formidler af lægemiddel-søgning. Tilsvarende bidrager markante ændringer i postsynaptisk glutamatsignalering, herunder morfologiske ændringer i striatal neuroner sandsynligvis til ændringerne. Den cellulære plasticitet, der ligger til grund for både den hypofrontalitet, der er tilsyneladende under baseline og den stærke reaktion af PFC og output til NA under lægemiddel-søgning eller lægemiddellyst, begynder at blive belyst, og som skitseret nedenfor udgør nye potentielle handlingssteder for udvikling af farmakoterapier til behandling afhængighed.

FREMTIDIGE DIREKTIONER OG KLINISKE IMPLIKATIONER

Når vi øger vores forståelse af kredsløb og cellulære mekanismer, hvorved gentagen medicineksponering øger sårbarheden over for tilbagefald, bliver nye potentielle lægemiddelmål tydelige. Hvordan denne sårbarhed overgange mellem reguleret og kompulsiv tilbagefald giver rationaler for udviklingen af ​​nye medicin, samt øget forståelse af måder, hvorpå medicin kan forbedre resultaterne af psykosociale terapier.

Konvertering af tvang til reguleret tilbagefald

Brug af farmakoterapier for at lette de afhængiges kapacitet til at involvere mere erklærende, beslutningsprocesser i tilbagefald er afgørende for at mindske det tvangsmæssige tilbagefald. Som skitseret ovenfor involverer overgangen til tilbagefald til at blive en vane baseret på ubevidste arbejdshukommelseskredsløb et tab af præfrontal regulering. Med nogle misbrugsmidler manifesteres dette ved kognitive mangler i funktioner relateret til opmærksomhed, impulsivitet og evnen til at ændre adfærd baseret på ny information. Baseret på disse fund synes farmakologisk normalisering eller modvirkning af neuroplasticitet produceret i PFC for at regulere striatal vanekredsløb en værdifuld tilgang. Som skitseret ovenfor involverer de molekylære ændringer en tilsyneladende nedgradering af biologisk belønning gennem reduceret dopamintransmission og forstærket prefrontalt til accumbens glutamattransmission for at drive frem medikament-søgning. Medikamenter, der ændrer dopamin-transmission, glutamattransmission eller GABA-transmission er således potentielle kandidater. Derudover er GABA-projektionen fra NA kolokaliseret med en række neuropeptider (McGinty, 2007), og disse peptider såvel som andre i corticolimibic er også kandidater til medikamentudvikling.

dopaminergika

Dopamintransmission gennemgår differentielle ændringer afhængigt af receptorundertypen. Der er således en reduktion i D2-receptorsignalering (Volkow et al, 2004), en potentiel stigning i D1-signalering (Kalivas et al, 2005) og en markant forhøjelse af D3-receptorer som et resultat af vedvarende stigninger i BDNF (Neisewander et al, 2004). Dette gør det vanskeligt at forudsige, hvordan man bedst målretter dopamin-transmission. Der er imidlertid fremragende prækliniske data, der understøtter anvendelse af D3-antagonister til at hæmme lægemiddel-søgende (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Baseret på den neuroplasticitet, der er skitseret ovenfor, ser det ud til at være en fremragende tilgang til at mindske motivationen til tilbagefald at blokere frigivelsen af ​​synaptisk glutamat forbundet med lægemiddelsøgning. Det er imidlertid ikke muligt at bruge fulde antagonister af ionotropiske glutamatreceptorer på grund af uacceptable bivirkninger. I overensstemmelse hermed dukker en række farmakologiske mekanismer op til at modulere snarere end at blokere glutamattransmission. Nogle af disse forbindelser er allerede gået ind i kliniske forsøg og viser beskeden effektivitet. F.eks. Har acamprosat og topiramat svage handlinger som AMPA-receptorantagonister (Myrick og Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramat er rapporteret at reducere tilbagefaldet hos kokainmisbrugere (Kampman et al, 2004). Modafinil og N-acetylcystein, der virker til at forøge ekstracellulært glutamat og derved stimulere mGluR-induceret inhibering af synaptisk glutamatfrigivelse, har vist effektivitet i henholdsvis kokainfald eller cue-induceret trang (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Tre uafhængige laboratorier har rapporteret (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007) at modafinil reducerer kokainet højt muligvis ved at forøge ekstracellulært glutamat og aktivere inhiberende mGluR som beskrevet ovenfor. I prækliniske modeller har mGluR2 / 3-agonister endvidere vist sig at hæmme lægemiddel-søgende (Baptista et al, 2004; Peters og Kalivas, 2006).

GABAergics

Prækliniske modeller af kokain og heroin viser, at nedsat GABA-frigivelse i VP af NA-afferenter er forbundet med narkotikasøgning (Caille og Parsons, 2004; Tang et al, 2005). På baggrund af vigtigheden af ​​denne tilpasning har lægemidler, der fremmer GABA-transmission, vist sig lovet i prækliniske og kliniske studier, vigabatrin (hæmmer af GABA-transferase), gabapentin (uklar mekanisme) og baclofen (GABAb-agonist). Læseren henvises til nylige oversigter over brugen af ​​GABAergics til behandling af narkotikamisbrug (O'Brien, 2005; Vocci og Ling, 2005).

Peptidergics

Mange neuropeptider kolokaliseres med GABA i fremspringet fra NA, herunder neurotensin, stof P, dynorphin og CART (McGinty, 2007). Selvom vores viden om, hvordan disse peptider bidrager eller ikke til at regulere narkotikasøgning, der medieres af accumbens til pallidum-projektion, er relativt dårlig, er det vist, at blokering af enkephalinreceptorer i VP forhindrer kokain-søgning i dyremodeller (Tang et al, 2005), en virkning, der måske bidrager til anvendelsen af ​​naltrexon i ethanolafhængighed (Vocci og Ling, 2005).

konklusioner

Selvom der er sket vigtige fremskridt i vores forståelse af neuroplasticiteten, der ligger til grund for udviklingen af ​​afhængighed og den vedvarende sårbarhed over for tilbagefald, er vi på et meget begynnende stadium med at kunne anvende denne nye viden til at behandle misbrugere. Selvom vi har nogle etablerede farmakologiske kandidater til regulering af neurotransmission mellem neuroner i kredsløbet, der er vist at være vigtige, er det vanskeligt at manipulere neuroplasticiteten produceret i intracellulær signalering, der er så kritisk for afhængighed. Brug af denne nye information venter på udvikling af forbindelser, der er selektive til målrettede proteiner i signalvejen, og endnu vigtigere, midler til at levere forbindelserne. Ikke desto mindre peger de former til neuroplastik, der hidtil er identificeret, vejen mod fremtidige behandlingsformer, der vil blive tilgængelige, efterhånden som leveringsteknologien udvikler sig.

Noter

OPLYSNING

Dr. O'Brien har tjent som konsulent i de sidste tre år til Alkermes, Cephalon, Forest og McNeil Laboratories. Dr. Kalivas har intet at afsløre.

Referencer

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Anterograd transport af hjerneafledt neurotrofisk faktor og dens rolle i hjernen. Natur 389: 856-860. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Diagnostisk og statistisk manual for mentale forstyrrelser. Tredje udgave, revideret (DSM III-R). I: American Psychiatric Association: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Neuroadaptationer i cystin-glutamat udveksling ligger bag kokain tilbagefald. Nat Neurosci 6: 743-749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Foretrukne virkninger af det metabotropiske glutamat 2 / 3 receptoragonist LY379268 ved betinget genindstilling vs primær forstærkning: sammenligning mellem kokain og en potent konventionel forstærker. J Neurosci 24: 4723–4727. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktivitet af striatale neuroner afspejler dynamisk kodning og omkodning af procedureminder. Natur 437: 1158–1161. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). CREB-aktivitet i kernen accumbens shell styrer gating af adfærdsmæssige reaktioner på følelsesmæssige stimuli. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435-11440. | Artikel | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Cdk5's rolle i stofmisbrug og plasticitet. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Se R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). En BDNF-infusion i den mediale præfrontale cortex undertrykker kokain-søgende adfærd. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Demonstration af, at transynaptisk frigivelse af BDNF kan forbedre lægemiddel-søgning. | Artikel | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Afhængighed, dopamin og hukommelsens molekylære mekanismer. Neuron 25: 515-532. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Hvad er dopamins rolle i belønning: hedonisk indvirkning, belønningslæring eller incitamentssalvenskab? Brain Res Rev 28: 309–369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomi af dendritiske rygsøjler: nye principper for synaptisk patologi i psykiatrisk og neurologisk sygdom. Biolpsykiatri 55: 1121-1127. | Artikel | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Tilbehørsproteiner til G-proteinsignalsystemer: aktivatorer af G-protein-signalering og andre ikke-receptorproteiner, der påvirker aktiveringstilstanden for G-proteiner. Receptor kanaler 9: 195–204. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A i VTA er kritisk for induktion af synaptisk plasticitet og adfærdssensibilisering over for kokain. Neuron 49: 589–601. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Adfærdssensibilisering over for kokain er forbundet med øget AMPA-receptoroverfladeekspression i nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Aktivator af G-protein signalering 3: en gatekeeper for kokain sensibilisering og stof-søgning. Neuron 42: 269-281. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF-funktion i voksen synaptisk plasticitet: den synaptiske konsolideringshypotese. Prog Neurobiol 76: 99-125. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravenøs heroin-selvadministration reducerer GABA-udstrømning i ventral pallidum: an in vivo mikrodialysestudie hos rotter. Eur J Neurosci 20: 593-596. | Artikel | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). En rolle for den præfrontale cortex i stress- og kokaininduceret genindføring af kokain, der søger hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 168: 66–74. | Artikel | PubMed | ChemPort |
19. Kardinal RN, Everitt BJ (2004). Neurale og psykologiske mekanismer bag appetitiv læring: links til stofmisbrug. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Regulering af kokainbelønning fra CREB. Videnskab 282: 2272–2274. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Fjernelse af patogene minder: en neurobiologi af psykoterapi. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, et rottehjerne-mRNA, øges i nucleus accumbens tre uger efter kronisk kokain-selvadministration. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Kronisk ethanoladministration regulerer ekspressionen af ​​GABA_A receiver ₁ , ₅ underenheder i det ventrale tegmentale område og hippocampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Kappa-opioid receptoraktivering forhindrer ændringer i mesokortisk dopamin-neurotransmission, der forekommer under afholdenhed fra kokain. Neurovidenskab 101: 619-627. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbisk aktivering under cue-induceret kokainbehov. Am J Psychiatry 156: 11-18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Hjernesubstrater til cue-induceret kokaintrang (GO!) Og det synhibition (STOP) som afsløret af maskinklassificeringslæring. Årsmøde om problemer med narkotikamisbrug, Quebec City (abstrakt).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense-induceret reduktion i nucleus accumbens cyklisk AMP responselement bindende protein dæmper kokainforstærkning. Neurovidenskab 137: 373-383. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal celletype-specifik overekspression af DeltaFosB forbedrer incitamentet til kokain. J Neurovidenskab 23: 2488-2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Transmission af glutamat i kernen accumbens medierer tilbagefald i kokainafhængighed. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramat for kokainafhængighed. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Artikel | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Nylige fremskridt inden for farmakoterapi af kokainafhængighed. Curr Psychiatry Rep 6: 323-331. | Artikel | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Et dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med modafinil for kokainafhængighed. Neuropsykofarmakologi 30: 205–211. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Naloxon-brug til eliminering af opiat-søgende adfærd: behov for udryddelse af betinget forstærkning. Biolpsykiatri 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokain øger dopaminoptagelsen og celleoverfladeekspressionen af ​​dopamintransportører. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Determinanterne for stressinduceret aktivering af det præfrontale kortikale dopaminsystem. Prog Brain Res 85: 357-393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Dissociable effekter af antagonisme af NMDA og AMPA / KA receptorer i kernen accumbens kerne og skal på kokain-søger opførsel. Neuropsykofarmakologi 25: 341-360. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Kokaininduceret plasticitet af indre membranegenskaber i præfrontale cortex pyramidale neuroner: tilpasninger i kaliumstrømme. J Neurosci 25: 936–940. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akut og kronisk kokainadministration ændrer differentielt striatalt opioid og nuklear transkriptionsfaktor mRNA'er. Synaps 18: 35–45. | Artikel | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Indsigt i dopamins rolle i læring og hukommelse. Rev Neurosci (i pressen).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Mod en model af tilbagefald af lægemidler: en vurdering af gyldigheden af ​​genoprettelsesproceduren. Psykofarmakologi (Berl) 189: 1–16. | Artikel | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neurale styrker til narkotikamisbrug: fra handlinger til vaner til tvang. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Først klar artikulering af overgangen fra prefrontalt glutamat til cortico-striatal glutamat som misbrugeren overgange fra reguleret til kompulsivt tilbagefald. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Ændringer i BDNF- og trkB-mRNA'er efter akutte eller sensibiliserende kokainbehandlinger og tilbagetrækning. Brain Res 1071: 218-225. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Nedsat koncentration af gråt stof i de insulære, orbitofrontale, cingulære og temporære cortices hos kokainpatienter. Biolpsykiatri 51: 134–142. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Se RE (2006). Forskellige neurale underlag medierer kokain, der søger efter afholdenhed vs udryddelse uddannelse: en kritisk rolle for den dorsolaterale caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Kritisk demonstration af, at udryddelsestræning pålægger et mere beriget kredsløb i tilbagefaldet til narkotikasøgning. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Cue-induceret kokainbehov: neuroanatomisk specificitet for stofbrugere og stofstimuli. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Narkotikamisbrug og dets underliggende neurobiologiske grundlag: neuroimaging-bevis for involvering af frontal cortex. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Artikel | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Undertrykkelse af ethanolforstærket adfærd af naltrexon med dæmpning af den ethanolinducerede stigning i dialysatdopaminniveauer i nucleus accumbens. J Neurovidenskab 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dynamisk BDNF-aktivitet i nucleus accumbens med kokainbrug øger selvadministration og tilbagefald. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Artikel | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Tidsafhængige stigninger i hjerneafledte neurotrofiske faktor proteinniveauer i det mesolimbiske dopaminsystem efter tilbagetrækning fra kokain: konsekvenser for inkubation af kokainbehov. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF styrer dopamin D3-receptorekspression og udløser adfærdssensibilisering. Natur 411: 86–89. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Røg kokain-selvadministration nedsættes med Modafinil. Neuropsykofarmakologi (forudgående onlinepublikation, 13 juni 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Forbedring af bevægelsesaktivitet og betinget belønning til kokain med hjerneafledt neurotrofisk faktor. J Neurosci 19: 4110-4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekylære ændringer i neostriatum hos humane kokainmisbrugere. Synaps 13: 357–369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurale mekanismer for afhængighed: rollen som belønningsrelateret læring og hukommelse. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamin: et potentielt substrat for synaptisk plasticitet og hukommelsesmekanismer. Prog Neurobiol 69: 375-390. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetamin-induceret strukturel plasticitet i det dorsale striatum. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Artikel | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsivitet som følge af frontostriatal dysfunktion i stofmisbrug: implikationer for kontrol af adfærd ved belønningsrelaterede stimuli. Psychopharmacol 146: 373-390. | Artikel | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Cyklisk AMP-responselement-bindende protein er påkrævet for normal moderens plejende opførsel. Neurovidenskab 133: 647-655. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptisk plasticitet og stofmisbrug. Curr Opin Pharmacol 5: 20 – 25. Denne gennemgang opsummerer pænt VTA's rolle i overgangen mellem kort og langvarig neuroplasticitet. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Spændende hæmning i psykostimulerende afhængighed. Tendenser Neurosci 29: 610–616. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Uhåndterlig motivation i afhængighed: en patologi i præfrontal-accumbens glutamat transmission. Neuron 45: 647-650. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Det neurale grundlag for afhængighed: en patologi med motivation og valg. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Artikel | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Et pilotforsøg med topiramat til behandling af kokainafhængighed. Narkotikaalkohol afhænger af 75: 233-240. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Forhold mellem struktur-stabilitet og funktion af dendritiske rygsøjler. Tendenser Neurosci 26: 360–368. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Hukommelse og afhængighed: delte neurale kredsløb og molekylære mekanismer. Neuron 44: 161 – 179. Meget klar redegørelse for overlapningen mellem normal motiveret læring og udviklingen af ​​afhængighed. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Ekspression af transkriptionsfaktoren deltaFosB i hjernen styrer følsomheden over for kokain. Natur 401: 272-276. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plasticitet og funktioner i den orbitale frontale cortex. Brain Cogn 55: 104–115. | Artikel | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokainoplevelse styrer tovejssynaptisk plasticitet i nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Belønning og misbrug af stoffer. I: Kesner R, Martinez J (red.) Neurobiology of Memory and Learning, 2nd edn. Academic Press: New York. s. 459 – 483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Kokainlyst reduceres med N-acetylcystein. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Artikel | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiologien ved nikotinafhængighed: at bygge bro over kløften fra molekyler til adfærd. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). En enkelt kokaineksponering øger BDNF- og D3-receptorekspression: implikationer for lægemiddelkonditionering. Neuroreport 16: 175–178. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendritisk rygsøjlens morfogenese og plasticitet. J Neurobiol 64: 47-57. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Actins handlinger i LTP-induceret synapsevækst. Neuron 38: 361–362. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). En enkelt infusion af hjerneafledt neurotrofisk faktor i det ventrale tegmentale område inducerer langvarig forstærkning af kokain, der søger efter tilbagetrækning. J Neurosci 24: 1604–1611. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Inkubation af kokaintrang efter tilbagetrækning: en gennemgang af prækliniske data. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214 – 226. Dejligt overblik over betydningen af ​​neuroplasticitet, der skrider frem under afholdenheder, og adfærdsmæssige konsekvenser af progressiv plasticitet. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekylære neuroadaptationer i accumbens og det ventrale tegmentale område i løbet af de første 90 dage med tvungen afholdenhed fra kokain selvadministration hos rotter. J Neurochem 85: 1604–1613. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 er et POZ / BTB-protein i hjernen, der kan forhindre kokaininduceret sensibilisering hos rotter. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Modafinil og kokain interaktioner. Am J Stofmisbrug 32: 577–587. | Artikel | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). D1-dopaminreceptorstimulering øger hastigheden af ​​AMPA-receptorindsættelse på overfladen af ​​dyrkede nucleus accumbens neuroner gennem en vej, der er afhængig af proteinkinase A. J Neurochem 88: 1261-1271. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Langsigtet forstærkning af excitatoriske input til hjernebelønningsområder med nikotin. Neuron 27: 349–357. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Kokain-selvadministration afskaffer selektivt LTD i kernen af ​​kernen. Nat Neurosci 9: 868-869. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Amfetamininduceret dopaminfrigivelse er markant afstumpet i kokainafhængighed og forudsigende for valget om selvadministrering af kokain. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Artikel | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Vækst af dendritiske pigge: en fortsat historie. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Cerebral cystinoptagelse: en fortælling om to transportører. Tendenser Pharmacol Sci 23: 299-302. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulering af genekspression og kokainbelønning af CREB og DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbisk og motorisk kredsløb, der ligger til grund for fodstødinduceret genindføring af kokain-søgende opførsel. J Neurosci 24: 1551-1560. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Kredsløbene, der medierer kokaininduceret genindførelse af stofsøgende adfærd. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal glutamatfrigivelse i kernen i kernen accumbens medierer kokaininduceret genindførelse af stofsøgende adfærd. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Co-lokalisering af GABA med andre neuroaktive stoffer i basale ganglier. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Unormal rygmarvsmorfologi og forbedret LTP i LIMK-1 knockout mus. Neuron 35: 121–133. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Cystin / glutamatudveksling regulerer metabotropisk glutamatreceptor presynaptisk hæmning af excitatorisk transmission og sårbarhed over for kokainsøgning. J Neurosci 25: 6389-6393. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Ændringer på netværksniveau i ekspression af inducerbare fos-jun-proteiner i striatum under kronisk kokainbehandling og tilbagetrækning. Neuron 17: 147–156. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Nylige fremskridt inden for farmakoterapi af alkoholisme. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Artikel | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Deprivation state skifter de neurobiologiske substrater, der medierer opiatbelønning i det ventrale tegmentale område. J Neurosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-afbildning af dopamin D2-receptorer i abemodeller af kokainmisbrug: genetisk disponering vs miljømodulation. Am J Psychiatry 162: 1473-1482. | Artikel | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Forøgelser i dopamin D3-receptorbinding hos rotter, der modtager en kokainudfordring på forskellige tidspunkter efter kokain-selvadministration: implikationer for kokain-søgende opførsel. Neuropsykofarmakologi 29: 1479-1487. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Molekylært grundlag for langsigtet plasticitet underliggende afhængighed. Nature Rev 2: 119–128. | Artikel | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Er der en fælles molekylær vej til afhængighed? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Fremragende oversigt over molekylær plasticitet produceret af vanedannende medikamenter med fokus på at identificere plasticitet, der generaliseres mellem lægemidler. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: en vedvarende molekylær switch til afhængighed. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | Artikel | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminerg modulering af neuronal ophidselse i striatum og nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Langvarige neuroadaptationer produceret ved tilbagetrækning fra gentagen kokainbehandling: rolle dopaminerge receptorer i modulering af kortikal ophidselse. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Kokaininduceret spredning af dendritiske rygsøjler i nucleus accumbens er afhængig af aktiviteten af ​​cyclinafhængig kinase-5. Neurovidenskab 116: 19-22. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Eksperimentel analyse af konditioneringsfaktorer i human narkotisk afhængighed. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Forskning fremskridt inden for forståelse og behandling af afhængighed. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Antikravningsmedicin til forebyggelse af tilbagefald: en mulig ny klasse af psykoaktive lægemidler. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Artikel | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Forbundet narkotisk tilbagetrækning hos jumans. Videnskab 195: 1000–1002. | Artikel | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Hvad er der i et ord? Afhængighed vs afhængighed i DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Artikel | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Delvis sletning af cAMP-responselement-bindende proteingen fremmer alkohol-drikkeadfærd. J Neurosci 24: 5022–5030. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). Gruppe II metabotropisk glutamatreceptoragonist, LY379268, hæmmer både kokain- og mad-søgende opførsel hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 186: 143–149. | Artikel | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). En kredsløbsmodel for udtryk for adfærdssensibilisering over for amfetaminlignende psykostimulanter. Brain ResRev 25: 192-216. | Artikel | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Det mesolimbiske dopaminsystem: den endelige fælles vej til den forstærkende virkning af misbrugsmedicin? Neurosci Biobehav Rev 30: 215-238. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF-afhængig synaptisk sensibilisering i dopaminneuroner i mellemhjerne efter tilbagetrækning af kokain. Nat Neurosci 9: 605-607. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Signalering mellem actin-cytoskelet og den postsynaptiske tæthed af dendritiske pigge. Hippocampus 10: 527-541. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamat inducerer hurtig dannelse af rygsøjlehovedfremspring i hippocampusskivekulturer. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166-6171. | Artikel | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Et neuralt grundlag for socialt samarbejde. Neuron 35: 395-405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfin ændrer strukturen af ​​neuroner i nucleus accumbens og neocortex hos rotter. Synaps 33: 160–162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturel plasticitet forbundet med eksponering for misbrug af stoffer. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 33 – 46. Fremragende oversigt over ændringerne i rygsæthed forbundet med kronisk brug af vanedannende stoffer. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Forudsigeligt belønningssignal fra dopaminneuroner. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Neuralkodning af grundlæggende belønningsbetingelser for dyreindlæringsteori, spilteori, mikroøkonomi og adfærdsmæssig økologi. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Se RE (2002). Neurale substrater af konditioneret tilbagefald til narkotikasøgende adfærd. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamin: virkninger på catecholaminsystemer og adfærd. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivering af den ventromediale præfrontale cortex reducerer udtryk for konditioneret frygt og forringer efterfølgende tilbagekaldelse af udryddelse. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Artikel | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Samspil mellem komponenter i et nyt LIM kinase-slangebøsn phosphatase kompleks regulerer cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). En cellulær mekanisme til målretning af nysyntetiserede mRNA'er til synaptiske steder på dendritter. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062-7068. | Artikel | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). Rollen som præfrontal cortex D1-lignende og D2-lignende receptorer i kokain-søgende opførsel hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 177: 315–323. | Artikel | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Dopaminreceptorstimulering modulerer AMPA-receptorsynaptisk indsættelse i præfrontale cortexneuroner. J Neurosci 25: 7342–7351. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Ekstinktion-induceret opregulering i AMPA-receptorer reducerer kokain-søgende adfærd. Natur 421: 70 – 75. Gennembrudsundersøgelse, der viser, at udryddelse er en aktiv læringsproces, der producerer ændringer i prefrontale til accumbens glutamatergisk transmission. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Homer-isoformer regulerer differentielt kokaininduceret neuroplasticitet. Neuropsykofarmakologi 31: 768-777. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Kokaininduceret genindsættelse kræver endogen stimulering af mu-opioidreceptorer i den ventrale pallidum. J Neurosci 25: 4512–4520. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokain øger actincykling: effekter i genindstillingsmodellen for narkotikasøgning. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Paper, der beskriver rollen som øget actincykling i reguleringen af ​​excitatorisk transmission i afhængighed. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Hjernebelønning reguleret af AMPA-receptorenheder i nucleus accumbens shell. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Gentagen kokainadministration ændrer de elektrofysiologiske egenskaber ved præfrontale kortikale neuroner. Neurovidenskab 113: 749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Medicinudvikling: succeser og udfordringer. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Enestående oversigt over den aktuelle status for mange potentielle behandlinger for afhængighed. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin i stofmisbrug og afhængighed: resultater fra billeddannelsesundersøgelser og implikationer af behandlingen. Mol Psykiatri 9: 557 – 569. Denne artikel beskriver det bemærkelsesværdige fald i dopaminoverførsel i striatum, der ledsager afhængighed af forskellige misbrugsmidler. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Brain DA D2-receptorer forudsiger forstærkende virkninger af stimulanser hos mennesker: replikationsundersøgelse. Synaps 46: 79–82. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Aktivering af orbitale og mediale præfrontale cortex af methylphenidat i kokainafhængige forsøgspersoner, men ikke i kontroller: relevans for afhængighed. J Neurosci 25: 3932–3939. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokain-signaler og dopamin i dorsal striatum: mekanisme til trang til kokainafhængighed. J Neurovidenskab 26: 6583–6588. | Artikel | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Virkning af naltrexon på alkohol 'høj' hos alkoholikere. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Mu-opioidreceptor og CREB-aktivering er påkrævet for nikotinbelønning. Neuron 46: 933-943. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontal respons på lægemiddelkoder: en neurokognitiv analyse. Nat Neurosci 7: 211-214. | Artikel | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamin, læring og motivation. Nat Neuro Åb 5: 483–494. | Artikel | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psykomotoriske stimulanser og neuronal plasticitet. Neurofarmakologi 47 (Suppl 1): 61–79. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Den hidtil ukendte dopamin D3-receptorantagonist NGB 2904 hæmmer kokainens givende virkninger og kokaininduceret genindførelse af stofsøgende adfærd hos rotter. Neuropsykofarmakologi 31: 1393-1405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulation af gruppe II metabotropisk glutamatreceptorsignalering ved kronisk kokain. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivator af G-proteinsignalering 3 regulerer opiataktivering af proteinkinase A-signalering og tilbagefald af heroinsøgende opførsel. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Artikel | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). En vigtig rolle for DeltaFosB i kernen accumbens i morfin handling. Nat Neuroscience 9: 205-211. | Artikel | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Hele celleplasticitet ved kokainudtag: reduceret natriumstrøm i neuroner i kernen. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |