Afhængighed: Nedsat belønningsfølsomhed og øget forventningsfølsomhed Konspirerer for at overvælde hjernens kontrolkredsløb (2010)

Introduktion

De sidste 25 års neurovidenskabsforskning har vist, at afhængighed er en sygdom i hjernen, hvilket giver et stærkt argument for at opretholde de samme standarder for lægehjælp til det afhængige individ som dem, der er fælles for andre sygdomme med stor offentlig indflydelse, som f.eks. diabetes. Faktisk er forskning om afhængighed begyndt at afdække begivenhedens rækkefølge og langvarige følgevirkninger, der kan skyldes det vedvarende misbrug af et vanedannende stof. Disse undersøgelser har vist, hvordan gentagen brug af stoffer kan målrette nøglemolekyler og hjerne kredsløb og til sidst forstyrre de højere ordens processer, der ligger til grund for følelser, kognition og adfærd. Vi har lært, at afhængighed er præget af en ekspanderende cyklus af dysfunktion i hjernen. Forringelsen begynder typisk i de evolutionært mere primitive områder af hjernen, som behandler belønning, og går videre til andre områder, der er ansvarlige for mere komplekse kognitive funktioner. Således kan afhængige personer i tillæg til belønning opleve svære forstyrrelser i læring (hukommelse, konditionering, habituation), udøvende funktion (impulsinhibering, beslutningstagning, forsinket tilfredsstillelse), kognitiv bevidsthed (interception) og endog følelsesmæssig (humør og stressreaktivitet) funktioner.

I vid udstrækning tegner resultaterne af hjernedannelsesstudier, der anvendte positronemissionstomografi (PET), introducerer vi de vigtigste hjerne kredsløb, der er påvirket af det kroniske stofmisbrug og derefter præsenterer en sammenhængende model, ifølge hvilket afhængighed fremgår som nettoresultatet af ubalanceret informationsbehandling i og blandt disse kredsløb. En grundig forståelse af disse gradvist adaptive (neuroplastiske) hjerneprocesser og af de biologiske og miljømæssige sårbarhedsfaktorer, der påvirker sandsynligheden for dem, er afgørende for udviklingen af ​​mere effektive forebyggelses- og behandlingsmetoder til bekæmpelse af afhængighed.

Høje, men korte, udbrud af dopamin er nødvendige for afhængighed

Afhængighed er først og fremmest en sygdom i hjernens belønningssystem. Dette system bruger neurotransmitteren dopamin (DA) som sin største valuta til at videreformidle information. Brain DA spiller en nøglerolle i behandlingen af ​​information om vigtighed [1, 2], som er kernen i dets evne til at regulere eller påvirke belønning [3, 4], belønning forventning [5], motivation, følelser og følelser af glæde. Forbigående frigivelse af DA i hjernens ventrale striatum er en nødvendig, omend ikke tilstrækkelig, begivenhed i de komplekse processer, der skaber følelsen af ​​belønning: stigningen i DA ser ud til at være positivt relateret til intensiteten af ​​"høj", som emner oplever. Konditionerede svar fremkaldes kun, når DA gentagne gange frigives, da disse skarpe, forbigående bølger som reaktion på stoffer eller stofassocierede signaler.

Interessant, direkte eller indirekte arbejder alle vanedannende stoffer ved at udløse overdrevne, men forbigående stigninger i ekstracellulær DA i en nøgleregion af belønningssystemet (limbic)6, 7] specifikt i nucleus accumbens (Nac) placeret i ventral striatum. Sådanne DA-oversvømmelser ligner og i nogle tilfælde overgår de fysiologiske forøgelser, der udløses af naturligt behagelige stimuli (normalt betegnet naturlige forstærkere eller belønninger). Som vi ville have forventet, har menneskelige hjerneafbildningsstudier med positronemissionstomografi (PET) klart vist, at DA øges induceret af forskellige klasser af lægemidler (f.eks. stimulanter (Fig. 1A), [8, 9] nikotin [10] og alkohol [11]) inden for ventral striatum er forbundet med den subjektive oplevelse af eufori (eller høj) under forgiftning [12, 13, 14]. Da PET-undersøgelser kan udføres i vågen mennesker, er det også muligt at tegne forholdet mellem de subjektive rapporter om lægemiddelvirkninger og de relative ændringer i DA-niveauer. De fleste undersøgelser har rapporteret, at de, der viser den største DA, øger følgende lægemiddeleksponeringer [amfetamin, nikotin, alkohol, methylphenidat (MPH)] rapporterer også den mest intense høje eller euforiskeFig. 1B).

Dyre- og menneskestudier har vist, at den hastighed med hvilken et lægemiddel kommer ind, virker på og forlader hjernen (dvs dets farmakokinetiske profil) spiller en afgørende rolle ved bestemmelsen af ​​dens forstærkende virkninger. Faktisk er ethvert stof med misbrug, hvis hjernefarmakokinetik er blevet målt med PET (kokain, MPH, methamphetamin og nikotin), den samme profil, når indgivelsen er intravenøs, dvstoppunkt i den menneskelige hjerne nås inden for 10 min (Fig. 2A) og denne hurtige optagelse er forbundet med "høj" (Fig. 2B). Baseret på denne forening følger det at sikre, at et vanedannende stof kommer ind i hjernen så langsomt som muligt, bør være en effektiv måde at minimere dets forstærkende potentiale og dermed dets misbrugsansvar. Vi har udformet et forsøg for at afprøve netop denne hypotese med det stimulerende lægemiddel MPH, der som kokain øger DA ved at bremse sin transport tilbage i det præsynaptiske neuron (dvs ved at blokere DA-transportører) og således forstørre DA-signalet. Faktisk fandt vi, at mens intravenøs administration af MPH ofte er euphorigenisk, oralt administreret MPH, hvilket også øger DA i striatum [15], men med 6- til 12-fold langsommere farmakokinetik, opfattes ikke typisk som forstærkende [16, 17]. Manglende oral MPH - eller amfetamin [18] for den sags skyld - at fremkalde en høj er sandsynligvis reflektionen af ​​deres langsomme optagelse i hjernen [19]. Derfor er det rimeligt at foreslå, at der eksisterer en tæt sammenhæng mellem den hastighed, hvormed et stof med misbrug kommer ind i hjernen, hvilket bestemmer den hastighed, hvormed DA stiger i ventralstriatumet og dets forstærkende virkninger [20, 21, 22]. Med andre ord, for at et lægemiddel skal udøve forstærkningseffekter, skal det bede DA op brat. Hvorfor skulle det være sådan?

Baseret på størrelsen og varigheden af ​​neuronfyring kan DA signalering tage en af ​​to grundformer: phasic eller tonic. Phasic signalering er kendetegnet ved høj amplitude og kort burst affyring, mens tonic signalering typisk har lav amplitude og en mere langvarig eller vedvarende tidskursus. Sondringen er vigtig, fordi det viser sig, at phasic DA-signalering er nødvendig for misbrugsmedicin til at fremkalde "betingede reaktioner", hvilket er en af ​​de første neuroadaptationer, der følger eksponering for forstærkende stimuli (herunder et lægemiddel). Et af de kendetegnende aspekter, der forbinder phasic signalering med konditionering er involveringen af ​​D2R og glutamat nmethyl-d-asparaginsyre (NMDA) receptorer [23]. På den anden side spiller tonic DA signalering en rolle i moduleringen af ​​arbejdshukommelse og andre udøvende processer. Nogle af de funktioner, der adskiller denne tilstand af signalering fra fasetypen, er, at den virker hovedsagelig gennem lavere affinitet DA-receptorer (DA D1-receptorer). Imidlertid har og på trods af de forskellige mekanismer involveret langvarig lægemiddeleksponering (og ændringer i tonisk DA-signalering gennem disse receptorer) også impliceret i de neuroplastiske forandringer, der i sidste ende resulterer i konditionering [25] gennem modifikationen af ​​NMDA og og alfa-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazon-propionat (AMPA) glutamatreceptorer [24].

Beviserne tyder på, at abrupte lægemiddelinducerede stigninger i DA efterligner phasic DA-cellebrænding. Dette hjælper med at forklare, hvorfor den kroniske brug af et vanedannende stof kan fremkalde sådanne kraftfulde betingede reaktioner på stoffet selv, dets forventning og utallige tegn (mennesker, ting og steder), der er forbundet med dets anvendelse. Men mens de akutte forstærkende virkninger af misbrugsmedicin, der er afhængige af sådanne hurtige DA stigninger, sandsynligvis er "nødvendige" for udviklingen af ​​afhængighed, er de tydeligvis ikke "tilstrækkelige." Gentagen lægemiddeleksponering forårsager ændringer i DA hjernefunktion, der tager tid at udvikle sig fordi de skyldes sekundære neuroadaptationer i andre neurotransmittersystemer (f.eks glutamat [26] og måske også y-aminobutyirinsyre (GABA)) som i sidste ende påvirker yderligere hjerne kredsløb moduleret af DA. Disse kredsløb er fokus for de næste afsnit.

Kronisk stofmisbrug nedregulerer dopaminreceptorer og dopaminproduktion: Den "høje" er stump

Den kendsgerning, at stofbrug skal blive kronisk, før afhængighed tager rod, er en klar indikation af, at sygdommen er prædikeret hos udsatte personer om gentagne forstyrrelser af belønningssystemet. Disse forstyrrelser kan i sidste ende føre til neuroadaptationer i mange andre kredsløb (motivation / kørsel, hæmmende kontrol / udøvende funktion og hukommelse / konditionering), der også moduleres af DA [27]. Blandt de neuro-tilpasninger, der er blevet konsekvent rapporteret i afhængige emner, er de signifikante reduktioner i niveauerne af D2R-receptorerne (høj affinitet) og i mængden af ​​DA frigivet af DA celler [28] (Fig 3). Vigtigt er, at disse underskud er forbundet med lavere regional metabolisk aktivitet i områder af den præfrontale cortex (PFC), der er kritiske for korrekt udøvende præstationer (dvs anterior cingulate gyrus (CG) og orbitofrontal cortex (OFC)) (Fig. 4A). Denne observation led os til at postulere, at dette kan være en af ​​de mekanismer, der forbinder den lægemiddelinducerede forstyrrelse i DA-signalering med den kompulsive lægemiddeladministration og manglen på kontrol over lægemiddelindtag, der karakteriserer afhængighed [29]. Den resulterende hypodopaminerge tilstand ville også forklare en afhængig persons nedsatte følsomhed over for naturlige belønninger (f.eks. Mad, sex osv.) Og opretholdelse af stofmisbrug som et middel til midlertidigt at kompensere for dette underskud [30]. En vigtig konsekvens af denne viden er, at adressering af disse underskud (ved at øge striatal D2R niveauer og øge DA frigivelse i striatum og præfrontale regioner) kunne tilbyde en klinisk strategi til at forbedre virkningen af ​​afhængighed [31]. Er der tegn på, at reversering af den hypodopaminerge tilstand kan have en positiv indvirkning på stofmisbrugsrelateret adfærd? Svaret er ja. Vores undersøgelser viser, at vi ved at tvinge overproduktionen af ​​D2R, dybt inde i belønningssystemet af kokain- eller alkoholoplevede rotter, kan reducere selvforvaltningen af ​​kokain signifikant [31] eller alkohol [32], henholdsvis. Desuden hos gnavere såvel som hos menneskelige metamfetaminmisbrugere [33] er et reduceret striatalniveau af D2R også forbundet med impulsivitet, og hos gnavere forudser det kompulsive mønstre for selvforvaltning af lægemidler (se nedenfor).

Imagingstudier har også vist, at afhængighed hos mennesker er forbundet med et fald i DA-frigivelse i ventralstriatumet og i andre regioner af striatumen og i sløvet behagelige reaktioner på lægemidlet hos aktive og afgifte stofbrugere (Fig 5) [34]. Dette var et uventet fund, da det var blevet hypotetiseret, at afhængighed afspejlede en forbedret følsomhed over for de givende (og dermed de dopaminerge) reaktioner på lægemidler. I stofmisbrugere kan fald i DA-frigivelse afspejle enten forstyrret neurofysiologi inden for belønningskredsløbet (dvs i DA neuroner, der frigiver DA i striatum) eller alternativt en forstyrret feedbackregulering af belønningskredsløbet ved præfrontale (executive control) eller amygdalar (følelsesmæssige) veje (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal glutamatergic pathways). Da en ren dopaminerge dysfunktion i striatumet, som det ses i den kroniske stofmisbruger, ikke tager højde for de træk, der karakteriserer vanedannende adfærd, som impulsivitet, trang og tilbagefald udløst af lægemiddelindikatorer, er det meget sandsynligt, at præfrontale regioner (som såvel som amygdalaen) er også involveret her, fordi deres forstyrrelse vil muliggøre eller i det mindste påvirke disse adfærdsmæssige træk.

Sænket dopaminreceptor (DR2) niveauer svækker impulsiviteten af ​​præfrontal cortex

Det er blevet hypotetiseret, at den forringede kontrol over tvangsmedicinsk adfærd, der kendetegner afhængighed, kan skyldes til dels specifikke dysfunktioner i hjernens frontale områder [35]. Der er nu en betydelig mængde beviser, der støtter dette begreb, begyndende med dyreforsøg, der undersøger forbindelsen mellem D2R og adfærdskontrol. Eksperimenter med rotter viser tydeligt en sammenhæng mellem lav D2R og impulsivitet [36] og mellem impulsivitet og lægemiddel selvadministration [37]. Men hvad er forbindelsen? Som tidligere nævnt korreleres lavere striatal D2R i forbindelse med narkotikaabsorberende stoffer med lavere hjernens glukosemetabolisering i nøgleområderne i PFC'en, såsom OFC (involveret i salienttilskrivning, og hvis forstyrrelse resulterer i kompulsiv adfærd) og i CG (involveret med hæmmende kontrol og fejlovervågning, og hvis forstyrrelse resulterer i impulsivitet) (Fig. 4B) [38, 39]. Desuden viste vi i en undersøgelse, vi udførte hos enkeltpersoner (gennemsnitlig SD ± alder, 24 ± 3 år) en familiehistorie af alkoholisme, men som også var med ikke alkoholikere selv, afdækkede vi også en betydelig sammenhæng mellem striatal D2R og metabolisme i frontale regioner (CG OFC og dorsolateral PFC) og også i anterior insula (involveret i interopception, selvbevidsthed og narkotikabekræft) [40] (Fig 6). Interessant nok havde disse individer højere striatal D2R end matchede kontroller uden alkoholhistoriens historie, selv om de ikke afviger i frontal metabolisme. Også i kontrollerne korrelerede striatal D2R ikke med frontal metabolisme. Dette førte os til at spekulere på, at den højere end normale striatal D2R hos personer med en høj genetisk risiko for alkoholisme beskytter dem mod alkoholisme dels ved at styrke aktiviteten i præfrontale regioner. Når de kombineres, tyder disse data på, at høje niveauer af D2R i striatum kan beskytte mod stofmisbrug og afhængighed ved at holde impulsivitetsegenskaber under kontrol, dvsved at regulere kredsløb involveret i hæmning af adfærdsmæssige reaktioner og i styring af følelser.

På samme måde foreslog vi, at præfrontale regioner også er involveret i reduktionen af ​​striatal DA-frigivelse (og forstærkning) observeret i afhængige emner, da de regulerer DA-celledyring i midbrain og DA-frigivelse i striatum. For at teste denne hypotese vurderede vi forholdet mellem baseline metabolisme i PFC og stigningerne i striatal DA induceret ved intravenøs administration af MPH i kontroller og i afgifte alkoholikere. I overensstemmelse med hypotesen kunne vi ikke konstatere den normale sammenhæng mellem baseline prefrontal metabolisme og DA-frigivelse i striatum, hvilket tyder på, at de markante fald i DA-frigivelse i striatum set hos alkoholikere afspejler delvist ukorrekt regulering af hjerneaktivitet ved præfrontale hjerneområder [34].

Således har vi fundet en forbindelse mellem reduceret baselineaktivitet i PFC og reduceret striatal D2R hos stofmisbrugte personer og mellem baseline PFC-aktivitet og DA-frigivelse i kontroller, der ikke er til stede hos afhængige individer. Disse foreninger viser de stærke forbindelser mellem neuroadaptationer i PFC-veje og nedstrøms dysfunktioner i DA-belønningen og motivationssystemet, sandsynligvis på grund af PFC's indflydelse på impulsivitet og kompulsivitet. Disse undlader imidlertid at redegøre for yderligere adfærdsmæssige fænomener, såsom virkningerne af narkotikarelaterede tegn i udløsende trang, hvilket sandsynligvis ville medføre hukommelse og læringskredsløb.

Konditionerede minder og stereotype adfærd erstatter den "høje" som føreren

Overstimulering af DA-celler i ventral striatum etablerer i sidste ende nye funktionelle forbindelser i hjernen mellem den handling, der opfylder trangen, og de situatoriske begivenheder omkring det (f.eks. Miljø, rutine for at forberede lægemidlet osv.), Hvor nye , stærke lærde foreninger, der kan udløse adfærd. I sidste ende kan den blotte hukommelse eller forventning af lægemidlet udløse de impulsive adfærd, som karakteriserer afhængige personer. Ved gentagen brug af stoffer begynder fyringen af ​​DA-celler i striatum at ændre neurokemi underliggende associativ læring. Dette letter konsolideringen af ​​maladaptive hukommelsesspor forbundet med lægemidlet, hvilket hjælper med at forklare evnen hos alle slags stofrelaterede stimuli (i den lærde forventning om at modtage lægemiddelbelønningen, når den udsættes for disse stimuli)41] for nemt at udløse DA celler fyring. Og på grund af DA's rolle i motivation øger disse DA det motivationsdrev, der kræves for at sikre belønningen [42]. Faktisk, når rotter gentages gentagne gange til en neutral stimulus, der er parret med lægemidlet (betinget), kan det fremkalde DA øger og genindfører lægemiddel selvadministration [43]. Sådanne betingede reaktioner er klinisk relevante i stofbrugsforstyrrelser, fordi de er ansvarlige for den høj sandsynlighed for, at en afhængig person skal tilbagefald selv efter langvarige perioder med afgiftning. Nu giver hjernedannelsesteknikker os mulighed for at teste om eksponering af mennesker for narkotikarelaterede signaler kan udløse lægemiddelbehov som vist i forsøgsdyr.

Ved gentagen brug af stoffer begynder fyringen af ​​DA-celler i striatum at ændre neurokemi underliggende associativ læring. Dette letter konsolideringen af ​​maladaptive hukommelsesspor forbundet med lægemidlet, hvilket hjælper med at forklare evnen hos alle slags stofrelaterede stimuli (i den lærde forventning om at modtage lægemiddelbelønningen, når den udsættes for disse stimuli)41] for nemt at udløse DA celler fyring. Og på grund af DA's rolle i motivation øger disse DA det motivationsdrev, der kræves for at sikre belønningen [42]. Faktisk, når rotter gentages gentagne gange til en neutral stimulus, der er parret med lægemidlet (betinget), kan det fremkalde DA øger og genindfører lægemiddel selvadministration [43]. Sådanne betingede reaktioner er klinisk relevante i stofbrugsforstyrrelser, fordi de er ansvarlige for den høj sandsynlighed for, at en afhængig person skal tilbagefald selv efter langvarige perioder med afgiftning. Nu giver hjernedannelsesteknikker os mulighed for at teste om eksponering af mennesker for narkotikarelaterede signaler kan udløse lægemiddelbehov som vist i forsøgsdyr.

Dette spørgsmål er blevet undersøgt hos aktive kokainmisbrugere. Brug af PET og [¹¹C] racloprid viste to uafhængige undersøgelser, at eksponering for en cocaine-cues-video (af emner, der ryger kokain), men ikke til en neutral video (af naturscener) øgede striatal DA hos mennesker, der var afhængige af kokain (Fig 7) og at DA stiger, var forbundet med subjektive rapporter om lægemiddelbegæringer [44, 45]. Jo højere DA stiger udløst af eksponering for cocaine-cues-video, jo mere intensiv stofbehovet. Desuden er størrelsen af ​​DA stigninger også korreleret med afhængighedsværdighedsresultater, der fremhæver relevansen af ​​betingede responser i det kliniske syndrom af afhængighed.

Det er imidlertid vigtigt at understrege, at vi trods den formodede styrke af disse maladaptive foreninger for nylig har samlet nye beviser, der tyder på, at kokainmisbrugere bevarer en vis evne til målrettet at hæmme trang. Derfor kan strategier til styrkelse af fronto-striatal regulering tilbyde potentielle terapeutiske fordele [46].

Samler det hele

Nogle af de mest skadelige egenskaber ved narkotikamisbrug er det overvældende ønske om at tage stoffer, der kan genopstå selv efter mange års afholdenhed, og de afhængige individer er svært kompromitterede for at hæmme stofsøgning, når krævet bryder ud på trods af velkendte negative konsekvenser.

Vi har foreslået en model af afhængighed [47], der forklarer den multidimensionale karakter af denne sygdom ved at foreslå et netværk af fire indbyrdes forbundne kredsløb, hvis kombinerede dysfunktionelle output kan forklare mange af de stereotype adfærdsmæssige egenskaber ved afhængighed: (a) belønning, herunder flere kerner i basalganglierne, især ventral striatum, hvis Nac modtager input fra det ventrale tegmentale område og relæer informationen til ventral pallidum (VP); (b) motivation / drev, der er placeret i OFC, subcallosal cortex, dorsal striatum og motor cortex; c) hukommelse og læring, beliggende i amygdala og hippocampus og (d) planlægning og kontrol, placeret i den dorsolaterale præfrontale cortex, anterior CG og inferior frontal cortex. Disse fire kredsløb modtager direkte innervationer fra DA neuroner, men er også forbundet med hinanden gennem direkte eller indirekte fremskrivninger (for det meste glutamatergiske).

De fire kredsløb i denne model arbejder sammen, og deres operationer ændres med erfaring. Hvert er knyttet til et vigtigt begreb, henholdsvis: saliency (belønning), intern tilstand (motivation / drev), lærte foreninger (hukommelse, konditionering) og konfliktløsning (kontrol). Derudover interagerer disse kredsløb også med kredsløb involveret i humør (herunder stressreaktivitet) [48] og med aflytning (hvilket resulterer i bevidsthed om lægemiddelbehov og humør) [49]. Vi har foreslået, at aktivitetsmønsteret i det fire kredsløbsnetværk, der skitseres her, påvirker, hvordan et normalt individ foretager valg blandt konkurrerende alternativer. Disse valg er systematisk påvirket af belønning, hukommelse / konditionering, motivation og styringskredsløb, og disse moduleres igen ved kredsløb, der ligger til grund for humør og bevidst bevidsthed (Fig. 8A).

Reaktionen på en stimulus påvirkes af dens øjeblikkelige salviditet, dvs. den forventede belønning. I gengæld behandles belønning forventning delvist af DA neuroner projicerer ind i ventral striatum og påvirket af glutamatergiske fremskrivninger fra OFC (som tildeler saliency værdi som en funktion af kontekst) og amygdala / hippocampus (som formidler betingede reaktioner og hukommelsesindkaldelser). Stimulens værdi vægtes (sammenlignes) med andre alternative stimuli, men ændres også som en funktion af individets interne behov, som moduleres af humør (herunder stressreaktivitet) og interceptiv bevidsthed. I særdeleshed øger stresseksponeringen værdien af ​​lægemidler, samtidig med at den reducerer præfrontal regulering af amygdala [50]. Desuden forklarer kronisk lægemiddeleksponering, at kronisk lægemiddeleksponering er forbundet med øget sensibilisering til stressresponser, hvorfor stress kan udløse et lægemiddeludfald så ofte i kliniske situationer. Jo stærkere stimuleringsværdien af ​​stimulus, delvist formet af tidligere gemte erfaringer, jo større aktivering af motivationskredsløbet og jo stærkere er drivkraften til at skaffe det. Den kognitive beslutning om at handle (eller ej) for at tilvejebringe stimulus behandles delvist af PFC og CG, som vejer balancen mellem det umiddelbare positive versus de forsinkede negative resultater og ved den nedre frontale cortex (Broadmann Area 44), som virker for at hæmme det præpotente respons på handling [51].

Ifølge denne model, i det afhængige emne (Fig. 8B), er misbrugsmedicinens misbrugsværdi og dets tilhørende signaler forbedret på bekostning af andre (naturlige) belønninger, hvis salighed er markant reduceret. Dette ville forklare den øgede motivation til at søge stoffet. Imidlertid tilbagestiller akut lægemiddeleksponering også belønningsgrænser, hvilket resulterer i nedsat følsomhed af belønningskredsløbet til forstærkere [52], som også hjælper med at forklare den faldende værdi af non-drug forstærkere i den afhængige person. En anden årsag til det øgede kendetegn ved et lægemiddel er manglen på vævning af DA-reaktioner på misbrugsmedicin (tolerance) sammenlignet med den normale væddelighed, der eksisterer for naturlige belønninger, og som resulterer i mæthed [53].

Endvidere er eksponering for betingede stimuli tilstrækkelig til at øge belønningstærsklerne [54]; Vi ville således forudsige, at eksponering for et miljø med betingede signaler i en afhængig person vil yderligere forværre deres nedsatte følsomhed over for naturlige belønninger. I mangel af konkurrence fra andre forstærkere hæver konditioneret læring erhvervelsen af ​​lægemidlet til niveauet af et hovedmotivationsdrev for den enkelte. Vi antager, at lægemiddelstråler (eller stress) resulterer i hurtige DA stigninger i Nac i ventral striatum og i dorsal striatum, der driver motivationen til at tage stoffet og ikke kan modsættes korrekt af en dysfunktionel PFC. På grund af stofforbrug og forgiftning vil forbedringen af ​​DA-signalerne resultere i en tilsvarende overaktivering af motivations- / drev- og hukommelseskredsløbene, som deaktiverer PFC (præfrontal inhibering sker ved intens amygdalaaktivering) [50], blokering af PFC's strøm til styring af motivations- / drevkredsløbet. Uden denne hæmmende kontrol etableres en positiv tilbagekoblingssløjfe, hvilket resulterer i kompulsiv indtagelse af lægemidler. Fordi samspillet mellem kredsløbene er tovejs, tjener aktiveringen af ​​netværket under forgiftning til yderligere at styrke lægemidlets kendskabsværdi og konditionering til lægemiddelindikatorer.

konklusioner

Kort sagt foreslår vi en model, der redegør for afhængighed som følger: Under afhængighed øger den øgede værdi af lægemiddelindikatorer i hukommelseskredsløbene forventning og øger motivationen til at forbruge lægemidlet, overvinde den inhiberende kontrol, der udøves af en allerede dysfunktionel PFC. Selv om den medikamentinducerede DA-forøgelse er markant dæmpet hos stofmisbrugte personer, bliver lægemidlets farmakologiske virkninger i sig selv konditionerede responser, hvilket yderligere driver motivationen til at tage lægemidlet og favoriserer en positiv tilbagekoblingssløjfe nu ubestemt på grund af afbrydelsen af det præfrontale styrekredsløb. Samtidig vil afhængighed sandsynligvis også kalibrere kredsløbene, der skaber humør og bevidst bevidsthed (repræsenteret af mørkere gråtoner) (Fig. 8B) på måder, som, hvis eksperimentelt bekræftet, yderligere ville vippe balancen væk fra hæmmende kontrol og mod krævende og tvangsmæssig medicin.

Vi indrømmer let, at dette er en forenklet model: vi er klar over, at andre hjerneområder også skal involveres i disse kredsløb, at den ene region kan bidrage til flere kredsløb, og at andre kredsløb sandsynligvis også vil være involveret i afhængighed. Hertil kommer, at selv om denne model fokuserer på DA, fremgår det af prækliniske undersøgelser, at modifikationer i glutamatergiske fremskrivninger medierer mange af de tilpasninger, der observeres i afhængighed, og som vi diskuterede her. Det fremgår også af prækliniske undersøgelser, at andre neurotransmittere er involveret i forstærkende virkninger af stoffer, herunder cannabinoider og opioider. Desværre har den begrænsede adgang til radiosporere til PET-billedbehandling indtil videre begrænset begrænsningen af ​​kapaciteten til at undersøge inddragelsen af ​​andre neurotransmittere i lægemiddelbelønning og i afhængighed.

Forkortelser