Forstyrret hjernefunktionelt netværk i internetafhængighedsforstyrrelse: En hvilende statisk funktionel magnetisk resonansbilledstudie (2014)

Abstrakt

Internetafhængighedsforstyrrelse (IAD) anerkendes i stigende grad som en psykisk lidelse, især blandt unge. Den patogenese, der er forbundet med IAD, forbliver imidlertid uklar. I denne undersøgelse sigter vi på at udforske de encephale funktionelle egenskaber hos IAD-unge i ro ved hjælp af funktionelle magnetiske resonansbilleddata. Vi vedtog en grafteoretisk tilgang til undersøgelse af mulige forstyrrelser af funktionel forbindelse med hensyn til netværksegenskaber, herunder småværdighed, effektivitet og nodalcentralitet på 17-unge med IAD og 16 sociodemografisk tilpassede sunde kontroller. False discovery rate-korrigerede parametriske test blev udført for at evaluere den statistiske betydning af gruppens netværks topologiske forskelle. Derudover blev der foretaget en korrelationsanalyse for at vurdere forholdet mellem funktionel forbindelse og kliniske foranstaltninger i IAD-gruppen. Vores resultater viser, at der er signifikant forstyrrelse i IAD-patienternes funktionelle forbindelse, især mellem regioner i frontal, occipital og parietallober. De berørte forbindelser er langdistance- og inter-halvkugleformede forbindelser. Selvom der er observeret signifikante ændringer for regionale knudepunkter, er der ingen forskel i global netværkstopologi mellem IAD og sunde grupper. Derudover viser korrelationsanalyse, at de observerede regionale abnormiteter er korreleret med IAD-sværhedsgraden og adfærdsmæssige kliniske vurderinger. Vores resultater, som er forholdsvis konsistente mellem anatomisk og funktionelt definerede atlaser, tyder på, at IAD forårsager forstyrrelser af funktionel forbindelse og vigtigere, at sådanne forstyrrelser kan sammenkæde til adfærdsmæssige forringelser.

Citation: Wee CY, Zhao Z, Yap PT, Wu G, Shi F, et al. (2014) forstyrret hjernefunktionelt netværk i internetafhængighedsforstyrrelse: en hvilende statisk funktionel magnetisk resonansbilledstudie. PLoS ONE 9 (9): e107306. doi: 10.1371 / journal.pone.0107306

Redaktør: Satoru Hayasaka, Wake Forest School of Medicine, USA

modtaget: Januar 20, 2014; Accepteret: August 11, 2014; Udgivet: September 16, 2014

Copyright: © 2014 Wee et al. Dette er en artikel med åben adgang, der distribueres under vilkårene i Creative Commons Navngivelseslicens, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medium, forudsat at den oprindelige forfatter og kilde krediteres.

Finansiering: Dette arbejde blev delvist støttet af National Institutes of Health (NIH) tilskud EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 og CA140413 samt National Natural Science Foundation of China (81171325) og National Key Technology R & D Program 2007BAI17B03. Finansierne havde ingen rolle i undersøgelsesdesign, dataindsamling og analyse, beslutning om offentliggørelse eller udarbejdelse af manuskriptet.

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Det er blevet rapporteret, at overforbrug af internettet kan føre til ændrede socio-adfærdsmæssige karakteristika, der ligner dem, der findes i stofmisbrug og patologisk gambling [1], [2]. Med det stigende antal internetbrugere i de sidste årtier har dette problem i stigende grad været betragtet som et alvorligt folkesundhedsproblem [3]. Internetafhængighed og computerrelateret afhængighed generelt synes at være et bredt udbredt fænomen, der påvirker millioner af individer i USA og i udlandet, med de højeste forekomster blandt unge og universitetsstuderende i udviklingslandene i Asien [3]-[7]. Effekten af ​​internet overeksponering under ung voksenliv er af særlig klinisk og samfundsmæssig betydning, da ungdomsår er en periode med signifikante ændringer i neurobiologi i forbindelse med beslutningstagning [8] og derved udviser en højere modtagelighed for affektive lidelser og afhængighed [9]-[11]. Siden Youngs sæsonarbejde [2], internetmisbrug har tiltrukket betydelig opmærksomhed fra sociologer, psykologer, psykiatere og lærere.

De kliniske træk ved adfærdsproblemer i forbindelse med internetbrug er beskrevet under forskellige diagnostiske kriterier, herunder internetafhængighedsforstyrrelse (IAD) [12], patologisk internetbrug [13], og problematisk internetbrug [14]. IAD er klassificeret som en impulskontrolforstyrrelse, da det involverer maladaptiv internetbrug uden nogen rusmiddel, der ligner patologisk gambling. IAD manifesterer lignende egenskaber ved andre afhængigheder, herunder udvikling af akademiske, økonomiske og erhvervsmæssige vanskeligheder som følge af vanedannende adfærd og problemer med udvikling og vedligeholdelse af personlige og familieforhold. Personer, der lider af IAD, vil bruge mere tid i ensomhed, hvilket igen påvirker deres normale sociale funktion. I værste tilfælde kan patienter opleve fysisk ubehag eller medicinske problemer som karpaltunnelsyndrom, tørre øjne, rygsmerter, svære hovedpine, spise uregelmæssigheder og forstyrret søvn [15], [16]. Desuden er patienter ofte resistente over for behandling af IAD og har en høj tilbagefaldshastighed [17], og mange af dem lider også af andre afhængigheder, som afhængighed af narkotika, alkohol, gambling eller sex [18].

Mens IAD endnu ikke betragtes som en afhængighed eller psykisk lidelse i DSM-5 [19], er der rigelige undersøgelser, der hovedsagelig er baseret på selvrapporterede psykologiske spørgeskemaer og viser negative konsekvenser i det daglige liv med hensyn til adfærdsmæssige komponenter, psykosociale faktorer, symptomhåndtering, psykiatrisk comorbiditet, klinisk diagnose og behandlingsresultat [6], [20]-[23]. Udover disse adfærdsbaserede analyser er neuroimaging teknikker blevet anvendt for nylig for at undersøge effekten af ​​kraftig internet overbrug på strukturelle og funktionelle egenskaber hos den menneskelige hjerne [7], [24]-[29]. Hvilende tilstandsfunktionel magnetisk resonansbilleddannelse (R-fMRI), en effektiv in vivo værktøj til undersøgelse af neuronale aktiviteter i hjernen har tidligere været anvendt til at identificere mulige forstyrrelser af de encephale funktionelle egenskaber i IAD [24], [26], [27], [30]. I [27], regional homogenitet (ReHo) analyse, der måler sammenhængen mellem regionale lavfrekvensudsving (LFF) inden for hjernenetværk, viste en forbedret synkronisering mellem hjerneområder relateret til belønningsveje i IAD-patienter. En lignende undersøgelse af personer med online gaming afhængighed (OGA) foreslået at anvende øget amplitude LFF i den venstre mediale orbitofrontale cortex, som har anatomiske forbindelser til flere regioner relateret til målrettet beslutningstagning som en biomarkør for sygdommen [30]. Hong et al. benyttede den netværksbaserede statistik (NBS) til at analysere gruppedifferencer i interregional funktionel forbindelse mellem IAD og kontrolgrupper, og der blev observeret udbredt reduktion af funktionel forbindelse i IAD-gruppen med især ingen global forstyrrelse af den overordnede netværkstopologi [26]. I en anden funktionel konnektivitetsbaseret undersøgelse blev ændringer i standardnetværksforbindelsen undersøgt ved anvendelse af den posterior cingulære cortex (PCC) som en frøregion [24]. Resultaterne viste øget funktionel forbindelse mellem den bilaterale cerebellum posterior lobe og midter-temporal gyrus samt nedsat forbindelsesevne mellem den bilaterale inferior parietal lobule og højre inferior temporal gyrus.

I den nuværende undersøgelse anvender vi grafteoretisk tilgang til analyse af IAD baseret på R-fMRI data. Vi evaluerer først betydningen af ​​den funktionelle forbindelse afbrydelse ved hjælp af parametriske test med flere sammenligningskorrektion. Dette giver os mulighed for fuldt ud at udforske fuldt mønster af hjernens funktionelle forbindelser og mønstre af forbindelse mellem storskala netværk [31]. For det andet undersøger vi mulige forbindelsesforstyrrelser i forbindelse med IAD i form af globale netværksegenskaber, herunder egenskaber med lille verden (dvs. klyngekoefficient og karakteristisk kurslængde) og netværkseffektivitet (dvs. global og lokal effektivitet) over et lille verdensregime. For det tredje vurderer vi med det samme netværkets sparsitetsområde den funktionelle betydning af et netværk ved at tage højde for en regions forhold til hele den funktionelle forbindelse [32] baseret på centralitetsforanstaltningerne for hvert investeringsafkast. Vi er motiverede til at bruge netværkscentralitet til bedre lokalisere de forstyrrede regioner på et mere lokalt plan. Endelig udforsker vi forhold mellem netværdier og både adfærdsmæssige og kliniske resultater af deltagerne. Undersøgelse af forbindelsen mellem netværksegenskaber og klinisk udnyttelse øger vores viden om afhængighedspatologi og giver livsvigtigt indblik i udviklingen af ​​mere pålidelige IAD-diagnoseteknikker.

Materialer og Metoder

Deltagere

Treogtredive højrehåndsdeltagere, der omfattede 17-unge med IAD (15 mænd og 2 kvinder) og 16 sex-, alder- og uddannelseskompatible sund kontrolpersoner (14 mænd og 2 kvinder) deltog i denne undersøgelse . Patienterne blev rekrutteret fra Department of Child and Adolescent Psychiatry, Shanghai Mental Health Center, Shanghai School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University. Kontrolpersonerne blev rekrutteret fra lokalsamfundet ved hjælp af reklamer. Undersøgelsen blev godkendt af Medical Research Ethics Committee og Institutional Review Board i Shanghai Mental Health Center i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen, og der blev modtaget fuld skriftlig informeret samtykke fra hver deltagers forældre / værger.

Varigheden af ​​IAD blev estimeret via en retrospektiv diagnose. Alle forsøgspersoner blev bedt om at huske deres livsstil, da de oprindeligt var afhængige af internettet. For at validere deres internetafhængighed blev patienterne testet igen i henhold til det modificerede Youngs diagnostiske spørgeskema (YDQ) for kriterier om internetafhængighed af Beard og Wolf [33], og pålideligheden af ​​den selvrapporterede IAD blev bekræftet gennem interview med deres forældre. IAD-patienterne tilbragte i det mindste timer om dagen på internettet eller online spil, og dage om ugen. Vi bekræftede disse oplysninger fra værelseskammeraterne og klassekammeraterne til patienterne, at de ofte insisterede på at være på internettet sent om aftenen og forstyrrede andres liv på trods af konsekvenserne. Bemærk, at alle patienter var afhængige af internettet mindst eller mere end 2 år. Detaljer om den modificerede YDQ for kriterier for internetafhængighed findes i Fil S1.

Efter tidligere IAD-undersøgelser [34], kun de HC'er, der tilbragte mindre end 2 timer (time spent = ) pr. dag på internettet blev medtaget i den aktuelle undersøgelse. HC-gruppen brugte dage om ugen på internettet. HC'erne blev også testet med de modificerede YDQ-kriterier for at sikre, at de ikke led af IAD. Alle rekrutterede deltagere var indfødte kinesisktalende og havde aldrig brugt ulovlige stoffer. Bemærk, at den modificerede YDQ blev oversat til kinesisk for at gøre det lettere for deltagerne. For yderligere at retfærdiggøre diagnoseresultaterne er der en anden IAD-diagnostisk foranstaltning, Young's Internet Addiction Scale (YIAS) [35], blev udført for hver deltager. YIAS er et spørgeskema 20-emne udviklet af Dr. Kimberly Young for at vurdere graden af ​​internetafhængighed. Det kategoriserer internetbrugere i tre grader af sværhedsgrad baseret på en 100-point scoringsordning: mild online bruger ( punkter), moderat online bruger ( punkter) og alvorlig online bruger ( peger).

Ud over diagnosen af ​​IAD via den modificerede YDQ og YIAS blev adfærdsbetingelserne hos IAD-patienter også vurderet ved brug af adskillige adfærdsmessige spørgeskemaer: Barratt Impulsiveness Scale-11 (BIS-11) [36], Time Management Disposition Scale (TMDS) [37], Styrker og vanskeligheder spørgeskema (SDQ) [38], og McMaster Family Assessment Device (FAD) [39]. Både barnets og forældrenes versioner af SDQ blev anvendt i undersøgelsen. Nærmere oplysninger om disse spørgeskemaer findes i Fil S1.

Før de blev interviewet for medicinsk historie, gennemgik alle deltagere en simpel fysisk undersøgelse (blodtryk og hjerteslag) for at udelukke fysiske lidelser relateret til bevægelses-, fordøjelses-, nervøs, respiratorisk, cirkulations-, endokrine, urin og reproduktive systemer. Udelukkelseskriterierne omfattede: 1) en historie af comorbide psykiatriske og ikke-psykiatriske lidelser, såsom angstlidelse, depression, tvangslidelse, skizofreni, autisme eller bipolar lidelse; 2) en historie med stofmisbrug eller afhængighed; 3) en historie med fysiske lidelser relateret til bevægelses-, fordøjelses-, nervøs, respiratoriske, cirkulerende, endokrine, urinære og reproduktive systemer; og 4) graviditet eller menstruation i kvinder i løbet af scanningsdagen. Denne udelukkelsesprocedure er vigtig for at sikre, at deltagerne i denne undersøgelse ikke påvirkes af andre fysiske, neurologiske eller neuropsykiatriske lidelser og dermed reducerer mulige forstyrrelser i de opnåede resultater. Detaljerede demografiske oplysninger og kliniske scoringer findes i Tabel 1.

download:  

• PPT

  PowerPoint dias

• PNG

  større billede (70KB)

• TIFF

  originalt billede (305KB)

Tabel 1. Demografiske oplysninger af deltagere involveret i denne undersøgelse.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t001

Dataforsamling og forbehandling

Dataindsamling blev udført ved hjælp af en 3.0 Tesla-scanner (Philips Achieva). Hvilestatusfunktionelle billeder af hver deltager blev erhvervet med ekotid (TE) = 30 ms og gentagelsestid (TR) = 2000 ms. Opkøbsmatrixen var 64 × 64 med en rektangulær FOV af 230 × 230 mm², og voxelopløsning af 3.59 × 3.59 × 4 mm³. Scanningen omfattede 220-mængder for hver deltager. Under dataindsamlingen blev deltagerne bedt om at ligge stille i scanneren med lukkede øjne. Selv om ingen ekstra teknik eller enhed blev brugt til at måle om emnerne faktisk holdt deres øjne lukkede, har fagpersonerne bekræftet, at de var opmærksomme og holdt øje lukkede under scanningen.

Dataforarbejdning blev udført ved anvendelse af en standard rørledning i to R-fMRI-procesværktøjskasser, DPARSF [40] og REST [41]. Før enhver forbehandling blev de første 10 R-fMRI-volumener af hvert individ kasseret for at opnå magnetiseringsligevægt. R-fMRI-volumener blev normaliseret til MNI-rummet med opløsning 3 × 3 × 3 mm³. Regression af gener signalsignaler, herunder ventrikel, hvid stof og globale signaler blev udført. Ingen af ​​deltagerne blev udelukket baseret på kriteriet om en forskydning på mere end 3 mm eller en vinkelrotation på mere end 3 grader i en hvilken som helst retning. For yderligere at minimere effekterne af hovedbevægelsen anvendte vi Friston 24-parameterkorrektion såvel som voxelspecifik gennemsnitsforskydning (FD) [42] med FD-tærsklen for 0.5. Før den funktionelle forbindelsesestimering blev de gennemsnitlige R-fMRI tidsserier af hvert ROI band-pass filtreret ( Hz).

Netværkskonstruktion og individuel forbindelseanalyse

Graf teoretisk analyse blev vedtaget i denne undersøgelse for at undersøge funktionelle ændringer i hjernekoblingen forårsaget af IAD blandt en gruppe af kinesiske unge. Funktionelle hjernenetværk blev konstrueret på et makroskala niveau, hvor knuder repræsenterer de foruddefinerede hjerneområder, og kanterne repræsenterer interregional hvilestatusfunktionel forbindelse (RSFC). For at definere netværksnoder, parcellerede vi hjernen ind i regioner af interesse (ROI) ved at krølle fMRI-billederne til den automatiske anatomiske mærkning (AAL) atlas [43]. Regioner baseret på AAL-atlaset er opført i tabel S1 i Fil S1. De repræsentative tidsserier af hvert ROI blev derefter opnået ved at gennemsnitliggøre de regresserede tidsserier over alle voxels i hvert enkelt ROI. For at måle interregional RSFC beregnede vi den parvise Pearson-korrelation for alle mulige (() = 4005) ROI-par og konstrueret en symmetrisk forbindelsesmatrix til at repræsentere disse forbindelser. Vi analyserede gruppens forskelle mellem hvert par ROI'er i form af forbindelsesstyrke. Væsentlige forskelle for hver funktionel forbindelse blev vurderet ved hjælp af massivarivarer (to-tailed) -test med en tærskel på og falsk opdagelsesrate (FDR) korrektion.

Netværk Metrics and Characteristics Analysis

Den Pearson-korrelationsbaserede funktionelle forbindelsesmatrix er tæt forbundet med mange falske elementer med lav styrke. For bedre at modellere menneskelige hjernenetværk, der udviser egenskaber i den lille verden, blev hver enkelt persons funktionelle forbindelsesmatrix behandlet yderligere for at have et sparsitetsområde, der falder inden for den lille verdensregime () [44]-[48]. Dette regime sikrer forholdsvis ensartede småverdenskarakteristika for hjernenetværk af 90 ROI'er [44]. Specifikt blev Pearson-korrelationsmatrixen for hvert individ omdannet til binæriserede adjacency-matricer, , ifølge den foruddefinerede sparsitet, hvor alle indstilles oprindeligt til en, og derefter sættes de elementer, som svarer til de laveste korrelationsværdier, gentagne gange til nul, indtil der opnås et vist niveau af sparsitet. Baseret på disse netværk anvendte vi både globale og regionale netværksmålinger til at analysere den overordnede arkitektur og regionale nodalcentralitet i hjernenetværkerne til sammenligning på koncernniveau. De globale metrics anvendte inkluderet småverdige parametre, nemlig klyngekoefficienten () og karakteristiske sti længde () [49], [50], samt den globale netværkseffektivitet () og lokal netværk effektivitet (). Derudover udregnede vi normaliserede versioner af disse foranstaltninger ved hjælp af tilfældige netværk (og ) for at sikre småværdige ejendomme af de konstruerede hjernenetværk. Vi definerer et netværk som en lille verden, hvis den opfylder følgende tre kriterier: , , og lille-verdens forholdet, . Tre nodal centralitet metrics - grad (), effektivitet () og betweenness () - af hver hjernegruppe blev beregnet til at undersøge de lokale egenskaber ved det funktionelle netværk [44], [46].

For at statistisk undersøge mellemgruppens forskelle udførte vi to-tailed, to-prøve -test med en tærskel på (FDR korrigeret) på hvert netværk metrisk (globalt og regionalt) baseret på arealet under kurven (AUC) for hvert netværk, der er opbygget fra det lille verdensregime [48]. AUC giver et resumé af de topologiske egenskaber ved hjernenetværk over hele det lille verdensregime, i stedet for kun at overveje topologien ved en enkelt sparsitetstærskel [44], [51]. Specifikt beregner vi for hvert netværk metrisk først AUC-værdien for hvert enkelt emne på tværs af netværk med forskellige niveauer af sparsitet og udfører derefter to prøve -test for statistisk at kvantificere enhver forskel på gruppeniveau mellem IAD og raske grupper. Det er bemærkelsesværdigt, at vi før de statistiske tests anvendte flere lineære regressioner for at fjerne virkningerne af alder, køn og uddannelse samt deres interaktioner [31], [52]-[54].

Pålidelighed og Repeatability ved hjælp af Functional Atlas

I den nuværende undersøgelse blev funktionelle forbindelsesnetværk konstrueret på regionalt plan ved at parcellere hele hjernen til 90 ROI'er baseret på AAL-atlaset. Det er imidlertid også blevet rapporteret, at hjernenetværk, der stammer fra forskellige parcellationsordninger eller ved hjælp af forskellige rumlige skalaer, kan udvise forskellige topologiske arkitekturer [55]-[57]. For at evaluere pålideligheden og repeterbarheden af ​​vores resultater gentog vi eksperimenterne ved hjælp af Dosenbachs funktionelle atlas [58], som skiller den menneskelige hjerne ind i 160 ROI'er, herunder cerebellum. I denne atlas er hver ROI defineret som en kvadrat 10 mm-diameter, der omgiver et valgt frøpunkt, og afstanden mellem alle ROI-centre er mindst 10 mm uden rumlig overlapning, hvilket betyder, at nogle hjerneområder ikke er dækket af sæt af ROI'er.

Forholdet mellem netværksmålinger og adfærdsmæssige resultater

For disse regioner (baseret på AAL-atlaset), der viser betydelige forskelle på gruppens niveau i regional nodal centralitet, anvendte vi parvis Pearson-korrelation (, FDR korrigeret) for at analysere forholdet mellem hver regions netværksegenskaber og en persons adfærdsscore. Specifikt blev netværksmålinger i korrelationsanalysen behandlet som de afhængige variabler, mens adfærdsmæssige score, dvs. BIS-11, TMDS, SDQ og FAD, blev behandlet som de uafhængige variabler. For yderligere at forstå forholdet mellem de berørte hjerneområder og sygdommens sværhedsgrad, beregnede vi også Pearson-korrelationskoefficienten mellem netværksfunktioner og YIAS-score.

Resultater

Demografiske og kliniske egenskaber

Der er ingen signifikant forskel i alder, køn og år med uddannelse (alle med ) mellem IAD- og HC-grupperne. Der er dog betydelige forskelle i internetbrug i form af dage om ugen () og timer om dagen (). Selvom der ikke er nogen signifikant forskel mellem grupper for BIS-11 og TMDS score (alle med ), SDQ-P (), SDQ-C () og FAD () score er signifikant højere i IAD-gruppen, som vist i Tabel 1 , Figur 1. Især er YIAS'en (), viser den kliniske foranstaltning, der bruges til at klassificere IAD, den mest signifikante forskel på gruppeniveau.

download:  

• PPT

  PowerPoint dias

• PNG

  større billede (35KB)

• TIFF

  originalt billede (246KB)

Figur 1. Mellemgruppen forskelle i form af kliniske og adfærdsmæssige foranstaltninger.

(YIAS = Youngs Internet Addiction Scale, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Strengths and Difficulties Questionnaire parent version, SDQ-C = Strengths and Difficulties Questionnaire child version, FAD = McMaster Enhedsvurderingsanordning).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g001

Individuel funktionel forbindelse

Sammenlignet med HC-gruppen oplevede kun tre funktionelle forbindelser en betydelig ændring efter FDR-korrektion. To inter-halvkugleforbindelser, en mellem den venstre vinkelgyrus (parietallobe) og den højre midterste orbitofrontale cortex (frontal lobe) og en anden mellem den venstre fusiform gyrus (occipital lobe) og højre vinkelgyrus (parietal lobe) udviser øget forbindelsesstyrke i IAD patienter. En intra-halvkugleforbindelse, mellem den højre caudate (subcortical cortex) og højre supramarginal gyrus (parietal lobe), viser nedsat forbindelsesevne i sygdomsgruppen. Disse væsentligt ændrede funktionelle forbindelser er illustreret i Figur 2. Røde og blå farveforbindelser angiver de øgede og nedsatte funktionelle forbindelser i henholdsvis IAD-gruppen. Bemærk, at de fleste af de berørte funktionelle forbindelser involverer regioner beliggende i højre halvkugle og parietallobe.

download:  

• PPT

  PowerPoint dias

• PNG

  større billede (1.7MB)

• TIFF

  originalt billede (1.82MB)

Figur 2. Betydeligt ændrede funktionelle forbindelser i IAD patienter (FDR korrigeret).

Rød: Forøget funktionel tilslutning, Blå: Forkortet funktionel tilslutning. (FRO: Frontal, INS: Insula, TEM: Temporal, PAR: Parietal, OCC: Occipital, LIM: Limbic, SBC: Subcortical). Denne visualisering oprettes ved hjælp af BrainNet Viewer-pakken (http://www.nitrc.org/projects/bnv) og Circos (http://circos.ca/).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g002

Globale egenskaber ved de funktionelle netværk

Vi undersøgte de topologiske egenskaber ved internt funktionelle hjernenetværk ved at sammenligne deres småverdens adfærd med sammenlignelige tilfældige netværk over flere netværkssparsitetsniveauer, . Især undersøgte vi småværdige parametre (fx klyngekoefficient, karakteristiske sti længde og lille-verdens forhold, ), såvel som den globale og lokale effektivitet. Tilfældige netværk, der blev brugt i undersøgelsen, bevarede antallet af knuder og kanter såvel som gradenfordelingen af ​​ægte hjernenetværk i bekymring ved hjælp af omløbsteknikken beskrevet i [59]. Statistiske analyser ved hjælp af to-prøve -tests (, FDR korrigeret) på AUC-værdierne over det lille verdensregime viste ingen signifikant forskel mellem IAD og HC-grupperne hvad angår globale netværksegenskaber.

Regionale nodale karakteristika for funktionelle netværk

På trods af den almindelige lilleverdenstopologi var der signifikante forskelle på gruppens niveau observeret i den regionale nodal centralitet. I denne undersøgelse vurderer vi, at en hjernegruppe ændres væsentligt i IAD-gruppen, hvis mindst en af ​​de tre regionale nodalmålinger har en -værdi mindre end 0.05 (FDR korrigeret) baseret på AUC-værdierne. Tabel 2 opsummerer de regioner, der er signifikant ændret hos IAD patienter. Sammenlignet med HC-gruppen viste IAD-patienterne knudepunktscentralændringer, der hovedsageligt er placeret i venstre underviden parietal lobule (IPL), venstre thalamus (THA) og andre regioner som det limbiske system, specielt den højre anterior cingulate gyrus (ACG) og højre middle cingulate gyrus (MCG). Navnlig er IPL og ACG komponenter i standardmodusnetværket (DMN), som tidligere har været forbundet med ændret tilslutning i stofafhængighed [60]-[62].

download:  

• PPT

  PowerPoint dias

• PNG

  større billede (38KB)

• TIFF

  originalt billede (169KB)

Tabel 2. Regioner, der viser unormale nodalcentraliteter i IAD-patienterne sammenlignet med sunde kontroller (HC) baseret på AAL-atlaset.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t002

Pålidelighed og Repeatability ved hjælp af Functional Atlas

Når Dosenbachs atlas bruges til at definere ROI'er, observeres signifikante gruppeforskelle hovedsageligt i frontale og parietale forbindelser til cerebellem. Disse resultater er opsummeret i Tabel 3. Selv om disse forbindelser er forskellige fra de identificerede baseret på AAL-atlasen, involverer de fleste afbrydede forbindelser de samme lobes i hjernen, bortset fra cerebellumregionerne. Med hensyn til globale netværksmålinger fandt vi ingen forskel mellem IAD og HC-grupper, svarende til resultaterne baseret på AAL-atlasen. For lokale netværk beregner vi, at nogle af de identificerede regioner er placeret rumligt tæt på de områder, der er identificeret ud fra AAL-atlaset, såsom ACG og THA som angivet i Tabel 4.

download:  

• PPT

  PowerPoint dias

• PNG

  større billede (119KB)

• TIFF

  originalt billede (370KB)

Tabel 3. Funktionelle forbindelser i de IAD-individer, der oplevede betydelige ændringer baseret på Dosenbach-atlaset.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t003

download:  

• PPT

  PowerPoint dias

• PNG

  større billede (37KB)

• TIFF

  originalt billede (167KB)

Tabel 4. Regioner, der viser unormale knudecentraliteter hos IAD-patienter sammenlignet med sunde kontroller (HC) baseret på Dosenbachs atlas.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t004

Forholdet mellem netværksmålinger og adfærdsmæssige foranstaltninger

Der er ingen signifikant (, FDR-korrigeret) sammenhæng mellem globale netværksmålinger (, , og ) og adfærdsmæssige og kliniske resultater. Regionale knudepunkter i flere regioner er imidlertid betydeligt (, FDR korrigeret) korreleret med adfærdsmæssige og kliniske resultater. Den rigtige ACG er positivt korreleret med YIAS-scoren. Den rigtige MCG er positivt korreleret med YIAS-scoren. Den venstre THA er positivt korreleret med YIAS og SDQ-P score. Imidlertid er venstre IPL ikke signifikant korreleret med nogen adfærdsmæssig eller klinisk score. Hjernegrupperne, som er signifikant korreleret med de adfærdsmæssige og kliniske resultater, er vist i Figur 3.

download:  

• PPT

  PowerPoint dias

• PNG

  større billede (1.23MB)

• TIFF

  originalt billede (1.36MB)

Figur 3. Hjernegrupperne, der er signifikant korreleret med adfærdsmæssige og kliniske resultater i IAD-gruppen (FDR korrigeret).

Denne illustration blev oprettet ved hjælp af BrainNet Viewer-pakken (http://www.nitrc.org/projects/bnv). (YIAS = Youngs Internet Addiction Score, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Strengths and Difficulties Questionnaire parent version, SDQ-C = Strengths and Difficulties Questionnaire children version.).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g003

Diskussion

Ændringer af individuel funktionel forbindelse

Indsigt i mekanismen for menneskelig hjerneudvikling er vigtig for bedre forståelse af den patologiske understøttelse af lidelser, der påvirker børn og unge, hvilket fører til mulig tidlig behandling. Baseret på grafteoretisk analyse af R-fMRI-data er det blevet foreslået, at funktionel organisering af den menneskelige hjerne modnes og udvikler sig fra barndom til ungdomsår til voksenalderen ved at følge en unik tendens - større funktionel adskillelse hos børn og større funktionel integration hos voksne i hele hjernens niveau [63]-[66]. Organisationen af ​​funktionelle hjernenetværk skifter især fra lokal tilslutning til en mere distribueret arkitektur med udvikling [63], [66], hvor voksne har tendens til at have svagere funktionsforbindelser med kort afstand og stærkere funktionelle konnektorer end lange børn [65].

Vores resultater viser, at de forstyrrede forbindelser, der observeres i IAD, men kun en håndfuld efter FDR-korrektion, er langtrækkende og inter-hemisfæriske funktionelle forbindelser, som er vigtige for langdistancekommunikation i den menneskelige hjerne. Forstyrrelsen af ​​langdistance- og inter-halvkugleforbindelser er et almindeligt symptom i mange adfærdsmæssige abnormiteter, herunder autisme [67]-[70], skizofreni [71], opioidafhængighed [72], [73], og kokainafhængighed [74]. Nedskrivning af langdistributionsforbindelser kan ses som en fejl i integrationsprocessen inden for et distribueret funktionelt netværk af den menneskelige hjerne [63], [64], [75], en afvigelse fra den normale neurodevelopmental bane. Derfor spekulerer vi på, at den unormale udvikling af langvarig og inter-hemisfærisk tilslutning til IAD-unge, der observeres i dette studie, er en af ​​de mulige årsager til deres vanedannende adfærd.

Ændringer i globale netværksegenskaber

Den menneskelige hjerne betragtes som et komplekst og stort sammenkoblet dynamisk system med forskellige vigtige topologiske egenskaber, såsom lille verden, høj effektivitet ved lave ledningsomkostninger og højt forbundet hubs [46], [76]-[79]. I et netværk med små verdener er knuder lokalt grupperet til fordel for moduloplysningsbehandling og er eksternt forbundet via et lille antal langdistancetilslutninger til effektiv samlet routing [50]. Både IAD- og HC-grupperne viste småværdige egenskaber, dvs. store klyngekoefficienter () og lignende karakteristiske sti længder (), sammenlignet med sammenlignelige tilfældige netværk. Vi observerede imidlertid konsekvent større normaliserede klyngekoefficienter og lignende normaliseret karakteristisk sti længde i IAD-gruppe sammenlignet med HC-gruppen over forbindelsestætheden i overensstemmelse med tidligere R-fMRI-studier [26]. Større klyngekoefficient afspejler forstyrret neuronal integration mellem fjerntliggende regioner, der viser relativt sparsomme, fjerntliggende og relativt tætte, kortafståede funktionelle forbindelser i IAD- og HC-grupper. Progression af kliniske stadier, fra mild til svær, kan forårsage mere svækkelse eller afbrydelse af fjerntliggende forbindelser og muligvis muliggøre etablering af korte forbindelser inden for klynge som alternative veje for at bevare informationsoverførslen mellem to fjerne regioner. Etablering af kortafstande forbindelser kan dog indføre unormale klynger, som øger risikoen for at generere en ukontrolleret eller tilfældig informationsstrøm gennem hele netværket. På den anden side viste alle hjernenetværk tilsvarende parallelt informationsbehandling af globale og lokale effektivitetsniveauer sammenlignet med sammenlignelige tilfældige netværk [80]. Disse fund understøtter ideen om en lille verdensmodel af den menneskelige hjerne, der giver en afbalanceret kombination af lokal specialisering og global integration [81]. Vores observation om, at der ikke er nogen signifikant forskel mellem IAD- og HC-grupperne med hensyn til globale netværksegenskaber, kan betyde, at ændringerne af den funktionelle netværksstruktur i IAD er subtile. Derfor kan yderligere forskning i regionspecifikke IAD-biomarkører afsløre væsentlige oplysninger om sygdomspatologien og afhængighed generelt.

Regionale nodale karakteristika for funktionelle netværk

De IAD-relaterede ændringer af nodal centralitet findes hovedsagelig i limbiske systemkomponenter, herunder ACG og MCG, IPL og THA. Forstyrrelser af disse regioner såvel som deres beslægtede forbindelsesveje kan tolkes for at afspejle en reduceret effektivitetsbehandlingseffektivitet, muligvis afspejle funktionsforstyrrelser i IAD.

Den cingulære gyrus (CG), en integreret del af det limbiske system, er involveret i følelsesdannelse og behandling, læring og hukommelse, udøvende funktion og åndedrætsstyring [82]. Det modtager input fra THA og neocortex og projekter til entorhinal cortex via cingulum. Denne vej fokuserer på følelsesmæssigt vigtige begivenheder og regulerer aggressive adfærd [29]. Forstyrrelse af funktioner relateret til CG kan forringe en persons evne til at overvåge og kontrollere hans eller hendes adfærd, især adfærd relateret til følelser [83]. De fleste stof- og adfærdsmæssige afhængighedsanalyser har vist signifikante ændringer i for- og bageste dele af CG (ACG og PCG), herunder alkoholafhængighed [84], patologisk gambling [85], og IAD [27], [29]. I kokainmisbrugere er der også blevet rapporteret yderligere ændringer i MCG [86]. I tidligere fMRI-undersøgelser er det også blevet påvist, at den forreste, midterste og bageste CG alle er påvirket under belønning og straf [87]. På grund af MCG's rolle i behandlingen af ​​positive og negative følelser er det ikke overraskende, at regionen viser signifikant forbindelsesforstyrrelse i IAD-patienter.

THA er et omstillingsbord af hjerneinformation og er involveret i mange hjernefunktioner, herunder belønningsprocessering [88], målrettet adfærd og kognitive og motoriske funktioner [89]. Det relæerer sensoriske og motoriske signaler fra subkortiske områder til cerebral cortex [90]. Gennem THA modtager orbitofrontale cortex direkte og indirekte fremskrivninger fra andre limbiske hjerneområder, der er involveret i lægemiddelforstærkning, såsom amygdala, CG og hippocampus [91], for at kontrollere og korrigere belønningsrelaterede adfærd [92]. Unormale thalamo-kortikale kredsløb fundet i onlinespilmisbrugere [93] kan foreslå en forringelse af THA-funktionen relateret til kroniske mønstre med dårlig søvnkvalitet [94] og overvældende opmærksom fokus på computer. Derudover er THA funktionelt forbundet med hippocampus [95] som en del af det udvidede hippocampale system, hvilket er afgørende for kognitive funktioner som rumlig navigation og konsolidering af information fra korttidshukommelse til langvarig hukommelse [96], [97].

Vi observerede signifikante ændringer af nodal centraliteter i IPL, i overensstemmelse med resultaterne rapporteret i nyere R-fMRI-baserede IAD-studier [24], [93]. På samme måde som THA er IPL massivt forbundet med den auditive, visuelle og somatosensoriske cortex, og den er i stand til at behandle forskellige former for stimuli samtidigt. Som en af ​​de sidste udviklede strukturer i den menneskelige hjerne i løbet af udviklingen kan IPL være mere sårbar over for overdreven eksponering af auditiv og visuel stimuli, især under barndommen. IPL-svækkelse induceret af overforbrug på internettet kan undertrykke en persons evne til korrekt at mediere responshæmning af impulsregulering [98], [99], hvilket ødelægger deres evne til at modstå cue-induceret internet cravings, hvilket kan yderligere forringe IPL. Sådanne cirkulære mønstre ses ofte i substans og adfærdsmæssige afhængige.

Regioner af DMN er generelt mere aktive i hvile end at udføre målrettede opgaver [62]. Disse regioner vides at være involveret i følelsesmæssig modulering og selvreflekterende aktiviteter, herunder evaluering af salience af interne og eksterne signaler, huske fortiden og planlægge fremtiden [60], [62], som er de vigtige kriterier i diagnosen IAD. Det har tidligere været antydet, at ændret tilslutning med DMN-regionerne bidrager til forskellige symptomatiske adfærd i sygdomme [100], herunder stofmisbrug [101], [102] og adfærdsmæssige afhængighed [24], [103]. Vores resultater af ændret funktionel forbindelse, der involverer flere regioner af DMN, er delvis i overensstemmelse med de tidligere observationer, hvilket tyder på, at DMN har potentiale til at fungere som biomarkør til identifikation af IAD-patienter.

Pålidelighed og Repeatability ved hjælp af Functional Atlas

Nogle af de unormale hjerneområder, der blev identificeret på basis af AAL-atlaset, blev også identificeret ved hjælp af den funktionelle atlas, der understøtter pålideligheden og repeterbarheden af ​​vores resultater. En mulig årsag til de lidt forskellige resultater er regimet af anvendt i denne undersøgelse. De små verdenskendetegn ved forbindelsesnetværk bygget ud fra AAL-atlaset af 90 ROI'er er mest konsistente inden for dette område [44]. Dette sparsitetsområde kan dog ikke være optimalt for atlas med forskellige antal afkast. Desuden defineres investeringsafkast fra Dosenbach-atlas funktionelt og dækker ikke hele hjernen [58]. I denne atlas bliver centre af alle 160 ROI'er først identificeret, og en kugle med en radius af 5 mm dyrkes fra hvert center, hvilket giver et 10 mm sfærisk ROI. Centret for hvert afkast er ligeledes sat til at være mindst 10 mm bortset fra centrene for andre investeringsafkast, hvilket fører til rumligt ikke-overlappende atlas. På den anden side dækker AAL-atlaset det grå stofvæv af hele cerebrumet. Disse forskelle i ROI-definition og det samlede område dækket kan bidrage til variationen af ​​resultaterne. Derfor er yderligere forskning, der bruger en større kohorte, nødvendig for at bestemme, hvorvidt valget af hjerneparcellationsskema påvirker karakteriseringen af ​​netværkstopologi.

Korrelation mellem netværksmålinger og adfærdsmæssige foranstaltninger

I denne undersøgelse observerede vi ikke nogen sammenhæng mellem globale netværksmålinger og adfærdsmæssige foranstaltninger, hvilket indebærer manglende ændringer i hele hjernenetværkstopologi. Denne konklusion kan også tyde på, at variationerne i hjernenetværk er subtile på grund af plastiskheden af ​​den menneskelige hjerne (neuroplasticitet) [104], [105] i at genoprette de fleste af sine daglige funktioner via alternative veje (neuralkredsløb). Hjerneplasticitet involverer omorganisering af forbindelser mellem nerveceller eller neuroner og kan påvirkes af et utal af faktorer [106]-[108]. Det sker på en aldersrelateret måde med større udbredelse i barndommen og ungdommen end voksenalderen, hvilket tyder på en bedre opsving af svækkede neuronale forbindelser hos unge med IAD. Endvidere har det vist sig, at en række adfærdsmæssige forhold, der spænder fra afhængighed af neurologiske og psykiatriske lidelser, er korreleret med lokaliserede ændringer i neurale kredsløb [106]. Det er således ikke overraskende, at globale globale netværksforanstaltninger, som f.eks. Gennemsnitlig klyngekoefficient, karakteristiske sti længde og netværkseffektivitet er mindre følsomme for at detektere hjernekredsløbsændringer i IAD-gruppen.

Imidlertid er regionale knudepunkter for flere hjerneområder korreleret med nogle af de adfærdsmæssige foranstaltninger. Især er forældrenes version af SDQ (SDQ-P), som måler både individets evne til at håndtere impulsivitet og sværhedsgraden af ​​følelsesproblemer og prosocial adfærdsproblemer baseret på oplysningerne fra de studerendes forældre, positivt korreleret med de funktionelt ramte hjerneområder, der findes i IAD. Manglende evne til at kontrollere impulsiv adfærd og følelser er et af de vigtigste adfærdsmæssige symptomer. Det er almindeligt, at patienterne ikke er opmærksomme på ændringer i deres følelser og adfærd, selvom disse ændringer er forholdsvis indlysende for folk omkring dem. Dette kan være hovedårsagen til, at ingen af ​​netværksforanstaltningerne er korreleret med børneversionen af ​​SDQ (SDQ-C) på grund af dens selvvurderingsmæssige karakter. På den anden side er der ingen signifikant sammenhæng mellem regionale netværksforanstaltninger og andre adfærdsmæssige foranstaltninger, herunder BIS-11, FAD og TMDS. Dette fund støttes af de store -værdier for disse foranstaltninger mellem IAD og raske grupper (Tabel 1). Disse resultater kan tyde på, at nogle af disse adfærdsmæssige foranstaltninger er nyttige til at bestemme berørte regioner og dermed hjælpe IAD-diagnosen, selv om en betydelig mængde arbejde stadig er nødvendig for bedre at forstå rollerne ved disse foranstaltninger i adfærdsmæssige afhængigheder eller lidelser.

Metodiske problemer / begrænsninger

Der er flere begrænsninger, der bør fremhæves i denne undersøgelse. For det første var diagnosen IAD hovedsagelig baseret på resultater fra selvrapporterede spørgeskemaer, hvilket kunne påvirke pålideligheden af ​​diagnoserne. I fremtiden skal standardiserede diagnostiske værktøjer til IAD-identifikation udvikles for at forbedre pålideligheden og gyldigheden af ​​IAD-diagnoser. For det andet er vores undersøgelse begrænset af den lille prøvestørrelse og ubalancen mellem deltagernes køn (31 mænd og 4 kvinder), hvilket kan reducere resultaternes statistiske styrke og generaliserbarhed, selvom disse faktorer er blevet kontrolleret i analyse. Effekten af ​​køn på IAD-prævalens er stadig et debatteret problem. Baseret på Youngs resultater [35]et stort antal kvinder udviser internetafhængighed. I modsætning hertil rapporterede en ny undersøgelse, at mænd viser en højere risiko for IAD-adfærd [109]. Det er imidlertid også blevet rapporteret, at der ikke er noget forhold mellem køn og IAD [110], [111]. Fremtidige forsøg med en større kohort med et mere afbalanceret kønsforhold er nødvendig for bedre at vurdere forholdet mellem køn og IAD-følsomhed.

Understøttende oplysninger

Fil S1.

Supplerende materialer.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.s001

(PDF)

Tak

Dette arbejde blev delvist støttet af National Institutes of Health (NIH) tilskud EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 og CA140413 samt National Natural Science Foundation of China (81171325) og National Key Technology R & D Program 2007BAI17B03.

Forfatterbidrag

Opfattet og designet eksperimenterne: CYW ZZ PTY GW FS TP YD JX YZ DS. Udførte forsøgene: CYW ZZ YD JX YZ DS. Analyseret data: CYW PTY DS. Bidragede reagenser / materialer / analyseværktøjer: ZZ YD JX YZ. Skrev papiret: CYW PTY TP DS.