Imaging Dopamins rolle i stofmisbrug og afhængighed (2009)

Kommentarer: En af de seneste og bedste anmeldelser af dopamins rolle i afhængighed. Volkow er en af ​​de førende eksperter inden for afhængighed og den nuværende leder af NIDA.

Neurofarmakologi. 2009; 56 (Suppl 1): 3 – 8.

Udgivet online 2008 Jun 3. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,* JS Fowler, GJ Wang, R. Balerog F. Telang

Forfatterinformation ► Oplysninger om ophavsret og licens ►

Forlagets endelige redigerede version af denne artikel er tilgængelig på neurofarmakologi

Se andre artikler i PMC at citere den offentliggjorte artikel.

Gå til:

Abstrakt

Dopamin er involveret i lægemiddelforstærkning, men dets rolle i afhængighed er mindre klar. Her beskriver vi PET-billeddannelsesundersøgelser, der undersøger dopamins involvering i stofmisbrug i den menneskelige hjerne. Hos mennesker er de forstærkende virkninger af medikamenter forbundet med store og hurtige stigninger i ekstracellulær dopamin, der efterligner dem, der er induceret ved fysiologisk dopamincellefyring, men er mere intense og langvarige. Da dopaminceller affyrer som reaktion på fremtrædende stimuli, opleves suprafysiologisk aktivering af medikamenter som yderst fremtrædende (drivende opmærksomhed, ophidselse, betinget læring og motivation) og med gentagen lægemiddelbrug kan hæve de tærskler, der kræves for dopamincelleaktivering og signalering. Faktisk viser billeddannelsesundersøgelser, at stofmisbrugere har markeret fald i dopamin D2-receptorer og i dopaminfrigivelse. Dette fald i dopaminfunktion er forbundet med nedsat regional aktivitet i orbitofrontal cortex (involveret i saltindkomst; dens forstyrrelse resulterer i tvangsmæssig adfærd), cingulering af gyrus (involveret i hæmmende kontrol; dens forstyrrelse resulterer i impulsivitet) og dorsolateral præfrontal cortex (involveret i udøvende funktion; dens forstyrrelse resulterer i forringet regulering af forsætlige handlinger). Parallelt fører konditionering, der udløses af medikamenter, til forbedret dopamin-signalering, når de udsættes for konditionerede signaler, som derefter driver motivationen til at skaffe lægemidlet delvist ved aktivering af præfrontale og striatal regioner. Disse fund implicerer underskud i dopaminaktivitet - farvet med præfrontal og striatal deregulering - i tabet af kontrol og tvangsmiddelindtagelse, der resulterer, når den afhængige tager stofferne eller udsættes for betingede tegn. Den nedsatte dopaminfunktion hos afhængige personer reducerer også deres følsomhed over for naturlige forstærkere. Terapeutiske indgreb, der sigter mod at gendanne hjernens dopaminerge tone og aktivitet i kortikale projektionsregioner, kunne forbedre præfrontal funktion, forbedre hæmmende kontrol og interferere med impulsivitet og tvangsadministration, samtidig med at det hjælper med at motivere den afhængige til at engagere sig i ikke-medikamentrelateret adfærd.

nøgleord: Positronemissionstomografi, Orbitofrontal cortex, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal cortex, Dopamine D2 receptorer, Belønning, Prædisposition, Salience, Racloprid, Fluoro-deoxyglucose

Gå til:

1. Introduktion

Misbrugsmediciner udløser store stigninger i ekstracellulær dopamin (DA) i limbiske regioner (inklusive nucleus accumbens; NAc) (Di Chiara og Imperato, 1988; Koob og Bloom, 1988), som er forbundet med deres forstærkende effekter. Disse effekter efterligner, men overgår DA stiger sekundært til fasisk DA-cellefyring, der spiller en fysiologisk rolle i kodning for salg og belønning (Schultz et al., 2000). Selvom nogle dyreforsøg har sat spørgsmålstegn ved, i hvilket omfang DA-stigninger i NAc er forbundet med belønning (Drevets et al., 2001; Day et al., 2007), har menneskelige billeddannelsesundersøgelser vist, at medikamentinduceret stigning i DA i striatum (inklusive det ventrale striatum, hvor NAc'en er placeret) er forbundet med subjektive beskrivelser af belønning (høj, eufori) ( Volkow et al., 1996a; Drevets et al., 2001). Ikke desto mindre er det også tydeligt, at skydehastigheden af ​​DA-celler ikke kun koder for belønning (Tobler et al., 2007) og forventet belønning (Volkow et al., 2003b) men også saliency af en given begivenhed eller stimulus (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Horvitz, 2000; Zink et al., 2003). En begivenheds opmærksomhed styres enten af ​​dens uventethed, dens nyhed, dens betingede forventninger eller dens forstærkende virkninger (positive såvel som negative) (Volkow et al., 2003, 2006b). Affyring af DA-celler, samtidig med brugen af ​​lægemidlet, vil også lette konsolideringen af ​​hukommelsespor, der er forbundet med lægemidlet. Disse vil til gengæld udløse DA-celler, der affyres med fremtidig eksponering for stimuli forbundet med stoffet (i forventning om belønning) (Waelti et al., 2001). På grund af DA's rolle i motivation, øger DA-stigningerne forbundet med stof-signaler, eller stoffet i sig selv modulerer også motivationen til at skaffe belønningen (McClure et al., 2003).

Stigningen i viden om DA's flere roller i forstærkningsprocesserne har ført til mere komplekse modeller for stofmisbrug. Det antages i øjeblikket, at medikamenter forstærker ikke kun fordi de er behagelige, men fordi de ved at øge DA behandles som fremtrædende stimuli, som i sagens natur vil motivere indkøb af mere lægemiddel (uanset om lægemidlet bevidst opfattes som behageligt eller ej) ).

Hjerneafbildningsteknikker har bidraget meget til denne nye forståelse. De har givet os mulighed for at måle neurokemiske og metaboliske processer i den levende menneskelige hjerne (Volkow et al., 1997a), for at undersøge arten af ​​ændringerne i DA forårsaget af misbrugsmedicin og deres adfærdsrelevans og for at undersøge de plastiske ændringer i hjernens DA-aktivitet og dens funktionelle konsekvenser i stofmisbrugere. Denne artikel giver en ajourført gennemgang af relevante fund.

Gå til:

2. Medikamentinduceret dopamin øges i den menneskelige hjerne og i forstærkning

Anvendelse af positronemissionstomografi (PET) og specifikke D2 DA-receptorradioligander (f.eks. [11C] racloprid, [18F]N-methylspiroperidol) har vist sig uvurderlige til undersøgelsen af ​​sammenhængen mellem et lægemiddels evne til at modulere DA og dets forstærkende (dvs. euphorigeniske, højinducerende, lægemiddel-lignende) effekter i den menneskelige hjerne. Fremgangsmåden er blevet brugt effektivt til at vurdere virkningerne af stimulerende medikamenter (dvs. methylphenidat, amfetamin, kokain) såvel som nikotins (Barrett et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). Både den intravenøse indgivelse af methylphenidat (0.5 mg / kg), som ligesom kokain, øger DA ved at blokere DA-transportører (DAT) såvel som amfetamin (0.3 mg / kg), som ligesom methamphetamin øger DA ved at frigive det fra terminal via DAT, øg den ekstracellulære DA-koncentration i striatum, og sådanne stigninger er forbundet med selvrapporter om "høj" og "eufori" (Hemby et al., 1997; Villemagne et al., 1999). Interessant nok øgede oralt administreret methylphenidat (0.75 – 1 mg / kg) også DA, men opfattes ikke typisk som forstærkende (Chait, 1994; Volkow et al., 2001b). Da intravenøs indgivelse fører til hurtige DA-ændringer, mens oral administration øger DA langsomt, er manglen på at observere det "høje" med oral methylphenidat - eller amfetamin (Stoops et al., 2007) - er sandsynligvis at afspejle den langsommere farmakokinetik (Parasrampuria et al., 2007). Faktisk er den hastighed, hvormed stofmisbrug kommer ind i hjernen, blevet anerkendt som en nøgleparameter, der påvirker dens forstærkende virkninger (Balster og Schuster, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Ikke overraskende er DA-stigningerne i ventral striatum induceret efter rygning, som har en lignende meget hurtig hastighed af hjerneoptagelse, også forbundet med dets forstærkende virkninger (Brody et al., 2004).

Denne sammenhæng mellem hurtig hjerneoptagelse (hvilket fører til hurtige DA-ændringer) og de forstærkende egenskaber ved et givet lægemiddel antyder involvering af fasetisk DA-affyring. De hurtige bursts (> 30 Hz), der genereres af faseafgivelse, resulterer i pludselige udsving i DA-niveauer, der bidrager til at fremhæve en stimuluss fremtrædende betydning (Grace, 2000). En sådan mekanisme står i modsætning til tonic DA-cellefyring (med langsommere frekvenser på omkring 5 Hz), som er ansvarlig for at opretholde basislinien DA-niveauer i stabil tilstand, der indstiller DA-systemets reaktionstærskel. Derfor har vi foreslået, at misbrugsmedicin formår at fremkalde ændringer i DA-koncentration, der efterligner, men i høj grad overskrider, dem, der er produceret ved fysiologisk fasisk DA-cellefyring. På den anden side vil den orale indgivelse af stimulerende medikamenter, som er den rute, der anvendes til terapeutiske formål, sandsynligvis inducere langsomme DA-ændringer, der ligner dem, der er forbundet med tonic DA-celleudskydning (Volkow og Swanson, 2003). Fordi stimulerende medikamenter blokerer DAT'er, som er den vigtigste mekanisme til fjernelse af DA (Williams og Galli, 2006), kunne de - selv når de gives mundtligt - øge forstærkningsværdien af ​​andre forstærkere (naturlige eller narkotiske belønninger) (Volkow et al., 2001b). På lignende måde forbedrer nikotin, som letter DA-cellefyring, også den forstærkende værdi af stimuli, som det er parret med. I sidstnævnte tilfælde bliver kombinationen af ​​nikotin med den naturlige belønning uløseligt knyttet til dens forstærkende virkning.

Gå til:

3. Dopamins rolle i de langsigtede virkninger af misbrugsmedicin på DA i den menneskelige hjerne: involvering i afhængighed

Synaptiske stigninger i DA forekommer under medikamentintoksikation hos både afhængige og ikke-afhængige personer (Di Chiara og Imperato, 1988; Koob og Bloom, 1988). Imidlertid udvikler kun et mindretal af udsatte personer - den faktiske andel som en funktion af den anvendte type stof - nogensinde et tvangsdrivende til fortsat at tage stoffet (Schuh et al., 1996). Dette indikerer, at den akutte medikamentinducerede DA-stigning alene ikke kan forklare den efterfølgende udvikling af afhængighed. Da narkotikamisbrug kræver kronisk lægemiddeladministration, er det sandsynligvis rodfæstet - hos sårbare individer - i den gentagne forstyrrelse af DA-systemet, der udløser neuro-tilpasninger i belønning / salgskraft, motivation / drivkraft, hæmmende kontrol / udøvende funktion og hukommelse / konditionering kredsløb, som alle er moduleret af dopaminerge veje (Volkow et al., 2003a).

I overensstemmelse med denne tankegang er der stigende bevis for, at eksponering for stimulanter, nikotin eller opiater producerer vedvarende adaptive ændringer i strukturen af ​​dendritter og dendritiske rygter på celler i centrale områder i hjernen med roller i motivation, belønning, dømmekraft og den hæmmende kontrol af adfærd (Robinson og Kolb, 2004). F.eks. Kan kroniske tilpasninger i DA-receptorsignalering udløse kompenserende glutamatreceptorresponser med potentialet til at påvirke synaptisk plasticitet (Wolf et al., 2003). Det faktum, at DA (Wolf et al., 2003; Liu et al., 2005), men også glutamat, GABA og andre neurotransmittere, er alle meget alsidige modulatorer af synaptisk plasticitet, tegner en direkte vej, der forbinder virkningerne af misbrugsmedicin med de adaptive ændringer, ikke kun i belønningscentret, men også i mange andre kredsløb, gennem styrkelse, dannelse og eliminering af synapser.

Flere radiotracere er blevet brugt til at detektere og måle disse typer ændringer i mål inden for DA-netværk i den menneskelige hjerne (Tabel 1). Ved brug af [18F]N-methylspiroperidol eller [11C] raclopride vi og andre (Martinez et al., 2004, 2005, 2007) har vist, at individer, der er afhængige af en lang række stoffer (kokain, heroin, alkohol og methamphetamin), udviser signifikante reduktioner i D2 DA-receptortilgængelighed i striatum (inklusive ventral striatum), der vedvarer måneder efter langvarig afgiftning (Volkow et al., 2007a). Lignende fund blev også for nylig rapporteret hos nikotinafhængige personer (Fehr et al., 2008).

Tabel 1

Tabel 1

Resumé af PET-fund, der sammenligner forskellige mål involveret i DA-neurotransmission mellem stofmisbrugere og kontrolpersoner, for hvilke der blev identificeret statistisk signifikante forskelle mellem grupperne

Det er også relevant at påpege i denne sammenhæng, at den striatal stigning i DA induceret af intravenøs methylphenidat eller intravenøs amfetamin (vurderet med [11C] racloprid) hos kokainmisbrugere og alkoholikere er mindst 50% lavere end hos kontrolpersoner (Volkow et al., 1997b; Martinez et al., 2007). Da DA-stigninger induceret af methylphenidat er afhængige af DA-frigivelse - en funktion af DA-cellefyring - er det rimeligt at antage, at forskellen sandsynligvis afspejler nedsat DA-celleaktivitet hos disse stofmisbrugere.

Det er vigtigt at huske, at resultaterne af PET-undersøgelser udført med [11C] racloprid, som er følsom over for konkurrence med endogent DA, er kun en afspejling af ledige D2 DA-receptorer, der er tilgængelige til at binde til sporen. Enhver reduktion i D2 DA-receptortilgængelighed målt således med [11C] racloprid kunne afspejle enten fald i niveauer af D2 DA-receptorer og / eller stigninger i DA-frigivelse (konkurrerer om binding med [11C] racloprid for D2-receptorerne) i striatum (inklusive NAc). Det faktum, at kokainmisbrugere, når de fik iv MP, viste stumpe reduktioner i specifik binding (indikerer nedsat DA-frigivelse) indikerer, at der hos kokainmisbrugere både er en reduktion i niveauerne af D2-receptorer såvel som et fald i DA-frigivelse i striatum. Hver ville bidrage til den nedsatte følsomhed hos afhængige personer til naturlige forstærkere (Volkow et al., 2002b). Da medicin er meget mere potent til at stimulere DA-regulerede belønningskredsløb end naturlige forstærkere, ville medicin stadig være i stand til at aktivere deprimerede belønningskredsløb. Denne nedsatte følsomhed ville på den anden side resultere i en reduceret interesse for miljømæssige stimuli, muligvis predisponering af personer til at søge medikamentstimulering som et middel til midlertidigt at aktivere disse belønningskredsløb. Efterhånden som tiden skrider frem, kan den kroniske karakter af denne opførsel forklare overgangen fra at tage medicin for at føle sig ”høj” til at tage dem bare for at føle sig normal.

Hvad er de metaboliske og funktionelle korrelater af sådan langvarig lægemiddelinduceret forstyrrelse i dopaminerg balance? Brug af PET-radiotracer [18F] fluoro-deoxyglucose (FDG), der måler regional hjerneglukosemetabolisme, vi og andre har vist nedsat aktivitet i orbitofrontal cortex (OFC), cingulate gyrus (CG) og dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) hos afhængige personer (alkoholikere, kokainmisbrugere, misbrugere af marihuana) (London et al., 1990; Galynker et al., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow et al., 2007a). Desuden i kokain (Volkow og Fowler, 2000) og metamfetamin (Volkowet al., 2001a) afhængige personer og hos alkoholikere (Volkow et al., 2007d), har vi vist, at den reducerede aktivitet i OFC, CG og DLPFC er forbundet med nedsat tilgængelighed af D2 DA-receptorer i striatum (se Fig 1 for resultater af kokain og methamphetamin). Siden OFC, CG og DLPFC er involveret i inhiberende kontrol (Goldstein og Volkow, 2002) og med følelsesmæssig behandling (Phan et al., 2002), havde vi postuleret, at deres unormale regulering af DA i afhængige personer kunne ligge til grund for deres tab af kontrol over stofindtagelse og deres dårlige følelsesmæssige selvregulering. I alkoholikere er det faktisk vist, at reduktioner i D2 DA-receptortilgængelighed i ventral striatum er forbundet med alkoholtrangens sværhedsgrad og med større cue-induceret aktivering af den mediale præfrontale cortex og anterior CG, vurderet med fMRI (Heinz et al., 2004). Fordi skade på OFC resulterer i vedholdende adfærd (Rolls, 2000) - og hos mennesker er svækkelser i OFC og CG forbundet med tvangsmæssig adfærd (Saxena et al., 2002) —Vi har også postuleret om, at DA-svækkelse af disse regioner kunne ligge til grund for det tvangsfulde stofindtag, der kendetegner afhængighed (Volkow et al., 2005).

Fig 1

Fig 1

(A) Normaliseret volumenfordeling på [11C] raclopridbinding i striatum hos kokain- og methamphetamin-misbrugere og ikke-stofmisbrugsmæssige sammenligningspersoner. (B) Korrelation af DA-receptortilgængelighed (Bmax/Kd) i striatum med målinger af stofskifte ...

Associeringen kunne imidlertid også tolkes for at indikere, at nedsat aktivitet i præfrontale regioner kunne sætte individer i fare for stofmisbrug, og at først da den gentagne medicinbrug kunne resultere i nedregulering af D2 DA-receptorer.

DA modulerer også aktiviteten af ​​hippocampus, amygdala og dorsal striatum, som er regioner involveret i hukommelse, konditionering og vanedannelse (Volkow et al., 2002a). Desuden er tilpasninger i disse regioner blevet dokumenteret i prækliniske modeller for stofmisbrug (Kauer og Malenka, 2007). Der er faktisk en stigende anerkendelse af relevansen og sandsynligvis involvering af hukommelses- og læringsmekanismer i narkotikamisbrug (Vanderschuren og Everitt, 2005). Virkningerne af misbrugsmedicin på hukommelsessystemer antyder måder, hvorpå neutrale stimuli kan erhverve forstærkende egenskaber og motiverende opmærksomhed - dvs. gennem betinget incitamentelæring. I undersøgelser af tilbagefald har det været meget vigtigt at forstå, hvorfor stofmisbrugere, der oplever et intensivt ønske om stoffet, når de udsættes for steder, hvor de har taget stoffet, til personer, med hvem der tidligere havde fundet brug af stofmisbrugere, og til apparater, der blev brugt til at administrere stoffet. Dette er klinisk relevant, da eksponering for konditionerede signaler (stimuli, der var stærkt knyttet til lægemiddeloplevelsen) er en vigtig bidragyder til tilbagefald. Da DA er involveret i forudsigelse af belønning (Schultz, 2002), DA er blevet forudsagt at underbygge de betingede reaktioner, der udløser trang. Prækliniske studier understøtter denne hypotese: når neutrale stimuli er parret med et lægemiddel, vil dyr - med gentagne forbindelser - erhverve evnen til at forøge DA i NAc og ryggstriatum når de udsættes for den nu betingede kø. Det er fundet, at disse neurokemiske responser er forbundet med narkotikasøgende adfærd (Vanderschuren og Everitt, 2005).

Hos mennesker undersøger PET-undersøgelser med [11C] racloprid bekræftede for nylig denne hypotese ved at vise, at cocaine-misbrugere i cocaine-misbrugere (cocaine-cue-video af scener af individer, der tager kokain) signifikant øgede DA i rygstrimat, og at disse stigninger også var forbundet med kokaintrang (Volkow et al., 2006c; Wong et al., 2006) på en kø-afhængig måde (Volkow et al., 2008). Da ryggestriatumet er involveret i vaneindlæring, afspejler denne tilknytning sandsynligvis styrkelsen af ​​vaner, når kronisk afhængighed udvikler sig. Dette antyder, at de DA-udløste konditionerede reaktioner, der danner, først vaner og derefter tvangsmæssigt stofmisbrug, kan afspejle en grundlæggende neurobiologisk forstyrrelse i afhængighed. Det er sandsynligt, at disse konditionerede svar involverer tilpasninger i cortico-striatal glutamatergiske veje, der regulerer DA-frigivelse (Vanderschuren og Everitt, 2005).

For at vurdere, om cue-inducerede DA-stigninger afspejler en primær eller en sekundær respons på cue, evaluerede en nylig billeddannelsesundersøgelse hos kokainafhængige personer virkningerne af stigende DA (opnået ved oral indgivelse af methylphenidat), med og uden køen, i et forsøg at bestemme, om DA-forøgelser alene kan fremkalde trang. Resultaterne af undersøgelsen afslørede en klar dissociation mellem orale methylphenidat-inducerede DA-stigninger og cue-associerede trang (Volkow et al., 2008) hvilket antyder, at cue-inducerede DA-stigninger ikke er de primære effektorer, men snarere afspejler nedstrøms stimulering af DA-celler (cortico-striatal glutamatergiske veje, der regulerer DA-frigivelse; Kalivas og Volkow, 2005). Denne observation belyser yderligere de subtile virkninger af DA-fyringshastighed på afhængighedskredsløb, for svigt i methylphenidat-inducerede DA-stigninger for at inducere trang i dette paradigme kunne forklares med DA-stigningernes langsomme karakter. På den anden side kan hurtige DA-ændringer, som udløses af fasisk DA-cellefyring - som en sekundær reaktion på aktiveringen af ​​faldende sti-veje - muligvis ligge til grund for den vellykkede induktion af trang med udsættelse for en kø. Det er værd at fremhæve, at Martinez et al. rapporterede om en negativ sammenhæng mellem DA-stigningerne induceret af intravenøs amfetamin hos kokainmisbrugere og deres valg af kokain frem for penge, når de blev testet i et separat paradigme (Martinez et al., 2007). Det vil sige, de personer, der viste de lavere DA-stigninger, når de fik amfetamin, var dem, der mere sandsynligt valgte kokain over en monetær forstærker. Fordi de i deres undersøgelser også rapporterede reducerede DA stigninger i kokainmisbrugere sammenlignet med kontroller, kunne dette indikere, at kokainmisbrugere med den mest alvorlige reduktion i hjernens dopaminerge aktivitet er dem, der er mere tilbøjelige til at vælge kokain frem for andre forstærkere.

Gå til:

4. DA og sårbarhed over for stofmisbrug

At forstå, hvorfor nogle individer er mere sårbare overfor at blive afhængige af narkotika end andre, er stadig et af de mest udfordrende spørgsmål inden for stofmisbrugsforskning. I sunde kontroller, der ikke misbrugte medikamenter, viste vi, at D2 DA-receptortilgængelighed i striatum modulerede deres subjektive reaktioner på det stimulerende lægemiddel methylphenidat. Personer, der beskrev oplevelsen som behagelige, havde signifikant lavere niveauer af receptorer sammenlignet med dem, der beskrev methylphenidat som ubehagelige (Volkow et al., 1999, 2002c). Dette antyder, at forholdet mellem DA-niveauer og forstærkende reaktioner følger en omvendt u-formet kurve: for lidt er suboptimal til forstærkning, mens for meget kan blive aversivt. Således kunne høje D2 DA-receptorniveauer beskytte mod selvadministrering af medikamenter. Støtte til dette ydes af prækliniske studier, som viste, at højere niveauer af D2 DA-receptorer i NAc signifikant reducerede alkoholindtagelse hos dyr, der tidligere var trænet til selvadministrerende alkohol (Thanos et al., 2001) og tendensen fra gruppehusede cynomolgus-makakker til selvadministrerende kokain (Morgan et al., 2002), og ved kliniske undersøgelser, der viste, at personer, der til trods for at have en tæt familiehistorie med alkoholisme ikke var alkoholikere, havde signifikant højere D2 DA-receptorer i striatum end individer uden sådan familiehistorie (Volkow et al., 2006a). Jo højere D2 DA-receptorer hos disse personer er, jo højere er deres stofskifte i OFC og CG. Således kan vi postulere, at høje niveauer af D2 DA-receptorer kan beskytte mod alkoholisme ved at modulere frontale kredsløb involveret i saltinddelingen og hæmmende kontrol.

I den anden ende af spektret har vi fundet tegn på deprimeret dopaminaktivitet i specifikke hjerneområder hos voksne med ADHD sammenlignet med kontroller. Mangler blev set på niveauet for både D2 DA-receptorer og DA-frigivelse i kaudatet (Volkow et al., 2007b) og i det ventrale striatum (Volkow et al., 2007c). Og i overensstemmelse med den aktuelle model var den deprimerede DA-fænotype forbundet med højere score på selvrapporter om methylphenidat-smag (Volkow et al., 2007b). Interessant nok, hvis de ikke behandles, har personer med ADHD en høj risiko for stofmisbrugsforstyrrelser (Elkins et al., 2007).

Endelig er kønsmæssige forskelle i vanedannende lidelser blevet observeret gentagne gange, og det ville være rimeligt at spørge, om billeddannelsesundersøgelser kunne underbygge det prækliniske bevis, der antyder, at sådanne forskelle delvis skyldes striatale DA-systemforskelle og / eller om de er resultatet af forskelle i aktivitet af prærontale regioner (Koch et al., 2007). Faktisk har nylige studier dokumenteret seksuelt dimorfe mønstre af amfetamin-induceret striatal DA-frigivelse (Munro et al., 2006; Riccardi et al., 2006) der kan påvirke sårbarheden overfor stofmisbrug forskelligt hos mænd og kvinder skønt dataene ikke tillader på dette tidspunkt en klar konklusion om, hvorvidt mænd eller kvinder udviser større DA-svar. Det er også sandsynligt, at mønstrene vil være følsomme over for eksperimentelle forhold, såsom kontekst, alder og stadium af menstruationscyklus.

Når disse kombineres, giver disse observationer kritisk indsigt i den striatal DA's systembidrag til afhængighedssårbarhed, til fremkomsten af ​​hyppige psykiatriske comorbide parringer og til de observerede seksuelt dimorfe mønstre af stofmisbrug.

Gå til:

5. Behandlingskonsekvenser

Billeddannelsesundersøgelser har bekræftet DA's rolle i styrkelsen af ​​virkningerne af misbrugsmedicin hos mennesker og har udvidet traditionelle syn på DA-inddragelse i narkotikamisbrug. Disse fund antyder multiprong-strategier til behandling af narkotikamisbrug, der skal forsøge at (a) mindske belønningsværdien af ​​det valgte medikament og øge belønningsværdien af ​​ikke-medikamentforstærkere; (b) svække konditioneret stofadfærd og det motiverende drivkraft til at tage stoffet; og (c) styrke frontal hæmmende og udøvende kontrol. Den kritiske involvering af kredsløb, der regulerer følelser og reaktion på stress (diskuteres ikke) i denne gennemgang,Koob og Le Moal, 1997) såvel som dem, der er ansvarlige for den interoceptive opfattelse af behov og ønsker (Grå og Critchley, 2007), som også er potentielle mål for terapeutiske indgreb.

Gå til:

Referencer

  1. Balster RL, Schuster CR. Fast intervalskema for kokainarmering: effekt af dosis og infusionsvarighed. J. Exp. Anal. Behav. 1973; 20: 119-129. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. Den hedoniske reaktion på cigaretrygning er proportional med dopaminfrigivelse i det menneskelige striatum målt ved positronemissionstomografi og [11C] racloprid. Synapse. 2004; 54: 65-71. [PubMed]
  3. Brody AL, Olmstead RE, London ED, et al. Rygning-induceret ventral striatum dopamin frigivelse. Er. J. Psykiatri. 2004; 161: 1211-1218. [PubMed]
  4. Chait LD. Forstærkende og subjektive virkninger af methylphenidat hos mennesker. Behav. Pharmacol. 1994; 5: 281-288. [PubMed]
  5. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Strukturelle og metaboliske hjerneændringer i striatum forbundet med methamphetamin misbrug. Addiction. 2007; 102 Suppl. 1: 16-32. [PubMed]
  6. Day JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Associativ læring formidler dynamiske skift i dopamin-signalering i nucleus accumbens. Nat. Neurosci. 2007; 10: 1020-1028. [PubMed]
  7. Di Chiara G, Imperato A. Lægemidler misbrugt af mennesker øger fortrinsvis synaptiske dopaminkoncentrationer i det mesolimbiske system af rotter, der bevæger sig frit. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 – 5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  8. Drevets WC, Gautier C, Price JC, et al. Amfetamininduceret dopaminfrigivelse i humant ventral striatum korrelerer med eufori. Biol. Psykiatri. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  9. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Potentielle effekter af opmærksomhedsunderskud / hyperaktivitetsforstyrrelse, adfærdsforstyrrelse og sex på teenagers stofmisbrug og misbrug. Arch. Gen. Psykiatri. 2007; 64: 1145-1152. [PubMed]
  10. Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, et al. Forskelle i orbitofrontal aktivering under beslutningstagning mellem metadonholdte opiatbrugere, heroinbrugere og sunde frivillige. Psykofarmakologi (Berl.) 2006; 188: 364 – 373. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, et al. Sammenslutning af lav striatal dopamin D2-receptortilgængelighed med nikotinafhængighed, der ligner den, der ses med andre misbrugsmidler. Er. J. Psykiatri. 2008; 165: 507-514. [PubMed]
  12. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoamine oxidase og cigaretrygning. Neurotoxicology. 2003; 24: 75-82. [PubMed]
  13. Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C, et al. Cerebral metabolisme hos opiatafhængige individer: effekter af vedligeholdelse af metadon. Mt. Sinai J. Med. 2000; 67: 381-387. [PubMed]
  14. Goldstein RZ, Volkow ND. Lægemiddelafhængighed og dets underliggende neurobiologiske grundlag: neuroimaging-bevis for involvering af frontal cortex. Er. J. Psykiatri. 2002; 159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Nåde AA. Den tonic / fasiske model af dopaminsystemregulering og dens implikationer for at forstå alkohol og psykostimulerende trang. Addiction. 2000; 95 Suppl. 2: S119-S128. [PubMed]
  16. Grå MA, Critchley HD. nteroceptive grundlag for trang. Neuron. 2007; 54: 183-186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  17. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korrelation mellem dopamin D (2) receptorer i det ventrale striatum og central behandling af alkohol signaler og trang. Er. J. Psykiatri. 2004; 161: 1783-1789. [PubMed]
  18. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korrelation af alkoholtrang med striatal dopaminsyntesekapacitet og D2 / 3-receptortilgængelighed: en kombineret [18F] DOPA og [18F] DMFP PET-undersøgelse i detoxificerede alkoholiske patienter. Er. J. Psykiatri. 2005; 162: 1515-1520. [PubMed]
  19. Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Neurobiologisk basis af lægemiddelforstærkning. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
  20. Hietala J, West C, Syvalahti E, et al. Striatal D2 dopaminreceptorbindende egenskaber in vivo hos patienter med alkoholafhængighed. Psykofarmakologi (Berl.) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
  21. Horvitz JC. Mesolimbocortical og nigrostriatal dopamin respons på fremtrædende begivenheder uden belønning. Neuroscience. 2000; 96: 651-656. [PubMed]
  22. Kalivas PW, Volkow ND. Det neurale afhængighedsgrundlag: en patologi med motivation og valg. Er. J. Psykiatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  23. Kauer JA, Malenka RC. Synaptisk plasticitet og afhængighed. Nat. Pastor Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
  24. Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Kønsmæssige forskelle i den kognitive kontrol af følelser: En fMRI-undersøgelse. Neuropsychologia. 2007; 45: 2744-2754. [PubMed]
  25. Koob GF, Bloom FE. Cellulære og molekylære mekanismer af stofafhængighed. Videnskab. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Mishandling af stoffer: hedonisk homeostatisk dysregulering. Videnskab. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  27. Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, et al. Dopamintransportører øges i den menneskelige hjerne efter tilbagetrækning af alkohol. Mol. Psykiatri. 1999; 4: 189-191. 104-105. [PubMed]
  28. Liu QS, Pu L, Poo MM. Gentagen kokaineksponering in vivo letter LTP-induktion i dopamin neuroner i mellemhovedet. Natur. 2005; 437: 1027-1031. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  29. London ED, Cascella NG, Wong DF, et al. Kokaininduceret reduktion af glukoseudnyttelse i den menneskelige hjerne. En undersøgelse ved hjælp af positronemissionstomografi og [fluor 18] -fluorodeoxyglucose. Arch. Gen. Psykiatri. 1990; 47: 567-574. [PubMed]
  30. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Forhøjede striatal dopamintransportører under akut kokainafholdenhed målt ved [123I] beta-CIT SPECT. Er. J. Psykiatri. 1998; 155: 832-834. [PubMed]
  31. Martinez D, Broft A, Foltin RW, et al. Kokainafhængighed og D2-receptortilgængelighed i de funktionelle underafdelinger af striatum: forhold til kokain-søgende adfærd. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  32. Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Alkoholafhængighed er forbundet med afstumpet dopamin-transmission i det ventrale striatum. Biol. Psykiatri. 2005; 58: 779-786. [PubMed]
  33. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, et al. Amfetamininduceret dopaminfrigivelse: markant stumpet i kokainafhængighed og forudsigende valget om selvadministrerende kokain. Er. J. Psykiatri. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
  34. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Et beregningsmæssigt substrat til incitamentsalience Tendenser Neurosci. 2003; 26: 423-428. [PubMed]
  35. Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Virkningen af ​​nikotin på striatal dopaminfrigivelse hos mennesker: En [11C] racloprid PET-undersøgelse. Synapse. 2007; 61: 637-645. [PubMed]
  36. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Social dominans hos aber: dopamin D2-receptorer og kokain-selvadministration. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
  37. Munro CA, McCaul ME, Wong DF, et al. Forskelle mellem kønnene i frigivelse af striatal dopamin hos raske voksne. Biol. Psykiatri. 2006; 59: 966-974. [PubMed]
  38. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Vurdering af farmakokinetik og farmakodynamiske virkninger relateret til misbrugspotentiale i en unik oral osmotisk kontrolleret methylphenidatformulering med forlænget frigivelse hos mennesker. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 1476-1488. [PubMed]
  39. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funktionel neuroanatomi af følelser: en metaanalyse af følelsesaktiveringsundersøgelser i PET og fMRI. NeuroImage. 2002; 16: 331-348. [PubMed]
  40. Riccardi P, Zald D, Li R, et al. Kønsmæssige forskelle i amfetamininduceret fortrængning af [(18) F] fallypride i striatal og ekstrastriatal regioner: en PET-undersøgelse. Er. J. Psykiatri. 2006; 163: 1639-1641. [PubMed]
  41. Robinson TE, Kolb B. Strukturel plasticitet forbundet med eksponering for misbrugsmedicin. Neurofarmakologi. 2004; 47 Suppl. 1: 33-46. [PubMed]
  42. Rolls ET. Orbitofrontal cortex og belønning. Cereb Cortex. 2000; 10: 284-294. [PubMed]
  43. Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Svar fra striatal neuroner i den opførende abe. 3. Virkninger af iontophoretisk anvendt dopamin på normal lydhørhed. Neuroscience. 1984; 12: 1201-1212. [PubMed]
  44. Saxena S, Brody AL, Ho ML, et al. Differentielle cerebrale metaboliske ændringer med paroxetinbehandling af tvangslidelser mod større depression. Arch. Gen. Psykiatri. 2002; 59: 250-261. [PubMed]
  45. Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. PET-undersøgelse af konkurrence mellem intravenøs kokain og [11C] racloprid ved dopaminreceptorer hos mennesker. Er. J. Psykiatri. 1997; 154: 1209-1213. [PubMed]
  46. Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Farmakologiske determinanter for tobaksafhængighed. Er. J. Ther. 1996; 3: 335-341. [PubMed]
  47. Schultz W. Får formelle med dopamin og belønning. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  48. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Belønningsbehandling i primære orbitofrontale cortex og basale ganglier. Cereb. Cortex. 2000; 10: 272-284. [PubMed]
  49. Sevy S, Smith GS, Ma Y, et al. Cerebral glukosemetabolisme og D (2) / D (3) receptortilgængelighed hos unge voksne med cannabisafhængighed målt med positronemissionstomografi. Psykofarmakologi (Berl.) 2008; 197: 549 – 556. [PubMed]
  50. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Akut d-amfetaminforbehandling ændrer ikke stimulerende selvadministration hos mennesker. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007; 87: 20-29. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  51. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, et al. Forbedret dopaminfrigivelse af nikotin hos cigaretrygere: en dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret pilotundersøgelse. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1-5. [PubMed]
  52. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Overekspression af dopamin D2-receptorer reducerer selvadministrering af alkohol. J. Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. [PubMed]
  53. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Belønningskodning adskilt fra risikoholdningsrelateret usikkerhedskodning i menneskelige belønningssystemer. J. Neurophysiol. 2007; 97: 1621-1632. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Adfærdsmæssige og neurale mekanismer ved kompulsionsmedicinsk søgning. Eur. J. Pharmacol. 2005; 526: 77-88. [PubMed]
  55. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, et al. GBR12909 dæmper amfetamininduceret striatal dopaminfrigivelse målt ved [(11) C] racloprid kontinuerlig infusion PET-scanninger. Synapse. 1999; 33: 268-273. [PubMed]
  56. Volkow ND, Fowler JS. Afhængighed, en sygdom af tvang og drivkraft: involvering af orbitofrontal cortex. Cereb. Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
  57. Volkow ND, Swanson JM. Variabler, der påvirker den kliniske anvendelse og misbrug af methylphenidat i behandlingen af ​​ADHD. Er. J. Psykiatri. 2003; 160: 1909-1918. [PubMed]
  58. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Nedsat tilgængelighed af dopamin D2-receptor er forbundet med reduceret frontal metabolisme hos kokainmisbrugere. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  59. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Er methylphenidat som kokain? Undersøgelser af deres farmakokinetik og distribution i den menneskelige hjerne. Arch. Gen. Psykiatri. 1995; 52: 456-463. [PubMed]
  60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Forholdet mellem psykostimulant-induceret ”høj” og dopamintransporteringsbelægning. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996a; 93: 10388 – 10392. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  61. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Kokainoptagelse mindskes i hjernen hos afgiftede kokainmisbrugere. Neuropsychopharmacology. 1996b; 14: 159-168. [PubMed]
  62. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Fald i dopaminreceptorer, men ikke hos dopamintransportører hos alkoholikere. Alkohol Clin. Exp. Res. 1996c; 20: 1594-1598. [PubMed]
  63. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Billedbehandling af den levende menneskelige hjerne: magnetisk resonansafbildning og positronemissionstomografi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997a; 94: 2787 – 2788. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  64. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Nedsat striatal dopaminerg responsivitet hos afgiftede kokainafhængige individer. Natur. 1997b; 386: 830-833. [PubMed]
  65. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Forudsigelse af forstærkende reaktioner på psykostimulanter hos mennesker ved hjælp af hjernedopamin D2-receptorniveauer. Er. J. Psykiatri. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
  66. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Effekter af indgivelsesvej på kokaininduceret dopamintransportblokade i den menneskelige hjerne. Life Sci. 2000; 67: 1507-1515. [PubMed]
  67. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Lavt niveau af D2-receptorer i hjernen i methamphetamin-misbrugere: associering med stofskifte i orbitofrontal cortex. Er. J. Psykiatri. 2001a; 158: 2015-2021. [PubMed]
  68. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Terapeutiske doser af oral methylphenidat øger den ekstracellulære dopamin markant i den menneskelige hjerne. J. Neurosci. 2001b; 21: RC121. [PubMed]
  69. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Rollen af ​​dopamin, frontal cortex og hukommelseskredsløb i narkotikamisbrug: indsigt fra billeddannelsesundersøgelser. Neurobiot. Lære. Mem. 2002a; 78: 610-624. [PubMed]
  70. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Dopamins rolle i lægemiddelforstærkning og afhængighed hos mennesker: resultater fra billeddannelsesundersøgelser. Behav. Pharmacol. 2002b; 13: 355-366. [PubMed]
  71. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. DA D2-receptorer fra hjernen forudsiger forstærkende virkninger af stimulanter i mennesker: replikationsundersøgelse. Synapse. 2002c; 46: 79-82. [PubMed]
  72. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, et al. Effekter af alkoholafgiftning på dopamin D2-receptorer hos alkoholikere: en forundersøgelse. Psykiatri Res. 2002d; 116: 163-172. [PubMed]
  73. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Den afhængige menneskelige hjerne: indsigt fra billeddannelsesundersøgelser. J. Clin. Investere. 2003a; 111: 1444-1451. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Forventning forbedrer den regionale hjernemetabolisme og de forstærkende virkninger af stimulanter i kokainmisbrugere. J. Neurosci. 2003b; 23: 11461-11468. [PubMed]
  75. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Aktivering af orbital og medial præfrontal cortex med methylphenidat i kokainafhængige forsøgspersoner, men ikke i kontrol: relevans for afhængighed. J. Neurosci. 2005; 25: 3932-3939. [PubMed]
  76. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Høje niveauer af Dopamin D2-receptorer i upåvirkede medlemmer af alkoholiske familier: mulige beskyttelsesfaktorer. Arch. Gen. Psykiatri. 2006a; 63: 999-1008. [PubMed]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Virkninger af forventning på hjernens metabolske reaktioner på methylphenidat og på placebo hos personer, der ikke misbruger stof. NeuroImage. 2006b; 32: 1782-1792. [PubMed]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Kokainpuer og dopamin i ryggstriatum: mekanisme for trang i kokainafhængighed. J. Neurosci. 2006c; 26: 6583-6588. [PubMed]
  79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine i stofmisbrug og afhængighed: resultater af billeddannelsesundersøgelser og behandlingskonsekvenser. Arch. Neurol. 2007a; 64: 1575-1579. [PubMed]
  80. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Deprimeret dopaminaktivitet i caudat og foreløbig bevis for limbisk involvering hos voksne med opmærksomhedsunderskud / hyperaktivitetsforstyrrelse. Arch. Gen. Psykiatri. 2007b; 64: 932-940. [PubMed]
  81. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Hjernedopamintransportørniveauer i behandling og naive naive voksne med ADHD. NeuroImage. 2007c; 34: 1182-1190. [PubMed]
  82. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Dybtgående fald i frigivelse af dopamin i striatum hos afgiftede alkoholikere: mulig orbitofrontal involvering. J. Neurosci. 2007d; 27: 12700-12706. [PubMed]
  83. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Dopamin-stigninger i striatum fremkalder ikke trang hos kokainmisbrugere, medmindre de er koblet med kokain-signaler. NeuroImage. 2008; 39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  84. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamin respons svarer til grundlæggende antagelser om formel læringsteori. Natur. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
  85. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Dopamin D2-receptortilgængelighed hos opiatafhængige individer før og efter naloxonudfældet abstinens. Neuropsychopharmacology. 1997; 16: 174-182. [PubMed]
  86. Williams JM, Galli A. Dopamintransportøren: en årvågen grænsekontrol til psykostimulerende handling. Handb. Exp. Pharmacol. 2006: 215-232. [PubMed]
  87. Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Neuronale reaktioner i det ventrale striatum af den opførende makak. Behav. Brain Res. 1993; 55: 243-252. [PubMed]
  88. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mekanismer, ved hvilke dopaminreceptorer kan påvirke synaptisk plasticitet. Ann .. NY Acad. Sci. 2003; 1003: 241-249. [PubMed]
  89. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Forøget belægning af dopaminreceptorer i humant striatum under cue-fremkaldt kokaintrang. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2716-2727. [PubMed]
  90. Wu JC, Bell K, Najafi A, et al. Faldende striatal 6-FDOPA-optagelse med stigende varighed af kokainudtagelse. Neuropsychopharmacology. 1997; 17: 402-409. [PubMed]
  91. Yang YK, Yao WJ, Yeh TL, et al. Nedsat tilgængelighed af dopamintransportør hos mandlige rygere - en dobbelt isotop-SPECT-undersøgelse. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psykiatri. 2008; 32: 274-279. [PubMed]
  92. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Human striatal respons på fremtrædende ikke-videregående stimuli. J. Neurosci. 2003; 23: 8092-8097. [PubMed]