Resiliensfaktor lav i depression, beskytter mus mod stress
Målretning af genregulator i hjernebelønningskredsløb øjet som behandling
Forskere har opdaget en mekanisme, der hjælper med at forklare modstandsdygtighed over for stress, sårbarhed over for depression og hvordan antidepressiva fungerer. De nye fund i belønningskredsløbet for mus og menneskelige hjerner har ansporet en højteknologisk dragnet for forbindelser, der øger virkningen af en nøglegenregulator der kaldes deltaFosB.
En molekylær hovedafbryder - kaldet en transkriptionsfaktor - inde i neuroner, deltaFosB tænder og slukker for flere gener og udløser produktionen af proteiner, der udfører en celles aktiviteter.
”Vi fandt ud af, at udløsning af deltaFosB i belønningskredsløbets hub er både nødvendigt og tilstrækkeligt til modstandsdygtighed; det beskytter mus mod at udvikle et depressionslignende syndrom efter kronisk social stress, ”forklarede Eric Nestler, MD, fra Mount Sinai School of Medicine, der ledede forskergruppen, som blev finansieret af National Institute of Health's National Institute of Mental Health (NIMH).
”Antidepressiva kan vende dette sociale tilbagetrækningssyndrom ved at øge deltaFosB. Desuden er deltaFosB iøjnefaldende udtømt i hjerner hos mennesker, der har lidt af depression. Således er induktion af dette protein en positiv tilpasning, der hjælper os med at klare stress, så vi håber at finde måder at tilpasse det farmakologisk, ”tilføjede Nestler, der også leder det igangværende sammensatte screening-projekt.
Nestler og kolleger rapporterer resultaterne, der inspirerede jakten online maj 16, 2010 i tidsskriftet Nature Neuroscience.
“Denne søgning efter små molekyler (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) der øger deltaFosB's handlinger giver løfte om udvikling af en ny klasse af elasticitetsfremmende behandlinger mod depression (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), ”Sagde NIMH-direktør Thomas R. Insel. ”Projektet, der er finansieret under American Recovery and Reinvestment Act of 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), er et fantastisk eksempel på, hvordan kundeemner fra gnavereeksperimenter hurtigt kan følges op og oversættes til potentielle kliniske anvendelser. ”
DeltaFosB er mere aktiv i belønningsnavet, kaldet nucleus accumbens (se diagram nedenfor) end i nogen anden del af hjernen. Kronisk brug af misbrugsmidler - eller endda naturlig belønning (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) som overskydende mad, sex eller motion - kan gradvist inducere stigende niveauer af denne transkriptionsfaktor i belønningsnavet. Nestler og kolleger har vist, at denne stigning i deltaFosB i sidste ende kan føre til varige ændringer i celler, der øger givende respons på sådanne stimuli og kaprer en persons belønningskredsløb - afhængighed.
Den nye undersøgelse i mus og menneskelige hjerner efter slagtning bekræfter, at det samme belønningskredsløb er på samme måde korrupt (dog i mindre grad end med misbrugsmedicin) ved depression via effekter af stress på deltaFosB.
Deprimerede patienter mangler ofte motivation og evnen til at opleve belønning eller glæde - og depression og afhængighed går ofte sammen. Faktisk viser mus, der er modtagelige for det depression-lignende syndrom, forbedrede reaktioner på misbrugsmedicin, har forskerne fundet.
Men ligheden slutter der. For selv om en uptick i deltaFosB fremmer afhængighed, har forskerne bestemt, at den også beskytter mod depression-inducerende stress. Det viser sig, at stress udløser transkriptionsfaktoren i en anden blanding af nucleus accumbens celletyper - der arbejder gennem forskellige receptortyper - end lægemidler og naturlige fordele, der sandsynligvis tegner sig for de modsatte effekter.
Forskerne undersøgte virkningerne af deltaFosB i en musemodel for depression (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Meget som deprimerede patienter karakteristisk trækker sig fra social kontakt, bliver mus, der udsættes for aggression af en anden dominerende mus dagligt i 10 dage ofte socialt besejret; de undgår kraftigt andre mus, også uger senere.
Blandt de vigtigste fund i hjernens belønningsnav:
- Mængden af deltaFosB fremkaldt af stress bestemte modtagelighed eller modstandsdygtighed over for at udvikle den depression-lignende opførsel. Det modvirker den stærke tendens til at lære en forening eller generalisere den aversive oplevelse for alle mus.
- Induktion af deltaFosB var påkrævet for at antidepressiva fluoxetin (Prozac) skulle vende det stressinducerede depression-lignende syndrom.
- Langvarig isolering fra miljømæssige stimuli reducerede niveauer af deltaFosB, hvilket øgede sårbarheden over for depression-lignende opførsel.
- Blandt adskillige målgener, der reguleres af deltaFosB, er et gen, der fremstiller et protein kaldet AMPA-receptoren, kritisk for elasticitet - eller beskyttelse af mus mod det depression-lignende syndrom. AMPA-receptoren er et protein på neuroner, der øger cellens aktivitet, når den binder til det kemiske messenger glutamat.
- Forøget aktivitet af neuroner udløst af øget følsomhed af AMPA-receptorer for glutamat øgede følsomhed over for stressinduceret depression-lignende opførsel.
- Induktion af deltaFosB beroligerede neuronerne og beskyttede mod depression ved at undertrykke AMPA-receptors følsomhed over for glutamat.
- Hjernevæv fra dødsfald fra deprimerede patienter indeholdt kun ca. halvdelen så meget deltaFosB som kontrollerne, hvilket antyder, at dårlig respons på antidepressiv behandling delvis kan spores til svag induktion af transkriptionsfaktoren.
Nedsat deltaFosB i belønningsknappen hjælper sandsynligvis med at redegøre for den nedsatte motivation og belønningsadfærd set i depression, sagde Nestler. At styrke det ser ud til at gøre det muligt for et individ at forfølge målrettet adfærd trods stress.
High-tech screening (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) for molekyler, der øger DeltaFosB, understøttet af bevillingen til genopretningsloven, kan føre til udvikling af medicin, der ville hjælpe folk med at tackle kronisk stress. Molekylerne kan også potentielt bruges som tydelige sporstoffer i hjerneafbildning for at kortlægge deprimerede patienters behandlingsforløb ved at reflektere ændringer i deltaFosB, sagde Nestler.
NIMH's mission er at transformere forståelsen og behandlingen af psykiske sygdomme gennem grundlæggende og klinisk forskning og baner vejen for forebyggelse, bedring og kur. For mere information, besøg www.nimh.nih.gov.
Om National Institutes of Health (NIH): NIH, nationens medicinske forskningsagentur, inkluderer 27-institutter og centre og er en del af det amerikanske ministerium for sundhed og menneskelige tjenester. NIH er det primære føderale agentur, der udfører og støtter grundlæggende, klinisk og translationel medicinsk forskning, og undersøger årsager, behandlinger og kurer for både almindelige og sjældne sygdomme. For mere information om NIH og dets programmer, gå til http://www.nih.gov.
NIH ... Turning Discovery til sundhed ®
De aktiviteter, der er beskrevet i denne udgivelse, finansieres gennem den amerikanske genopretnings- og geninvesteringslov (ARRA). For at spore udviklingen af HHS-aktiviteter, der finansieres gennem ARRA, skal du besøge www.hhs.gov/gendannelse. For at spore alle føderale midler, der leveres gennem ARRA, skal du besøge www.recovery.gov.
Reference:
DeltaFosB i hjernebelønningskredsløb formidler modstandsdygtighed over for stress og antidepressiva reaktioner. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 Maj 16.
;