Cue-induceret kokainbehov: neuroanatomisk specificitet for stofbrugere og stofstimuli (2000). - Hjerneaktivering til kokain-signaler svarende til aktivering til porno

Betydningen af ​​trangsoplevelser med at opretholde menneskelig narkotikamisbrug er ofte blevet hævdet (1-3). Drug craving menes at være en stærk motivationstilstand eller intenst ønske, der driver kokainbrugeren til at søge kokain. Imidlertid er de specifikke psykologiske mekanismer, affektive og kognitive, der ligger til grund for lægemiddelbehov, dets determinanter og dets forhold til efterfølgende lægemiddeloptagelse ikke fuldt ud forstået. Fænomenologisk rapporterer kokainbrugere, at begær forekommer omtrent to gange om dagen (med hver episode, der varer ca. 20 minutter eller mindre [4]), har variabel intensitet og kan induceres ved flere midler. For eksempel kan kokainadministration genskabe at reagere på kokain hos rotter (5) og har vist sig at fremkalde trang hos mennesker til yderligere kokain (6). Laboratoriebaserede teknikker, der fremkalder stress, har for nylig vist sig at fremkalde øget selvindberettet begær hos kokainmisbrugere (7). Et korpus for forskning tyder også på, at narkotikarelaterede miljøindikatorer kan tjene til at fremkalde trang hos stofmisbrugere (3, 8, 9) og at styrken af ​​et sådant cue-induceret trang er positivt korreleret med sværhedsgraden af ​​kokainafhængighed (10). Childress og kolleger (8) rapporterede, at kokainbrugere ofte nævner som begæringsinitiatorer eksterne signaler som penge eller en stofbrugende ven og interne tegn som dysforia. En analyse af determinanterne for crack-kokain-tilbagefald bemærkede, at 34% af tilbagefald fulgte møder med narkotikarelaterede stimuli, og 11% fulgte pengehåndtering (11). De neuronale steder og psykologiske systemer, der er ansvarlige for at initiere og opretholde cue-induceret kokainbehov og hvordan de kan afvige fra andre ophidsetilstande, forstås imidlertid ikke godt. Sådanne data synes at være kritiske for udviklingen af ​​nye adfærdsmæssige og farmakologiske interventioner til kokainbehandling. En situation der gøres mere presserende, da nuværende terapeutiske behandlinger er mindre end helt effektive for de fleste individer, der søger behandling. Noninvasive neuroimaging teknikker giver nu mulighed for at identificere de neuroanatomiske understøttelser af disse psykologiske fænomener.

Tidligere neuroimaging forskning har impliceret en række kortikale og subkortiske regioner i humant drug craving, herunder præfrontale og limbiske strukturer. For eksempel er der rapporteret signifikante korrelationer mellem selvrapporterede begæringsscorer og regional cerebral glukosemetabolismen i præfrontal og orbitofrontisk cortex. (12). En lignende frontal inddragelse blev observeret af Maas og kolleger (13), der ved hjælp af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) rapporterede signifikant aktivering i den venstre dorsolaterale præfrontale cortex og anterior cingulat, der svarede til præsentationen af ​​kokainrelaterede stimuli. Det er også blevet rapporteret, at kokain cues i forhold til neutrale signaler frembragte stigninger i regional cerebral glukosemetabolismen i det dorsolaterale præfrontale, mediale orbitofrontale, retrospleniale, peristriate og en række tidsmæssige og parietale regioner (14). Signifikante korrelationer af 0.60 eller derover blev fundet mellem selvrapporterede begæringsmål og regional cerebral glukosemetabolismen i den dorsolaterale præfrontale cortex, cerebellum og medial temporal lobe, specielt amygdalaen. Andre neuroimaging undersøgelser har replikeret en frontal og limbic involvering i kokain craving (15-17). Det kan måske formodes, at det fremvoksende billede af udbredt neuronal inddragelse afspejler deltagelsen af ​​en række kognitive og følelsesmæssige processer, der arbejder i koncert for at producere den subjektive længselsoplevelse.

Bestemmelsen om, at trang er blevet induceret gennem eksponering for kokainrelaterede signaler kræver, at visse kriterier opfyldes. Det er blevet foreslået, at efterspørgselsresponset skal være både populations- og indholdsspecifik, som observeres hos kokainbrugere, men ikke i kokain-naive sammenligningsfag og som svar på kokain stimuli, men ikke at sige opiatrelaterede tegn (18). Vi foreslår, at hensigtsmæssigheden af ​​det indholdsspecifikke kriterium afhænger af ens valg af sammenligningsstimuli. For eksempel kan en stigning i ophidselse være en komponent af cue-induceret kokainbehov. Selvom det kan være rimeligt at kræve, at denne ophidselse ikke induceres af ellers neutrale neutrale stimuli (fx opiatspecifikke hjælpemidler, som demonstreret af Ehrman et al. [19]), kan man forvente en lignende reaktion på andre vækkende stimuli (fx seksuelt stemningsfulde stimuli). Faktisk er graden af, at det neuroanatomiske svar på kokain cues afspejles som reaktion på andre stimulerende stimuli, et åbent spørgsmål, som kan belyse nogle af de (fælles) processer fremkaldt af begge sæt indikatorer. Til dette formål forsøgte den foreliggende undersøgelse at bestemme, om et neuroanatomisk respons, der blev observeret hos kokainbrugere, når de blev udsat for kokainrelaterede stimuli, ville være unikke for kokainbrugere (dvs. ikke til stede i kokain-naive sammenligningsfag) og unikke for kokain stimuli ( dvs. ikke til stede for neutrale stimuli) men måske deles af nondrug stemningsfulde stimuli.

Emner

I alt deltog 24-kokainbrugere og 18-sunde sammenligningsfag i dette studie. Fagene blev rekrutteret gennem lokale avisannoncer og blev betalt for deres deltagelse. Kokainbrugere blev screenet således, at kun de, hvis primære metode til kokainadministration var gennem freebase (revne) rygning, var inkluderet. Intet emne opfyldte kriterier for en hvilken som helst akse Jeg har en psykiatrisk tilstand bortset fra kokainmisbrug eller afhængighed. Sytten kokainbrugere (14 mænd og tre kvinder, gennemsnitlig alder = 34 år, aldersgruppe = 27-44) og 14-sammenligningspersoner (ni mænd og fem kvinder, middelalder = 26 år, aldersgruppe = 19-39) passerede alle ekskluderende kriterier og blev medtaget i fMRI analyserne. Af de 17-kokainbrugere var ni kaukasiske og otte var afroamerikanske; 13 var stærkt højrehåndet, den ene var venstrehåndet og tre var ambidextrous. Af 14-sammenligningspersonerne var 12 kaukasisk, en var asiatisk, og en var spansktalende; 13 var stærkt højrehåndet, og en var venstrehåndet. Kokainbrugernes gennemsnitlige 11 års kokainbrug (interval = 2-25) med en gennemsnitlig månedlig kokainudgift på $ 1,025 (interval = $ 150- $ 5,000). Sammenligningsemnerne rapporterede ikke noget om kokainbrug. Efter en fuldstændig beskrivelse gav alle fagpersoner skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse, som blev godkendt af det medicinske kollegiums institutionelle reviewskollegium.

Procedure

Ved ankomsten til MR-enheden udarbejder hvert fag udfyldt samtykke og modtaget instruktioner til og praktiseres en arbejdsminneopgave, der ville blive udført under scanningsessionen. Videofilmsegmenter og arbejdshukommelsesopgaven blev projiceret på en skærm på motivets fødder og blev betragtet ved hjælp af prisme-briller fastgjort til indersiden af ​​radiofrekvenshovedspolen. Videodialogen blev leveret til fagene ved hjælp af luftledning gennem plastrør gevindet gennem ørepropper, der svækkede scannerstøj. Der blev anvendt tre film med forskelligt indhold. Kokainfilmen skildrede to afroamerikanske mænd, der var involveret i narkotikaspecifik dialog, mens de røgede "crack cocaine" (som faktisk var benzocain fremstillet til at ligne crack cocaine) og drikke "alkohol" (som var vand i en ginflaske). Mændene var erfarne kokainbrugere; Filmen blev lavet i samråd med og gennemgået af en række tidligere og nuværende kokainbrugere for at sikre ægthed. Than naturfilm indeholdt naturskønne udendørs billeder; sexfilmen indeholdt eksplicit gruppe heteroseksuel aktivitet. Hver film var 4 minutter i varighed, og hver blev forfulgt af en 3-minut blank blåt skærm. Alle fag først så naturfilmen, og rækkefølgen af ​​sex- og kokainfilm blev modbalanceret over emner. Umiddelbart efter hver film udførte forsøgspersoner en visuospatiel arbejdshukommelsesopgave i 5 minutter. Således bestod hvert scanningstrin af en 3-minut hviletid, en 4-minuts film og en 5-minutters arbejdshukommelsesopgave. Efter de arbejdshukommelsesforsøg, der fulgte med hver film, udførte emner afsluttede tilbagesøgende selvrapporteringsmål, der evaluerede deres svar på den tidligere filmens indhold. Spørgsmål fokuseret på fagets svar på filmen (Tabel 1). Arbejdshukommelsesopgaven har tjent to gange: Som en distraherer for at minimere enhver cue-induceret trangkrydsning mellem film og som en sonde for at bestemme virkningerne af trang på kognitiv opgaveløsning og hjerneaktivering. Resultater af denne del af forsøget vil blive rapporteret andetsteds.

Vi kunne ikke kontrollere for den rolle, at forventninger om at opnå enten kokain eller sex efter undersøgelsen kan have haft på emnerne. Alle kokainbrugere modtog en kort terapeutisk "talk-down" -intervention efter scanningsproceduren og fik ikke lov til at forlade hospitalet, indtil den behandlende psykiater bekræftede, at de ikke længere ønskede kokain. I en tidligere undersøgelse (20), blev der ikke rapporteret om yderligere brug af stoffer efter deltagelse i et intravenøst ​​kokainforsøg, hvilket tyder på en lille overførsel fra en lægemiddelrelateret eksperimentel sammenhæng til den virkelige verdenskontekst.

fMRI Scanning Procedures

Kontinuerlige 7-mm sagittale skiver, der dækker hele hjernen, blev samlet ved anvendelse af et blinket gradient-ekko, ekko-plan pulssekvens (TE = 40 msec; TR = 6000 msec; synsfelt = 24 cm; 64 × 64 matrix; planopløsning = 3.75 × 3.75 mm). Alle scanninger blev udført på en 1.5-T Signa scanner (GE Medical Systems, Milwaukee) udstyret med en 30.5-cm indvendig diameter tre-akse lokal gradientspole og en ende-capped quadrature birdcage radiofrekvenshovedspole (21). Skumpolstring blev brugt til at begrænse hovedbevægelser inden for spolen. Højopløselig radiofrekvens forkælet gradient tilbagekaldt opkøb i de steady state anatomiske billeder blev erhvervet før funktionel billeddannelse for at tillade efterfølgende anatomisk lokalisering af funktionel aktivering.

fMRI analyser

Al databehandling blev udført med softwarepakken AFNI version 2.2 (22). In-plane bevægelseskorrektion og kantdetekteringsalgoritmer blev først anvendt til de funktionelle data. Emner, hvis fMRI tidsserier for en film stadig havde mærkbare resterende hovedbevægelser som bestemt ved cine visning, blev udelukket fra analysen for den film. Antallet af kokainbrugere og sammenligningspersoner, der indgår i de funktionelle analyser for hver film, præsenteres i Tabel 1. I alt var 47% af kokainbrugernes film og 57% af sammenligningsfagernes film analyserbare. Udelukkelse af 40% af kokainbrugernes film og 35% af sammenligningspagernes film skyldtes bevægelse, med de resterende udelukkelser, der kan henføres til tekniske problemer i dataindsamlingen. Alle kokainbrugere, der indgår i de kritiske kokainfilmanalyser, var nuværende brugere, og ingen modtog behandling.

De første 7.5-minutter (75-billeder) af hvert scanningsløb blev inkluderet i den foreliggende fMRI-analyse. Dette omfattede 3-minuts basislinieperiode, 4-minuttersfilmen og den første 30-anden hvileperiode for den efterfølgende arbejdsminneopgave. For at karakterisere en voxels svar blev fMRI-signaler erhvervet i løbet af denne 7.5-minutperiode modelleret med beta-fordelinger pr. Voxel-basis ved anvendelse af en ikke-lineær regressionsteknik (23) (Figur 1). Betabedistributionen blev valgt af empiriske grunde i betragtning af den brede vifte af forskellige tidsserier, som den kan modelere. Betydningsmodelens starttidspunkt var begrænset til at forekomme inden for 1.5 minutter efter videoindspilningen, og den bedste lineære pasform var monteret på tidsserierne før denne starttid. De andre parametre i beta-fordeling (en multiplikativ konstant [k] og to eksponenter [α, β]) (Figur 1) blev løst begrænset for at opnå en bedst egnet model for hver voxels tidsserier. Tidsseriedataene blev filtreret for at udelukke alle frekvenser over 0.01 Hz før den ikke-lineære modellering, da foreløbige analyser viste, at højfrekvensændringer i datatidsserien ofte negativt påvirker godheden ved den ikke-lineære modelpasning. For hver voxel blev området under kurven for beta-modellen udtrykt som en procentdel af arealet under den bedste lineære pasform (en null-hypotese, som ikke repræsenterer noget svar). Denne procentdel af arealet under kurveforanstaltningen tjente som et estimat af størrelsen af ​​responsen af ​​en given voxel til filmindholdet (Figur 1). Procentdelen af ​​arealet under de kurvefunktionelle billeder blev konverteret til et standard stereotaksisk koordinatsystem (24) og rumligt sløret ved at bruge en 4.2-mm fuld bredde ved halvt maksimal isotropisk gaussfilter. Disse funktionelle billeder henvises efterfølgende som aktiveringskort og blev anvendt til følgende grupperapporter.

Lokalisering og specificitet af kokainbehov

En test med én prøve t i nulhypotesen om ingen effekt blev udført på procentdelen af ​​arealet under kurveforanstaltningen for kokainbrugere, der betragter kokainfilmen. Denne t-test, tærsklet med en voxel-wise p-værdi af 0.0025 og et kriterium om, at hver signifikant voxel er en del af en større 100-μl-klynge af sammenhængende signifikante voxels (omtrent lig med størrelsen af ​​de oprindeligt erhvervede voxels), identificerede voxels viste et svar på kokainfilmen hos kokainbrugere. Fordelene ved at kombinere en voxel-wise tærskel med en minimal klyngestørrelse er blevet beskrevet andetsteds (25). Aktiveringsklyngerne, som overlevede disse kriterier, definerede funktionelle regioner af interesse for følgende sæt af sammenligninger.

For at afgøre, om svarene fra disse regioner var unikke for kokainbrugere (befolkningsspecificitet), blev de aktiverede regioner af kokainbrugere under eksponering for kokainfilmen overlejret på aktiveringskortene af sammenligningspersonerne under eksponering for kokainfilmen, og de interesserede regioner blev sammenlignet ved hjælp af to-prøve t-test. For at afgøre, om svaret fra disse regioners interesse var specifikt for kokainfilmen (indholdsspecifikitet), blev de aktiverede regioner af kokainbrugerne under eksponering for kokainfilmen overlejret på kokainbrugernes aktiveringskort under eksponering for naturfilmen , og t-tests sammenlignede de gennemsnitlige aktiveringsværdier. Endelig, for at bestemme, om disse interesseområder også blev aktiveret af nondrug, stimulerende stimuli (indholdsspecifikitet), blev de aktiverede regioner af kokainbrugerne under eksponering for kokainfilmen overlejret på aktiveringskortene for både kokainbrugere og sammenligningspersoner under eksponering for sexfilmen. Der blev udført separate t-tests for hver sammenligning, da ad hoc-karakteren af ​​udelukkelserne fra de funktionelle analyser forlod for få forsøgspersoner med fuldstændige data for at muliggøre en fuldstændig faktoranalyse af varians.

Responsivitet til Sex og Naturfilm

For at identificere områder, der er aktiveret, når man ser på sexfilmen, blev separate prøveeksempler t-testet mod nullhypotesen om, at der ikke blev foretaget nogen effekt på aktiveringskortene for kokainbrugere og sammenligningsemner. Hver blev tærsklet med en voxel-wise p-værdi af 0.0025 og et 100-μl klyngekriterium som beskrevet tidligere. For at lette statistisk afprøvning mellem de to grupper blev disse kort kombineret for at inkludere en voxel, hvis den var væsentlig i begge kort. Toprøve t-test, der sammenlignede brugere og sammenligningspersoner blev derefter udført på de gennemsnitlige aktiveringsværdier for hver klynge af dette kombinerede kort. En identisk sekvens af analyser blev udført for naturfilmen.

Resultater

Selvrapporteringsforanstaltninger

Tabel 1 indeholder gruppens gennemsnit af Likert skala svar på spørgsmål spurgt efter hver film. Dataene tyder på, at kokainfilmen med succes har induceret en trangstilstand hos kokainbrugere. For eksempel rapporterede kokainbrugere gerne kokainfilmen mere end sammenligningspersoner, mens de ikke afviger fra sammenligningspersoner, hvor meget de kunne lide naturen eller sexfilmene. Et lignende mønster blev observeret for hvor spændt og energisk de var af filmene og, kritisk, af hvor meget hver film fik dem til at ryge kokain. Kokainbrugere rapporterede også mindre træthed end sammenligningspersoner efter kokainfilmen. For at lette yderligere sammenligninger baseret på disse svar på kokainfilmen blev der beregnet en sammensat craving-score. De fem spørgsmål, der signifikant differentierede kokainbrugere og sammenligningsfagene efter eksponering for kokainfilmen, men ikke de to andre film blev valgt som epitomiserende kokainbehov. Sammensatte trangscore var summen af ​​disse fem spørgsmål (træthedsforanstaltningen blev først subtraheret fra 10, således at mindre træthed ville blive kodet som stigende med stigende trang). Den sammensatte craving score tillod os at teste om forskelle i kokainbehov eksisterede mellem de udelukkede og inkluderede fag og for at teste for effekter af filmordre.

Kompositbehovscore varierede signifikant mellem alle kokainbrugere (N = 23; dataene for et individ gik tabt) og sammenligningspersoner (N = 18), der også så kokainfilmen (t = 6.7, df = 39, p <0.0001) som mellem bare de emner, der blev inkluderet i kokainfilmens funktionelle analyser (t = 6.4, df = 21, p <0.0001). Yderligere analyser afslørede, at kokainbrugere, der var udelukket fra kokainfilmens funktionelle analyser på grund af hovedbevægelser, ikke var signifikant forskellige fra de analyserede brugere i rapporteret trang (t = 1.9, df = 17, p = 0.07). Faktisk rapporterede forsøgspersoner, der var inkluderet i de funktionelle analyser, en højere kompositbehovscore (27.7 versus 20.5), hvilket undgik bekymring for en selektionsforstyrrelse i vores analyser, hvorved de emner, der længtes mest, måske havde flyttet mest. En analyse af filmordenseffekten hos kokainbrugere, der så kokainfilmen før eller efter sexfilmen, afslørede ingen forskelle i kompositbehovscore. Dette var tilfældet for alle kokainbrugere (t = 0.4, df = 21, p = 0.73) og for kun dem, der er inkluderet i kokainfilmens funktionelle analyser (t = 0.1, df = 9, p = 0.91). En lignende sammensat score blev beregnet for svar på sexfilmen (dvs. hvor meget emner kunne lide sexfilmen, blev energet af den osv.) Og til naturfilmen (dvs. hvor meget emner kunne lide naturfilmen, blev energiseret af det osv.). No Der blev fundet signifikante gruppemæssige forskelle med uparvede t-test for køn eller naturfilm, enten når alle emner eller blot de emner, der var inkluderet i de respektive funktionelle filmanalyser, blev inkluderet.

Funktionelle aktiveringsanalyser: Kokainbehov

For kokainbrugere viste 19-regioner af interesse betydelige svar under eksponering for kokainfilmen (Tabel 2). Disse var for det meste i frontale og limbiske lober, som generelt blev efterladt, og omfattede medial, underordnet, mellem og overlegen frontal gyri såvel som både den forreste og posterior cingulate gyrus. Bilateral aktivering blev set i den nedre parietale lobule, og venstre lateraliseret aktivering blev set i den temporale pol. De resterende områder af interesse blev observeret i højre insula og subcortically i den venstre caudat / laterale dorsale kerne og thalamus's forreste kerne.

De fleste (13 af 19) af disse regioner af interesse viste signifikant større aktivering hos kokainbrugere end i sammenligningsfag, når man sammenlignede aktivering induceret af kokainfilmen (Tabel 3 , Figur 2). Disse samme 13-regioner af interesse viste også signifikant større aktivering for kokainbrugere, der så på kokainfilmen sammenlignet med kokainbrugere, der betragtede naturfilmen. Ved ikke at være til stede i sammenligningspakker, der ser på samme indhold af kokainfilm og ikke er til stede hos brugere, der ser indholdet af naturfilm, taler disse resultater med specificiteten af ​​disse 13-regioner for kokainbehov.

Omvendt viste kun et mindretal af disse interesseområder (fire af 19) signifikant forskellig aktivering, når kokainbrugere, der så på kokainfilmen, blev testet mod kokainbrugere, der betragtede sexfilmen, og en af ​​disse fire, der ligger i venstre underordnede frontale gyrus, var ikke signifikant i nogen af ​​de to tidligere sammenligninger (Tabel 3). De resterende tre interesseområder, som var signifikante i alle tre sammenligninger, var centreret på den forreste cingulat-gyrus, den højre ringere parietale lobule og den venstre caudate / laterale dorsale kerne. Endelig viste kun fire af de interesserede 19-regioner signifikante forskelle mellem kokainbrugere, der ser på kokainfilmen og sammenligningspersoner, der ser på sexfilmen. Alle fire interessepunkter viste større aktivering i kokainbrugerne, men kun en, der ligger i den højre underfødte parietale lobule, havde også været signifikant i de tidligere sammenligninger. De resterende tre regioner af interesse var placeret i højre overlegne frontal gyrus, venstre underfæste parietal lobule og thalamus's forreste kerne. Ved fortolkningen af ​​disse resultater skal det bemærkes, at disse mellem-gruppe og mellem-film sammenligninger kan være forspændt mod aktiveringskortet af kokainbrugere, der ser kokainfilmen, da det var denne betingelse, der funktionelt definerede de interesserede regioner.

Funktionelle aktiveringsanalyser: Sex og naturfilm

Lignende regioner blev aktiveret i kokainbrugere og sammenligningsfag, da de så sexfilmen. Disse omfattede omfattende frontal (medial, overlegen og ringere frontal gyri), anterior og posterior cingulate, bilaterale insula, caudate, thalamid, occipital og cerebellar regioner. Flere klynger (36 versus 25), der omfattede et større totalvolumen (8,942 μl versus 5,280 μl), og som havde en større gennemsnitlig aktivering (0.24% versus 0.20%) blev observeret i sammenligningsfagene end hos kokainbrugere. De aktiverede klynger af begge grupper blev kombineret og t-test blev udført, der sammenlignede de to grupper med de gennemsnitlige aktiveringsværdier for hver af de kombinerede klynger. Af 52-klyngerne i dette kombinerede kort viste 29 signifikante forskelle, og af disse viste 23 signifikant større aktivering i sammenligningsfagene end hos kokainbrugere. En Bonferroni-korrektion (p≤0.001), berettiget i betragtning af det høje antal separate statistiske tests, reducerede antallet af signifikante forskelle til 10. Halvdelen af ​​disse klynger var placeret i frontalloberne, og halvdelen var i cerebellum, posterior cingulat og parietallober (Tabel 4). Af disse 10-klynger viste ni større aktivering i sammenligningsfagene end hos kokainbrugere. Med det formål at sammenligne emnerne med at bidrage med flere klynger til det kombinerede kort og regne med det store antal statistiske tests, viser disse analyser en større lydhørhed hos sammenligningspersonerne til sexfilmen end det, der blev vist af kokainbrugere. Dette står i modsætning til resultaterne fra kokainfilmanalyserne.

Få regioner blev signifikant aktiveret i enten kokainbrugere (fire klynger) eller sammenligningsemnerne (to klynger), når de så på naturfilmen. To klynger, der ligger i højre posterior cingulat og højre fusiform gyrus, var signifikant større i sammenligningsprofiler end hos kokainbrugere, mens to andre placeret på højre overste frontal gyrus (Brodmanns område 9) og venstre postcentrale gyrus (Brodmanns område 3) viste det modsatte mønster.

Diskussion

Neuroanatomisk lokalisering af Cue-induceret Cocaine Craving

Kokainbehov var forbundet med et udbredt mønster af cortical aktivering, der stort set var i overensstemmelse med tidligere neuroimagingrapporter af cue- og drug-induced craving. Begge dorsolaterale præfrontale (12-15) og anterior cingulataktivering (13, 15-17, 26) har været konsekvent set. Temporalt polaktivering er i overensstemmelse med en nylig rapport om øget cerebral blodgennemstrømning i denne region, når kokainbrugere så på en kokainfilm i forhold til en naturfilm (17), og parietal lobe aktivering relateret til kokain craving er også blevet rapporteret (14, 26).

Vi fortolker den distribuerede aktivering i kokainbrugere som vidne til bidraget fra flere, forskellige psykologiske processer, både kognitiv og følelsesmæssig, til skabelse af trangstilstanden. For eksempel, da mange neuroimaging undersøgelser har observeret frontal og parietal co-aktivering under arbejdshukommelsen (27-30) og opmærksomt krævende opgaver (31, 32), kan aktiveringen set i disse strukturer i den foreliggende undersøgelse foreslå deltagelse af et frontoparietisk arbejdshukommelseskredsløb i trang eller en øget opmærksomhed på kokainfilmen fra brugere. Konsekvensen af ​​dette fund er, at involveringen af ​​lægemiddelbrugerens opmærksomhed og hans eller hendes efterfølgende narkotikarelaterede drøvtygninger, formidlet inden for et arbejdshukommelsessystem, kan være kritisk for initiering og vedligeholdelse af trangstilstanden. Et sådant fund kan tale om hensigtsmæssigheden af ​​terapeutiske tilgange, der søger at lette lægemiddelbehov gennem opmærksomhedsomdirigering og subvokale repetitionsteknikker.

Aktivering af den forreste cingulat er blevet observeret hyppigt under kokainbehov og antages at spille en integreret rolle i både kognitive og affektive processer (33, 34). En gennemgang kontrasterende cingulære aktiveringer til kognitive / motoriske opgaver og følelsesmæssig / symptom provokation lokaliserede førstnævnte til en forreste region, der indbefatter den cingulære aktivering observeret i den foreliggende undersøgelse (35). Posner og Rothbart (36) har foreslået, at cingulatet spiller en afgørende rolle i udøvende kontrol eller regulering af følelsesmæssige tilstande. Mediale frontale regioner er også blevet foreslået at underordne følelsesmæssige processer (37, 38), som kan forklare aktiveringen set i disse regioner hos kokainbrugere under kokainfilmen, en antagelse understøttet af medial frontal aktivering i begge grupper af emner under sexfilmen. I en gennemgang af studier, der behandlede film- og tilbagekaldelsesgenererede følelser samt forventningsangst, Reiman (39) konkluderede, at den forreste cingulat og mediale præfrontale region (Brodmanns område 9) deltager i "den bevidste oplevelse af, opmærksom reaktion på eller adfærdsmæssigt svar på den angstfremkaldende situation." Det er plausibelt at konkludere, at anteriorcingulatet og medialet præfrontale aktiveringer af den nuværende undersøgelse afspejler deltagelsen af ​​disse følelsesmæssige og opmærksomme mekanismer i kokainbehov.

Den bakre cingulatregion, der aktiveres under kokainbehov, kan afspejle deltagelsen af ​​et "normalt" endogent drivtilstand eller trangsrespons, da denne region også viste sig at være den mest aktive i en korrelation med hypertonisk saltopløset tørst og efterfølgende satiation i normal kontrol fag (40). Alternativt, Vogt og kolleger (34) tildelt en evalueringsrolle i vurderingen af ​​miljøet og en hukommelsesrolle til det bageste cingulat. Retrospleniel aktivering er tidligere blevet observeret under cue-induceret trang (14) og under præsentation af trusselrelaterede ord (41) og i begge tilfælde er blevet fortolket for at afspejle episodiske hukommelsesprocesser, i overensstemmelse med forslaget om, at dette område kan være specifikt involveret i tilbagekaldelsen af ​​følelsesmæssige minder (42).

Post-hoc-tildeling af psykologisk funktion til regional aktivering er noget spekulativ og afventer bekræftelse fra eksperimenter, der adresserer den specifikke rolle en bestemt psykologisk proces i den funktionelle anatomi af kokainbehov. Ikke desto mindre antyder aktiveringsmønsteret, der er blevet specifikt for kokainbrugerne og indholdet af kokainfilmen, at det krævende svar er plausibelt manifesteret gennem det samme kredsløb, som er blevet observeret i andre eksperimenter i normale narkotikamisbrug . Det kan forventes, at de kognitive og affektive processer, der tidligere er beskrevet i nondrug eksperimentelle paradigmer, er de samme processer underlagt de samme hjernegrupper, hvorfra sværgeresponsen fremkommer.

Sammenligning med svar på seksuelt indhold

For kokainbrugere varierede et mindretal af de observerede cravingsteder signifikant i aktivering som følge af kokain og seksuelle stimuli. Endvidere adskiller kun fire af de observerede cravingsteder sig i aktivering, når de står i modsætning til sammenligningspersonernes respons på de seksuelle stimuli. Sammen tyder disse fund på en stor overlapning i hjernekredsløbet, som ligger til grund for responsivitet til kokainrelaterede stimuli og til andre ikke-stimulerende stimulerende stimuli. Denne overlap omfatter alle mediale frontalområder, de fleste af de resterende dorsale frontområder, såvel som de fleste af de cingulære regioner. Selvom kun en region af interesse, der ligger på den højre underfødte parietale lobule, syntes at være mest specifik for kokainbehov ved at være betydelig i alle de planlagte sammenligninger, vil vi være forsigtige med at konkludere, at det udgør kernen i kokainbehov. Tværtimod tolker vi disse resultater for at betyde, at de interesserede regioner identificeret som de neuroanatomiske substrater for cue-induceret kokainbehov, de fleste var også lydhøre over for andre stemningsfulde stimuli og var så for både stofbrugere og narkotika-naive sammenligningsfag. Dette mindsker ikke nødvendigvis de rolle, som disse mindre specifikke regioner spiller i kokainbehov, men foreslår i stedet, at kokainbehovet ikke produceres af et kredsløb, der er unikt for kokainbrugeren. Det er snarere hvad der aktiverer dette kredsløb, der er unikt for kokainbrugeren. En fyldigere forståelse af disse unikt store reaktioner kan skygge lidt lys over, hvor langvarig kokainbrug påvirker normale hjerne systemer til lyst og fører til den ødelæggende lidelse kendt som kokainafhængighed.

Det er blevet foreslået, at kokainens styrke kan stamme fra dets evne til direkte at aktivere det mesocorticolimbiske dopaminsystem (43). Det er blevet påvist, at kronisk kokain selvadministration hos rotter producerer øgede stimuleringsbeløb for hjernestimulering under efterfølgende tilbagetrækning (44). På lignende måde kan kronisk narkotikabrug reducere forstærkningsvirkningen af ​​naturlige stimuli; Anekdotisk erfarne stofbrugere rapporterer typisk en præference for kokain over sex. I den foreliggende undersøgelse blev de fleste regioner, der blev identificeret som kokainbehovssteder, aktiveret på samme måde af seksuelle stimuli (mere præcist, var ikke signifikant forskellige ved aktivering mellem de to film). Desuden viste kokainbrugere en reduceret aktivering i forhold til sammenligningspersoner i deres respektive svar på sexfilmen. Disse resultater kan have vigtige kliniske konsekvenser. Hvis kokainbegæringen er underlagt de samme hjerneområder, der aktiveres af "naturligt" givende / stemningsfulde stimuli, kan dette resultere i en omskrivning af "normale" følelsesmæssigt drevne præferencer (45). Hvis kokain ikke kun virker på, men har co-optaget hjernens belønningskredsløb, hvilket fører til en omskrivning af normale følelsesmæssigt drevne præferencer, kan dette have alvorlige konsekvenser for beslutningstagningen af ​​kokainbrugere. Den svækkede reaktion på normale belønninger kan forværres, når den er i en forlænget tilstand, og dermed yderligere føder det specifikke ønske om kokain.

Det skal bemærkes, at kokainbrugernes mindre neuroanatomiske respons på seksuelle stimuli i forhold til sammenligningsemnerne ikke blev afspejlet i de selvrapporter, der fulgte med sexfilmen, hvor der generelt ikke blev observeret forskelle mellem grupperne. En mulighed er, at brugerne, der allerede havde været ret ærlige om deres stofbrug, var mere ærlige i deres vurdering af sexfilmen (forslaget er, at sammenligningsemnerne måske har underreporteret, i hvilket omfang de kunne lide sexfilmen). I betragtning af at selvrapporteringsspørgsmålene blev opbygget med vurderingen af ​​kokainfilmen i forgrunden, var en mere sofistikeret sonde for hver films virkninger, for eksempel en, der udgjorde krydsningsværdien af ​​kokain mod køn (som i et tvunget valg mellem hvilken film, sex eller kokain, for at fortsætte med at se), kan have givet adfærdsmæssige indeks, der bedre afspejlede hjerneaktiveringen. En alternativ fortolkning kan acceptere den tilsyneladende dissociation som vejledende for en "normal" bevidst (dvs. verbaliserbar) påskønnelse af det seksuelle materiale, men en svækket neurologisk evne til at nyde det, med den konsekvens, at dette er en "egenskab" eller en statslig konsekvens af års brug af narkotika.

konklusioner